Iparomlimab/Tuvonralimab

齐鲁网·闪电新闻12月9日讯 “十四五”以来，山东省医药产业创新成果丰硕，药物新产品获批数量位列全国第三。从政策赋能到企业攻坚，从审评提速到服务升级，山东正以“创新+服务”双轮驱动，让一批具有全球影响力的创新药物从齐鲁大地走向全国、走向世界。 走进荣昌生物制药（烟台）股份有限公司的质量实验室，科研人员正在对新一批生物制剂样品进行精密检测和数据记录。这家位于烟台黄渤海新区的创新型药企，就在今年10月刚刚完成了1类创新药泰它西普新适应症的申报工作，并成功进入国家药监局优先审评通道。 荣昌生物制药（烟台）股份有限公司首席运营官兼首席质量官黄开胜介绍，一般一个创新药要耗费十几年的时间，花费十几亿元的资金来推向市场，通过省药监局的帮助，现在可以把创新药研发（上市）的速度提前1到2年。 得益于这样的加速度，荣昌生物已建成抗体和融合蛋白、抗体药物偶联物（ADC）、双功能抗体等三大技术平台。其研发的泰它西普成为全球首创重组B淋巴细胞刺激因子(BLyS)/增殖诱导配体(APRIL)双靶点新型融合蛋白药物，目前已有系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、重症肌无力三个适应症获批上市。除此之外，2021年该企业的维迪西妥单抗成为我国首个获批上市的国产创新型抗体偶联药物（ADC）。该企业2025年前三季度营业收入达17.2亿元，同比增长42.27%。审批“加速度”让药企研发成果快速落地，带动资金快速回流，激发企业创新研发积极性。 “继续坚持生物药研发源头创新的战略，聚焦在ADC（抗体药物偶联物）、双抗、多抗、融合蛋白等药物方向，积极跟踪国际药物研究的新领域、新技术；再一个方面就是将产品通过BD（商务拓展）出海，实现产品的国际化。”荣昌生物制药（烟台）股份有限公司副总裁温庆凯说。 创新活力在齐鲁大地持续迸发，在济南，齐鲁制药自主研发的1类创新药“齐倍安”（艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液）于2024年9月获批上市，这是全球首个获批上市的双功能组合抗体，并成功入选2024年度山东省十大科技创新成果。 “省药监局积极地引导我们和相关的药监部门进行沟通，获得了附条件批准（上市）的资格，加速了产品的上市，使我们的患者早日能够用上优质的国产创新药物，企业产生良好的经济效益，反过来又能支持我们的创新。”齐鲁制药集团副总裁 齐鲁制药有限公司董事长张明会说。 该药上市后迅速获得市场认可，目前已进入全国357家医院采购清单，今年1-10月累计发货金额达9.1亿元。创新不止于此，齐鲁制药目前已有80多个创新产品处于不同研发阶段，涵盖申报、生产、临床研究等多个环节。 省药监局重点园区、重点项目、重大创新产品跟踪服务，对纳入创新或优先特别审批程序的产品提前介入，“一对一”提供研发、检验、检测、临床试验、注册、上市等全过程的服务。在申报阶段就结合国家法律法规和技术指导原则，对企业进行现场注册指导，让企业在申报上市过程中少走弯路。 从全球首创的双靶点新药，到我国首个国产ADC药物，再到国际前沿的双功能组合抗体，山东医药创新实力显著增强。“十四五”以来，全省1类创新药获批数量已达10款，是“十三五”时期的10倍；截至目前，药物新产品获批总数1045个，年复合增长率接近40%。在创新监管机制和精准服务保障的双轮驱动下，山东医药产业核心竞争力不断提升，高质量发展步伐全面提速，现代化医药产业体系正在加快构建。 闪电新闻记者 史静 报道

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 在肿瘤免疫治疗的激烈竞速中，CTLA-4靶点曾长期是跨国药企的“专属领地”。如今，这一格局正被中国创新力量打破。信达生物以其CTLA-4抑制剂IBI310为核心的双免方案，在可切除MSI-H/dMMR结肠癌新辅助治疗中，交出了一份pCR率高达82%的惊艳答卷，并已向国家药监局提交上市申请。这不仅意味着全球有望迎来第三款CTLA-4抑制剂，更可能彻底改变这部分患者的治疗路径与生存预期。本文将深度解析这一突破背后的数据、战略与未来。 本期内容 01 2025年ESMO IO丨pCR数据惊艳 02 有望成为第三款CTLA-4抑制剂 03 国内CTLA-4抑制剂进展 04 总结与展望 【01 2025年ESMO IO丨pCR数据惊艳】 对于微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者，传统新辅助化疗疗效有限，存在显著未满足的临床需求。此前NeoShot-1b研究结果证实，伊匹木单抗N01（IBI310）联合信迪利单抗的新辅助治疗方案相较于信迪利单抗单药治疗显著提高了病理完全缓解（pCR）率（78.4% vs 46.7%，p=0.0015）。Cancer Cell封面更是点出了这一方案的精妙之处：当洮河遇上黄河——两条生命之河的汇流，象征中国免疫创新的协同力量。 详情见： 双免协同，泾渭交融丨结直肠癌新辅助中国原创方案闪耀Cancer Cell封面！ 2025年ESMO IO大会上公布的NeoShot-III期研究中期分析结果，数据依然保持惊艳状态。 在这项针对IIB-III期可切除MSI-H/dMMR结肠癌的注册研究中，其CTLA-4抑制剂IBI310联合信迪利单抗的新辅助治疗方案，在已完成手术的50例患者中，取得了病理完全缓解（pCR）率高达82.0% 的卓越疗效，且R0切除率达到100%。这一数据远超传统新辅助化疗的历史水平，即使在占比高达84%的临床高危患者中，pCR率也达到78.6%，展现了疗效的普适性。更关键的是，其安全性可控，无患者因治疗不良反应而取消手术，初步数据显示该方案有望使绝大多数患者避免术后辅助化疗，实现“深度缓解”与“化疗豁免”的双重目标。这组数据不仅验证了该联合方案的强大效力，也为其定义该领域新辅助治疗新标准提供了坚实依据。 2025年2月5日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，该申请拟纳入优先审评。这一关键进展标志着，该疗法从临床研究成功走向患者可及的产业化道路已进入“快车道”。与先前已获批用于晚期线的进口“O+Y”双免方案不同，信达生物此次瞄准的是更前线的、可手术患者的新辅助治疗场景，精准切入了一个存在显著未满足需求的治疗窗口。审评进程的加速，反映了监管机构对这项创新疗法潜在临床价值的认可与期待 02 有望成为第三款CTLA-4抑制剂 信达生物丨IBI310 在全球范围内，CTLA-4抑制剂赛道长期由百时美施贵宝的伊匹木单抗主导，其与PD-1抑制剂的联合已成为多个癌种的标杆。信达生物的IBI310若成功上市，有望成为全球第三款上市的CTLA-4抑制剂。 信达生物的差异化路径清晰：避开晚期治疗的“红海”，前瞻性地聚焦于新辅助治疗的“蓝海”。通过精准锁定对免疫治疗极度敏感的MSI-H/dMMR人群，并在手术前这一关键窗口期应用双免疫疗法，信达生物旨在从根本上提升根治效果、改善治疗体验。这种“前沿定位+精准人群”的策略，使其在全球竞争中开辟了一条独特的价值路径。 而在国外领域，众多企业早已开始布局，却阴晴难料。 施贵宝丨O+Y 其中，百时美施贵宝（BMS）自主研发的伊匹木单抗（Yervoy）是全球首个获批的CTLA-4抑制剂，用于黑色素瘤、肾癌等适应症。 国内具体获批适应症和研究汇总如下： 阿斯利康丨D+T 阿斯利康的曲美木单抗（Tremelimumab，Imjudo）近年来也相继获批用于肝癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。 随着PD-1/PD-L1抑制剂时代的到来，CTLA-4抑制剂主要以联用方式发挥作用（如伊匹木单抗+纳武利尤单抗），总体市场份额相对较小。据预测，全球CTLA-4抑制剂市场在未来数年仍将保持快速增长（2025–2029年新增规模约35亿美元，年复合增长率19.1%）。 默沙东丨 MK-1308 丨 CTLA-4 抑制剂 2025年7月29日，默沙东发布财报宣布，为落实“到2027年每年节省30亿美元开支”计划，决定终止多项研发项目，其中包括：从康方生物引进的CTLA-4抗体MK-1308在NSCLC中的开发以及19亿美元从Pandion Therapeutics收购的IL-2突变蛋白MK-6194（PT001）项目。 MK-1308（又名quavonlimab）最初于2015年由默沙东从康方生物引进，默沙东曾为此支付2亿美元，期望与帕博利珠单抗（Keytruda）联用拓展适应症。但最新完成的II期临床（245例NSCLC患者）主要终点未达预期，导致默沙东终止了MK-1308在NSCLC适应症的开发。值得注意的是，默沙东并未彻底放弃MK-1308，全力推进其在肾细胞癌（RCC）的III期试验，这表明其决策是基于具体数据的精准调整，而非全盘否定CTLA-4项目价值。 MK-6194（PT001）则是默沙东2021年以19亿美元收购Pandion Therapeutics获取的自身免疫病领域IL-2突变蛋白药物。该药通过选择性激活调节性T细胞，治疗系统性红斑狼疮、白癜风等自身免疫疾病。但来自SLE和白癜风II期研究等的主要中期结果显示未见临床获益，默沙东因此决定放弃MK-6194。默沙东发言人指出，此决定基于对MK-6194关键试验结果的全面审查，缺乏明显临床疗效，因此将其从产品管线中剔除。 整体来看，默沙东此轮项目清理是其“多管齐下”战略的一部分：一方面削减对成长乏力产品的依赖（Keytruda增长放缓、Gardasil需求骤减），另一方面聚焦潜力管线投资。公司高层表示，裁撤项目节省的资源将全数再投入重点新药的上市与商业化。 由此可见，目前针对于 CTLA-4 抑制剂的研发，还是难以取得非常肯定的结果，总难达到安全性和疗效的双重提升。且在不同瘤种之中，数据差异巨大。 【03 国内CTLA-4抑制剂进展】 除了信达，和铂医药也在布局。 和铂医药 和铂医药通过其特有的Harbour Mice®平台，开发出新一代抗CTLA-4抗体Porustobart（HBM4003），一种全人源重链抗体（HCAb）。 结构突破 Porustobart采用全球首创的全人源重链抗体结构，仅含重链、无轻链，分子量仅为传统抗体的一半（约75kDa）。这一设计赋予其优异的肿瘤穿透性：动物模型中，肿瘤组织药物浓度在给药24小时达峰，显著晚于正常组织（1小时），显示高效肿瘤富集能力。同时，其对CTLA-4靶点保持高亲和力（10⁻¹¹M），为高效作用奠定基础。 双重机制，精准靶向 Porustobart通过双重机制激活抗肿瘤免疫：一方面阻断CTLA-4/B7信号通路，解除T细胞抑制；另一方面通过增强的ADCC效应，精准清除肿瘤微环境中的Treg细胞。实验显示其Treg清除效率可达60%，效应浓度（EC50）为传统CTLA-4抗体的百分之一。其药代动力学特征独特——血中清除快、肿瘤富集强，有望实现更宽的治疗窗口。 临床数据初验证 早期临床数据显示出潜力与局限性： 肝细胞癌：联合PD-1抑制剂用于未接受过免疫治疗的患者，ORR达40.0%，DCR为73.3%；但在PD-1耐药患者中疗效有限。 神经内分泌肿瘤：联合治疗ORR为38.9%，显示跨瘤种活性。 安全性：多数不良反应为1-2级，3级TRAEs发生率为39.3%，未见4-5级事件，初步提示可控。 总结 Porustobart以结构创新带来机制差异，早期数据展现一定潜力。然而全球CTLA-4研发竞争激烈，其最终能否凭借“高效低毒”优势脱颖而出，仍需更多临床数据验证。技术路线的分化背后，是不同药企对靶点理解与开发策略的博弈，最终答案将交由临床结果裁定。 04 总结与展望 从全球角度看，CTLA-4抑制剂市场竞争格局趋于明朗：美国大药企在创新药物和国际布局上占据先机，中国药企则通过自主创新加速切入（例如IBI310、QL1706），并通过国际化合作不断扩大影响力。未来，CTLA-4抑制剂或将更多以组合疗法出现（如与PD-1、IL-2等联合），其市场前景仍看好。应持续关注临床数据的导向性和各企业战略投入的变化，从而把握CTLA-4抑制剂领域的最新动态与竞争格局。 信达生物此次突破的深远意义，在于其有望重塑局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌的整体治疗范式。传统模式（手术±辅助化疗）正在被“高效新辅助免疫治疗+手术±免于辅助化疗”的新模式所挑战。高达82%的pCR率意味着，大部分患者可能在手术前就已实现体内肿瘤的彻底清除，这不仅能最大化手术效果，更可能带来生存率的根本性改善。未来，随着该疗法获批应用及更多长期生存数据的成熟，MSI-H/dMMR结肠癌的治疗目标将从“成功切除”向“实现最佳病理缓解和长期无病生存”升级。信达生物的这一方案，不仅是一款新药的上市，更是为中国乃至全球的临床实践提供了一个强有力的“中国解决方案”，引领该领域进入全新的治疗时代。 ★