Iparomlimab/Tuvonralimab

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 CTLA-4抑制剂通过增强T细胞活性、协同激活免疫系统，在多个实体瘤领域（如黑色素瘤、肾细胞癌、肝癌等）显示出差异化的临床价值，尤其在部分PD-1疗效有限的瘤种中，正在成为“免疫组合疗法”的关键组成。然而，近日，默沙东宣布终止引自康方生物的MK-1308肺癌研发项目。此次调整不仅反映出该适应症方向在II期研究中疗效未达预期，更标志着大药企在“临床价值驱动的投资回报模型”下对资源配置的重新评估。与此同时，默沙东选择保留MK-1308在肾癌中的III期研究，说明其并未完全放弃CTLA-4方向，而是更注重精准适应症开发。 值得注意的是，中国本土企业正加速进入CTLA-4赛道。信达生物的IBI310与齐鲁制药的PD-1/CTLA-4组合抗体QL1706已取得关键进展，部分产品进入后期注册或获批阶段，逐步形成对全球市场格局的实质性冲击。 本文将全面梳理CTLA-4抑制剂当前所处的临界转折点，帮助读者洞察这个免疫检查点“老靶点”的新未来。 本期内容 01 默沙东MK-1308肺癌项目终止背景 02 国外CTLA-4抑制剂进展 03 国内CTLA-4抑制剂进展 04 总结与展望 【01 默沙东MK-1308肺癌项目终止背景】 2025年7月29日，默沙东发布财报宣布，为落实“到2027年每年节省30亿美元开支”计划，决定终止多项研发项目，其中包括：从康方生物引进的CTLA-4抗体MK-1308在NSCLC中的开发以及19亿美元从Pandion Therapeutics收购的IL-2突变蛋白MK-6194（PT001）项目。 MK-1308（又名quavonlimab）最初于2015年由默沙东从康方生物引进，默沙东曾为此支付2亿美元，期望与帕博利珠单抗（Keytruda）联用拓展适应症。但最新完成的II期临床（245例NSCLC患者）主要终点未达预期，导致默沙东终止了MK-1308在NSCLC适应症的开发。值得注意的是，默沙东并未彻底放弃MK-1308，全力推进其在肾细胞癌（RCC）的III期试验，这表明其决策是基于具体数据的精准调整，而非全盘否定CTLA-4项目价值。 MK-6194（PT001）则是默沙东2021年以19亿美元收购Pandion Therapeutics获取的自身免疫病领域IL-2突变蛋白药物。该药通过选择性激活调节性T细胞，治疗系统性红斑狼疮、白癜风等自身免疫疾病。但来自SLE和白癜风II期研究等的主要中期结果显示未见临床获益，默沙东因此决定放弃MK-6194。默沙东发言人指出，此决定基于对MK-6194关键试验结果的全面审查，缺乏明显临床疗效，因此将其从产品管线中剔除。 整体来看，默沙东此轮项目清理是其“多管齐下”战略的一部分：一方面削减对成长乏力产品的依赖（Keytruda增长放缓、Gardasil需求骤减），另一方面聚焦潜力管线投资。公司高层表示，裁撤项目节省的资源将全数再投入重点新药的上市与商业化。 02 国外CTLA-4抑制剂进展 在肿瘤微环境中，免疫检查点的相互作用会导致免疫抑制，进而促进肿瘤进展（见下图左侧）。相反，给予免疫检查点抑制剂后，可逆转免疫逃逸机制，增强抗肿瘤免疫反应，并诱导肿瘤细胞凋亡（见下图右侧）。 免疫检查点、免疫细胞与恶性肿瘤细胞之间复杂相互作用的示意图 Sharma S, Singh N, Turk AA, et al. [PMID: 38659481 DOI: 10.3748/wjg.v30.i13.1815] CTLA-4抑制剂是免疫检查点抑制剂（ICI）的一类代表药物，主要通过解除CTLA-4介导的T细胞抑制，增强机体抗肿瘤免疫反应。 施贵宝丨O+Y 其中，百时美施贵宝（BMS）自主研发的伊匹木单抗（Yervoy）是全球首个获批的CTLA-4抑制剂，用于黑色素瘤、肾癌等适应症。 国内具体获批适应症和研究汇总如下： 阿斯利康丨D+T 阿斯利康的曲美木单抗（Tremelimumab，Imjudo）近年来也相继获批用于肝癌和非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。 随着PD-1/PD-L1抑制剂时代的到来，CTLA-4抑制剂主要以联用方式发挥作用（如伊匹木单抗+纳武利尤单抗），总体市场份额相对较小。据预测，全球CTLA-4抑制剂市场在未来数年仍将保持快速增长（2025–2029年新增规模约35亿美元，年复合增长率19.1%）。 【03 国内CTLA-4抑制剂进展】 本土创新药企也在加速布局CTLA-4领域。 信达生物丨IBI310 信达生物的IBI310（伊匹木单抗）是我国首个自主研发的CTLA-4单抗，目前已在中国提交上市申请，具体信息整理如下。 2025年2月22日，信达生物的信迪利单抗+伊匹木单抗双免联合治疗方案的上市申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。 此前，该联合疗法已于2025年2月5日被中国国家药监局药品审评中心（CDE）拟纳入优先审评，适应症为用于可切除的微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结肠癌患者的新辅助治疗。 研究数据 在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，信达生物公布了该联合疗法用于结肠癌新辅助治疗的1b期随机对照研究的临床数据。 研究结果显示： •  共有101名患者被随机分配接受联合治疗或单药治疗，其中联合治疗组的病理完全缓解率（pCR）显著高于单药治疗组（80.0% vs 47.7%）。 •  在安全性方面，联合治疗组与单药治疗组因药物相关不良事件导致手术延误的发生率分别为3.8%和0%；3级及以上的免疫相关不良事件发生率分别为5.8%和8.2%，联合用药并未显著增加额外的安全风险，且对后续手术操作无不良影响。 此外，信达生物指出，当前部分IIB至III期结肠癌患者手术难度较大，传统新辅助化疗的pCR率仅约5%，而该联合疗法有望降低术前分期，缩小手术范围，提高完全切除率，减少术后辅助化疗需求，从而改善长期预后。 齐鲁制药丨QL1706 齐鲁制药的QL1706（艾帕洛利/托沃瑞利）则是全球首款PD-1/CTLA-4组合抗体，利用MabPair平台减少毒副作用，2024年9月获批用于铂类化疗失败的复发/转移性宫颈癌。 详情见：齐鲁艾托组合抗体肺癌、宫颈癌、肝癌数据汇总(截止8月最新) 康方生物丨卡度尼利单抗 康方生物已经开发出PD-1/CTLA-4双抗，即卡度尼利单抗，卡度尼利是世界上第一个获批上市的肿瘤免疫治疗双抗新药，也是中国第一个双特异性抗体新药。已获批宫颈癌、胃癌等适应症。 总体而言，CTLA-4抑制剂市场竞争日益激烈：欧美巨头产品已成既定标准，本土企业正通过创新组合（如PD-1/CTLA-4双靶点）抢夺市场机遇。默沙东终止MK-1308 NSCLC开发，既是该项目自身疗效未达预期的结果，也反映出在Keytruda主导的强势PD-1时代，单纯CTLA-4方案面临更高的门槛。 04 总结与展望 综上所述，默沙东针对CTLA-4抑制剂领域的调整体现了其对管线价值和成本效益的重新评估。一方面，MK-1308在NSCLC中II期试验未达预期，说明即便联用PD-1，其疗效提升也难以显著；加之NSCLC领域已有成熟竞品，默沙东选择“止损”并将资源倾斜到更有希望的适应症（RCC）和新管线。另一方面，这也反映出在肿瘤免疫领域，企业正越来越重视临床数据驱动和商业回报的平衡。在保证Keytruda持续领跑的同时，默沙东必须为未来增长储备新引擎，故积极布局慢阻肺、代谢性疾病等领域，并快速剥离业绩拖累或发展乏力的项目。 从全球角度看，CTLA-4抑制剂市场竞争格局趋于明朗：美国大药企在创新药物和国际布局上占据先机，中国药企则通过自主创新加速切入（例如IBI310、QL1706），并通过国际化合作不断扩大影响力。未来，CTLA-4抑制剂或将更多以组合疗法出现（如与PD-1、IL-2等联合），其市场前景仍看好，但对比PD-1单抗，其独立地位和市场份额受限。综上，应持续关注临床数据的导向性和各企业战略投入的变化，从而把握CTLA-4抑制剂领域的最新动态与竞争格局。 ★

点击蓝字关注我们本期看点以PD-1和CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂，深刻改变了肿瘤治疗格局，由此，免疫治疗也成为手术、放疗、化疗、靶向治疗之后，又一种肿瘤治疗选择。但单靶点ICIs也面临患者响应人群较低，耐药率高的弊端，双免疫检查点阻断，能够有效提升疗效和患者响应人群数量增多。国内一众企业也聚焦PD-1、CTLA-4进行双抗及组合抗体的研发。齐鲁制药的艾托组合抗体（PD-1/CTLA-4组合抗体）已经上市，本文汇总其在肺宫颈癌、肺癌、肝癌等多个瘤种已经披露的研究数据。本期内容01艾托组合抗体丨宫颈癌数据02艾托组合抗体丨肺癌数据03艾托组合抗体丨肝癌数据04基础幻灯展示 【01 艾托组合抗体丨宫颈癌数据】2024年9月30日，NMPA官网显示，已附条件批准齐鲁制药自主研发的艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（PD-1/CTLA-4组合抗体，QL1706）上市，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。QL1706是齐鲁制药研发的双功能组合抗体，利用新型组合抗体技术平台MabPair，在单个细胞中以约2:1的比例同时生产2个工程化单克隆抗体，程序性死亡受体1（PD-1）IgG4抗体艾帕洛利单抗（Iparomlimab）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）IgG1抗体托沃瑞利单抗（Tuvonralimab）。宫颈癌二线数据当地时间3月8日，在西班牙举行的第25届欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）会议上，齐鲁制药公布了QL1706的II期临床试验结果。这项名为DUBHE-C-206的试验招募了一线标准治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。该研究结果由中国中山大学肿瘤中心的刘继红教授介绍。研究背景和设计这项研究是一项多中心、单臂、开放标签的II期临床试验，招募了一线铂类化疗（有或无贝伐珠单抗）失败且未接受过免疫治疗的复发或转移性宫颈癌患者。患者每三周接受一次5.0 mg/kg剂量的QL1706。试验的主要终点是由独立评估委员会（IRC）评估的ORR。次要终点包括研究者评估的ORR、由IRC和研究者评估的持续缓解时间（DoR）和疾病控制率（DCR）、PFS、6个月和12个月PFS率、OS、12个月OS率，以及安全性、药代动力学和免疫原性。研究结果截至2023年4月28日，研究已招募148名患者，中位年龄为53.0岁，其中132名（89.2%）被诊断为鳞状细胞癌。在这些参与者中，109名（73.6%）的东部肿瘤协作组表现状态（ECOG PS）评分为1。此外，105名（70.9%）患者的联合阳性评分（CPS）≥1，而43名（29.1%）的CPS<1。值得注意的是，39.9%的参与者曾接受贝伐珠单抗治疗，37.2%接受了二线及后续治疗。研究的中位随访时间为11.0个月。在疗效方面，IRC评估的ORR为33.8%（95% CI：26.2%-42.0%），DCR达到64.9%（95% CI：56.6%-72.5%）。中位PFS为5.4个月（95% CI：3.9-6.9），6个月和12个月PFS率分别为45.0%和16.1%。中位OS尚未达到，6个月和12个月OS率分别为83.9%和65.4%。在亚组分析中，CPS≥1的患者ORR为37.1%，而CPS<1的患者为25.6%。此外，曾接受贝伐珠单抗治疗的患者ORR为28.8%，而未接受此类治疗的患者为37.1%。在安全性方面，所有参与者中，104名（70.3%）经历了与治疗相关的不良事件（TRAEs），最常见的是甲状腺功能减退（20.9%）和甲状腺功能亢进（18.9%）。36名个体（24.3%）观察到3级或更高级别的TRAEs，其中贫血（4.1%）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）增加（2.7%）和脂肪酶水平增加（2.7%）是最常报告的。3名患者（2.0%）因TRAEs停止治疗。没有报告因TRAEs导致的死亡。在研究中，65名参与者（43.9%）经历了免疫相关不良事件（irAEs），3级或更高级别的irAEs在21名（14.2%）中报告。总之，QL1706在一线标准治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者中显示出有希望的疗效和可接受的安全性。目前正在进行III期临床试验，评估QL1706与化疗（有或无贝伐珠单抗）联合作为一线治疗选择。宫颈癌一线数据2024 ESMO Asia丨DUBHE-C-204研究DUBHE-C-204研究（NCT05179317）评估了一线QL1706联合化疗药物加或不加贝伐珠单抗（BEV）治疗r/mCC的安全性和有效性。方法：在这项单臂II期研究中，纳入了未接受过系统治疗的r/mCC患者。患者接受静脉注射QL1706（5 mg/kg，第1天），紫杉醇（175或135 mg/m^2，第1天），顺铂（50 mg/m^2，第1天或第2天）/卡铂治疗，不包含（队列1）或包含贝伐珠单抗（15 mg/kg，第1天或第2天；队列2）的21天周期治疗六个周期。然后，QL1706联合BEV作为维持治疗。结果：从2021年6月至2022年3月，共有60名患者纳入安全性分析（每个队列30名）。58名患者进行了有效性分析（队列1 28名；队列2 30名）。截至2024年6月25日，中位随访时间为27.0个月。3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生在45名患者中（75.0%），最常见的是中性粒细胞计数减少（23名[38.3%]）、白细胞计数减少（20名[33.3%]）和淋巴细胞计数减少（11名[18.3%]）。严重TRAE、导致停药的TRAE和3级免疫相关不良事件分别发生在22名（36.7%）、19名（31.7%）和9名（15.0%）患者中。与之前报告一致，ORR为81.0%（47名患者），DCR为98.3%（57名患者）。中位PFS和OS分别为15.1个月（95% CI 9.2-20.2）和未达到（21.9-不可评估）。在队列1和队列2中，中位PFS分为14.3和16.4个月，中位OS均未达到。结论：一线QL1706联合化疗BEV治疗r/mCC安全有效。包含BEV的方案可能会带来更长的PFS。正在进行一线QL1706联合化疗BEV治疗r/mCC的III期研究。02 艾托组合抗体丨肺癌数据 QL1706联合贝伐珠单抗和化疗在EGFR突变NSCLC中展现良好疗效，《JHO》发布中山大学肿瘤防治中心最新研究近日，《Journal of Hematology & Oncology》刊登了来自中山大学肿瘤防治中心张力教授团队的一项临床研究成果，题为《Iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) plus chemotherapy and bevacizumab for EGFR-mutant patients with advanced non-small cell lung cancer after failure of EGFR-TKIs: updated results from cohort 5 in the DUBHE-L-201 study》。该研究聚焦于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在一线TKI治疗失败后，探索免疫联合方案的潜力。，本研究将QL1706与贝伐珠单抗及双药化疗联合使用，评估其长期疗效与安全性。研究纳入了31例EGFR敏感突变（19Del或21 L858R）的ⅢB/Ⅳ期非鳞状NSCLC患者，均在既往TKI治疗后进展。患者接受QL1706（5 mg/kg）联合贝伐珠单抗、培美曲塞和卡铂，每3周1周期，共4周期后进入维持治疗。截至2024年7月5日，中位随访时间32.2个月，结果显示：mPFS为 8.5个月（95%CI：5.72-13.31）mOS达 26.5个月（95%CI：12.81-未达到）mDoR为 11.3个月在接受后续治疗的患者中，中位PFS延长至10个月，但与未接受后续治疗者差异无统计学意义。EGFR突变亚型及T790M状态对疗效无显著影响。安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为41.9%，主要为中性粒细胞减少。2例因严重感染性肺炎死亡。免疫相关不良事件发生率为61.3%，但绝大多数可控，未见新的安全性信号。总结：该研究提示QL1706联合贝伐珠单抗及化疗在EGFR-TKI耐药晚期NSCLC中具有可观的生存获益和可控的安全性，有望成为新的治疗选择。未来仍需更大样本、对照设计的临床研究进一步验证其疗效与最佳组合策略。【03 艾托组合抗体丨肝癌数据】消化系统的整体数据还处于早期，既往有文章已经汇总过，本文聚焦其已经开展三期研究的HCC的早期研究结果。2025 ASCO GI大会上，华西医院毕锋团队牵头的“艾帕洛利托沃瑞利单抗(QL1706)或艾帕洛利单抗（QL1604）联合贝伐珠单抗(BEV)一线治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)的lb/I期临床研究最新结果 （DUBHE-H-106研究）”入选了大会Poster。研究背景：来自Ib/II期 DUBHE-H-106 研究和II/III期 DUBHE-H-308 研究的初步数据显示，QL1706或QL1604联合贝伐珠单抗（BEV）用于不可切除HCC的一线治疗具有令人鼓舞的疗效。本文中，我们报告了DUBHE-H-106研究的最新结果。研究方法：主要纳入的患者是未经过系统治疗的ECOG PS 0-1、年龄≥18岁、Child-Pugh评分≤7、BCLC B-C期的不适合或局部治疗后进展的肝细胞癌患者。主要终点：安全性次要终点：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）等分组与治疗方案A组：QL1706（5 mg/kg）联合贝伐珠单抗（BEV），每3周一次（Q3W）B组：QL1604（200 mg）联合贝伐珠单抗（BEV），每3周一次（Q3W）C组：QL1706（7.5 mg/kg）联合贝伐珠单抗（BEV），每3周一次（Q3W）研究结果：在2021年6月至2023年12月期间，A组、B组和C组分别纳入50例、26例和40例患者进行安全性分析。各组的基线特征均衡（见表1）。未报告剂量限制性毒性（DLT）。各组的不良事件（AE）相似（见表2）。A组、B组和C组分别纳入47例、26例和37例患者进行疗效分析。C组（QL1706 7.5 mg/kg + 贝伐单抗）显示出数值上最佳的疗效（见表2；图2和图3）。ORR：43%（95% CI 27%-61%）DCR：81%（95% CI 65%-92%）mPFS：7.0个月（95% CI 4.2-未评估到）12个月PFS率：40.9%（95% CI 24.3%-56.9%）结论：一线治疗方案QL1706或QL1604联合贝伐单抗（BEV）在不可切除肝细胞癌（HCC）中表现出可接受的毒性和有前景的疗效。QL1706（7.5 mg/kg）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg，每3周一次）可能具有更好的抗肿瘤活性，建议在未来试验中进一步研究。艾托组合抗体丨uHCC丨2024 ESMOQL1706在2024 ESMO大会上治疗晚期HCC的II/III期无缝连接研究结果也公布了。研究标题Iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) with bevacizumab and/or chemotherapy in first-line (1L) treatment of advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): A randomized, open-label, phase II/III study (DUBHE-H-308)研究背景在1b/2期研究中显示出有希望的抗肿瘤活性和有利的安全性。因此，进行了DUBHE-H-308研究（NCT05976568）的2期部分，研究QL1706与bev和/或化疗（chemo）作为aHCC的一线治疗，并在此报告了研究结果。研究方法患者随机（1:1:1:1）分配到以下四个组：1组QL1706（7.5 mg/kg，每3周一次）+ bev（15 mg/kg，每3周一次）+化疗（aHCC方案，即奥沙利铂85 mg/m2加卡培他滨1000 mg/m2，每3周一次，最多4个周期），2组QL1706 + bev，3组QL1706 + 化疗，或4组信迪利单抗（200 mg，每3周一次）+ bev。这项2期研究的主要终点包括研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）和安全性。研究结果共有120名患者入组。截至数据截止日期（2024年7月12日），中位随访时间为6.7个月。四个组的基线特征总体平衡。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）如表所示。此时，无进展生存期（PFS）尚未成熟。上述四个组的6个月PFS率分别为78.5%，64.3%，53.8%和50.3%。四个组中，≥3级治疗相关不良事件（AEs）分别发生在46.7%，50.0%，46.7%和37.9%的患者中。只有一名患者因治疗相关的肝功能衰竭在4组中死亡。上述研究还是有诸多新意的，我们知道，晚期HCC一线竞争十分激烈，且免疫联合贝伐珠单抗，免疫联合小分子TKI，免疫联合免疫都有多项大III期成功并获批上市。鉴于此，晚期HCC一线III期研究，对照组就不应再选择索拉非尼，本研究选择的就是信迪利单抗联合贝伐珠单抗，而派安普利单抗联合安罗替尼的III期HCC对照组选择的是索拉非尼，时间越久，新的治疗方案不断出现，做研究的成本水涨船高。其次，该研究还加入了化疗方案，该化疗并不是秦教授肝癌领域开创的FOLFOX，而是XELOX。值得一提的是，QL1706前期肝癌探索中是没有加化疗方案的，且当时的试验结果，并不足以支撑其敢开III期，设计为II/III期无缝连接试验，由秦教授参与并作为主PI之一，算是在各种细节上力求成功。04 基础幻灯展示为匹配上述三大瘤种的解读，本号也制备了基础幻灯，以供参考。新版基础幻灯丨宫颈癌疾病基础知识及最新治疗前沿进展新版基础幻灯丨肺癌流行病学、诊断和分期、治疗手段演变史新版基础幻灯丨肝癌的功能、诊断和治疗随着运营内容的日渐丰富，Biotech前瞻公众号已然制备了肿瘤基础类、研究进展类、研究设计小课堂及行业研究类幻灯。此外，ASCO和ESMO为代表的国际大会会后简版幻灯材料也会在会后一周左右时间发给会员。都为可编辑无水印资料。不定期还有会员福利惊喜赠送或享限时优惠价格哦！早购买，早获益，意愿者请联系如下。 ★