Theophylline

肥胖和过敏性疾病是全球性的健康问题，近年来两者的患病率呈上升趋势。肥胖已被确认为是变应性气道疾病亚群中的重要合并症，代表了一种独特的表型和内型。肥胖相关变应性气道疾病会加重临床症状负担，改变免疫反应，增加疾病严重程度，并削弱传统生物标志物对内型及预后评估的预测能力。此外，肥胖相关变应性气道疾病的治疗面临挑战，因其独特的内型与表型特征导致对标准治疗方案反应不佳。该人群应考虑采用非手术及手术减重干预、肠道微生物靶向治疗、胰高血糖素样肽-1受体激动剂及其他药物组成的治疗方案。 本文是2025年5月发表在Clinical and Translational Medicine（IF：6.8/Q1）的文章。本文由中山大学附属第三医院、美国西北大学范伯格医学院团队完成，综述了肥胖对变应性气道疾病患病率、内型、临床症状及管理现状的影响。深化对肥胖影响机制的认知，有望为肥胖相关难治性气道炎症提供更优治疗方案，尤其在精准医学领域具有重要意义。 要点： • 肥胖可增加哮喘、过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎伴鼻息肉等变应性气道疾病的患病率。 • 肥胖改变免疫内型并加重呼吸道过敏性疾病的临床症状。 • 肥胖相关的变应性气道疾病对标准治疗表现出治疗抵抗。 • 肥胖相关的变应性气道疾病构成了一种独特的内型和表型，需要进一步的深入研究和新的治疗方案。 1. 引言 过去几十年，肥胖和过敏的患病率在全球范围内有所增加，这导致了这两种非传染性疾病可能相互关联的假说。肥胖作为过敏性疾病（如哮喘、慢性鼻窦炎 (CRS) 和过敏性鼻炎 (AR)）亚群中的合并症，最近已被确定为一种独特的内型和表型。 新出现的证据表明，肥胖可以通过多种机制影响过敏性上、下气道疾病的病理生理学，包括全身性炎症、免疫反应改变和呼吸力学改变。此外，临床和实验数据表明，与肥胖相关的慢性低水平炎症会加剧过敏个体的气道炎症、难治症状和治疗抵抗。 尽管多种因素可能导致变应性气道炎症，但代谢紊乱（尤其是肥胖）的作用仍需深入研究。深化对肥胖复杂机制及其影响的认知，将有助于更深入地理解呼吸道过敏性疾病的病理生理学，不仅能推动精准医疗在该类患者管理中的应用，更能促进提升患者护理水平的广泛目标。本文综述了肥胖对呼吸道过敏性疾病影响的新证据，重点探讨其治疗抵抗性问题。同时阐明深化肥胖机制认知如何推动变应性气道疾病治疗方案的开发，并分析现有及新型疗法在减轻肥胖人群变应性气道疾病临床负担方面的潜力。 2. 肥胖增加变应性气道疾病的患病率和发病率 基因多态性、环境暴露、饮食及微生物组等因素已被证实与肥胖相关的气道过敏性疾病有关。尽管肥胖如何改变变应性免疫反应的机制尚未完全明确，但越来越多的证据表明，肥胖可能增加成人和儿童中包括哮喘、AR和CRS在内的变应性气道疾病的患病率和发病率。 通常认为肥胖/超重是成人哮喘的风险因素。一项涵盖16项队列研究的meta分析指出，身体质量指数（BMI）升高、腰围增大及体重增加与成人哮喘发病风险显著相关。此外，该研究通过线性剂量反应分析发现，BMI每增加5 kg/m²，哮喘发病相对风险上升32%。美国一项横断面分析同样证实了肥胖与过敏性上呼吸道疾病（如AR和CRS）患病率升高呈正相关。韩国、 中国及美国的研究证实，肥胖/超重与AR（OR=3.1，95% CI:1.1–8.7）、CRS（OR=1.33，95%CI:1.17–1.51）及慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP；OR=1.438，95% CI：1.170–1.768）的患病率增加紧密相关。然而，文献中关于成人肥胖与AR关联性的数据存在不一致。部分研究表明超重/肥胖与成人AR无关联。相反，肥胖似乎与成年男性非AR风险增加相关（校正后OR=1.43，95%CI：1.06–1.93）。这些矛盾数据表明AR具有复杂的发病机制，代谢紊乱可能仅是其中一个诱因。 肥胖/超重也可能对儿童哮喘和AR发病率上升产生影响。一项对15项流行病学研究的meta分析显示，与非肥胖儿童相比，儿童肥胖显著增加了哮喘的发生风险，增幅约为50%（OR 1.5，95%CI：1.3–1.7）。 在超重哮喘儿童中也发现了类似关联。早期研究（2006–2008年）未发现儿童肥胖与AR存在显著关联。近期2020年发表的30项研究的meta分析则证实儿童超重/肥胖与AR存在显著相关性（OR=1.09，95% CI：1.06–1.12）。与成人不同，儿童肥胖与CRS未见相关性， 表明成人与儿童过敏性呼吸道疾病的发病机制存在异质性。 有趣的是，母亲肥胖/超重可能增加儿童过敏的发生率。越来越多的证据表明，母亲肥胖/超重对儿童哮喘的影响日益凸显。此外，一项对8877对母婴进行评估的横断面研究显示，母亲妊娠期体重增加过多与儿童哮喘和AR等过敏性疾病风险增加相关，这表明儿童对过敏的易感性可能早在胎儿期就已形成。鉴于妊娠期体重增长属于可控可调的风险因素，未来关于宫内环境对儿童健康长期影响的研究需纳入孕期体重管理考量。 3. 肥胖改变免疫内型 过敏性疾病最常被接受和明确的内型是由 2 型 (T2) 细胞（包括Th2 细胞、ILC2s、Tc2细胞和肥大细胞）以及 T2 炎症介质（如IL-4、IL-5、IL-13 和IgE）所引起的嗜酸性粒细胞炎症。越来越多的证据表明，肥胖会加剧2 型炎症。与非肥胖哮喘患者相比，肥胖患者表现出痰液 IL-5 水平和黏膜下嗜酸性粒细胞计数均升高。同时，肥胖哮喘儿童及青少年患者表现出嗜酸性粒细胞黏附与趋化能力增强。体内成像研究进一步证实，肥胖哮喘患者的嗜酸性粒细胞摄取能力较非肥胖患者显著增强。与肥胖不同，超重似乎不会导致哮喘患者嗜酸性粒细胞炎症加重。超重哮喘患者的外周血、支气管粘膜下层及痰液中嗜酸性粒细胞计数，以及痰液IL-5水平均与BMI正常者相当。类似地，一项针对儿童和青少年的研究表明，超重不会改变血液嗜酸性粒细胞计数或总IgE、IL-4或呼出气一氧化氮分数（FeNO）水平。除嗜酸性粒细胞外，在过敏性气道疾病小鼠模型和肥胖过敏患者中，观察到瘦素诱导的Th2细胞和ILC2细胞增殖和存活增加。更值得注意的是，与正常BMI者相比，超重/肥胖CRSwNP患者体内存在高活化的嗜酸性粒细胞及查尔科-莱登结晶增多现象，表明BMI较高的CRSwNP患者的嗜酸性粒细胞炎症反应加剧。 近期研究证据表明，肥胖在将过敏患者的典型T2偏向性炎症转化为以 T3为主导的免疫应答过程中发挥着关键作用。T3免疫由ILC、Th17细胞及Tc17细胞介导，这些细胞经IL-1β和IL-23激活后产生IL-17家族细胞因子，导致中性粒细胞浸润。研究发现，难治性哮喘或CRS肥胖患者体内嗜酸性粒细胞浸润及T2标志物水平均降低，表明肥胖患者存在T2低表达型炎症表型。相反，肥胖哮喘患者中观察到中性粒细胞计数升高及痰液和血浆IL-17浓度增高，这与哮喘控制不良及吸入性皮质类固醇用量增加相关。同样，儿童和成人哮喘患者中，血浆和痰液IL-6水平升高与BMI及中性粒细胞计数增加相关，可能导致肺功能恶化及临床症状加重。同时，超重/肥胖性CRSwNP患者中发现中性粒细胞高/嗜酸性粒细胞高炎性特征与复发率升高相关。值得注意的是，与非过敏性肥胖患者相比，肥胖过敏性患者更易发生炎性表型从T2向T3的转变。中国西部一项横断面研究表明，肥胖可增加过敏性哮喘患者的痰液巨噬细胞计数，同时伴随痰液嗜酸性粒细胞及血清IL-5水平下降趋势，而非过敏性患者未见此现象。与哮喘研究一致，过敏性皮炎小鼠模型数据证实，肥胖可将经典TH2主导型疾病转化为以显著TH17炎症为特征的更严重病程。 据推测肥胖可通过多种机制促进过敏性气道疾病中的3型炎症反应（图1）。首先， NLRP3炎症小体在肥胖与3型炎症的关联中起关键作用。临床数据及动物实验发现，肥胖哮喘患者和小鼠模型中NLRP3炎症小体活化及IL-1β水平显著升高。肺部NLRP3炎症小体的激活不仅促进中性粒细胞浸润与活化，还加速ILC3s的扩增与活化及IL17A分泌，进而加剧哮喘症状并增强糖皮质激素耐药性。相反，敲除NLRP3可逆转肥胖哮喘小鼠模型的症状，表明靶向NLRP3炎症小体在肥胖相关气道过敏性疾病中具有重要潜力。其次，RORγt对Th17细胞分化至关重要，其功能可被脂肪酸合成调节。高脂喂养小鼠研究表明，肥胖可通过诱导乙酰辅酶A羧化酶（ACC1，ACACA基因产物）及体内外脂肪酸合成，调节RORγt功能从而增强Th17分化。该研究还发现肥胖人群中Th17细胞与ACACA表达水平存在显著相关性。第三，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）转录因子的表达受损可能促进Th17分化。索尔克研究所学者近期发现，患有过敏性皮炎的肥胖动物不仅呈现典型的Th2偏向性反应，还伴随显著的Th17偏向性炎症，这表明肥胖可能将炎症表型从T2型转变为T3型，从而加剧肥胖相关疾病。研究者推测，PPARγ通常保护Th2反应的主导地位，但在肥胖状态下该机制可能受损并转向Th17反应。因此，PPARγ维持Th2反应的作用似乎能抑制更具病理性的Th17偏向性炎症扩增，提示PPARγ激动剂可作为治疗肥胖相关过敏性疾病的靶点。第四，脂肪组织分泌的瘦素、脂联素等脂肪因子在调节肥胖相关T3炎症中发挥重要作用。肥胖哮喘患者及肥胖儿童过敏性鼻炎患者中均观察到瘦素水平升高及Th17细胞增多现象。小鼠模型研究证实，瘦素通过促进T细胞糖酵解代谢及增强RORγt表达驱动Th17细胞分化。此外，体外研究表明瘦素通过促进肺成纤维细胞分泌IL-8及激活气道上皮细胞的线粒体活性氧（mtROS）-NLRP3炎症小体，分别诱导中性粒细胞浸润。相反，在实验性过敏性气道疾病小鼠模型中，脂联素及其受体激动剂通过调节AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，可减轻中性粒细胞炎症反应。这或许解释了为何脂联素缺乏的肥胖哮喘患者肺部中性粒细胞炎症反应增强。 此外，南非的一项meta分析表明，儿童肥胖相关哮喘的炎症特征主要表现为Th1介导的免疫反应，而非Th2介导的免疫反应。这种终型差异暗示儿童与成人在炎症谱系上存在异质性。鉴于传统T2生物标志物在肥胖哮喘患者及CRSwNP患者中的预测能力受限，亟需开发能预测免疫内型及疾病预后的新型生物标志物。图2总结了肥胖与非肥胖过敏性气道疾病患者的炎症细胞谱差异。识别肥胖过敏患者改变的内型特征具有重要意义，这将促进个性化精准治疗，并为这类患者提供恰当的预测性生物标志物。 4. 肥胖加剧临床负担 肥胖患者不仅罹患过敏性呼吸道疾病的风险更高，其临床症状也更为严重且难以控制。与非肥胖的过敏性呼吸道疾病患者相比，肥胖患者的症状评分和用药评分更高，呼吸系统相关住院频率和住院时间也更长。 近期研究表明，肥胖对肺功能具有损害作用。与体重正常者相比，BMI值较高的成人哮喘患者表现出更低的FEV1、FVC、总肺活量和残气量。这可能归因于胸腹部脂肪沉积导致胸廓扩张和膈肌活动受限，进而降低呼吸顺应性并增加呼吸功耗。与成人相比，肥胖哮喘儿童在FEV1或FVC未改变的情况下表现出更显著的FEV1/FVC缺陷，表明肥胖对儿童与成人哮喘患者的肺功能影响存在异质性。潜在解释之一在于气道长度增长加速与气道直径扩张迟缓之间的失衡。除基础肺功能受损外，肥胖哮喘患者对异丙托溴铵或沙丁胺醇诱导的可逆性气流阻塞反应率更低（35%）。值得注意的是， 肥胖哮喘患者（无论成人或儿童）的 FeNO水平均低于非肥胖患者， 提示临床症状加重可能源于T3炎症反应增强。然而，部分针对肥胖成人及儿童哮喘患者的研究未发现FeNO与肥胖存在关联。这些矛盾结果可能支持肥胖哮喘存在不同亚表型的假说。研究还发现肥胖过敏性鼻炎患者存在肺功能损害。与体重正常者相比，高BMI过敏性鼻炎患者的FEF25–75、FEV1及FEV1/FVC指标均较低，表明肥胖过敏性鼻炎患者更易发生支气管功能损害并进展为哮喘。此外，肥胖过敏性鼻炎儿童的症状评分和用药评分均高于非肥胖患儿。儿童期肥胖过敏性鼻炎患者是否更易发展为哮喘尚需深入研究。除肺功能损害外，已有研究表明肥胖可增强哮喘患者的气道高反应性（AHR），这可能与肥胖诱发的炎症状态相关。肺功能损害与AHR增强共同导致症状持续严重且缓解率降低。作为严重且难治的表型，肥胖哮喘患者表现为：年度症状加重次数增多、呼吸系统相关住院频率与时长增加、机械通气使用风险上升，以及对重症监护室（ICU）级护理的需求增加。超重哮喘患者（成人及儿童）的临床结局亦较正常体重者更差，其哮喘相关住院风险、急诊就诊率及高依赖病房延长住院时间均显著升高。同时，一项针对哮喘孕妇的回顾性队列研究发现，肥胖可能增加晚期早产、围产期死亡和ICU收治等不良围产期结局的风险，强调了肥胖哮喘女性在孕前控制BMI的重要性。值得注意的是， 既往一项全国健康与营养调查研究显示，肥胖与非特应性儿童的临床结局相关性强于特应性儿童，前者出现当前哮喘、哮喘发作和喘息发作的几率更高。然而后续研究表明，特应性在儿童哮喘患者中显著介导了肥胖对哮喘结局的影响。 这种差异可能源于疾病严重程度和哮喘表型差异。 肥胖的CRS患者更易出现鼻塞、脓性分泌物及嗅觉功能障碍。肥胖也被确认为CRS中习惯性打鼾的重要风险因素之一，这可能是由于上呼吸道周围的脂肪沉积加剧了气道塌陷。同时，肥胖的CRSwNP患者因嗜酸性粒细胞-中性粒细胞炎症反应增强，术后复发率也显著升高。 有趣的是，肥胖似乎会放大空气污染对过敏性疾病的影响。BMI升高使哮喘患儿和过敏性鼻炎患儿更易受二氧化氮（NO₂）、PM2.5、PM10以及二手烟暴露的风险显著增加，表现为哮喘症状发生几率上升及鼻部不适症状加重。此外，高BMI值与重度哮喘患者焦虑抑郁合并症状相关，而这些心理障碍又与哮喘控制水平呈相关性，表明有必要对这类患者进行心理障碍筛查与治疗。 5. 肥胖导致治疗抵抗 肥胖可将过敏患者的典型T2型炎症转化为T3型炎症，这可能使有效疗法转变为抵抗。日益增多的临床证据揭示了肥胖在过敏患者治疗抵抗中的关键作用（表1和图3）。 5.1 皮质类固醇 皮质类固醇（CSs）作为过敏性疾病治疗的主要药物，通过抑制炎症信号传导发挥其治疗作用。日益增多的临床证据表明，肥胖与过敏患者对皮质类固醇反应减弱相关与体重正常的哮喘患者相比，BMI值较高的成人及儿童哮喘患者对吸入性皮质类固醇（ICS）的反应减弱，具体表现为FEV1、FEV1/FVC改善幅度较小、急诊就诊率未见改善以及哮喘症状评分缓解程度较低。值得注意的是，一项研究发现过敏性哮喘患者对ICS的反应呈BMI线性递减趋势，而非过敏性哮喘患者则无此现象。这可能源于非过敏性哮喘患者对ICS的敏感性较低。此外，研究显示肥胖患者为控制哮喘需增加ICS甚至口服糖皮质激素的使用频率与剂量。另有研究显示，成人对ICS联合长效β2受体激动剂（如沙美特罗）的疗效减弱，儿童对短效β2受体激动剂（如沙丁胺醇）的反应亦降低， 表明肥胖哮喘患者对ICS疗效减弱的问题无法通过追加β受体激动剂治疗来改善。超重哮喘患者对辅助治疗（LABA、白三烯受体拮抗剂、茶碱或抗胆碱能药物）的使用率更高，但与正常体重患者相比，其ICS或口服CSs用量并未增加。值得注意的是，尽管肥胖与较大儿童及成人对ICS反应性降低相关，但一项涉及2-5岁儿童的多中心研究表明，肥胖相关哮喘的学龄前儿童并未表现出对ICS治疗反应性降低，这表明ICS仍应作为该人群的首选治疗方案。CRS研究进一步表明，肥胖是CRSwNP（尤其是嗜酸性粒细胞性鼻窦炎患者）对CSs耐药的独立风险因素。过敏性鼻炎肥胖患者在鼻用CSs治疗期间亦观察到抗炎反应减弱。肥胖导致CSs抵抗的机制可简要归纳为： (1) 肥胖使经典Th2型炎症谱向过度Th17型及中性粒细胞炎症转变；(2) 促炎环境可能改变CSs功能并降低其分子响应性（减少丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1表达诱导）；(3) 肥胖相关过敏个体中CSs药代动力学异常； (4) 其他因素（包括气道力学、气道失调、脂质代谢物、遗传学等）亦可能导致CSs耐受性下降。值得注意的是，减重已被证实能恢复肥胖哮喘患者对CSs的敏感性。或许应鼓励对CSs耐受的肥胖相关过敏性疾病患者，在使用CSs前尝试减重。 然而，CSs敏感性降低是肥胖的原因还是结果仍然存在争议。既往研究表明，重度过敏性气道疾病患者可能需要高剂量、长期使用口服/局部CSs来控制顽固性症状，而这种治疗本身可能导致或加剧肥胖。在这种情况下，CSs敏感性降低可能成为肥胖的诱因。无论降低的CSs敏感性或肥胖本身是病因，持续性炎症和肺力学改变都会降低实现最佳疾病控制的可能性。因此，在肥胖相关过敏性气道疾病的管理中，减重应作为优先策略。   5.2 生物制剂 生物制剂疗法为对常规治疗反应减弱的重症及难治性患者提供了全新治疗途径。用于过敏性气道疾病的生物制剂主要针对T2型炎症反应，包括抗IgE、抗IL-4Rα、抗IL-5/IL-5Rα、抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等（图1）。肥胖对过敏患者生物制剂疗效的影响正日益受到关注。 5.2.1 奥马珠单抗 (Omalizumab) 奥马珠单抗是一种人源化抗IgE单克隆抗体，目前被推荐用于难治性气道炎症患者的辅助治疗。研究发现肥胖是重度哮喘患者降低奥马珠单抗疗效的独立因素。此外，一项包括具有严重合并症的重度哮喘患者的上市后研究表明，肥胖哮喘患者被归类为应答者的概率低于非肥胖患者，这表明奥马珠单抗在肥胖哮喘患者中的疗效降低。然而Oliveira等及Geng等研究均证实，接受奥马珠单抗治疗的肥胖重度哮喘患者肺功能及哮喘控制状况显著改善。矛盾结果可能源于不同免疫表型患者的筛选差异。值得注意的是，接受奥马珠单抗治疗的非特应性肥胖哮喘患者，其急诊就诊次数、住院率及控制性吸入剂使用量均有所降低。然而研究者未专门评估肥胖或BMI升高对CRSwNP或AR患者奥马珠单抗疗效的影响。因此，评估奥马珠单抗治疗肥胖CRSwNP或AR患者的特异性具有重要意义。 5.2.2. 贝那利珠单抗 (Benralizumab) 和美泊利珠单抗(Mepolizumab) 贝那利珠单抗是一种抗嗜酸性粒细胞、抗 IL-5Rα 的人源化去岩藻糖基化单克隆抗体，已被证明可显著减少未受控制的重度哮喘或 CRSwNP 患者的哮喘急性发作并改善鼻息肉评分。BMI 已被认为是预测贝那利珠单抗反应不良的风险因素。并且在 BMI > 35 的重度、未控制哮喘患者中观察到贝那利珠单抗疗效受损，表现为急性发作率改善较低。然而，来自 SIROCCO 和 CALIMA 临床试验的数据表明，在肥胖哮喘患者中使用贝那利珠单抗可以基于支气管扩张剂前 FEV1改善和哮喘急性发作次数的减少发挥有益作用。因此，目前尚不清楚肥胖哮喘患者是否能从贝那利珠单抗中获益。有趣的是，研究贝那利珠单抗对 CRSwNP 疗效的 3 期 OSTRO 试验 (NCT0341229) 显示，与 BMI 较低的患者相比，BMI 较高的患者鼻息肉评分和鼻塞评分的治疗效果较小， 表明 BMI 对 CRSwNP 生物制剂反应的影响是一个值得进一步研究的领域。尽管贝那利珠单抗在肥胖过敏患者中的治疗效果存在矛盾，但这些数据无疑为开展进一步评估贝那利珠单抗在肥胖呼吸道过敏性疾病个体中有效性的临床试验指明了方向。据报道，美泊利珠单抗（抗 IL-5）在肥胖的重度哮喘患者中疗效降低，并且肥胖患者实现临床缓解的几率降低了 59%。虽然有证据表明美泊利珠单抗给药能有效减少肥胖哮喘患者的血嗜酸性粒细胞计数和哮喘急性发作，但肺功能（如支气管扩张剂前 FEV1或 FVC% 预计值）的改善低于非肥胖患者。尽管在重度CRSwNP 中进行了 III 期试验 (SYNAPSE)，但研究人员未评估 BMI 对美泊利珠单抗在 CRSwNP 患者中疗效的影响。肥胖与疗效降低相关，暗示了除生物疗法外，可治疗特征方法在实现缓解方面的潜在重要性。 5.2.3. 度普利尤单抗 (Dupilumab) 度普利尤单抗是一种完全人源化 IgG4 单克隆抗体，可阻断 IL-4/IL-13 信号转导，已被证明可显著改善哮喘控制和鼻息肉评分。既往来自 3 期 QUEST 试验 (NCT02414854) 的数据表明，无论 BMI 如何，度普利尤单抗都能有效改善FEV1并降低重度哮喘急性发作率（度普利尤单抗在未控制的、中重度哮喘患者中按 BMI 分层的疗效）。后来，一项长期（24 个月）的真实世界研究显示，肥胖是度普利尤单抗在重度、嗜酸性哮喘患者中疗效的负面预测因素。然而，度普利尤单抗在肥胖 CRSwNP 患者中的疗效似乎不受 BMI 影响。如证据 (NCT02912468/NCT02898454) 所示，度普利尤单抗给药（300 mg，每 2 周一次）能有效改善 CRSwNP 患者的客观、主观和健康相关生活质量 (QOL)，且与 BMI 无关。 还有其他各种生物制剂，包括 tezepelumab (抗 TSLP)、secukinumab (抗 IL-17A)、brodalumab (抗 IL-17Rα)、etanercept (抗肿瘤坏死因子 α) 等，这些药物已获批或正在进行过敏性疾病的临床试验。需要注意的是，这些研究很少按 BMI 对患者进行分层。因此亟需开展针对肥胖型过敏性气道疾病患者的生物制剂疗效研究。更重要的是，生物制剂疗效不佳可能源于内型改变，亟需为肥胖人群所有现有内型制定治疗方案。鉴于减重已被证实能改善肥胖相关哮喘对CSs的低反应性， 评估减重是否能改善肥胖相关过敏性疾病中生物制剂的不佳疗效具有重要意义。 5.3. 过敏原免疫疗法 过敏原免疫疗法 (AIT) 是一种通过诱导对过敏原的免疫耐受来治疗 IgE 介导的 I 型超敏疾病的治疗性疫苗接种方法，包括皮下免疫疗法 (SCIT)、舌下免疫疗法 (SLIT) 和其他替代途径。最近的研究强调了 BMI 对 AR 患者 AIT 疗效和安全性的影响。一项分析 SLIT 对日本柳杉花粉激发 AR 疗效影响因素的研究显示，与 BMI < 25 的患者相比，BMI ≥ 25 的 AR 患者疗效降低。这一结果在接受 SCIT 的肥胖哮喘患者中得到了进一步证实，该研究表明，与正常体重者相比，肥胖哮喘患者的 FEV1/FVC 改善不佳。BMI 增加不仅降低了 AIT 的有效性，还增加了其不良反应。一项关注学龄前儿童接受屋尘螨 SCIT 的研究报告称，BMI 增加是发生局部不良反应的危险因素之一。然而，来自中国人群接受 AIT 的研究得出了不一致的结果，这些研究发现 BMI 与 AIT 疗效无关。这些结果表明，无论BMI如何，患有过敏性气道疾病的肥胖儿童均可从AIT中获益。然而，接受AIT治疗的肥胖成人可能存在潜在风险，可通过调整剂量及联合应用AIT与生物制剂等策略来改善治疗效果。需开展更大样本量且按BMI分层的研究，方能全面评估肥胖对AIT疗效及安全性的影响，并确定是否应采用AIT联合生物制剂治疗以获得更佳疗效。 5.4. 手术 内窥镜鼻窦手术（ESS）被推荐用于清除息肉样病变并疏通阻塞的鼻窦，从而提高重度CRS患者的局部治疗药物分布。基于肥胖会引发低度全身性炎症的证据，研究者推测肥胖患者接受ESS后可能出现较差的术后改善率。一项多中心研究证实，肥胖会降低CRS患者接受ESS后生活质量的相对改善程度。克利夫兰诊所鼻科门诊的前瞻性研究也显示，肥胖型CRSwNP患者术后鼻窦症状评分（SINoS-22）更高，表明其对ESS的症状缓解反应较弱。该研究同时证实肥胖CRS患者术后鼻外鼻窦症状反应减弱，这可能与潜在细胞因子谱相关。然而美国外科医师学会鼻窦手术质量改进计划数据库分析表明，肥胖并不增加ESS术后30天并发症风险。肥胖影响ESS术后复发率。三项中国研究表明，超重/肥胖CRS患者经ESS后复发率升高，尤其见于非嗜酸性粒细胞性CRSwNP患者。但鉴于CRS的异质性，BMI升高对西方CRS患者复发的影响仍需深入研究。支气管热成形术（BT）是治疗重度哮喘的非药物疗法。部分研究证实其对肥胖哮喘患者具有临床疗效。与肥胖CRS患者接受ESS疗效可能降低的情况不同，一项按BMI分层的队列研究发现，高BMI哮喘患者的哮喘生活质量问卷评分较正常体重患者显著改善，表明高BMI的重度哮喘患者可能从BT中获益。 6. 未来可能的治疗前景 由于肥胖过敏患者通常对传统治疗反应不佳，研究针对这些患者的新治疗策略至关重要（表 2 和图 3）。 6.1. 减重：饮食限制、运动、胃内球囊和减肥手术 日益增多的临床证据表明，通过非手术和手术方式实现的减重有助于缓解患者肥胖相关炎症的严重程度。一项针对欧洲成年人的随机对照试验证实，采用完全饮食替代管理体重来治疗肥胖相关的难治性哮喘，可显著减轻体重，同时改善哮喘相关症状和生活质量。此外，运动训练实现的减重对哮喘控制的影响也已得到研究。在短期减重计划中加入运动训练可实现更大程度的减重，并显著改善肥胖哮喘患者的肺功能和抗炎生物标志物水平，同时减轻气道及全身性炎症反应。此外， 另一项涉及34名肥胖哮喘患者的欧洲临床试验表明，采用高强度肺康复计划干预可显著降低体重，并较常规护理改善哮喘控制及有氧能力。因此，通过饮食和/或运动干预实现的减重对改善呼吸系统病理生理具有明确益处，应由医师推荐实施。但作为独立疗法，生活干预措施的疗效和持久性有限。胃内球囊（IGBs）作为改变食欲的非手术微创装置，是治疗肥胖症（I级和II级）最广泛应用的内镜减重疗法。接受IGB治疗的患者实现5%及10%体重减重的概率是单纯生活方式干预者的1.94-4.31倍。目前随机对照试验数据对IGB治疗肥胖相关过敏性气道疾病的有效性证据有限；但法国正在开展临床试验（NCT05364957）评估IGBs对肥胖哮喘患者的疗效。期待正在进行的临床试验能取得积极成果，为肥胖共病提供新治疗方案。此外，接受减重手术的肥胖哮喘患者在体重减轻的同时，哮喘控制、AHR、药物使用及住院率均显著改善。然而，对AHR影响的不一致性可能归因于手术方式差异及患者基线特征（如IgE水平）的差异。更重要的是，疗效可能具有持久性——研究显示，在重度肥胖哮喘患者术后5年随访中，其哮喘相关症状和生活质量均持续改善。 值得注意的是，生活方式干预（如饮食控制和运动训练）仍是肥胖过敏患者最易实施的治疗手段，应优先采用。尽管证据有限，但同时或序贯应用高强度生活方式干预、免疫球蛋白治疗（IGBs）及减重手术，可实现更显著且持久的减重。在临床实践中，这些潜在的联合或序贯疗法可作为肥胖相关过敏性疾病患者的辅助干预手段。 6.2 微生物组靶向疗法：益生菌与益生元 肠道微生物组已被证实能系统性塑造免疫。目前，针对肥胖相关过敏性气道疾病的治疗方案中，包括粪便微生物移植、益生元及益生菌在内的肠道微生物组靶向疗法正被纳入考量。研究发现，肥胖型重度哮喘患者肠道中A. muciniphila丰度显著降低，而向小鼠模型补充该菌株可显著减轻气道高反应性及炎症反应。尽管A. muciniphila对人类的疗效尚未评估，但减重手术能显著改变肠道菌群结构，从而降低AHR。A. muciniphila显著降低AHR和气道炎症。尽管该菌株在人体中的疗效尚未评估，但减重手术可诱导肠道微生物组显著转变，伴随黏A. muciniphila丰度增加。这些结果表明A. muciniphila制剂可能对肥胖哮喘患者产生有益效果。膳食纤维等益生元具有改变肠道微生物组、减轻过敏性气道炎症的能力。实验数据表明，补充可发酵纤维果胶可减轻臭氧诱导的AHR及中性粒细胞性气道炎症，并降低IL-17A水平。这些数据表明，益生元是针对肥胖相关过敏性气道炎症进行肠道微生物组靶向治疗的潜在候选方案。  6.3. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂 胰高血糖素样肽-1受体 (GLP-1R) 激动剂被批准用于治疗 2 型糖尿病和肥胖。越来越多的实验证据揭示了GLP-1R 激动剂在临床前模型治疗过敏性气道炎症中的关键作用。Toki 等人证明，GLP-1R 激动剂给药可以通过抑制肥胖过敏小鼠的 ILC2 反应来抑制中性粒细胞气道炎症。最近的一项回顾性研究显示，因 2 型糖尿病接受 GLP-1R 激动剂治疗的成年哮喘患者，其哮喘急性发作率低于接受其他糖尿病药物治疗的患者。除 GLP-1R 单一激动剂外，临床前和临床试验已证明 GLP-1R/胰高血糖素受体 (GCGR) 双重激动剂、GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体 (GIPR) 双重激动剂和 GLP-1R/GIPR/GCGR 三重激动剂对肥胖治疗的疗效， 这为抗肥胖相关过敏性气道疾病的未来带来了巨大希望。 6.4. 其他可能的治疗方法  除了上述新策略外，其他治疗方法包括膳食补充剂和抗氧化剂，也可能有望用于管理肥胖相关过敏性疾病：(1) 一项概念验证、开放标签试点研究显示，短期 L-瓜氨酸治疗（15 克/天）可增加肥胖哮喘患者的 FeNO 水平并改善哮喘控制。(2) 一项系统评价提示补充维生素 D 对肥胖相关哮喘儿童有潜在益处，并且相关的临床试验正在进行中。 (3) 摄入 1-O-烷基甘油 (AGs) 可改善肥胖哮喘患者的肺功能并增加缩醛磷脂和 n-3 多不饱和脂肪酸的浓度，表明 AGs 可能是一种有益的营养补充剂，可减轻肥胖相关哮喘个体的炎症并改善肺功能。(4) 发现靶向 mtROS 的米托蒽醌甲磺酸盐可减轻肥胖过敏性气道疾病小鼠模型和人正常支气管上皮细胞系 BEAS-2 细胞中 mtROS-NLRP3 炎症小体介导的气道炎症和高反应性， 表明抗 mtROS 和小分子 NLRP3 抑制剂可能是治疗肥胖相关气道炎症的候选药物。(5) 在用从桔梗中提取的桔梗皂苷 E 治疗的肥胖哮喘小鼠实验模型中也发现过敏性气道炎症减轻，表明传统草药治疗肥胖相关气道炎症的疗效。(6) 口服耐受诱导可有效减弱肥胖过敏小鼠增强的过敏性气道炎症， 暗示需要进一步研究以确认其对肥胖过敏性气道疾病患者的潜在治疗效果。 7. 过敏性气道疾病是肥胖的危险因素吗？ 最近，越来越多的临床证据表明，过敏性气道疾病也可能反过来促进肥胖的发展。几项来自美国和欧洲的多队列研究表明，哮喘儿童和成人发生肥胖的风险均高于非哮喘对照组。此外，还确定了 CRSwNP 与随后肥胖之间的因果关系HR: 1.74, 95% CI: 1.08–2.80），而这种关联在儿童 AR 中似乎较弱（校正后 HR: 1.29, 95% CI: 0.98–1.68）。这可能归因于这些患者长期使用高剂量口服 CSs 和缺乏体力活动，尽管确切机制尚待完全阐明。值得注意的是，使用哮喘救助药物可使发生肥胖的风险降低 43%，这可能是因为 β 受体激动剂对脂肪细胞的直接作用。尽管关于肥胖或过敏是“因”还是“果”存在争议，但毫无疑问，这种双向因果关系将导致肥胖和过敏性疾病恶化的恶性循环。因此，需要进一步的研究来充分理解过敏性疾病与肥胖之间的双向关联，包括是否需要早期干预来预防这种恶性循环。 8. 结论与未来方向 本综述基于临床和临床前研究，展示了肥胖对过敏性气道疾病的影响，特别关注患病率、临床症状负担、免疫内型和治疗抵抗（图 4）。由于当前治疗方法对肥胖患者效果较差，本文特别讨论了可能的治疗干预措施，如减重、肠道微生物组靶向治疗、GLP-1R 激动剂和其他药物。生活方式干预是肥胖相关过敏性气道疾病患者肥胖管理的基石，应优先考虑减重。然而，作为独立疗法，生活方式干预的效果和持久性有限。因此，肥胖管理的未来可能涵盖从生活方式改变、药物、IGBs 到减肥手术的全方位干预措施。值得注意的是，几个关键问题仍有待解答：(1) 过敏与肥胖之间的双向因果关系将导致恶性循环，减重和抗过敏治疗是否能打破这个循环并显著改善疾病控制？(2) 对于对 T2 生物制剂、CSs 或 AIT 反应不佳的肥胖相关过敏性气道疾病患者，减重是否能改善或恢复治疗效果？如果可以，应在使用这些药物之前推荐减重。(3) 未来的研究也将侧重于个性化的预后和预测性生物标志物，这将使医生能够个性化治疗选择以最大化疗效。需要更深入的基础和临床工作来完全理解肥胖与过敏性气道疾病之间的相互作用，并开发新的个性化的预防和治疗策略。 原文如下：

1. 引言：矿物药的千年回响与现代审视 1.1 矿物药：中医药宝库中的璀璨明珠 矿物药，作为传统中医药体系中一个极具特色且历史悠久的组成部分，其应用历史可以追溯到数千年前。从最早期的《山海经》中关于服用矿物药能够“轻身长命”的记载，到后世《神农本草经》、《本草纲目》等本草巨著的详细收录，再到2020年版《中华人民共和国药典》的权威肯定，矿物药在内科、外科、妇科、儿科、骨伤科、五官科等多个临床领域均展现出广泛而独特的治疗价值 。这些源于天然矿石的药物，不仅包含了人体必需的多种常量元素，更富含**铁、铜、锌、钴、钼、硒、镍、锰、碘、铬、锡、硅、氟、钒**等多种微量元素 。这些微量元素在维持人体正常生理功能、调节代谢、增强免疫力等方面扮演着至关重要的角色，其补益作用能够有效消除疲劳、改善亚健康状态。因此，矿物药，特别是金属类矿物药，其所含的丰富元素及其与人体健康的复杂关系，已成为现代药理学、营养学及毒理学研究的热点，为传统药物的现代化开发提供了宝贵的资源和新的研究方向 。 矿物药的独特性在于其“无机”本质与生命活动的紧密联系。与植物药、动物药等有机药物不同，矿物药的作用机制往往与其所含的特定无机元素及其化合物的物理化学性质密切相关。例如，其**重镇、收敛、清热**等功效，在很大程度上源于其密度、硬度、溶解度以及元素本身的电化学特性。这种独特的物质基础决定了矿物药在某些疾病治疗中具有不可替代的优势，如重镇安神、收敛固涩、清热解毒等。然而，也正是由于其无机成分，特别是某些重金属元素的存在，使得矿物药的安全性问题备受关注，成为其现代化和国际化进程中必须审慎对待的核心议题。因此，全面、深入地研究矿物药，既要挖掘其传统应用的智慧，又要运用现代科学手段阐明其作用机制、评估其安全风险，从而在传承与创新之间找到平衡点，使其更好地服务于人类健康。 1.2 从《神农本草经》到《中国药典》：矿物药的传承与演变 矿物药的应用与理论体系，在中国古代医药典籍中得到了系统而详尽的记载，其传承脉络清晰，演变过程丰富。成书于汉代的 **《神农本草经》** 作为中国现存最早的药学专著，已将矿物药列为上品、中品、下品，初步奠定了矿物药的分类基础。书中记载的“丹砂”（朱砂）、“云母”、“石钟乳”等，至今仍为临床常用。随后的《名医别录》、《本草经集注》等著作，进一步补充和修正了矿物药的品种与功效。到了明代，**李时珍的《本草纲目》** 将矿物药的记载推向了顶峰，不仅系统收录了数百种矿物药，还对其产地、形态、炮制方法、性味归经、主治功效等进行了前所未有的详细描述，形成了完整的矿物药理论框架。例如，书中对磁石的描述，不仅指出其“色黑入肾，功专镇坠”，还记载了“磁石引针”的物理特性，并将其与“补肾潜阳”的功效相联系，体现了古代医者对矿物药物理与药理特性结合的深刻认识。 进入现代，随着科学技术的进步和标准化体系的建立，矿物药的发展进入了新的阶段。**2020年版的《中华人民共和国药典》** 作为国家法定的药品标准，对矿物药的来源、鉴别、检查、含量测定、炮制规范等方面都做出了严格而科学的规定 。这标志着矿物药的应用从传统的经验模式，逐步转向**标准化、规范化**的科学管理模式。例如，药典中对石膏、磁石、朱砂等常用矿物药的有效成分、杂质限度、重金属含量等都设定了明确的量化指标，确保了临床用药的安全性和有效性。同时，现代研究手段如光谱分析、色谱技术、电镜观察等被广泛应用于矿物药的成分分析和质量控制，使得矿物药的物质基础更加明确，其作用机制也逐渐被现代科学语言所阐释。这种从古代本草到现代药典的演变，不仅是文献的传承，更是知识体系从经验走向科学的深刻变革，为矿物药的现代化和国际化发展奠定了坚实的基础。 1.3 现代科学的挑战与机遇：安全性与有效性的再评估 在矿物药传承数千年的辉煌背后，现代科学，特别是药理学和毒理学的飞速发展，为其带来了前所未有的挑战与机遇。一方面，现代分析技术如光谱、色谱、质谱等的应用，使得人们能够精确地测定矿物药的化学成分，包括其含有的有益微量元素和潜在的重金属杂质。这为阐明矿物药的药效物质基础和作用机制提供了强有力的工具。例如，研究发现磁石中的铁离子（Fe²⁺）是其发挥补血、强壮筋骨作用的关键；炉甘石中的锌离子（Zn²⁺）则具有显著的抗菌和收敛作用。这些研究为矿物药的传统功效提供了现代科学解释，是其走向现代化的重要一步。 然而，另一方面，矿物药中存在的重金属元素，如**汞（朱砂）、铅（铅丹）、砷（雄黄）** 等，其潜在的毒性问题也引起了全球范围内的高度关注。这些重金属在人体内蓄积，可能对神经系统、肾脏、心血管系统等造成严重损害。因此，如何科学评估和控制矿物药的毒性，确保其临床使用的安全性，成为矿物药现代化进程中必须解决的核心问题。这催生了对矿物药炮制工艺的深入研究，通过水飞、煅淬等传统方法，可以有效去除或降低有毒成分的含量。同时，严格的毒理学研究，包括急性毒性、长期毒性、遗传毒性等实验，以及临床剂量和疗程的精确控制，都是保障矿物药安全应用的关键环节。世界卫生组织（WHO）在其2025-2034年全球传统医学战略草案中也强调，成员国应建立或加强适当的监管机制，对包括矿物药在内的传统医学产品进行基于风险的评估，以确保其质量、安全和有效。因此，**现代科学的审视既是对矿物药传统应用的挑战，更是推动其标准化、规范化、国际化发展的重大机遇**。 2. 常见药用矿物质的深度解析 2.1 重镇安神的代表：磁石 2.1.1 磁石的来源与中医功效 磁石，为氧化物类矿物尖晶石族磁铁矿，主含**四氧化三铁（Fe₃O₄）** 。在中医理论中，磁石性味咸、寒，归肝、心、肾经。其核心功效在于 **“重镇安神，平肝潜阳，聪耳明目，纳气平喘”** 。磁石质地沉重，色黑入肾，根据中医“重可镇怯”、“重可去怯”的理论，其重镇之性使其成为治疗心神不宁、惊悸失眠、癫痫等神志不安病症的要药。同时，其入肝肾经，能平肝潜阳，对于肝阳上亢所致的头晕目眩、头痛易怒等症有显著疗效。此外，肾开窍于耳，肝开窍于目，磁石通过滋养肝肾之阴，达到聪耳明目的效果，常用于治疗耳鸣、耳聋、视物昏花等症。其纳气平喘之功，则主要用于治疗肾不纳气所致的虚喘，通过引导肺气下行，归于肾元，从而缓解喘息症状。这些功效的描述，充分体现了中医整体观念和脏腑经络理论在矿物药应用中的具体体现。 2.1.2 磁石的应用历史与经典方剂 磁石的应用历史悠久，早在 **《神农本草经》** 中就有记载，被列为上品，认为其能“主周痹风湿，肢节中痛，不可持物，洗洗酸痟，除大热烦满及耳聋”。此后，历代本草著作对其功效和应用均有补充和发展。在临床应用中，磁石常与其他药物配伍，组成经典方剂，以增强疗效。例如，在治疗肾虚肝旺、肝火扰心所致的心神不宁、失眠多梦时，常与朱砂、神曲等配伍，如 **“磁朱丸”** 。方中磁石重镇安神，平肝潜阳；朱砂清心镇惊，安神定志；神曲消食和胃，以防金石之品损伤胃气。三药合用，共奏重镇安神、交通心肾之功。在治疗肝肾亏虚所致的耳鸣耳聋、视物昏花时，常与熟地黄、山茱萸、枸杞子等滋补肝肾的药物同用，如 **“耳聋左慈丸”** 。此外，在治疗肾虚气喘时，磁石也常与五味子、胡桃肉等纳气平喘的药物配伍使用。这些经典方剂的应用，充分体现了磁石在中医治疗中的独特价值和重要地位，也反映了中医辨证论治、君臣佐使的配伍思想。  2.1.3 现代药理研究：镇静、抗惊厥与抗炎作用 现代药理学研究为磁石的传统功效提供了有力的科学佐证。研究表明，磁石具有显著的**镇静、抗惊厥和镇痛作用**。在一项针对小鼠的动物实验中，磁石能显著抑制醋酸诱发的扭体反应，这表明其具有明确的镇痛效果。同时，它还能降低戊巴比妥钠（一种镇静催眠药）的阈剂量，缩短小鼠的入睡潜伏期，显示出协同镇静催眠的作用 。更重要的是，磁石能有效拮抗戊四氮和回苏灵等化学药物诱发的小鼠惊厥，延长惊厥发生的潜伏期，这直接证实了其抗惊厥的药理活性，与中医“镇惊安神”的功效高度吻合 。此外，研究还发现磁石能够降低角叉菜胶引起的小鼠足肿胀，提示其具有一定的抗炎作用 。这些药理作用的发现，不仅揭示了磁石治疗相关疾病的现代科学基础，也为其在神经系统疾病、疼痛管理以及炎症性疾病中的应用拓展了新的思路。  2.1.4 磁石的临床应用与现代拓展 基于其明确的药理作用，磁石在临床上被广泛应用于治疗多种疾病。在中医药领域，磁石常作为君药或臣药，出现在众多经典方剂中，如“磁朱丸”（与朱砂配伍）用于治疗癫痫、惊悸；“耳聋左慈丸”（与熟地黄、山茱萸等配伍）用于治疗肾虚耳鸣、听力下降。现代临床研究也证实了磁石在治疗老年性耳聋等退行性疾病中的价值。一项基于数据挖掘和网络药理学的研究发现，在治疗**老年性耳聋（ARHL）** 的常用中药中，磁石的使用频次位居前列，显示出其在现代疾病治疗中的重要地位 。研究者通过网络药理学方法，进一步揭示了包括磁石在内的核心药物组合可能通过调控**AKT1、IL-6、ESR1**等多个关键靶点，影响**PI3K-AKT信号通路、炎症反应和细胞凋亡**等生物学过程，从而延缓耳蜗毛细胞的衰老，改善听力功能 。这表明，磁石的应用正从传统的经验方药，向着基于现代分子机制研究的精准化、靶向化治疗方向发展。 2.2 清热泻火的要药：石膏 2.2.1 石膏的来源与中医功效 石膏，为硫酸盐类矿物硬石膏族石膏，主要成分为**含水硫酸钙（CaSO₄·2H₂O）** 。在中医理论体系中，石膏性味辛、甘，性大寒，归肺、胃经。其核心功效是 **“清热泻火，除烦止渴”** 。石膏的清热作用尤为突出，被誉为 **“清气分实热之要药”** ，对于外感热病，邪在气分所致的高热、大汗、烦渴、脉洪大等“四大症”有立竿见影之效。其性辛散，能透热外出，使热邪从肌表而解；其质重，能沉降，可引热下行。此外，石膏煅用后，其性味转为甘、涩，寒，具有“收湿，生肌，敛疮，止血”的功效，常用于治疗溃疡不敛、湿疹瘙痒、水火烫伤、外伤出血等外科病症。这种生用与煅用功效的巨大差异，是矿物药炮制改变药性的典型范例，体现了中医药理论对药物物理化学性质变化的深刻理解和巧妙运用。 2.2.2 石膏的应用历史与经典方剂 石膏的应用历史悠久，早在 **《神农本草经》** 中就有记载，被列为中品 。历代医家对石膏的临床应用积累了丰富的经验，并创制了许多以石膏为君药的著名方剂。其中，最具代表性的当属 **“白虎汤”** 。该方出自《伤寒论》，由石膏、知母、粳米、甘草四味药组成，是治疗阳明气分热盛证的经典方剂。方中重用生石膏为君，取其辛甘大寒之性，直清阳明气分之热；知母为臣，苦寒质润，助石膏清热，并能滋阴润燥；粳米、甘草为佐使，益胃生津，调和药性。四药合用，共奏清热生津之功，是治疗高热、烦渴、大汗、脉洪大等症的效方。此外，在治疗肺热喘咳时，石膏常与麻黄、杏仁等配伍，如 **“麻杏石甘汤”** ，方中石膏清泻肺热，麻黄宣肺平喘，二者一寒一温，相制为用，共奏清肺平喘之效。在治疗胃火亢盛所致的头痛、牙痛时，石膏常与知母、生地、牛膝等配伍，如 **“玉女煎”** ，以清胃凉血，引火下行。这些经典方剂的应用，充分展示了石膏在清热泻火方面的卓越功效，也体现了中医辨证论治、灵活用药的精髓。  2.2.3 现代药理研究：解热、镇痛与免疫调节 现代药理研究对石膏的清热泻火机制进行了深入探讨，揭示了其复杂的药效物质基础和作用机制。研究表明，石膏的解热作用并非简单地通过抑制体温调节中枢来实现，而是多方面的综合效应。首先，石膏的主要成分含水硫酸钙在胃酸的作用下，部分溶解形成可溶性钙盐。这些**钙离子（Ca²⁺）** 被吸收入血后，能够降低体温调节中枢内钠离子（Na⁺）与钙离子（Ca²⁺）的比值，从而抑制体温调定点的上移，发挥解热作用 。其次，石膏中含有的多种微量元素，如锌、铜、铁等，可能通过调节机体的免疫功能，促进钙离子的吸收，并影响前列腺素E2（PGE2）等炎症介质的合成，从而抑制体温升高 。此外，石膏还具有**抗炎、镇痛、抗过敏**等作用。研究发现，石膏能够抑制炎症反应，降低毛细血管的通透性，减轻组织水肿，从而发挥抗炎消肿的效果 。同时，石膏还能抑制疼痛介质的释放，提高痛阈，发挥镇痛作用。这些药理作用与中医所说的“清热泻火”、“除烦止渴”等功效高度一致，为石膏的临床应用提供了坚实的科学依据。 2.2.4 生石膏与煅石膏的应用区别 在临床应用中，石膏根据其炮制方法的不同，分为生石膏和煅石膏，二者的功效和应用也有所区别。生石膏是将原药材洗净、干燥、除去杂石后，粉碎成粗粉而成，其性大寒，长于**清热泻火、除烦止渴**，主要用于治疗气分实热证 。而煅石膏则是将净石膏块置于无烟炉火中，武火加热至酥脆，取出晾凉，碾碎而成。经过煅制，石膏失去了部分结晶水，其性味变为甘、辛、涩，寒，寒性有所减弱，但收涩之性增强，主要用于外用，具有**敛疮生肌、收湿、止血**的功效 。例如，在治疗湿疹、烫伤、疮疡溃后不敛等皮肤病时，可将煅石膏粉末撒于患处，利用其吸湿性强的特点，吸收创面的渗出液，保持创面干燥，促进肉芽组织生长和伤口愈合 。此外，煅石膏还可用于止血，如治疗外伤出血或胃火亢盛所致的牙龈出血。因此，生石膏与煅石膏，一内一外，一清一敛，功效迥异，临床使用时需根据病情需要，辨证选用，不可混淆。  2.3 镇心安神的双刃剑：朱砂 2.3.1 朱砂的来源与中医功效 朱砂，为硫化物类矿物辰砂族辰砂，主含**硫化汞（HgS）** 。在中医药理论中，朱砂性味甘，微寒，有毒，归心经。其核心功效是 **“清心镇惊，安神解毒”** 。由于其质地沉重，色赤入心，具有强大的镇心安神作用，是治疗心火亢盛、心神不宁、惊悸失眠、癫痫发狂等神志疾病的重要药物。在许多经典的安神方剂中，如天王补心丹、朱砂安神丸等，朱砂都作为君药，发挥着关键作用。此外，朱砂还具有清热解毒的功效，外用可以治疗疮疡肿毒、咽喉肿痛、口舌生疮等。其“以毒攻毒”的特性，使其在处理某些热毒炽盛的病症时具有独特的优势。然而，朱砂的毒性也使其应用备受争议，必须在严格的辨证和剂量控制下使用。  2.3.2 朱砂的应用历史与文化意义 朱砂的应用历史可以追溯到殷商时期，在出土的甲骨文中，就有用朱砂涂嵌在刻痕中的 **“涂朱甲骨”** ，其鲜艳的红色历经三千多年依然光彩夺目，显示了其作为颜料的悠久历史 。在医药领域， **《神农本草经》** 首次将朱砂收录，并记载其“主身体五脏百病，养精神，安魂魄，益气明目”，将其视为上品神药 。此后，朱砂在历代方剂中广泛应用，如安宫牛黄丸、牛黄清心丸、朱砂安神丸等著名中成药中均含有朱砂，用于治疗高热神昏、惊风抽搐、心悸失眠等症 。在道教文化中，朱砂更是被视为“仙药”，是炼丹术中的主要原料，被认为具有长生不老、点石成金的神奇功效。这种文化信仰也影响了中医药对朱砂的认识，使其带有一层神秘的色彩。然而，随着现代科学的进步，朱砂的毒性逐渐被揭示，其在临床上的应用也受到了严格的限制，这体现了科学理性对传统认知的修正，是中医药学走向现代化的必然过程。  2.3.3 现代毒理学研究：汞的毒性机制 朱砂的毒性主要源于其含有的汞元素。汞是一种剧毒的重金属，对人体的多个器官系统均有损害。朱砂的主要成分硫化汞（HgS）在常温下性质稳定，极难溶于水和胃酸，因此在常规剂量和用法下，大部分硫化汞会随粪便排出体外，不易被人体吸收，这是其相对安全的一面 。然而，朱砂中除了硫化汞外，还含有微量的**可溶性汞化合物**，如氯化汞、氧化汞等，这些可溶性汞才是导致其毒性的主要物质 。汞离子进入人体后，会与蛋白质中的巯基（-SH）结合，抑制多种酶的活性，干扰细胞的正常代谢，特别是对**中枢神经系统和肾脏**的损害最为严重 。急性汞中毒可表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、少尿、蛋白尿，严重者可出现肾功能衰竭、休克甚至死亡。慢性汞中毒则表现为口腔炎、牙龈炎、肌肉震颤、精神异常、肾损伤等 。此外，朱砂在高温下（如煎煮、火煅）会发生化学反应，析出金属汞和剧毒的氧化汞，因此朱砂入药忌火煅，且不宜入煎剂，多入丸散服 。 2.3.4 朱砂的临床使用禁忌与安全监管 鉴于朱砂的毒性，其临床使用必须严格遵循安全规范。 **《中国药典》2020年版明确规定，朱砂的用量为0.1～0.5g，多入丸散服，不宜入煎剂，且“本品有毒，不宜大量服用，也不宜少量久服”** 。临床使用时，必须严格控制剂量，中病即止，不可长期连续服用。**孕妇及肝肾功能不全者禁用**，以免对胎儿造成损害或加重肝肾负担 。此外，服用含朱砂的中成药期间，应避免食用含碘丰富的食物（如紫菜、海带）和高盐饮食，因为这些物质会促进汞的吸收，增加中毒风险 。在药物相互作用方面，朱砂不宜与含溴、碘的物质（如溴化物、碘化物）同服，也不宜与具有甲基结构的药物（如茶碱、心得安）合用，以免发生不良反应 。为了确保用药安全，国家药品监管部门对含朱砂的中成药的生产和销售也进行了严格的监管，要求其说明书上必须明确标注含有朱砂及其含量，并警示其毒性。这些措施的实施，旨在最大限度地发挥朱砂的疗效，同时将其毒性风险降至最低，体现了对公众健康高度负责的态度。 2.4 其他重要药用矿物质概览  2.4.1 含锌矿物药：炉甘石的收敛与明目作用 炉甘石是一种常见的含锌矿物药，其主要成分为**碳酸锌（ZnCO₃）** 。在中医药理论中，炉甘石性平，味甘，归肝、脾经，具有 **“解毒明目退翳，收湿止痒敛疮”** 的功效。由于其独特的药理作用，炉甘石在临床上主要用于治疗眼科和皮肤科疾病。在眼科方面，炉甘石能清热解毒，退除角膜翳障，常用于治疗目赤肿痛、睑弦赤烂、翳膜遮睛等症。经典的方剂如“炉甘石散”，就是将炉甘石煅制后研为细末，配合其他药物点眼，以达到明目退翳的效果。在皮肤科方面，炉甘石具有强大的收湿和收敛作用，能够吸收创面的渗出液，保持皮肤干燥，同时还能止痒、消炎、促进伤口愈合。因此，炉甘石常用于治疗湿疹、湿疮、溃疡不敛等皮肤病。现代药理研究表明，炉甘石中的锌离子具有抗炎、抗菌、促进组织修复的作用，这为其传统功效提供了科学依据。需要注意的是，**炉甘石多外用，不作内服**。 2.4.2 含铜矿物药：自然铜的活血与接骨功效 自然铜，顾名思义，是自然界中存在的单质铜矿物。在中医药理论中，自然铜性平，味辛，归肝经，具有 **“散瘀止痛，续筋接骨”** 的功效。它是中医治疗跌打损伤、骨折筋断的要药。中医认为，自然铜能入血分，散瘀血，通经络，消肿止痛。对于跌打损伤所致的瘀血肿痛，自然铜能活血化瘀，促进瘀血的消散。对于骨折筋断，自然铜则能促进骨痂的生长，加速骨折的愈合，故有“接骨”之功。在临床上，自然铜常与乳香、没药、当归等活血化瘀、消肿止痛的药物配伍使用，如“接骨紫金丹”等方剂。现代药理研究表明，自然铜中的铜离子是多种酶的辅基，参与体内的氧化还原反应，对骨骼和结缔组织的形成具有重要作用。此外，铜离子还能促进成骨细胞的增殖和分化，加速骨折的愈合过程，这为其“续筋接骨”的传统功效提供了现代科学的佐证。 2.4.3 含钙矿物药：花蕊石与紫石英的应用 除了石膏之外，中医药学中还有许多其他重要的含钙矿物药，如花蕊石和紫石英。**花蕊石**，主要成分为碳酸钙（CaCO₃），煅制后主要成分为氧化钙（CaO）。其性平，味酸、涩，归肝经，具有**化瘀止血**的功效。临床上主要用于治疗瘀血内阻所致的出血证，如经量过多、经期延长、崩漏、恶露不绝等妇科疾病 。其作用机制可能与煅制后生成的氧化钙能促进血液凝固，减少血管通透性有关。**紫石英**，主要成分为氟化钙（CaF₂），性温，味甘，归心、肺、肾经，具有**温肾助阳、镇心安神、温肺平喘**的功效。临床上主要用于治疗肾阳亏虚所致的宫冷不孕、虚寒咳喘，以及心神不宁、惊悸失眠等症 。现代研究表明，紫石英中的钙离子能够影响卵巢局部组织中相关激素及其受体的表达，从而改善排卵障碍，这为其治疗不孕症提供了科学依据 。 2.4.4 含砷矿物药：雄黄的解毒杀虫与毒性争议 雄黄是一种含砷的矿物药，其主要成分为**二硫化二砷（As₂S₂）** 。在中医药理论中，雄黄性温，味辛，有毒，归肝、大肠经，具有**解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟**的功效。临床上主要用于治疗痈肿疔疮、蛇虫咬伤、虫积腹痛、疟疾等。由于其强大的解毒杀虫作用，雄黄在民间常被用于制作雄黄酒，以驱邪避毒。然而，雄黄的毒性也备受争议。其主要成分二硫化二砷在高温或氧化条件下，会转化为剧毒的**砒霜（三氧化二砷，As₂O₃）** ，对人体造成严重的损害。因此，雄黄的使用受到严格的限制，《中国药典》规定其用量为0.05～0.1g，入丸散用，外用适量，且不可长期或大面积使用。孕妇及肝肾功能不全者禁用。近年来，随着对雄黄毒性的深入研究，其在临床上的应用已大为减少，取而代之的是一些更安全有效的药物。雄黄的案例再次警示我们，对于矿物药的应用，必须在充分认识到其疗效的同时，高度警惕其潜在的毒性风险，做到趋利避害，安全合理用药。 3. 矿物质药在不同医学体系中的理论、传承与应用 3.1 中医理论体系中的矿物药 3.1.1 矿物药的性味归经理论 在中医理论体系中，矿物药的临床应用严格遵循 **“性味归经”** 的理论框架。这一理论是中药药理学的核心，用以解释药物的作用性质和作用部位。“性”指药物的寒、热、温、凉四种药性，以及平性。矿物药因其多源于地下，质地沉重，故多具寒凉之性，如石膏之大寒、磁石之寒，这决定了它们具有清热、泻火、解毒等功效。而“味”则指药物的辛、甘、酸、苦、咸五种味道，与药物的具体功效相关。例如，磁石之咸味，能软坚散结、入肾；石膏之辛味，能发散、行气、行血；自然铜之辛味，能散瘀止痛。“归经”则指明了药物对机体特定脏腑经络的选择性作用。如磁石色黑，质地沉重，故归肾经，能重镇潜阳；朱砂色赤，故归心经，能清心镇惊。这种将药物的物理特性（如颜色、质地）与脏腑经络功能相结合的归经理论，是中医整体观和取象比类思维的体现，指导着矿物药的精准应用。 3.1.2 矿物药的配伍原则与君臣佐使 矿物药在临床应用中，极少单独使用，而是遵循 **“君臣佐使”** 的配伍原则，与其他药物组成复方，以达到协同增效、降低毒性的目的。“君药”是针对主病或主证起主要治疗作用的药物，在方剂中用量通常最大。例如，在朱砂安神丸中，朱砂为君药，清心镇惊以安神。“臣药”是辅助君药加强疗效，或针对兼病、兼证起治疗作用的药物。在磁朱丸中，磁石重镇安神为君，神曲消食和胃为臣，既助磁石安神，又防其重镇伤胃。“佐药”有三种意义：一是佐助药，协助君臣药以加强治疗作用；二是佐制药，用以消除或减缓君臣药的毒性或烈性；三是反佐药，根据病情需要，用与君药性味相反而又能在治疗中起相成作用的药物。“使药”则有两层含义：一是引经药，能引导方中诸药直达病所；二是调和药，能调和方中诸药的性能。例如，在含有朱砂的方剂中，常配伍甘草，甘草既可调和药性，又能缓和朱砂的毒性，起到佐制的作用。这种精妙的配伍理论，是中医药学智慧的结晶，使得矿物药的应用更加安全、有效和灵活。 3.1.3 矿物药的炮制方法与减毒增效 炮制是中药应用的一大特色，对于矿物药而言，炮制不仅是改变其物理性状（如粉碎、去除杂质），更重要的是通过特定的工艺处理，达到 **“减毒增效”** 的目的。许多矿物药生品具有较大的毒性或刺激性，不能直接入药，必须经过严格的炮制才能用于临床。《中国药典》和各地方炮制规范对矿物药的炮制方法、工艺参数、辅料选择等都做出了明确规定。例如，对于毒性较强的矿物药，炮制是降低其毒性的关键环节。以**水飞法**炮制朱砂为例，该法通过将朱砂与水共研，利用水对细粉的悬浮作用，反复淘洗，去除粗粒、泥沙以及部分可溶性汞盐，从而得到极细的纯净粉末。这一过程不仅减少了朱砂的机械刺激，更重要的是降低了其中游离汞和可溶性汞盐的含量，显著提高了用药安全性。同样，**煅制**也是矿物药常用的炮制方法。如煅石膏，通过高温煅烧，使其失去结晶水，改变了其物理化学性质，从而使其功效从清热泻火转变为收湿敛疮，拓展了其临床应用范围。 3.2 西医理论体系中的矿物质 3.2.1 矿物质作为必需营养素：钙、铁、锌等 在西医（现代医学）的理论体系中，矿物质被视为人体必需的七大营养素之一，是构成机体组织和维持正常生理功能所不可或缺的。与中医将矿物药作为具有特定性味和归经的药物不同，西医更侧重于从化学元素和生物化学的角度来认识矿物质。例如，**钙（Ca）** 是构成骨骼和牙齿的主要成分，并参与肌肉收缩、神经传导、血液凝固等多种生理过程；**铁（Fe）** 是血红蛋白和肌红蛋白的核心组分，负责氧气的运输和储存；**锌（Zn）** 是数百种酶的辅因子，在免疫功能、伤口愈合、蛋白质合成和细胞分裂中发挥关键作用 。西医认为，这些矿物质必须通过食物或补充剂从外界摄取，当膳食摄入不足、吸收障碍或机体需求增加（如孕期、生长期）导致缺乏时，就会引发相应的疾病，如缺钙导致佝偻病或骨质疏松，缺铁导致缺铁性贫血，缺锌导致生长迟缓和免疫力下降。因此，西医对矿物质的应用主要基于其营养学和预防医学的价值。 3.2.2 矿物质补充剂的临床应用 基于对矿物质营养功能的认识，西医在临床上广泛应用各种矿物质补充剂来预防和治疗相关缺乏症。这些补充剂通常是经过提纯的单一矿物质化合物，如**碳酸钙、葡萄糖酸钙、硫酸亚铁、葡萄糖酸锌**等。其应用具有明确的指征、剂量和疗程。例如，对于确诊的缺铁性贫血患者，医生会开具硫酸亚铁片，并告知其最佳服用时间（如餐后）、剂量以及可能出现的胃肠道副作用。对于骨质疏松风险较高的绝经后妇女，则会建议补充钙剂和维生素D。这种应用模式的特点是目标明确、剂量精确、作用机制清晰，旨在快速纠正体内的矿物质失衡状态。与中医矿物药复方配伍、整体调节的模式相比，西医的矿物质补充更侧重于 **“缺什么补什么”** 的针对性治疗，体现了还原论的医学思想。 3.2.3 矿物质在药物制剂中的作用 除了在营养补充剂中的应用，矿物质及其化合物在西医药物制剂中还扮演着多种重要的角色。它们可以作为**赋形剂、稳定剂、缓冲剂或活性成分**本身。例如，碳酸钙、磷酸氢钙等常被用作片剂的填充剂和抗酸剂；硫酸钡则因其不溶于水和酸的特性，被广泛用作X射线胃肠道造影的对比剂。氧化锌和滑石粉则因其吸湿、保护和润滑作用，常被用于制备外用软膏、糊剂和散剂。此外，一些矿物质化合物本身就是重要的治疗药物，如用于治疗躁郁症的**碳酸锂**，以及作为抗肿瘤药物的**三氧化二砷（砒霜）** ，后者在治疗急性早幼粒细胞白血病方面取得了突破性进展。这些应用展示了矿物质在现代医学中功能的多样性和重要性，它们不仅是生命活动的基础，也是疾病治疗和诊断的有力工具。 3.3 中西医应用比较与融合趋势 3.3.1 理论基础的差异：整体观与还原论 中西医在矿物质应用上的根本差异，源于其理论基础的哲学根源不同。中医理论体系建立在 **“整体观”** 和 **“天人合一”** 的哲学思想之上，强调人体是一个有机的整体，脏腑经络相互联系，人与自然环境密切相关。因此，中医应用矿物药时，不仅关注其化学成分，更看重其在特定配伍和炮制后对人体气血阴阳的整体调节作用，追求的是恢复机体的动态平衡。而西医理论体系则主要基于 **“还原论”** 和 **“实证主义”** ，倾向于将复杂的生命现象分解为基本的物理化学过程，通过精确的实验数据来揭示其规律。西医应用矿物质时，侧重于其作为单一化学实体对特定生理指标或病理靶点的影响，追求的是对病因的直接干预和量化控制。这种哲学层面的差异，决定了两者在认知模式、研究方法和临床应用上的不同路径。 3.3.2 应用模式的区别：复方与单体 理论基础的差异直接导致了中西医在矿物质应用模式上的显著区别。中医强调 **“复方配伍”** ，认为多种药物组合可以产生协同、增效、减毒等复杂效应，即“君臣佐使”的配伍原则。矿物药在中医临床中几乎从不单独使用，而是作为方剂中的一个组成部分，与其他植物药、动物药共同发挥作用，以适应复杂多变的病情。这种应用模式体现了系统论的思想，旨在通过多靶点、多途径的综合调节来达到治疗目的。相比之下，西医更倾向于使用 **“单体药物”** ，即经过提纯的、化学成分明确的单一物质。无论是矿物质补充剂还是治疗性药物，西医都力求明确其活性成分、作用机制和剂量效应关系，以确保治疗的标准化和可重复性。这种单体药物的应用模式，使得其作用靶点明确，起效迅速，但也可能因作用单一而忽略疾病的复杂性。 3.3.3 现代研究中的交叉与互补 尽管中西医在理论和应用上存在差异，但在现代研究中，两者正呈现出日益明显的**交叉与互补**趋势。一方面，现代科学技术为中医矿物药的研究提供了新的工具。通过药理学、毒理学、分子生物学等手段，研究人员可以深入揭示中医复方中矿物药的有效成分、作用靶点和配伍机制，为传统经验提供现代科学证据，推动其标准化和国际化。另一方面，中医的整体观和复方思想也为西医的药物研发提供了新的启示。面对许多复杂性疾病（如肿瘤、自身免疫病），单一靶点的药物往往疗效有限，而中医复方多靶点、多途径的治疗策略显示出独特的优势。因此，从天然矿物药中筛选活性成分，或借鉴中医复方的配伍思想设计新的药物组合，已成为新药研发的重要方向。这种融合趋势，预示着未来医学将朝着更加整合、精准和个性化的方向发展，实现传统智慧与现代科学的有机结合。 4. 现代科学视角下的药用矿物质 钙离子 4.1 药理学研究：揭示矿物药的作用机制  4.1.1 无机离子的生理调节作用 现代药理学研究的核心任务之一是揭示矿物药发挥治疗作用的物质基础，其中，无机离子的生理调节作用是关键环节。许多矿物药的功效，都可以追溯到其溶解后释放的特定金属或非金属离子。例如，石膏的清热作用与其释放的**钙离子（Ca²⁺）** 密切相关。钙离子不仅是骨骼的主要成分，更是一个重要的细胞内信号分子，能够调节多种酶的活性，影响神经递质的释放和肌肉的收缩，并通过抑制产热中枢和兴奋散热中枢来发挥解热效应。同样，含铁矿物药如磁石、代赭石等，其补血、安神的功效与**铁离子（Fe²⁺/Fe³⁺）** 密不可分。铁是合成血红蛋白、肌红蛋白和多种含铁酶的必需元素，参与氧的运输、能量代谢和神经递质的合成。缺铁不仅会导致贫血，还会影响神经系统的功能，引起情绪烦躁、反应迟钝等症状。因此，补充铁离子可以直接改善这些病理状态，解释了矿物药“养血气”、“安心神”的现代机制 。 4.1.2 微量元素的酶活性和信号通路影响 矿物药中富含的多种微量元素，如**锌、铜、锰、硒**等，虽然需求量小，但对人体的生理功能至关重要。它们通常作为酶的辅因子或激活剂，参与体内几乎所有的代谢途径和信号转导通路。例如，锌是**超氧化物歧化酶（SOD）** 的重要组成部分，该酶能清除体内的自由基，具有抗氧化、抗衰老的作用，这与矿物药“轻身延年”的传统描述相呼应。铜参与胶原蛋白和弹性蛋白的交联，对维持血管壁和结缔组织的完整性至关重要，解释了含铜矿物药在骨伤科的应用价值。现代研究还发现，许多微量元素能够影响细胞内的信号通路。例如，锌离子可以调节**核因子-κB（NF-κB）** 信号通路，从而抑制炎症反应；硒则通过参与合成硒蛋白，调节甲状腺激素代谢和抗氧化防御系统。这些发现将矿物药的作用从宏观的器官功能调节，深入到了微观的分子信号网络层面，为理解其复杂多样的药理活性提供了全新的视角。 4.1.3 矿物药的物理特性与生物效应 除了化学成分的生物效应外，矿物药的物理特性，如**磁性、密度、硬度、晶型结构**等，也可能对其药理作用产生重要影响。磁石的应用就是一个典型的例子。传统中医认为磁石能“引肺气入肾”，现代研究则发现其生物效应可能与其固有的磁场有关。生物磁场理论认为，人体自身存在微弱的生物磁场，外加磁场可能通过影响离子通道、细胞膜电位、自由基反应等，调节神经和心血管系统的功能。虽然其具体机制尚在深入研究中，但磁石的镇静、抗惊厥作用，可能部分源于其物理磁场对中枢神经系统的调节效应 。此外，一些矿物药如滑石、赤石脂等，其细腻、润滑的物理性状使其具有保护创面、吸收分泌物的作用，这在外用时表现得尤为明显。这种物理效应与化学效应的结合，共同构成了矿物药独特的治疗学特征，也是其区别于纯化学药物的重要方面。 4.2 毒理学研究：评估矿物药的安全风险 4.2.1 重金属毒性：汞、铅、砷的代谢与危害 毒理学研究是评估矿物药安全性的核心，其中，对重金属毒性的关注尤为突出。许多矿物药，如朱砂（含汞）、铅丹（含铅）、雄黄（含砷），其疗效与毒性并存，是典型的“双刃剑”。汞、铅、砷等重金属进入人体后，难以被降解和排出，容易在体内蓄积，对多个器官系统造成慢性损害。**汞**的毒性机制主要是与蛋白质和酶中的巯基（-SH）结合，使其失活，从而干扰细胞代谢，对中枢神经系统和肾脏的损害尤为严重。**铅**中毒则会影响血红素的合成，导致贫血，并对神经系统、肾脏和生殖系统造成广泛损害，儿童对铅尤为敏感，低剂量暴露即可影响智力发育。**砷**的毒性机制更为复杂，可抑制多种酶的活性，干扰细胞呼吸和能量代谢，长期暴露可导致皮肤病变、周围神经病变，并增加患癌风险。因此，对这些含重金属矿物药的毒代动力学（吸收、分布、代谢、排泄）和毒效学（剂量-效应关系）进行深入研究，是制定安全用药标准、指导临床合理应用的前提。  4.2.2 矿物药的毒性分级与风险评估 为了科学、系统地管理矿物药的安全性，现代毒理学研究对其进行了毒性分级和风险评估。根据药物的毒性强度、中毒剂量、作用靶器官以及临床使用风险，矿物药可以被划分为不同的毒性等级。例如， **《中国药典》** 和一些地方性法规中，对部分毒性较强的矿物药（如朱砂、雄黄）的使用剂量、疗程、禁忌人群等都做出了严格规定，这本身就是一种基于风险评估的监管措施。风险评估通常包括四个步骤：**危害识别**（确定药物是否具有毒性）、**剂量-反应关系评估**（确定多大剂量会产生何种程度的毒性效应）、**暴露评估**（估算人体实际接触或摄入的剂量）和**风险特征描述**（综合以上信息，对特定人群的健康风险进行定性或定量描述）。通过这一系列科学评估，可以为矿物药的临床安全使用提供明确的指导，并为药品监管部门的决策提供科学依据，从而在发挥其治疗作用的同时，最大限度地降低其潜在的健康风险。  4.2.3 毒代动力学与毒效学研究 毒代动力学（Toxicokinetics）和毒效学（Toxicodynamics）是毒理学研究的两个核心分支，对于深入理解矿物药的毒性机制至关重要。**毒代动力学**主要研究外源性毒物（如重金属）在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程及其随时间变化的规律。通过研究矿物药中重金属在体内的吸收率、生物利用度、组织分布、半衰期等参数，可以了解其在体内的蓄积情况和清除速度，为制定安全剂量和用药间隔提供依据。例如，研究表明汞在体内的半衰期很长，容易在肾脏和大脑中蓄积，这解释了为何长期小剂量服用含汞药物也可能导致慢性中毒。**毒效学**则研究毒物与机体相互作用的机制，即毒物如何对靶器官产生损害效应。这包括研究毒物与生物大分子（如蛋白质、DNA）的相互作用、对细胞信号通路的干扰、对氧化应激水平的影响等。通过毒效学研究，可以揭示矿物药毒性的分子机制，并寻找潜在的解毒靶点，为开发减毒增效的新方法提供理论基础。 4.3 营养学视角：矿物质与健康的宏观联系 4.3.1 矿物质在人体健康中的基础作用 从营养学的宏观视角看，矿物质是构成人体组织和维持生命活动不可或缺的基石。它们不仅是骨骼、牙齿等硬组织的主要成分，还广泛参与体内的各种生理生化过程。作为**电解质**，钠、钾、钙、镁等离子在维持细胞内外渗透压、调节酸碱平衡、传递神经冲动和肌肉收缩中发挥着核心作用。作为**酶的辅因子**，锌、铜、铁、锰等微量元素是数百种酶发挥催化活性所必需的，它们深度参与了能量代谢、蛋白质合成、DNA复制与修复等生命的基本过程。此外，一些矿物质还具有**抗氧化**功能，如硒是谷胱甘肽过氧化物酶的重要组成部分，能够保护细胞免受氧化损伤。因此，矿物质的充足与平衡是维持机体正常生理功能、促进生长发育、增强免疫力和延缓衰老的根本保障。 4.3.2 矿物质缺乏与过量对健康的影响 矿物质的摄入必须维持在一定的平衡范围内，缺乏或过量都会对健康产生不利影响。**矿物质缺乏**是全球范围内普遍存在的营养问题。例如，**缺铁性贫血**是世界上最常见的营养缺乏病之一，会导致疲劳、乏力、认知功能下降；**碘缺乏**可导致甲状腺肿大（大脖子病）和儿童智力发育障碍；**钙和维生素D缺乏**则会增加骨质疏松和骨折的风险。另一方面，**矿物质过量**同样危害健康，尤其是某些具有潜在毒性的微量元素。例如，长期摄入过量的铁可能导致**铁过载**，损害肝脏、心脏等器官；过量的氟会引起**氟斑牙**和**氟骨症**；而汞、铅、砷等重金属的过量摄入则会导致严重的中毒，对神经系统、肾脏等造成不可逆的损伤。因此，维持矿物质摄入的适宜水平，避免缺乏和过量，是营养学和公共卫生领域的重要课题。 4.3.3 药用矿物质与膳食补充剂的异同 药用矿物质和膳食补充剂虽然都来源于矿物质，但在目的、成分、剂量和监管上存在显著差异。**药用矿物质**主要用于**治疗疾病**，其使用基于中医的辨证论治理论，通常以复方的形式出现，成分复杂，作用靶点多，旨在调节机体的整体功能。其剂量和疗程需由医生根据病情严格把控，并受到药品监管法规的严格管理。**膳食补充剂**则主要用于**预防营养缺乏、维持或增进健康**，其成分通常是单一的或复合的维生素和矿物质，剂量一般较低，接近或略高于每日推荐摄入量。它们被视为食品或特殊食品进行管理，其安全性和有效性要求相对低于药品。简而言之，药用矿物质是“**治疗性**”的，而膳食补充剂是“**保健性**”的。两者在特定情况下可以互补，例如，在医生指导下，缺铁性贫血患者可以同时服用中药（如含铁的矿物药）和铁剂补充剂，以达到更好的治疗效果。 5. 药用矿物质的开发与安全使用 5.1 药用矿物质的资源开发与可持续性 5.1.1 矿物药资源的分布与现状 药用矿物质作为天然资源，其分布具有显著的地域性。中国的矿物药资源种类繁多，储量丰富，主要分布于地质构造活跃、矿产资源丰富的地区。例如，**磁石**主要产于河北、山东、辽宁等地；**石膏**的产地则遍布全国，以湖北、山西、甘肃等省储量较大；**朱砂**的主要产区在贵州、湖南、四川等地。这些资源的形成经历了漫长的地质年代，属于**不可再生资源**。随着中医药产业的快速发展和市场需求的增长，部分矿物药资源面临着过度开采的压力。一些稀有或特定产地的矿物药，其资源储量正在逐年减少，甚至面临枯竭的风险。因此，对现有矿物药资源进行全面的普查和评估，建立资源数据库，摸清家底，是实现其可持续利用的前提和基础。 5.1.2 开采与加工对环境的影响 矿物药的开采和加工过程不可避免地对生态环境造成影响。露天开采会破坏地表植被，改变地形地貌，引发水土流失和土地荒漠化。地下开采则可能导致地面塌陷，污染地下水资源。在加工过程中，粉碎、筛选等工序会产生大量粉尘，对空气造成污染；清洗和炮制过程产生的废水若未经处理直接排放，可能含有重金属等有害物质，污染土壤和水体。此外，一些含砷、汞等有毒元素的矿物药在加工过程中，如果管理不善，还可能对操作工人的健康构成威胁。因此，必须采用科学、环保的开采和加工技术，加强环境监管，实施严格的环保标准，最大限度地减少对生态环境的破坏，实现经济效益与环境效益的统一。 5.1.3 人工合成与替代品的探索 为了缓解天然矿物药资源的压力，并更好地控制其质量和安全性，人工合成与替代品的探索成为重要的研究方向。对于一些化学成分相对简单的矿物药，如**石膏（硫酸钙）** 、**芒硝（硫酸钠）** 等，通过化学合成方法制备高纯度的药用产品已成为现实，这不仅可以保证质量的稳定，还能避免天然矿石中杂质带来的安全隐患。对于一些成分复杂的矿物药，研究人员正在尝试通过现代分离纯化技术，提取其主要的有效成分或有效部位，作为天然药物的替代品。例如，从含锌矿物中提取纯化的**氧化锌**，已广泛应用于药品和化妆品中。此外，寻找具有相似功效但资源更丰富的矿物作为替代品，也是一条可行的途径。这些探索不仅有助于保护珍贵的天然资源，也为矿物药的现代化和标准化生产开辟了新的道路。 5.2 安全使用与监管体系 5.2.1 《中国药典》对矿物药的质量标准 为了确保矿物药的安全、有效和稳定，国家药品标准 **《中华人民共和国药典》** （简称《中国药典》）扮演着至关重要的角色。作为我国药品生产、检验、供应、使用和管理都必须遵守的法律依据，《中国药典》对收录的每一种矿物药都制定了详尽的质量标准 。这些标准涵盖了从来源、性状、鉴别到检查、含量测定等多个方面。在“来源”项下，明确规定了药用矿物的基源，即其所属的矿物学分类，如石膏为“硫酸盐类矿物硬石膏族石膏”，磁石为“氧化物类矿物尖晶石族磁铁矿”，这从源头上保证了药品的纯正性。在“鉴别”项下，通常采用理化鉴别或光谱、色谱等现代分析方法，以区分真伪，防止混淆。例如，通过X射线衍射（XRD）或红外光谱（IR）可以准确鉴定矿物药的物相组成。在“检查”项下，则对矿物药中的杂质、水分、重金属及有害元素的含量进行严格控制。例如，对于朱砂，药典会规定其硫化汞（HgS）的含量不得少于某个百分比，同时对可溶性汞、铅、砷等有毒元素的限量做出明确规定，这是保障用药安全的核心环节。这些科学、严谨的质量标准，将传统矿物药的应用纳入了现代化的监管体系，是其安全使用的第一道防线 5.2.2 矿物药的炮制规范与工艺优化 炮制是中药临床应用前的一项独特而关键的加工技术，对于矿物药而言，炮制不仅是净选、粉碎的过程，更是**减毒增效、改变药性**的重要手段。《中国药典》和各省市的中药炮制规范对矿物药的炮制方法、辅料、工艺参数等都做出了详细规定。例如，对于有毒的矿物药，炮制的主要目的是降低毒性。如雄黄，传统炮制方法要求“水飞”，即加水研磨成极细的粉末，目的是去除其中毒性更强的三氧化二砷（砒霜），并使其质地细腻，便于外用吸收。对于一般矿物药，炮制则旨在增强疗效或改变其功效。如石膏，生用长于清热泻火，而煅用则长于收湿敛疮，其炮制过程（高温煅烧）使其失去了结晶水，改变了物理化学性质，从而改变了药效。现代研究致力于对传统炮制工艺进行科学阐释和优化，通过研究炮制过程中矿物药成分、结构、药效和毒性的变化，揭示其“减毒增效”的科学内涵，并利用现代工程技术（如控温煅烧、超微粉碎）对传统工艺进行改良，以实现炮制过程的标准化和质量控制，确保炮制品质量的稳定均一。 5.2.3 临床使用的剂量控制与疗程管理 矿物药的临床应用，必须在严格的剂量控制和疗程管理下进行，这是保障其安全性的最后一道关口。由于许多矿物药，特别是含重金属的矿物药，具有明确的毒性，超剂量或长期使用极易导致蓄积中毒。因此，临床医生在使用矿物药时，必须严格遵循《中国药典》和临床指南推荐的剂量范围。例如，朱砂的内服剂量通常被严格限制在极小的范围内，并且强调 **“中病即止”** ，即症状缓解后即应停药，不可久服。在疗程管理上，需要根据患者的具体病情、体质以及药物的毒性特点，制定个体化的用药方案，并定期监测相关安全性指标，如肝肾功能、血常规等。对于**孕妇、哺乳期妇女、儿童、老年人以及肝肾功能不全**等特殊人群，矿物药的使用需更加谨慎，甚至列为禁忌。此外，加强医患沟通，告知患者矿物药的潜在风险和正确的服用方法，避免其自行购买、长期服用含矿物药的中成药，也是安全管理中不可或缺的一环。通过医生、药师、患者三方的共同努力，才能在发挥矿物药疗效的同时，最大限度地规避其安全风险。 5.3 未来展望：矿物药的现代化与国际化 5.3.1 基于现代科学的矿物药再评价 矿物药的现代化与国际化，其首要任务是基于现代科学对其进行全面、系统、深入的再评价。这不仅仅是验证其传统功效，更是要用国际公认的语言和证据来阐明其作用机制、安全性和有效性。未来的研究需要超越简单的经验总结，深入到分子、细胞、器官和整体等多个层面，利用**系统生物学、网络药理学、多组学技术**等前沿手段，绘制矿物药作用的“系统-系统”网络图谱。例如，通过分析矿物药干预后机体代谢组、蛋白质组、基因组的变化，可以更全面地揭示其多靶点、多途径的整合调节作用。同时，必须开展更多设计严谨、执行规范的**随机对照临床试验（RCTs）** ，以获得高级别的循证医学证据，证明其在特定疾病治疗中的确切疗效和优势。这种基于科学的再评价，是矿物药摆脱“经验医学”标签，走向“循证医学”殿堂的必由之路。 5.3.2 新药研发中的矿物药应用 矿物药不仅是传统方剂的重要组成部分，更是现代新药研发的宝贵资源库。其独特的无机化学成分和物理特性，为新药设计提供了全新的思路和先导化合物。未来的新药研发可以从以下几个方向挖掘矿物药的潜力：首先，**从矿物药中分离纯化活性成分**。通过现代分离技术，从复杂的矿物药中提取具有特定生物活性的单一化合物或有效部位，并以此为模板进行结构修饰和优化，开发出活性更强、毒性更低、药代动力学性质更优的新药。其次，**开发矿物药的新型制剂**。利用纳米技术、靶向递送系统等现代制剂学手段，可以提高矿物药有效成分的生物利用度，实现药物的靶向释放，从而在提高疗效的同时降低全身性毒副作用。例如，将难溶性矿物药制备成纳米颗粒，可以显著增加其溶解度和吸收率。再次，**借鉴矿物药的配伍思想设计药物组合**。从中医复方中汲取灵感，将矿物药的有效成分与其他药物（包括化学药、生物药）进行科学组合，开发出具有协同作用的复方新药，以应对复杂性疾病。 5.3.3 矿物药在国际舞台上的机遇与挑战 随着全球对天然药物和补充替代医学兴趣的日益增长，矿物药走向国际舞台面临着前所未有的机遇。其独特的疗效，特别是在一些慢性病和疑难杂症治疗中的潜力，吸引了国际社会的广泛关注。然而，机遇与挑战并存。矿物药国际化面临的主要挑战包括：**一是安全性疑虑**。国际社会对含重金属矿物药的毒性问题高度敏感，任何安全性数据的不完善都可能成为其进入国际市场的巨大障碍。**二是质量标准不统一**。不同国家和地区对矿物药的质量标准、检测方法和监管要求存在差异，这给其国际贸易和临床应用带来了困难。**三是文化差异和认知障碍**。中医药理论的独特性使得西方医学界和公众难以理解和接受矿物药的作用机理和应用方式。因此，要抓住机遇，迎接挑战，就必须加强国际合作与交流，积极参与国际标准的制定，用科学、客观、透明的数据和事实，向世界展示矿物药的价值，逐步消除误解和偏见，为其在全球健康事业中发挥更大作用铺平道路。 6. 结论：在传承与创新中走向未来的矿物药 6.1 矿物药的价值重估：传统智慧与现代科学的对话 矿物药，这一承载着千年智慧的医药瑰宝，其价值在现代社会中正经历着一场深刻的重估。这并非简单的否定或肯定，而是一场传统智慧与现代科学之间的深度对话。传统经验为我们提供了丰富的临床应用线索和独特的理论体系，而现代科学则为我们提供了验证这些经验、揭示其内在机制、评估其安全风险的强大工具。通过这场对话，我们得以更清晰地认识到，矿物药的价值不仅在于其作为无机物质所蕴含的化学元素，更在于其在特定理论指导下，对人体生命活动所产生的复杂而精妙的调节作用。这种价值重估的过程，本身就是对中医药学科学内涵的一次再发现和再确认，它要求我们既要尊重历史，又要拥抱未来，在传承与创新的辩证统一中，发掘矿物药新的生命力。  6.2 安全与有效并重：矿物药发展的核心原则 在矿物药的未来发展道路上， **“安全”与“有效”** 是必须始终坚守的两大核心原则，二者缺一不可，相辅相成。有效性是矿物药存在的根本，是其治疗价值的体现。没有确切的疗效，矿物药就失去了作为药物的意义。然而，安全性是其应用的前提和底线。任何药物，无论其疗效多么显著，如果存在不可控的安全风险，其临床应用都将受到极大的限制，甚至被淘汰。特别是对于含有重金属等潜在毒性成分的矿物药，安全问题尤为突出。因此，未来的研究和发展必须将安全性评估放在首位，通过严格的毒理学研究、科学的质量控制、规范的炮制工艺和合理的临床使用，最大限度地发挥其疗效，同时将其潜在风险降至最低。只有在确保安全的前提下，有效性才有意义，矿物药才能真正造福于人类健康。 6.3 面向未来：矿物药在健康领域的广阔前景 展望未来，矿物药在维护和促进人类健康领域拥有广阔的前景。随着全球人口老龄化趋势的加剧和慢性病发病率的上升，人们对能够有效调节机体功能、提高生活质量的天然药物和补充替代医学的需求日益增长。矿物药以其独特的多靶点、整体调节作用，在应对这些复杂健康挑战方面显示出巨大的潜力。未来的矿物药将不再仅仅是传统汤剂、丸剂的形态，而是会以更多样化的形式出现，如**纳米制剂、靶向药物、功能性食品、保健产品**等。通过与现代生物技术、材料科学、信息技术等领域的交叉融合，矿物药的研发和应用将更加精准、高效和个性化。我们有理由相信，在科学精神的指引下，矿物药这一古老的智慧结晶，必将在新时代的健康事业中焕发出更加璀璨的光芒，为构建人类健康共同体贡献其独特的力量。 更多非药物疗法交流 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