Amifostine

引言如果癌症是一支伪装精良的敌人，那免疫系统就是试图识别并消灭它的特种部队。对于胰腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）这块“硬骨头”，传统的免疫疗法效果常常不尽如人意。原因之一在于，胰腺癌细胞就像穿了隐形衣，表面缺少能被T细胞——我们免疫系统中最具杀伤力的战士——识别的“靶子”或“身份标记”。我们通常认为这些标记来自基因突变产生的新抗原，但在胰腺癌中，这些新抗原数量稀少，难以有效激活T细胞大军。但这是否意味着胰腺癌就无处可“靶”了呢？我们基因组中有大量区域曾被认为是“非编码”的“暗物质”，不产生蛋白质。然而，最近的科学研究开始挑战这一传统观念：在癌症中，这些被忽视的角落是否会“异常苏醒”，翻译出只在癌细胞中存在的特殊肽段？这些“神秘抗原”（Cryptic Antigens）会是T细胞可以识别的新标记吗？5月8日发表在《Science》上的最新研究“Pancreatic cancer–restricted cryptic antigens are targets for T cell recognition”，就以前所未有的深度，揭开了胰腺癌中这些隐藏的秘密。研究团队成功分离并研究了胰腺癌细胞本身呈递的肽段图谱，发现了一类数量可观的、来源于基因组非典型区域的“神秘抗原”。更令人激动的是，他们通过严谨的筛选，锁定了其中那些极有可能“癌症限制性”的神秘抗原——在大量健康组织中未发现表达迹象的“幽灵标记”。这些被发现的“癌症限制性”神秘抗原不仅真实存在于胰腺癌细胞中，而且具备激活T细胞的强大潜力！研究人员甚至找到了能够识别这些神秘抗原的高亲和力T细胞受体，并证明了基于这些受体改造的T细胞，能够在实验室和动物模型中有效识别并杀伤胰腺癌细胞，这也为胰腺癌的免疫治疗指明了全新的方向。什么是“神秘抗原”（Cryptic Antigens）？基因组的隐秘角落生命活动的核心秘密藏在基因组（Genome）中，基因组中的DNA序列指导细胞合成RNA，再由RNA指导合成蛋白质。这些蛋白质负责细胞的各种功能。为了让T细胞识别出异常细胞（比如癌细胞），细胞会将一部分蛋白质降解成小片段——肽段（Peptides），然后将这些肽段呈递到细胞表面的一种分子上，叫做人类白细胞抗原I类（Human Leukocyte Antigen Class I, HLA-I）。T细胞就像巡逻兵，通过检查HLA-I上呈递的肽段来区分“自己”和“非己”，一旦发现异常肽段（比如病毒肽段或肿瘤特异性肽段），就会发起攻击。传统上，我们认为只有基因组中明确标注为“开放阅读框”（Open Reading Frame, ORF）的区域才会翻译产生蛋白质。这些ORF通常编码我们熟知的各种功能蛋白。然而，庞大的人类基因组中只有很小一部分是ORF。其余的区域，包括长非编码RNA（long noncoding RNAs, lncRNAs）、基因的5'端和3'端的非翻译区域（5' and 3' Untranslated Regions, UTRs），以及基因内部的内含子（intORFs），曾被认为是“非编码”区域。但科学研究发现，在特定条件下，尤其是癌症细胞中，这些非编码区域或者ORF中非典型起始位点、移码（Frameshift）等异常机制下产生的序列，也可能被翻译成肽段。这些肽段就叫做“非经典肽段”（noncanonical peptides）或“神秘抗原”（Cryptic Antigens）。它们是基因组“暗物质”的产物，就像隐藏在基因组地图边缘、未被正式标记的小径。理论上，如果这些神秘抗原只在癌细胞中产生，不在正常细胞中出现，它们就可以成为非常理想的T细胞靶点。然而，在实体瘤中，这些神秘抗原的特征及其作为T细胞靶点的潜力在很大程度上仍是未解之谜。拨开迷雾：利用类器官（Organoids）聚焦癌症细胞要找到并研究肿瘤细胞表面的神秘抗原，首先需要获得足够多的纯净肿瘤细胞样本。对于胰腺癌来说，这是一个巨大的挑战。研究发现，胰腺癌肿瘤（无论是原发灶还是转移灶）的一个典型特点是肿瘤细胞比例低（在分析的PDAC患者队列中，肿瘤细胞纯度中位数约为20-30%，远低于其他一些实体瘤类型），肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）中充满了大量的基质细胞（Stromal cells）和免疫细胞。传统的肿瘤样本分析，即使是切除的肿瘤组织，也会包含大量这些非肿瘤细胞。这些非肿瘤细胞也会呈递肽段，这就像在嘈杂的环境中试图听清一个特定人的声音，会受到严重的干扰，使得难以确定哪些肽段是真正来自肿瘤细胞的。为了解决这个问题，研究团队采用了一种巧妙的方法：利用患者来源的类器官（Patient-Derived Organoids, PDOs）。PDOs是将患者的肿瘤组织在体外模拟其原始微环境进行三维培养形成的微型“肿瘤”。这种方法可以在体外大量扩增肿瘤细胞，同时极大地减少甚至清除肿瘤微环境中的基质细胞和免疫细胞成分。研究人员对12个PDAC患者的PDOs进行了全面的多组学分析，包括全基因组测序（Whole Genome Sequencing, WGS）、RNA测序（RNA Sequencing, RNA-seq）和免疫肽谱分析（Immunopeptidomics）。他们通过RNA-seq数据对PDOs的基质和免疫细胞基因表达谱进行了评估。结果发现，与匹配的患者实体瘤样本相比，PDOs中的基质基因程序和免疫基因程序的表达显著降低（类器官样本的基质得分和免疫得分远低于匹配的实体瘤样本，且通过单细胞RNA-seq分析，类器官来源的肽段源基因模块得分在恶性细胞群中富集）。这有力地证明了PDOs成功地富集了恶性肿瘤细胞，为后续高分辨率地表征肿瘤细胞呈递的肽段奠定了基础。大海捞针：在胰腺癌免疫肽谱中发现海量神秘抗原有了富集了肿瘤细胞的PDO样本，研究人员就可以利用高深度免疫肽谱技术，以前所未有的精度去“扫描”胰腺癌细胞表面HLA-I呈递的所有肽段。简单来说，他们使用特异性的抗体将HLA-I分子及其呈递的肽段从PDOs中拉下来，然后用质谱仪（Mass Spectrometry, MS）鉴定出这些肽段的序列。他们对11个HLA-I表达正常的PDAC PDOs进行了免疫肽谱分析（PDOs具有完整的HLA-I表面表达和对IFN-γ的响应性）。总共鉴定到了超过91,000个不同的PDAC HLA-I呈递肽段（每个PDO样本鉴定到的独特HLAp数量在8000到18500之间），绝大多数肽段长度为8-11个氨基酸，符合HLA-I结合肽段的典型特征（肽段长度分布主要集中在9和10个氨基酸）。首先，研究人员尝试寻找传统的靶点——突变来源的新抗原（mutHLAp）。他们将患者特定的基因突变信息整合到质谱检索数据库中。尽管PDOs相比实体瘤提高了突变检测的灵敏度，但他们发现，通过免疫肽谱实际检测到的内源性表达的mutHLAp数量非常少（11个分析的PDO样本中，7个未检测到mutHLAp，总共只在4个样本中检测到5个mutHLAp）。这再次强调了在胰腺癌中寻找其他类型抗原的重要性。接下来，研究人员将注意力转向了“神秘抗原”。他们构建了一个包含翻译自新型、未注释的ORF（novel unannotated ORFs, nuORFs）序列的定制化蛋白质数据库，并对免疫肽谱数据进行检索。结果令人振奋：他们在11个PDO系中鉴定到了1722个（1712个独特）神秘抗原（ncHLAp）（总共检测到1722个，分布在各个PDO中），平均每个PDO有数百个（中位数257个）。这些ncHLAp在总的免疫肽谱中的比例相当可观（ncHLAp占比中位数为5.1%，范围2.2%到10.1%）。这些神秘抗原的来源非常多样，包括内含子ORF（intORFs）、长非编码RNA（lncRNAs）、5'和3'非翻译区域（UTRs）中的ORF，以及其他另类阅读框。研究人员还对3个实体瘤样本进行了免疫肽谱分析，同样检测到了数量可观的ncHLAp（总共493个独特ncHLAp，占比3.8%），且其肽段长度分布和来源biotype与PDOs高度相似，证实这些神秘抗原不仅存在于体外培养的PDOs中，也真实存在于患者体内的肿瘤组织中（in situ），并非体外培养的产物。这就像不仅在实验室里发现了这些“隐形标记”，还在敌人的实际战衣上找到了它们的踪迹。火眼金睛：筛选出“癌症限制性”神秘抗原发现神秘抗原只是第一步，关键在于它们是否具有“癌症限制性”（Cancer Restriction），也就是说，它们是否主要或只在癌细胞中表达和呈递，而在正常健康组织中不存在。如果神秘抗原在正常组织中普遍存在，T细胞识别它们可能会导致自身免疫反应，造成严重的副作用。为了严格评估神秘抗原的癌症限制性，研究团队建立了一个“翻译中心性”的筛选流程。他们不仅仅看这些nuORFs的序列是否存在于正常基因组中（这是肯定的，它们是基因组的一部分），而是去检查这些nuORFs在正常健康组织中是否有被“翻译”的证据。他们利用了大量公开的健康组织数据，包括来自28种不同健康组织的229份免疫肽谱样本、来自8种健康组织的49份核糖体分析（Ribo-seq）样本（Ribo-seq可以检测哪些RNA正在被核糖体翻译），以及来自5份健康胸腺的免疫肽谱样本。筛选规则非常严格：如果一个神秘抗原的“父本”nuORF在任何一个已分析的健康组织样本中表现出翻译（通过Ribo-seq证据）或HLA-I呈递（通过免疫肽谱证据）的迹象，无论证据多么微弱，这个神秘抗原就会被排除，不被认为是“癌症限制性”的。这种严格的筛选排除了大部分在正常组织中也有翻译或呈递证据的ncHLAp。相比之下，几乎所有的经典肽段（来自已知蛋白质ORF的肽段）都在至少一个健康组织中显示出翻译证据（99.5%的经典HLAp在健康组织中有翻译证据），这符合已知蛋白质广泛表达的预期，也说明研究团队用于检测正常组织翻译的数据库和方法已经接近饱和，能够有效地筛选出正常组织中真正不翻译的nuORFs。经过这一轮“火眼金睛”般的严格筛选，最初发现的1712个独特的神秘抗原中，最终保留了517个“癌症限制性”神秘抗原（CR ncHLAp）（经过健康组织IP/MS和Ribo-seq筛选后，剩余536个，再通过胸腺IP/MS筛选，剩余517个），占总数的30.2%。这意味着，这些神秘抗原在已分析的大量健康组织中，都没有检测到翻译或HLA-I呈递的证据。值得注意的是，胸腺是T细胞学习区分“自己”和“非己”的地方。如果在胸腺中存在某个抗原的翻译或呈递，T细胞会对这个抗原产生耐受，未来就不会攻击它。令人欣喜的是，这517个CR ncHLAp中，超过96%（这517个CR ncHLAp的父本nuORFs在胸腺中未检测到翻译证据）来源于在胸腺中未检测到翻译证据的nuORFs，这降低了它们诱导自身免疫反应的风险。此外，研究还发现，这些CR ncHLAp中有相当一部分是可以在不同患者之间共享的（29%的CR ncHLAp被至少2个患者共享）。特别是针对HLA-A02:01这个最常见的HLA亚型，在7个HLA-A02:01阳性患者中，有48%的HLA-A02:01限制性CR ncHLAp是共享的，其中21%甚至被超过一半的A02:01阳性患者共享。这种共享性对于开发通用型或更广泛适用的免疫疗法至关重要，因为这意味着同一类疗法可能适用于更广泛的患者群体。招兵买马：“神秘抗原”能激活T细胞吗？找到了只在癌症中出现（至少在已检测的健康组织中没有）的“神秘标记”，下一个关键问题是：T细胞能否识别这些标记，并被激活？换句话说，这些CR ncHLAp是否具有免疫原性（Immunogenic Potential）？为了直接评估CR ncHLAp的免疫原性，研究团队建立了一个高度灵敏的离体（ex vivo）T细胞诱导和扩增平台。他们从健康捐献者的外周血单核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMCs）中分离出单核细胞，将其诱导分化为树突状细胞（Dendritic Cells, DCs），然后将合成的CR ncHLAp肽段加载到这些DCs上。肽段加载的DCs再用于刺激并扩增捐献者的CD8+ T细胞。这个平台可以在体外模拟T细胞识别抗原并活化的过程。研究人员测试了56个ncHLAp肽段（其中33个是CR ncHLAp，23个是非CR ncHLAp），总共评估了超过1100种不同的T细胞系与肽段的组合。通过检测T细胞对肽段刺激的反应，比如释放细胞因子（如IFN-γ）或上调表面激活标志物（如CD137），来判断肽段是否具有免疫原性。结果显示，很大一部分CR ncHLAp确实具有免疫原性（在测试的33个CR ncHLAp中，有12个（36.3%）能够诱导产生抗原特异性T细胞）。而作为对照的非CR ncHLAp的免疫原性比例则显著较低（8.7%）。这表明，经过严格筛选的癌症限制性神秘抗原能够有效地激活T细胞。更重要的是，CR ncHLAp的免疫原性比例（36.3%）与该平台评估的突变来源新抗原的免疫原性比例相当（在测试的26个预测的突变来源新抗原中，10个（38.5%）具有免疫原性）。这说明，神秘抗原作为T细胞靶点的潜力，与传统的突变新抗原一样有希望。研究人员进一步利用了一种叫做BEAM-T的单细胞技术，在单细胞分辨率下将激活的T细胞与其识别的神秘抗原肽段关联起来，从而分离和鉴定了能够识别CR ncHLAp的T细胞受体（T Cell Receptors, TCRs）。他们重建了17个候选TCR，并对其中一部分进行了详细的功能表征。通过CRISPR技术敲除健康T细胞内源的TCR，然后导入鉴定到的神秘抗原特异性TCR，构建了TCR基因重定向的T细胞（TCR-T）。他们测试了这些TCR-T细胞对呈递肽段的靶细胞的杀伤能力，以此来评估TCR的功能性亲和力（Functional Avidity）。结果发现，针对不同CR ncHLAp的TCR具有不同的亲和力。其中，针对NU11肽段的TCR001和TCR012显示出极高的功能性亲和力（EC50值非常低，分别为3.7 pg/ml和4.3 pg/ml），而针对NU57肽段的TCR005显示出中等亲和力（EC50 1.2 × 10³ pg/ml）。这表明，可以找到高亲和力地识别神秘抗原的TCRs，这是TCR-T疗法有效性的重要基础。T细胞出击：靶向神秘抗原的疗法潜力最终，研究人员需要回答最关键的问题：这些针对CR ncHLAp的高亲和力TCR-T细胞，能否真正识别并杀伤呈现内源性神秘抗原的胰腺癌细胞？以及它们是否能在体内控制肿瘤生长？首先，他们在离体条件下进行了TCR-T细胞对胰腺癌类器官的杀伤实验。他们使用了能够内源性表达CR ncHLAp（如NU11和NU57）的PDAC类器官（通过改造表达荧光素酶，可以定量评估细胞存活）。然后将之前构建的高亲和力神秘抗原特异性TCR-T细胞与这些类器官进行共培养。结果显示，高亲和力的TCR001、TCR012（靶向NU11）和TCR005（靶向NU57）TCR-T细胞能够显著识别并激活，表现为分泌大量IFN-γ等细胞因子（与无肽段刺激的类器官共培养相比，TCR001、TCR012、TCR005 TCR-T细胞诱导了高水平的IFN-γ分泌）和T细胞表面激活标志物CD137的上调（这些TCR-T细胞与类器官共培养后，CD137+的CD8+ T细胞比例显著增加）。而且，这种识别是抗原特异性的，与表达无关TCR的T细胞共培养或与HLA-I不匹配的类器官共培养则没有这种反应。更令人振奋的是，这些高亲和力TCR-T细胞能够有效杀伤胰腺癌类器官（TCR001、TCR012和TCR005 TCR-T细胞能够显著降低类器官的存活率），即使在较低的效应细胞与靶细胞比例下也能实现。通过加入HLA-I阻断抗体，可以抑制这种杀伤作用，进一步证实了杀伤是通过HLA-I呈递的神秘抗原介导的。最后，研究团队将最有潜力的TCR001 TCR-T细胞带入体内，在免疫缺陷小鼠模型中评估其抗肿瘤效果。他们将PDAC类器官皮下移植到小鼠体内形成肿瘤，然后向小鼠注射TCR001 TCR-T细胞或无关TCR-T细胞作为对照。结果显示，单次注射TCR001 TCR-T细胞就能够显著延缓胰腺癌肿瘤的生长（相比无关TCR组，TCR001组小鼠的肿瘤体积显著更小）。虽然肿瘤最终仍然会进展，但这在肿瘤免疫治疗的动物模型中已经是非常有力的概念性验证（Proof-of-concept）。研究人员通过在不同类型的免疫缺陷小鼠中重复实验，进一步增强了结论的可靠性。开启胰腺癌免疫治疗新篇章这项研究通过高分辨率的免疫肽谱技术和灵敏的离体T细胞平台，填补了癌症抗原研究领域的两大空白：非经典肽段（神秘抗原）的癌症限制性和免疫原性。研究团队首先通过患者来源的类器官，成功绕开了胰腺癌肿瘤纯度低的问题，首次对胰腺癌的免疫肽谱进行了深入表征。他们不仅发现了突变新抗原数量稀少的事实，更意外地揭示了神秘抗原在胰腺癌中的大量存在（数千个）。更重要的是，他们建立了一套严格的、基于健康组织翻译证据的筛选流程，成功鉴定出了517个在已分析的健康组织（包括胸腺）中没有翻译和呈递证据的“癌症限制性”神秘抗原（CR ncHLAp）。这些CR ncHLAp中还有一部分可以在患者间共享，具有作为通用型靶点的潜力。通过离体T细胞平台，研究人员首次证明了这些癌症限制性神秘抗原具有强大的免疫原性，能够有效激活T细胞，其潜力不亚于传统的突变新抗原。他们还分离并构建了针对特定CR ncHLAp的高亲和力TCRs。最后，体外实验表明，靶向这些神秘抗原的TCR-T细胞能够有效识别和杀伤内源性表达相应神秘抗原的胰腺癌类器官。体内实验也初步证明，TCR-T细胞能够延缓肿瘤生长。这些发现共同描绘了一幅激动人心的图景：胰腺癌细胞并非没有“身份标记”，基因组中隐藏的神秘角落能够产生独特的癌症限制性肽段，这些“神秘抗原”能够被免疫系统识别，并且有望通过T细胞疗法进行靶向。这项研究不仅为胰腺癌这一难治性癌症提供了全新的治疗靶点方向，也对癌症生物学、肿瘤免疫学以及T细胞识别“非己”的规则提供了重要的见解。未来，还需要进一步的工作来验证这些CR ncHLAp在更多患者中的普遍性，优化靶向这些抗原的治疗策略（比如TCR-T细胞疗法的设计和递送），并最终将其推向临床评估。这项研究为扩大免疫治疗的受益人群，尤其是那些传统免疫疗法效果不佳的实体瘤患者，开辟了新的道路。寻找并靶向这些隐藏的“神秘武器”，也许正是击败顽固胰腺癌的关键一步。参考文献Ely ZA, Kulstad ZJ, Gunaydin G, Addepalli S, Verzani EK, Casarrubios M, Clauser KR, Wang X, Lippincott IE, Louvet C, Schmitt T, Kapner KS, Agus MP, Hennessey CJ, Cleary JM, Hadrup SR, Klaeger S, Su J, Jaeger AM, Wolpin BM, Raghavan S, Smith EL, Greenberg PD, Aguirre AJ, Abelin JG, Carr SA, Jacks T, Freed-Pastor WA. Pancreatic cancer-restricted cryptic antigens are targets for T cell recognition. Science. 2025 May 8;388(6747):eadk3487. doi: 10.1126/science.adk3487. Epub 2025 May 8. PMID: 40339010.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：Nature | 癌症“冷热”新解：肿瘤来源EPO，免疫逃逸的关键“开关”被发现！Cell | 星形胶质细胞“叛变”？压力诱发LHb细胞“双重奏”，驱动抑郁进程Cell | RNA剪接因子的'叛变'：从致癌突变到免疫新疗法，颠覆白血病治疗视野Nature Methods | 从生命快照到实时电影：4D组学如何彻底颠覆我们对生物过程的认知？Nature | 从NGG到任意PAM：揭秘AI驱动的Cas9变体设计Cell | 意想不到！细胞力学成细菌“同伙”？揭秘牵引力如何引导入侵热点

点击蓝字 关注我们 编者按 钇90树脂微球选择性内放射治疗（Y90-SIRT）在原发性肝癌或转移性肝癌的应用日渐广泛。高能量β射线的穿透范围平均仅为2.5 mm，从而将其放射效果限制在肿瘤部位。然而，Y90微球的异常分布可能导致放射性胃肠炎、胃肠道溃疡、胆囊炎、放射性肺炎、放射性肝病等。美国肝病研究学会（AASLD）回顾了1990年至2016年期间发表的文献，并制定了相应指导意见。《国际肝病》特邀中国大陆首位Y90督导医师——清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心张琳教授对此进行盘点，以期为Y90-SIRT治疗过程中的安全性管理提供指导。 放射性肺炎 放射性肺炎是钇90治疗术后的一种少见并发症，可于SIRT后1-6个月发生，临床特征为限制性通气功能障碍和双侧肺放射性炎症，通常伴有劳力性呼吸困难和干咳。微球会通过肿瘤或肝硬化肝脏异常交通的肝静脉血管进入肺部。在Mapping过程中，于靶血管内注射锝-99m聚合白蛋白（MAA），并根据沉积在肺组织的MAA分数计算肺分流（LSF）。当LSF超过10%则具有放射性肺炎风险，当LSF超过20%则风险很高，不建议在SIRT后6个月内对肺部予以放疗。 若LSF超过10%，建议放射性树脂微球减量20%；若LSF超过15%，则减量40%；若LSF超过20%，则禁用SIRT。经验性数据确定了肺部30Gy的放疗上限，据此可防止放射性肺炎并发症。然而目前并无可靠方法评估到达肺部的辐射剂量，对SIRT导致肺损伤的概率分析较为欠缺，剂量学模型也不考虑功能性肺容积。在药物预防方面，暂无药物显示预防的积极作用。临床中需要关注LSF的重要性，较低的放疗剂量也会降低疗效。若患者LSF超过15%，则强烈建议更换可选方案或暂缓使用，而非降低Y90剂量。 若在SIRT后观察到肺较高的异常摄取，则建议检测血氧饱和度或每1-2周予以6分钟步行测试，在出现血氧饱和度下降或呼吸困难时予以胸部CT检查。任何LSF＞10%的患者在SIRT后3个月内出现呼吸困难也应予以胸部CT检查。若观察到特征性的双侧对称性、界限不清的斑片状浑浊或毛玻璃样结节，相对外周/肺门不受累，且可排除感染性或心脏性原因或药物性因素，则应开始治疗。虽然目前暂无证据支持，但一般建议选择类固醇类作为主要治疗药物。对患者予以至少2周的类固醇治疗，再缓慢减量，可以基于经验适当吸氧或加用己酮可可碱。 表1. 放射性肺炎的预防、诊断减产和治疗专家建议 预防 检查 治疗 LSF＞10%，减量20% LSF＞15%，减量40% LSF＞20%，禁用 若SIRT后2个月内出现低血氧、咳嗽或呼吸困难，特别是MAA显示LSF＞10%，则予以胸部CT 经验性使用类固醇（甲泼尼龙 500 mg iv bid或泼尼松龙 60 mg po，缓慢停药） 基于MAA扫描确定肺组织放射剂量上限为30Gy（树脂或玻璃微球） 限制性肺功能测试以确定限制模式以及一氧化碳弥散能力水平改变 根据临床需要吸氧 LSF＞15%，强烈建议采用替代疗法 基于诊断确定选择支气管肺泡灌洗和/或经支气管肺活检 LS＞15%，强烈建议采用替代疗法 胃肠道溃疡 胃肠道溃疡也是SIRT的一种罕见并发症，于SIRT后2-6周出现，症状为急性上腹痛、恶心、呕吐、消化不良、厌食等。一般为多发性（0.5-2.0 cm），也可呈无法测量的弥散性。溃疡具有慢性、隐匿性特点，在治疗后症状仍可能持续数周，亦会并发幽门狭窄、出血、严重贫血、肠瘘、甚至死亡。部分无症状者在SIRT后数月乃至数年行胃活检时仍可发现Y90微球，对患者使用抗血管生成药物等胃肠道损伤药物后理论上也会引起此类症状。 临床中应加强对血管解剖结构认识来预防放射性微球进入胃或十二指肠。需全面评估肝脏动脉系统，发现可能导致肝外MAA摄取的动脉分支，使用弹簧圈栓塞预防，以降低放射性胃肠道溃疡风险。但因治疗期间对分枝血管的忽视、血管再通或血流动力学改变，均可能造成溃疡发生。临床中常用质子泵抑制剂（PPI）预防放射性胃肠道损伤，但欠缺循证支持，故不应作为常规方案。若开具PPI，则至少应维持8周。也可考虑前列腺素E2抑制剂米索前列醇等，但也缺乏循证支持。在预防性使用PPI时，若无明显症状则不需要胃镜检查。有时可考虑使用氨磷汀等放射防护剂。 在SIRT后4-8周出现持续性上腹痛患者，应进行上消化道内镜检查；出现贫血或进一步恶化者也鼓励尽早胃镜检查。即便是SIRT后未检出到异常摄取，也需要尽早检查。溃疡的发作模式及病变分布形式多样，若放疗部位愈合不良可能会限制定期活检。 放射性胃肠道溃疡对治疗反应不佳。轻中度症状可通过调节饮食、启用或增加以下药物剂量如PPI、胃保护剂硫酸铝、止吐药、镇痛药、胃动力药多潘立酮等。停用非甾体类抗炎药等具有胃肠道黏膜损伤作用的药物。严重时只有全肠外营养才能缓解，若症状持续数周，则营养性空肠造口术可提供长期症状控制，直至溃疡愈合。复发性胃肠道出血可通过制剂内镜治疗或选择性栓塞术治疗。极少数情况下出现的穿孔、出血则可能需要手术治疗。 表2. 放射性胃肠道溃疡的预防、诊断检查和治疗 预防 检查 治疗 常规检查或CTA，准确识别肝肠动脉分支，通过弹簧圈栓塞、更远端输注或血流再分布避免胃肠道溃疡 SIRT后4-8周出现上腹痛患者，尤其伴有恶心、食欲不振、贫血（即便MAA SPECT/CT 或 Y90 PET扫描未见肝外摄取） 大剂量PPI（奥美拉唑40mg qd或等效剂量的泮托拉唑、兰索拉唑等）、硫酸铝、止吐药、镇痛药、胃动力药（多潘立酮或西尼必利） 使用MAA检查： 高氯酸盐避免假阳性 输注前30 min准备MAA 输注部位与治疗一致 输注后1h使用SPECT成像 基于大体形态诊断（多发性或单发溃疡，伴有弥漫性黏膜炎，累积远端胃体、胃窦、幽门、十二指肠球） 避免使用非甾体类抗炎药或任何导致胃肠道溃疡药物 若怀疑假阳性，在禁用SIRT前复测MAA 除非考虑其他病因，否则不予活检 在更严重情况下，考虑全肠外营养或营养性空肠造瘘术 使用5%等渗葡萄糖作为微球输注剂 _ _ 动脉内注射利多卡因或硝酸甘油可改善SIRT期间的血管痉挛 _ _ 肝脏并发症 放射性肝病（REILD）是SIRT后4-8周出现的黄疸、腹水，不伴肿瘤进展或胆管堵塞，一般呈现胆红素升高（＞3 mg/dL）、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶升高、转氨酶几乎无变化。REILD与外照射引起的腹水不同，常表现为肝窦综合征。REILD不常见，一般出现在两类人群，一是由于肿瘤负荷较高在SIRT前接受过系统化疗的非肝硬化患者，二是肝硬化及肝功能储备较差者。 其他肝脏并发症如SIRT后非肝硬化性门静脉高压症非常罕见，可在数月或数年发生。临床中常见早期无症状脾大、伴或不伴血小板计数降低。SIRT后胆管树损毁包括胆管坏死或狭窄，相关报道很少。多数情况下无法排除肿瘤压迫胆管的可能。专家共识认为SIRT不一定是胆管狭窄的孤立原因。 在REILD预防方面，如总胆红素＞2 mg/dL或有非瘤性腹水等肝功能储备较差者，不应视为SIRT潜在治疗人群。若总胆红素略低于该阈值，在SIRT前几周若出现数值快速升高，则应保守治疗。对于因脂肪变性、肝炎、肝硬化、既往系统化疗而肝功能储备较差的患者，应调整治疗剂量。一般常对树脂微球使用体表面积公式，对玻璃微球则根据肝脏体积计算，而体表面积公式可能高估了放射性活度，故需对患者个体化制定治疗方案。剂量学方法在临床的使用中受到多种因素影响，如何准确计算Y90微球在肿瘤与非肿瘤的摄取比暂未经过有效的临床验证。另外，序贯治疗可能会改善肝脏对SIRT的耐受性。预防性药物应用中，己酮可可碱、熊去氧胆酸、低分子肝素钠在机制上具有改善REILD的作用，但临床结果模棱两可，临床可考虑应用，但并无充足的循证证据予以支持。 对于SIRT后3个月内出现黄疸或腹水患者，无论是否伴有肝硬化，都需考虑REILD可能性。可对患者进行血液检查，包括总胆红素、碱性磷酸酶和转氨酶。发现总胆红素>3 mg/dL 后，应行腹部超声以排除胆管梗阻，并确认腹水的存在以及门静脉和肝静脉的通畅性，并测量肝功能。如果天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶 （>1 000 IU/mL） 显著升高，应进行其他实验室检查。建议使用对比增强 CT 或核磁共振成像，以准确评估肝内和肝外肿瘤进展。如果根据检查结果诊断不明确，且病程稳定或恶化，强烈建议尽早进行肝活检，以指导治疗，需注意肝硬化患者不推荐活检。一旦确诊REILD，则需至少每周一次肝功能检查。 对于REILD，初始对症治疗包括利尿剂（低剂量螺内酯、呋塞米）。去纤苷已用于干细胞移植后的静脉闭塞性疾病，因此对于胆红素迅速升高或凝血功能改变的REILD者可考虑应用。若药物治疗无效，建议及时行TIPS术。 表3. REILD的预防、诊断检查和治疗 预防 检查 治疗 若总胆红素＞2 mg/dL或存在非瘤性腹水，则为SIRT禁忌。需考虑个体晚期的胆红素变化 SIRT后3个月内出现黄疸和腹水的任何患者均应考虑REILD 初始予以利尿剂（螺内酯100 mg和/或呋塞米40 mg），根据肾功能和体重调节剂量 对于肝脏体积＜1.5L的慢性肝病患者，如脂肪性肝炎、肝硬化，以及既往接受过多种系统化疗的患者，可以考虑降低推荐剂量 超声检查以确定胆管梗阻、腹水、门静脉/肝静脉通畅情况。血液检查以确定肝损伤和肝功能。如排除胆管梗阻，要求使用增强CT或更好的MRI进行前后对比，以排除肿瘤进展 如果肝功开始下降（如总胆红素≥ 6 mg/dL 且凝血酶原活性≤60% 或国际标准化比值 ≥1.4），则考虑静脉使用去纤苷，初始剂量为10 mg/kg。 在技术可行条件下保留尽可能多的肝段 确诊REILD后，至少每周一次肝功能检查。如果2周内持续存在或恶化，则考虑肝活检（非肝硬化患者）或咨询肝病相关医师 若药物治疗后效果不明显，建议及时行TIPS术 放射性胆囊炎 放射性胆囊炎是SIRT的罕见并发症之一，特征症状为上腹痛、恶心或呕吐、不适和偶尔发热，偶见胆囊壁增厚，一般于SIRT后20-30天随访扫描中最为突出。目前多为个例报道，未见胆囊中放射性同位素增加，行胆囊切除术后也未见严重并发症。 胆囊即使在影像学的改变但临床往往不伴有症状。应尽量避免Y90在胆囊动脉中的沉积，故建议将导管放置在胆囊动脉远端；如若不可行，则考虑在SIRT前行暂时性的胆囊动脉栓塞。不建议行胆囊动脉弹簧圈栓塞术和预防性胆囊切除术。影像学显示SIRT后6个月胆囊可能明显萎缩，但并无临床意义。不建议对具有胆囊炎风险患者预防性使用类固醇或抗生素进行经验性预防。 SIRT后4-6周出现持续性右上腹压痛和发热的任何患者都应怀疑放射性胆囊炎。超声、MRI、CT显示胆囊增厚（3.5 mm）伴有周围积液、壁内积气或水肿，有助于确诊。一般单纯的胆囊壁增厚、Murphy征不应判断为放射性胆囊炎。在难以确诊时，可能需要上消化道内窥镜检查区分胆囊炎、消化道溃疡。 对于放射性胆囊炎，保守治疗包括静脉补液和镇痛药，不推荐类固醇。对于发热、剧烈疼痛或影像学显示胆壁坏死或破裂体征患者，应考虑胆囊造瘘术和/或胆囊切除术。 表4. 放射性胆囊炎的预防、诊断检查和治疗 预防 检查 治疗 最大限度地将放射性微球输送到肿瘤供血血管，将微导管头端尽量远离胆囊动脉分支 SIRT后4-6周持续性右上腹压痛患者应怀疑放射性胆囊炎。若体格检查有相应体征，且超声、MRI、CT显示胆囊增厚（3.5 mm）伴有周围积液、壁内积气或水肿，有助于确诊 按需予以静脉补液及镇痛药 上述不可行的前提下，在SIRT前使用Gelfoam颗粒对胆囊动脉进行临时闭塞 重新评估胆囊动脉对辐射的摄取有助于确诊 对于发热、剧烈疼痛或影像学显示胆壁坏死或破裂体征患者，应考虑胆囊造瘘术（首选）和/或胆囊切除术 在决定手术前，应充分考量手术风险、肿瘤治疗及患者生存率之间的影响 其他潜在并发症 SIRT还会导致其他潜在并发症。如SIRT输注期间或输注后不久出现的栓塞后综合征，多与放射性微球数量相关。有些大型研究报道了腹痛、发热、恶心呕吐等症状。目前暂无强有力的证据表明支架置入、乳头切开或外科胆肠吻合手术后导致的感染风险增加，既往多将此作为SIRT的相对禁忌症。专家共识则认为，胆道系统的器械操作不应视为SIRT的禁忌症，但对于有脓毒症病史或胆道引流病史且未预防性使用抗生素者，不应予以SIRT。而对于临床所担忧的SIRT可能导致后续肝切除或肝移植并发症发生率增加的问题，目前循证显示是否SIRT差异并不大。 专家点评 虽然Y90-SIRT在国际上应用已有20余年，疗效与安全性已被证实，但我国起步较晚，目前临床应用也较局限。Y90-SIRT操作复杂，需要多学科团队协作，对操作者技术要求很高，一旦发生异常分布则可能导致放射性肺炎、放射性胃肠道溃疡、放射性肝病、放射性胆囊炎等严重并发症。因此，充分掌握其并发症的预防、检查及处理手段，将有助于促进Y90-SIRT在国内的推广和普及。 Y90-SIRT后常见的不良反应症状包括乏力、纳差，厌食、恶心、呕吐、腹痛、发热等比较少见，大多轻微且在一个月内缓解。由于不良反应缺乏特异性，治疗措施主要为对症处理，缓解患者不适。在临床中工作中需要高度重视Y90异常分布导致的严重并发症，尽量减少及发生，措施包括术前的全面评估、术中风险血管的处理、处方剂量的计算、治疗策略的选择，微球注射，术后管理等全过程均应详细规划、规范操作，及时处理术中突发状况等。一旦出现不良反应则应及时积极处理，以减少不良反应导致的严重后果，最终为患者带来疗效与安全的双重保障。 本共识主要针对的是欧美国家在钇90治疗并发症发生及处理的情况，但我们国家在钇90治疗过程中患者病情和治疗策略更加复杂，应更加关注和尽量杜绝钇90严重并发症的发生，这就需要严格钇90患者的筛选，精细化的评估，剂量计算，钇90治疗过程中做到精细化的操作及全病程患者管理策略的实施，从而保证钇90患者的疗效和安全性。 文献来源：Sangro B, Martínez-Urbistondo D, Bester L, et al. Prevention and treatment of complications of selective internal radiation therapy: Expert guidance and systematic review. Hepatology. 2017;66(3):969-982. doi:10.1002/hep.29207 点击“阅读原文”，查看文献原文 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。