Melphalan

编者荐语：免疫调节药物已深刻改变多发性骨髓瘤的治疗格局，其临床价值从沙利度胺的偶然再利用，延伸至来那度胺持续治疗与维持治疗的确立，以及泊马度胺在来那度胺耐药疾病中的持续活性。本文将Cereblon依赖性新底物降解、肿瘤内在效应、免疫微环境重塑及造血毒性置于同一机制框架，并系统梳理iberdomide和mezigdomide的早期临床证据及其与抗体、双特异性T细胞衔接器和CAR-T细胞联用的潜在定位。现有CELMoD证据主要来自样本量较小、随访尚不成熟的研究，随机（对照）试验仍是确定长期获益与风险的必要依据。 现译介如下。原文PDF在文末小程序免费下载。 免疫调节药物（IMiD）从根本上重塑了多发性骨髓瘤的治疗，延长患者生存期，并在诱导、复发和维持治疗中建立了持久的治疗骨架。Cereblon被识别为可成药的E3连接酶底物受体，为下一代调节剂提供了机制基础；广泛的一线来那度胺暴露则产生了临床需求，即开发可规模化应用的口服药物，以治疗IMiD耐药及三类药物暴露疾病。本文将IMiD类别的临床演进与其机制基础联系起来，追溯沙利度胺偶然再利用、来那度胺确立Rd骨架及维持治疗模式，以及泊马度胺在来那度胺失败后仍能保持疗效的历程。本文整合结构和生化研究所提供的证据，说明药物化学如何重塑Cereblon结合及选择性新底物降解，并产生肿瘤内在和免疫介导效应。随后重点讨论下一代Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD），包括旨在增强Cereblon调节并克服耐药的iberdomide和mezigdomide。本文总结早期临床经验及正在开展的随机（对照）试验，讨论其与单克隆抗体、双特异性T细胞衔接器和CAR-T细胞疗法的合理联合，并提出免疫治疗丰富时代CELMoD的实用定位框架。 引言 免疫调节药物（IMiD）通过结合直接抗肿瘤活性与骨髓（BM）微环境重塑，改变了多发性骨髓瘤（MM）的治疗，并促成生存期显著延长。最初经验性观察到的抗骨髓瘤活性，随着治疗从固定疗程的烷化剂方案转向长期口服治疗，逐渐演变为持续口服治疗骨架。发现Cereblon（CRBN）依赖性靶向蛋白降解后，IMiD被重新理解为能够重编程E3连接酶的分子胶，而非传统细胞毒性药物。这一框架推动了Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD）的理性开发，包括iberdomide和mezigdomide，旨在增强IMiD耐药疾病中的新底物降解。本文基于截至2026年5月的证据，考察CRBN生物学以及IMiD和CELMoD的临床演进如何为免疫治疗时代的治疗决策提供依据。Cereblon调节与靶向蛋白降解CRBN的发现与CRL4CRBN重编程 在超过50年的时间里，沙利度胺的致畸机制和抗骨髓瘤机制一直不明确，直到Ito等人在2010年发现CRBN是其作用靶点。沙利度胺选择性、高亲和力地结合CRBN；CRBN是CUL4-DDB1-RBX1 E3泛素连接酶复合物（CRL4CRBN）的底物受体，并以依赖结合的方式抑制该复合物的自泛素化。2014年发表的两项里程碑式研究推翻了CRBN抑制模型，证明来那度胺不会关闭CRL4CRBN，而是将该连接酶重编程，使其募集新底物并对其进行泛素化和蛋白酶体降解（图1）。研究者通过定量蛋白质组学和泛素化位点富集，以及开放阅读框荧光素酶筛选，确定Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）是主要靶点。 来那度胺结合DDB1-CRBN的晶体结构显示，来那度胺的戊二酰亚胺基团在IMiD中高度保守（补充数据，图S1，仅在线提供），可嵌入CRBN沙利度胺结合结构域内一个浅表疏水口袋。相比之下，来那度胺的异吲哚啉酮环暴露于溶剂中，充当分子胶，形成新的复合表面，募集新底物，并重编程CRL4CRBN的靶向特异性。这些研究还通过因果实验显示，IKZF蛋白中的单个氨基酸替换可阻断来那度胺诱导的降解并挽救生长抑制，从而直接建立新底物降解与抗骨髓瘤活性之间的联系。 Ikaros可结合IRF4调控区域，来那度胺降低这种染色质结合，并伴随IRF4 mRNA同步下降，提示IKZF降解位于更广泛转录崩溃的上游。这些发现将骨髓瘤对IKZF-IRF4-MYC轴的依赖，与持续的新底物耗竭动力学联系起来。对人类C2H2锌指蛋白质组的筛选确定了CRBN识别新底物的结构规则，包括保守的β发夹甘氨酸基序，并提出CRBN“可降解组”的概念，即在特定细胞环境中可被某一配体降解的蛋白质集合（图1）。新底物的泛素化、降解及下游效应 除CRBN驱动的泛素化外，IMiD还可通过CRBN的非泛素依赖性生物学效应产生抗骨髓瘤作用，尤其是CRBN作为跨膜分子伴侣（molecular chaperone）的作用（补充数据，图S2）。CRBN将HSP90伴侣蛋白活性导向成熟并稳定关键的骨髓瘤依赖因素，例如CD147-MCT1和CD98hc；IMiD破坏这些相互作用，损害膜复合物完整性和肿瘤细胞适应性。图1：IMiD和CELMoD通过CRL4CRBN E3泛素连接酶发挥作用的机制。（A）在生理条件下，CRL4CRBN复合物识别并泛素化特定内源性底物，将其标记后靶向蛋白酶体降解，从而调节细胞稳态。（B）IMiD和CELMoD通过其戊二酰亚胺环结合CRBN沙利度胺结合结构域内的三色氨酸口袋，改变CRBN表面并形成新形态界面，募集Ikaros和Aiolos等新底物。（C）CRBN在开放构象（不允许底物结合）和闭合构象（允许底物结合）之间振荡。IMiD使这一平衡适度偏向闭合状态；CELMoD，尤其是mezigdomide，则作为分子订书钉，更强地稳定闭合构象，提高三元复合物稳定性和降解效率。（D）被募集的Ikaros和Aiolos发生多聚泛素化，并由26S蛋白酶体降解。其耗竭可导致：（1）下调骨髓瘤细胞中的IRF4-c-MYC生存网络并诱导凋亡；（2）活化T细胞和NK细胞，增强抗肿瘤免疫；（3）损害髓系成熟，促成血细胞减少。（E）可降解新底物的谱，即CRBN“可降解组”，同时决定治疗活性和毒性。新型结合剂与HBD-TBD界面处隐蔽的变构口袋结合，可稳定一种此前未观察到的中间CRBN构象，并以依赖新底物的方式改变开放-闭合平衡，为调节底物选择性并可能降低脱靶毒性提供框架。缩写：BM，骨髓；CELMoD，Cereblon E3连接酶调节剂；CRBN，Cereblon；CUL4，cullin 4；DDB1，损伤DNA结合蛋白1；HBD，螺旋束结构域；IL-2，白细胞介素-2；IRF4，干扰素调节因子4；IMiD，免疫调节药物；NK，自然杀伤；NTD，N端Lon样结构域；ROC1/RBX1，RING盒蛋白1；TBD，沙利度胺结合结构域；Treg，调节性T细胞；Ub，泛素。 从分子胶到分子订书钉 CELMoD建立在分子胶原理之上，并增加了构象控制。CRBN在开放和闭合构象之间波动，这些构象对新底物结合具有不同的选择性倾向（图1）。IMiD可使这一平衡发生部分偏移；CELMoD，尤其是mezigdomide，则结合CRBN的其他表面，驱动变构重排，并稳定有利于新底物结合的闭合状态，从而提高降解效率。这有助于解释依赖CRBN变异的效应：在IMiD耐药疾病中，CELMoD可能仍能维持新底物降解。近期研究识别出一个不同于经典沙利度胺结合结构域的保守CRBN变构位点，该位点可调节正构配体结合；mezigdomide对这一调节相对不敏感，与其通过多位点稳定闭合状态的特征一致。 在实际应用中，底物耗竭和临床疗效仍取决于具体环境，受CRBN丰度、泛素连接酶组成、肿瘤异质性、代偿性信号、微环境因素和药理学限制共同影响。免疫重塑与造血毒性 IKZF机制为肿瘤内在与肿瘤外生物学提供了统一的机制框架。在T细胞中，IMiD介导的Ikaros/Aiolos降解解除对IL-2的抑制，扩增效应T细胞，促进旁分泌性NK细胞活化并增加IFN-γ，同时抑制调节性T细胞（Treg）（图1、图2）。图2：CELMoD在整个治疗过程中增强T细胞重定向、CAR-T细胞适应性和持久性。（A）在双特异性T细胞衔接器治疗背景下，CELMoD通过减少Treg扩增、阻止T细胞耗竭、增加初始T细胞和功能性效应T细胞浸润来预处理免疫微环境，从而在高肿瘤负荷条件下改善效应细胞与靶细胞（E:T）比。CELMoD与T细胞衔接器同期给药可增强免疫突触效率，并防止随后发生的T细胞耗竭。同时，CELMoD通过增强NK细胞活化、ADCC、ADCP和CDC，增强抗体介导的免疫。（B）单采前暴露于CELMoD可通过减少抑制性和耗竭性表型、限制终末效应分化（包括TEMRA细胞的选择性劣势），并增强共刺激信号、增殖能力和记忆潜能（TCM/TEM），对T细胞群进行预处理。输注后给予CELMoD支持，可通过限制功能性耗竭、促进持久的记忆/效应表型，并增强内源性旁观者T细胞和NK细胞活化，维持CAR-T细胞的持久性和功能。缩写：ADCC，抗体依赖性细胞毒作用；ADCP，抗体依赖性细胞吞噬；CAR-T，CAR-T细胞；CDC，补体依赖性细胞毒作用；CELMoD，Cereblon E3连接酶调节剂；CRBN，Cereblon；E:T，效应细胞与靶细胞比；IFN-γ，干扰素-γ；IKZF1/3，Ikaros/Aiolos；IL-2，白细胞介素-2；NK，自然杀伤；TCE，T细胞衔接器；TCM，中央记忆T细胞；TEM，效应记忆T细胞；TEMRA，重新表达CD45RA的终末分化效应记忆T细胞；Treg，调节性T细胞；TNF-α，肿瘤坏死因子-α。 IMiD还增强树突状细胞抗原呈递，削弱MM细胞与基质细胞通过VCAM-1/ICAM-1介导的相互作用，并抑制VEGF和FGF驱动的血管生成。CELMoD治疗期间对骨髓药效学的分析显示了相似变化，包括T细胞/NK细胞状态和耗竭标志物的重塑。 靶点相关的造血毒性可能反映了同一组转录依赖关系。Ikaros对造血分化至关重要，IKZF缺失会降低GATA1并减少PU.1，从而损害红细胞生成、巨核细胞终末分化以及髓系造血和髓系成熟。这些效应最终导致血细胞减少；同时，处于增殖状态且分化受损的CD34+细胞群持续扩增，会增加发生第二原发血液系统恶性肿瘤（SPM）的易感性，尤其是在同时存在烷化剂等基因毒性暴露时。非IKZF新底物：毒性与治疗扩展 其他新底物的降解可同时推动其他疾病中的治疗疗效和毒性（图1）。例如，酪蛋白激酶1α（CK1α）优先被来那度胺募集并降解，这是来那度胺治疗del(5q)骨髓增生异常综合征时的主要应答机制；CK1α单倍体不足会增强敏感性。沙利度胺、泊马度胺和CELMoD诱导CK1α降解的效率明显较低。 同一逻辑也适用于毒性。SALL4、p63和PLZF的降解与致畸性有关，芳香化酶降解则与血小板减少有关。GSPT1、IKZF2和ZMYM2等其他新底物正在被探索为下一代CELMoD的治疗靶点，例如eragidomide、golcadomide、DKY709和BMS-986397，可用于多种血液系统恶性肿瘤。通过结合隐蔽的CRBN口袋进行变构作用，可能进一步以依赖底物的方式调节新底物特异性，为使降解偏向疗效并减少毒性提供路径。CRBN依赖性与非依赖性耐药机制 Teoh等人已对获得性IMiD耐药进行综述，其经典解释是CRBN定向泛素连接酶程序失败。常见的基因改变包括CRBN拷贝数丢失，该改变从新诊断MM到来那度胺耐药、尤其是泊马度胺耐药疾病逐渐增加；CRBN第10外显子选择性剪接可阻断IMiD结合并预测较差应答；以及通路组分突变，例如CRBN、IKZF1、IRF4和CUL4B突变。 Mezigdomide耐药同样涉及CRBN拷贝数丢失，或降低CRBN表达和完整性的变异。部分临床观察到的变异，例如A365D，可能仍允许mezigdomide驱动IKZF泛素化并产生抗骨髓瘤活性，即使其他IMiD已失效。与CRBN野生型相比，CRBN失调时iberdomide应答率较低（18%比27%），但应答者的应答持续时间相近。研究者也在探索CRBN非依赖性IKZF1降解方法，例如依赖MAP4K2的方法，以绕过耐药。 CRBN异常只能解释获得性耐药中的少数病例，提示大多数肿瘤内在耐药反映信号和表观遗传重编程。已报道机制包括IL-6/STAT3维持IRF4、Wnt/β-catenin活化，以及通过TRAF2扰动介导的炎症性MEK/ERK和NF-κB信号。耐药细胞系还表现出DNA甲基化增加和染色质可及性降低，核心CRBN复合物基因未发生变化。近期研究进一步支持表观遗传解耦模型：IMiD/CELMoD可诱导IKZF1/3降解，却不能充分抑制IRF4。在这一背景下，EZH2抑制可恢复CRBN依赖性IRF4下调并触发凋亡，同时伴随IRF4启动子及其上游超级增强子处IKZF1富集减少，符合通过染色质机制重新致敏的路径。 微环境还引入了其他层面的因素，包括效应T细胞耗竭、趋化因子变化（例如CCL20下调）、代谢重编程（例如t(4;14)中的乳酸与PKCα相关），以及促进黏附和耐药的细胞外囊泡程序（例如SORT1、LAMP2）。已获批IMiD的临床演进沙利度胺：概念验证 沙利度胺重返肿瘤学是药物再利用的典型实例。由于致畸性，沙利度胺在20世纪60年代退出临床；随后，抗炎和抗血管生成观察结果重新引发了研究兴趣，当时越来越多的证据表明血管生成参与MM病理生物学。基于这些观察，研究者经验性地将其用于晚期MM。Singhal等人在1999年研究了84例既往接受多线治疗的患者，单药沙利度胺剂量最高为800 mg每日1次，32%的患者获得快速且持久的应答，多数应答在2个月内出现。与最初假设相反，应答与微血管密度变化不相关，提示其作用机制超越抗血管生成。研究者提出细胞因子调节和直接免疫效应，这些观察预示了后来对IMiD生物学的阐明。沙利度胺的详细临床开发历程及安全性限制见补充数据附录。来那度胺：持续治疗与维持治疗 20世纪90年代后期，Celgene开发了4-氨基取代的沙利度胺/EM-12类似物，旨在增强细胞因子调节和免疫刺激特性，最终开发出泊马度胺（CC-4047/Actimid）和来那度胺（CC-5013/Revlimid）。尽管两者几乎同时出现，其临床轨迹很快分化：来那度胺首先进入临床实践，并成为耐受性较好的Rd、持续治疗和维持治疗平台。Rd骨架的确立 早期复发/难治性MM（RRMM）II期数据确立了来那度胺与地塞米松之间的协同作用：来那度胺单药可使约25%的患者获得应答，添加地塞米松再使约30%的患者获得应答。关键性III期MM-009和MM-010试验证实，Rd优于单用地塞米松，但静脉血栓栓塞（VTE）增加（14.7%比3.4%；图3）。汇总长期随访数据可见，尽管存在大量交叉治疗，Rd仍可带来更高且更深的应答、更长的疾病控制时间和更好的生存。真实世界系列研究结果一致，支持Rd作为耐受性良好、无烷化剂的治疗平台，并促成其于2006年获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于RRMM。 随后，Rd被用于新诊断MM（NDMM）；早期II期研究和随机试验数据显示其具有活性，也进一步强调了VTE风险减低的必要性。ECOG E4A03最终确立低剂量地塞米松为更安全的联合药物：与高剂量地塞米松相比，低剂量方案改善了1年总生存率（96%比87%），并减少早期死亡（1例比12例）。这些数据确立了Rd作为后续三联和四联方案的骨架，并支持其于2015年获得FDA/EMA批准。持续治疗与ASCT后维持治疗 FIRST研究推动了持续治疗模式。在该研究中，Rd治疗至疾病进展较固定疗程Rd（18个周期）或美法仑-泼尼松-沙利度胺（MPT）改善疾病控制，并较MPT改善总生存和生活质量。MM-015支持在美法仑-泼尼松-来那度胺（MPR）诱导后采用来那度胺维持治疗，中位无进展生存期（PFS）为31个月，而对照组为13–14个月；HOVON87/NMSG18则显示，MPR-R与MPT-T的PFS/OS相近，但毒性谱不同，MPR-R中性粒细胞减少更多，MPT-T神经病变更多。 来那度胺随后成为自体干细胞移植（ASCT）后的关键维持药物。CALGB 100104、IFM 2005-02和GIMEMA RV-MM-PI-209的荟萃分析显示，PFS显著延长（中位52.8个月比23.5个月），并改善OS，第二次无进展生存期（PFS2）也更长。MM-015同样显示PFS（中位31个月比13个月）和PFS2均改善；Myeloma XI证实不同治疗路径和风险分层均可获益，同时提示严重不良事件增加（45%比17%），累积第二原发恶性肿瘤（SPM）风险升高（5.3%比3.1%）。将治疗延伸至高危冒烟型多发性骨髓瘤进一步强化了“更早且更长期治疗”的逻辑：与观察相比，来那度胺方案延迟疾病进展（9.5年比2.1年）并改善生存，长期暴露也增加了毒性。上述进展促成了当前临床现实：许多患者在首次复发时已经暴露于来那度胺，或已对来那度胺耐药。图3：IMiD和CELMoD的主要毒性谱。图中报告了多发性骨髓瘤代表性临床研究中沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、iberdomide和mezigdomide单药或联合地塞米松给药时所选择不良事件的范围。血液学毒性和感染显示为3级或4级事件；全身症状、神经系统、皮肤和胃肠道毒性显示为任何级别事件，除非另有说明。颜色深浅反映近似发生频率类别，仅用于视觉定位，不应理解为药物之间的直接统计学比较。观察到的差异反映试验设计、患者人群、既往治疗线数、地塞米松暴露、给药计划、支持治疗实践、报告阈值和随访时间不同。需要强调的是，沙利度胺、来那度胺和泊马度胺的毒性数据来自规模明显更大且更成熟的III期/注册性研究；iberdomide和mezigdomide的数据主要来自样本量较小、随访时间较短的早期研究，因此CELMoD估计值应视为暂定结果。a 沙利度胺和来那度胺在早期试验中历史上常与较高剂量地塞米松联用，这可能提高了部分毒性的报告发生率。b 个别试验未系统报告，或发生率低于预先规定的报告阈值。c 血栓风险代表已知的药物类别效应，并受黑框警告约束；由于常规采用抗血小板或抗凝预防，精确发生率难以估计。未报告或观察到的低频率不应被解释为不存在风险。CELMoD的累积性神经毒性、迟发毒性和第二原发恶性肿瘤风险仍未得到充分界定。缩写：AE，不良事件；CELMoD，Cereblon E3连接酶调节剂；dex，地塞米松；IMiD，免疫调节药物；MI，心肌梗死；VTE，静脉血栓栓塞。泊马度胺：克服耐药机制与药理学依据 泊马度胺由沙利度胺进行结构优化而来，可更高效地降解Ikaros/Aiolos，并更强地抑制下游IRF4和MYC，包括在来那度胺耐药模型中。对于来那度胺耐药的RRMM，连续或间歇性泊马度胺-地塞米松（Pd）治疗可在周期中期快速激活T细胞/NK细胞，并在体内下调淋巴细胞IKZF1；CD8+ T细胞活化与应答相关。基线肿瘤Ikaros/Aiolos水平不能预测疗效，提示功能性CRBN-IKZF生物学比静态表达量更重要。双重耐药疾病中Pd的确立 早期II期经验确立了Pd在RRMM中的活性和持久性，总缓解率（ORR）为50%–60%，包括来那度胺和硼替佐米耐药的双重耐药疾病。IFM 2009-02支持目前的标准间歇性方案：泊马度胺4 mg每日1次，于每个28天周期的第1-21天给药（D1-21，每28天1个周期）；与连续给药相比，该方案疗效相当且耐受性更好。MM-002显示，加入低剂量地塞米松后，活性高于泊马度胺单药（ORR 33%比18%）。MM-003在双重耐药疾病中以高剂量地塞米松为对照验证了Pd；药代动力学分析支持其用于中重度肾功能损害，包括透析患者。STRATUS/MM-010证实了其后线活性，毒性以血液学毒性为主，重度神经病变或VTE发生率较低。上述数据表明，来那度胺耐药不等同于IMiD类别治疗失败，并支持泊马度胺于2013年获FDA/EMA批准。更早复发时的联合方案 随着首次复发患者中双重耐药和三类药物耐药（TCR）疾病占比升高，早期采用基于Pd的挽救治疗更具吸引力。OPTIMISMM在既往接受1-3线治疗且暴露于来那度胺的患者中确立了PVd，其PFS优于Vd；获益在首次复发和来那度胺耐药疾病中最为明显。卡非佐米-Pd（KPd）和Dara-KPd在以来那度胺耐药患者为主的队列中显示出较高活性（ORR 79%–89%），SELECT研究支持每周1次卡非佐米联合Pd作为早期复发的实用方案。 与此同时，多种以Pd为骨架的抗体三联方案提高了应答深度和PFS，包括Isa-Pd（ICARIA-MM）、Dara-Pd（APOLLO）和埃罗妥珠单抗-Pd（ELOQUENT-3）。长期随访、MM-014 B队列和荟萃分析共同支持更早使用泊马度胺联合方案，尤其是在首次来那度胺耐药复发时；该阶段的活性似乎高于更后线治疗（第二线ORR≥80%，总体ORR为70%）。DREAMM-8增加了一种非CD38方案，即玛贝兰妥单抗联合Pd（BPd）；在来那度胺暴露的复发疾病中，该方案优于PVd，使12个月PFS提高（71%比51%），并加深应答（≥CR 40%比16%）。眼部毒性常见，但通常可通过暂缓给药管理，因毒性停药率为9%。IMiD的当代定位 在当前治疗格局中，来那度胺仍是占主导地位的IMiD骨架，嵌入一线VRd/抗CD38四联方案、不适合移植的患者的持续治疗以及ASCT后维持治疗。由于累积性毒性，沙利度胺基本失去长期使用和维持治疗的地位，但在特定司法管辖区和药物可及性背景下仍具有临床相关性，尤其是以CASSIOPEIA为依据的VTd/D-VTd平台。泊马度胺占据来那度胺之后的主要IMiD位置，是蛋白酶体抑制剂（PI）、单克隆抗体（mAb）和玛贝兰妥单抗方案的灵活联合药物。因此，现代IMiD应用体现为基于治疗场景的专业化定位，而非线性替代；这一逻辑目前正延伸至CELMoD开发。下一代CELMoD：扩展Cereblon调节Iberdomide：免疫微环境重塑临床前特征 Iberdomide（CC-220）是首个口服CELMoD，设计目标是以约为IMiD的20倍亲和力结合CRBN，并诱导变构构象变化，以增强Ikaros/Aiolos募集和降解；其对GSPT1或CK1α的降解极少，符合底物选择性特征。Iberdomide在来那度胺和泊马度胺耐药模型中具有抗增殖活性，可加速Ikaros/Aiolos耗竭并下调IRF4/MYC，克服硼替佐米诱导的免疫抑制，并与PI和mAb产生协同作用，例如增强达雷妥尤单抗介导的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）。 Iberdomide还可增强双特异性T细胞衔接器（TCE）的活性，无论采用预处理还是同期给药，包括在高肿瘤负荷模型中，均可增加T细胞活化和肿瘤浸润，同时限制Treg扩增和T细胞耗竭。相比之下，反复泊马度胺给药仅产生短暂的TCE增强作用，并可能加重耗竭；加入抗PD-1可加深应答，但代价是致死性细胞因子释放综合征风险增加。Iberdomide同样可增强抗BCMA CAR-T细胞适应性，通过增加增殖、存活、活化、细胞因子产生和杀伤，同时减少耗竭，并使采集前T细胞转向活化记忆表型。RRMM中的临床活性 I期/II期CC-220-MM-001研究为iberdomide联合方案在RRMM和NDMM中的临床信号提供了基础（表1）。在IberDd、IberVd和IberKd队列中，尽管PI耐药和抗CD38单克隆抗体（mAb）耐药比例分别为67%–82%和47%–79%，ORR仍为45.9%–56%。在接受Iber-d治疗的TCR患者中，事后分析ORR为30%，RP2D扩展队列中为26%，BCMA暴露队列中为36.8%；RP2D为1.6 mg口服每日1次，于每个28天周期的第1-21天给药。 毒性常见且主要为血液学毒性（图3、表1），尤其包括3/4级中性粒细胞减少（28%–66.6%）、贫血（0%–28.9%）和血小板减少（12.8%–24%）。3/4级非血液学不良事件较少，主要包括胃肠道事件、疲劳和皮疹。其他iberdomide平台包括全口服IberCd（ICON；ORR 62%）、功能性高危复发中的艾沙妥昔单抗-Iber-d（IBIS；ORR 69%）、以Iber-dara-Kd为基础并可选择iberdomide维持治疗最长3年的方案（ReKInDLE；MRD阴性CR 38%）、t(11;14)中的维奈克拉联合方案（Viber-M；ORR 80%），以及抗BCMA TCE联合方案（MagnetisMM-30；ORR 90.9%）。这些方案均显示出令人鼓舞的活性，但反复出现中性粒细胞减少，且偶有致死性感染。上述信号促成了EXCALIBER-RRMM，这是一项III期适应性剂量优化试验，比较3种iberdomide剂量联合达雷妥尤单抗-地塞米松（IberDd）与DVd在早期复发（既往1-2线治疗）中的疗效；该研究近期已完成入组。NDMM中的临床活性 CC-220-MM-001在不适合移植的NDMM中建立于DRd/VRd模式之上，正在评估IberDd（n=75）和IberVd（n=18）。IberDd可快速产生深度应答，中位约1个月，ORR为94.7%；意向治疗人群中MRD阴性率为44%–76%，包括高危亚组。IberVd的应答率为100%，MRD阴性率为50%。毒性主要表现为早期血细胞减少，中性粒细胞减少发生率为74.7%，通常在第1–2周期最高；3/4级感染发生率为38.7%，常需暂缓给药或减量（分别为80.0%和37.3%）。轻中度肾功能损害不明显影响iberdomide清除、安全性或疗效，支持不调整剂量。 在适合移植的NDMM中，ASCT前短程2–3个周期的卡非佐米-iberdomide-地塞米松（KID）诱导使几乎所有患者获得应答（96%），并出现预期毒性；尽管高危细胞遗传学异常比例较高（42%），仍观察到该结果。维持治疗策略 Iberdomide也在维持治疗中进行研究。EMN26中，患者接受PI/IMiD诱导治疗（可联合抗CD38）以及1–2次ASCT（可联合巩固治疗）后，采用iberdomide维持治疗（0.75–1.3 mg每日1次，第1–21天，每28天1个周期），应答深度增加，基线≥CR比例由23%–35%提高至最佳应答时的60%–78%；MRD转为阴性并持续阴性（≥12个月者为55%–62%），2年PFS较高（82%–92%）。NCT05354557研究中，患者在ASCT后接受iberdomide 1 mg每日1次、第1–21天给药，每28天1个周期；其中包括来那度胺维持治疗进展后的挽救性ASCT患者，中位既往治疗线数为2，73%为TCR，66%具有高危细胞遗传学异常。该研究显示出令人鼓舞的疗效（MRD阴性CR 25%；中位PFS 9.3个月）和可管理的毒性。 上述数据为EXCALIBER-Maintenance提供了依据。这项III期试验比较NDMM患者ASCT后iberdomide与来那度胺维持治疗，已于2023年6月开始入组（NCT05827016）。BCMA CAR-T细胞治疗后的维持治疗也正在研究中，此时IMiD维持治疗尚未确立；随机II期CADMIUM研究正在重度预处理RRMM患者中比较idecabtagene vicleucel后iberdomide与观察。Iberdomide临床活性与安全性表1表1（第1页）：Iberdomide在剂量递增和剂量扩展队列中的临床活性与安全性。表体见正文对应位置；本页为表1前半部分截图。表1（续，第2页）：Iberdomide在剂量递增和剂量扩展队列中的临床活性与安全性。注：本表总结iberdomide（CC-220）基础性试验，包括患者人群、治疗方案和给药计划，以及关键疗效终点。安全性按照各队列报告的部分3级或4级不良事件和治疗耐受性信号（减量、停药）进行概述；毒性重点强调骨髓抑制和感染的主要模式，疲劳和胃肠道事件是常见的非血液学毒性。短横线表示相应队列在数据截止时尚未报告或尚不成熟的终点。缩写：AE，不良事件；CR，完全缓解；CR/sCR，完全缓解或严格完全缓解；DOR，应答持续时间；IMiD，免疫调节药物；Iber，iberdomide；Iber-d，iberdomide联合地塞米松；IberDd，iberdomide联合达雷妥尤单抗和地塞米松；IberVd，iberdomide联合硼替佐米和地塞米松；IberKd，iberdomide联合卡非佐米和地塞米松；MRD（10-5），以10-5灵敏度评估的微小残留病；MTD，最大耐受剂量；NDMM，新诊断多发性骨髓瘤；NR，未达到；ORR，总缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；PI，蛋白酶体抑制剂；RP2D，推荐II期剂量；RRMM，复发或难治性多发性骨髓瘤；sCR，严格完全缓解；TCR，三类药物耐药；VGPR，非常好的部分缓解。 Mezigdomide：IMiD耐药疾病中的效力临床前特征 Mezigdomide（CC-92480）是下一代CELMoD，设计目标是最大程度促进底物降解，并在来那度胺和泊马度胺耐药模型中保持活性。Mezigdomide与其他抗MM药物具有广泛协同作用：与地塞米松联用可降低细胞存活率并增加凋亡，包括在来那度胺耐药模型中；与PI联用可增加细胞毒性，疗效优于泊马度胺，并且即使存在硼替佐米介导的蛋白酶体抑制，仍可保持底物降解；与达雷妥尤单抗联用可增强免疫介导的杀伤，包括ADCC、抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和补体依赖性细胞毒作用（CDC），并产生免疫调节的药效学信号；与T细胞衔接器（TCE）联用可增加T细胞浸润和抗肿瘤活性，逆转T细胞耗竭的程度高于iberdomide和泊马度胺；与抗BCMA CAR-T细胞联用也可增强活性。Mezigdomide-地塞米松骨架 在CC-92480-MM-001研究中，mezigdomide-地塞米松（Mezi-d）在重度预处理的TCR RRMM中显示出有意义的活性，1.0 mg每日1次、第1-21天、每28天1个周期被选为RP2D（表2）。扩展队列纳入101例患者，中位既往治疗线数为6，30%既往接受抗BCMA治疗，78%既往接受ASCT，40%存在浆细胞瘤；Mezi-d的ORR为41%，其中既往抗BCMA治疗患者为50%，存在浆细胞瘤患者为30%，中位应答持续时间（DOR）为7.6个月。毒性（图3）主要为可逆性骨髓抑制，突出表现为中性粒细胞减少（77%），以及感染（65%，其中3/4级为35%）。轻中度肾功能损害不影响临床结局，通常无需调整剂量。 药效学分析证实了剂量和给药计划依赖性的底物降解及免疫重塑，包括在泊马度胺耐药患者、高危基因组亚组和CRBN改变疾病中。基线肿瘤CRBN/IKZF水平不能明确预测应答；相比血液中的Ikaros/Aiolos降解，肿瘤中更深程度的Ikaros/Aiolos降解与更长的中位PFS相关（9.9个月比2.8个月）。配对骨髓样本显示，Mezi-d可快速诱导T细胞Ikaros降解，使CD4/CD8细胞群转向活化和效应记忆状态，同时减少类耗竭和衰老细胞亚群。联合策略传统抗体和PI骨架 CC-92480-MM-002是一项正在开展的I/II期研究，评估mezigdomide在来那度胺暴露RRMM中的联合方案（表2）。在达雷妥尤单抗（MeziDd）剂量递增队列中，57例患者中82.5%为IMiD耐药，61.4%为PI耐药，8.8%暴露于抗CD38治疗；ORR为75.0%，中性粒细胞减少发生率为53.6%，3/4级感染发生率为19.6%。在埃罗妥珠单抗（MeziEd）队列中，20例患者中位既往治疗线数为3，85%暴露于抗CD38治疗；ORR为36%–56%，毒性可管理，发生2例3级肺栓塞。 在早期PI骨架队列中，ORR为75%–85.2%，≥VGPR为39.3%–44.4%，中位DOR为10.9-11.9个月；MeziVd扩展队列应答更强，ORR为85.7%，≥VGPR为63.3%，中位DOR为19.4个月。主要毒性为血液学事件，尤其是3/4级中性粒细胞减少（35.7%–44.4%）和感染（3/4级17.9%–33.3%）；25%–29.6%的患者发生减量。药代动力学/药效学分析支持1.0 mg口服每日1次作为PI联合方案的优选剂量：与硼替佐米联用时D1-14、每21天1个周期，与卡非佐米联用时D1-21、每28天1个周期。 两项确证性随机III期研究正在进行：SUCCESSOR-1比较MeziVd与PVd（预计N=810，2022年9月启动），SUCCESSOR-2比较MeziKd与Kd（N=606，2022年10月启动）。Mezigdomide临床活性与安全性表2表2（第1页）：Mezigdomide在早期试验队列中的临床活性与安全性。表体见正文对应位置；本页为表2前半部分截图。表2（续，第2页）：Mezigdomide在早期试验队列中的临床活性与安全性。注：本表总结mezigdomide（CC-92480）的基础性研究，包括CC-92480-MM-001和CC-92480-MM-002，概述治疗人群、给药计划和联合方案，以及关键疗效结局。安全性按照各队列报告的剂量限制性毒性（DLT）、部分3级或4级不良事件及耐受性信号（减量和停药）进行概述。短横线表示相应队列在数据截止时尚未报告或尚不成熟的终点；队列标签沿用原研究报告中的标识。缩写：AE，不良事件；CR，完全缓解；sCR，严格完全缓解；CR/sCR，完全缓解或严格完全缓解；DLT，剂量限制性毒性；DOR，应答持续时间；Mezi，mezigdomide；Mezi-d，mezigdomide联合地塞米松；MeziVd，mezigdomide联合硼替佐米和地塞米松；MRD（10-5），以10-5灵敏度评估的微小残留病；NDMM，新诊断多发性骨髓瘤；ORR，总缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；RRMM，复发或难治性多发性骨髓瘤；TCR，三类药物耐药；VGPR，非常好的部分缓解。 新型联合方案 CA057-003是一项I/II期研究，探索不能耐受或不适合现有治疗的患者中的非传统三联方案，依据是其与tazemetostat（EZH2抑制剂）、BMS-986158（BET抑制剂）和trametinib（MEK抑制剂）的临床前协同作用。在早期重度预处理患者中，中位既往治疗线数为5，82%为TCR；tazemetostat、BMS-986158和trametinib组ORR分别为54%、36%和92%。主要毒性为3/4级中性粒细胞减少（43%–73%），3/4级非血液学事件少见或未发生。药代动力学暴露与剂量呈线性关系，未见明确药物相互作用；mezigdomide在1.0 mg口服每日1次、第1-21天、每28天1个周期时对Ikaros和Aiolos的降解最强。 STOMP第12臂正在评估T细胞重定向治疗失败或不适合此类治疗后的塞利尼索-Mezi-d。早期经验提示该方案可行；尽管患者既往治疗较重，中位既往治疗线数为5，全部为三类药物暴露，23.1%暴露于TCE，ORR仍为40%，且所有应答均达到VGPR。相关免疫谱分析与治疗期间T细胞活化和增殖，以及耗竭标志物下降相一致。 双特异性T细胞衔接器与CAR-T细胞 多项试验正在评估CELMoD与TCE及CAR-T细胞的联合（NCT06163898和NCT07032714）。这一策略目前已有直接患者来源证据和临床前机制证据支持：mezigdomide可减少TIGIT相关功能障碍性T细胞状态，在BCMA-CD3 T细胞衔接器模型中改善T细胞细胞毒性，并增强抗BCMA CAR-T细胞扩增及体内抗骨髓瘤活性。 MELT-MM评估mezigdomide联合埃纳妥单抗的初步数据令人鼓舞，总体应答率为90%；治疗超过3个周期的患者应答率为100%，≥CR比例为50%–71.4%。所有患者均接受预防性G-CSF；埃纳妥单抗根据应答逐步减量，之后可转入单药mezigdomide维持治疗。细胞因子释放综合征多为低级别，未见神经毒性，也未发现令人担忧的感染或血细胞减少信号。 CA088-1005目前正在评估aro-cel（抗GPRC5D CAR-T）联合方案，包括输注后最早第60天开始的mezigdomide治疗，并进行正式剂量探索和剂量限制性毒性监测。另一项I期研究评估idecabtagene vicleucel后mezigdomide维持治疗，起始时间为输注后30-90天（NCT06048250）。结合CADMIUM研究，这些研究代表了将CELMoD整合至CAR-T治疗后阶段的形成中框架；在该阶段，维持治疗策略尚未成为常规。IMiD耐药疾病中的CELMoD IMiD失败后CELMoD的活性取决于残余CRBN功能。由于iberdomide和mezigdomide仍属于CRBN定向降解剂，CRBN完全丧失，或破坏配体结合及新底物募集的变异，应导致交叉耐药。许多IMiD耐药肿瘤仍保留部分CRBN功能，或通过CRBN非依赖性信号、表观遗传程序或微环境程序发生进展；在这些情形下，增强CRBN结合/构象稳定性并加深IKZF1/3降解，可能克服耐药。功能模型支持这一连续谱：部分CRBN变异可消除所有IMiD/CELMoD活性，另一些变异则保留药物特异性敏感性。 临床上，CELMoD活性可重复观察，但并不完整。Iber-d在TCR队列中的ORR为26%–36.8%；iberdomide三联方案在部分来那度胺耐药场景中的应答率更高；Mezi-d在重度预处理TCR疾病中的ORR为41%。因此，真正的CRBN失活仍是具有合理性的阴性生物标志物，而CRBN非依赖性耐药尚未得到清晰界定。未来方向 沙利度胺的累积性毒性界定了其应用边界，除资源有限环境下的特定VTd/D-VTd联合方案外，其地位大多让位于来那度胺。泊马度胺的应用时点已前移；随着CAR-T细胞和特立妥单抗获批用于二线治疗，其首次复发中的作用可能更依赖具体情境，包括在部分联合方案中作为桥接治疗。 Iberdomide被定位为挑战来那度胺的药物，尤其是在维持治疗中（图4），但其作用取决于能否在不造成不可接受血细胞减少的情况下维持疾病控制；EXCALIBER-Maintenance（NCT05827016）和EXCALIBER-RRMM将对此作出明确。相比之下，mezigdomide正在被开发用于IMiD治疗后的挽救治疗，目标是在来那度胺耐药疾病中提高应答深度和持久性。 最具吸引力的前沿方向是将CELMoD整合至免疫效应治疗中（图2）。随着T细胞衔接器暴露范围扩大，外源性耐药逐渐积累，导致后续T细胞衔接器的应答受限，即使更换靶抗原也可能如此，并可能限制CAR-T细胞的疗效和持久性。这与免疫系统从前体状态向NDMM和RRMM逐步重塑的过程相一致。CELMoD可通过恢复T细胞适应性和重塑免疫微环境，在3个时间窗口进行研究：（1）单采前或输注前预处理，以改善细胞产品质量；（2）与双特异性T细胞衔接器共同治疗，以增强活性，同时限制耗竭和细胞因子毒性；（3）CAR-T细胞/T细胞衔接器治疗后的维持，以持续施加免疫压力并延长细胞持久性。 CELMoD的潜在获益伴随可预期的限制：中性粒细胞减少和感染常见，其负担可能在衰弱患者、长期维持治疗期间以及CAR-T细胞治疗后的免疫重建期间进一步增加。长期使用将依赖积极的风险控制，包括调整给药计划、选择性使用生长因子支持、疫苗接种和基于风险的抗微生物药物预防；包括SPM风险在内的晚期毒性仍未界定。卫生经济学和药物可及性也将影响CELMoD的定位：美国定价模型预计其年费用可达数十万美元；当报销、交通、监测和支持治疗的可及性不均衡时，经济和时间负担可能扩大差异。序贯治疗应结合比较有效性和成本效果分析，并考虑基于应答调整治疗时长、MRD指导的停药或降阶维持治疗。 解读这些早期信号时应保持审慎。当前证据主要来自样本量较小、异质性较高的开放性队列，随访尚不成熟，存在脱落和选择偏倚。随机III期试验（NCT05827016、NCT03989414及相关SUCCESSOR研究）对于确定真实的长期获益和风险不可或缺。骨髓瘤治疗史已提示，具有有力生物学依据且早期信号积极的下一代药物，仍可能因安全性或确证疗效不足而失败，例如pembrolizumab（KEYNOTE-183/185）、维奈克拉（BELLINI）、melflufen（OCEAN）和埃罗妥珠单抗（ELOQUENT-1）。图4：多发性骨髓瘤治疗格局的演变。缩写：BPd，玛贝兰妥单抗-Pd；CAR-T细胞，CAR-T细胞疗法；CELMoD，Cereblon E3连接酶调节剂；cilta-cel（ciltacabtagene autoleucel，西达基奥仑赛）；DRd，达雷妥尤单抗-Rd；Isa-VRd，艾沙妥昔单抗-VRd；KPd，卡非佐米-Pd；mAbs，单克隆抗体；MEL200，高剂量美法仑总剂量200 mg/m2；MTD，美法仑-沙利度胺-地塞米松；Pd，泊马度胺-地塞米松；PI，蛋白酶体抑制剂；Rd，来那度胺-地塞米松；TD，沙利度胺-地塞米松；TE，适合移植；TIE，不适合移植；T-VAD-doxil，沙利度胺-长春新碱-地塞米松-聚乙二醇化脂质体多柔比星；VTD，硼替佐米-TD。 声明：尽管本公众号译者对本文进行了二轮审校，以尽力确保内容的准确和完整，但仍然可能存在翻译或理解的不当，请读者以原文为准。如有翻译不当处，您可在公众号对话框中发送反馈，译者会尽快校对并予以回复。尽管竭力避免，但论文翻译可能引入生成式AI的幻觉问题，指导临床实践的内容须以原文为准。 预打样（Proof）稿件内容说明：部分论文在推送发布时，期刊尚在校稿，所提供的原文为非正式版本。可能存在排版、表述等问题，需以正式版为准。如果在您阅读本文时正式版已发表（至少在本推送发布后3个月以后），您可以在评论区留言，编者将更换PDF源。 文献：Bazarbachi AH, Lentzsch S, Facon T, Harousseau J-L, Mohty M: Immunomodulatory Drugs and Cereblon E3 Ligase Modulators in Multiple Myeloma: 30 Years in the Making. J Clin Oncol 00:1-17, 2026. https://doi.org/10.1200/JCO-26-00545 文献原文：Immunomodulatory Drugs and Cereblon E3 Ligase Modulators in Multiple Myeloma 30 Years in the Makinge.pdf

点击视频查看 2026年神经母细胞瘤医患交流会收官视频 近日，“鲁佑稚童，拓新疗愈”2026年神经母细胞瘤医患交流会成功举行。本次活动由蔻德罕见病中心、山东第一医科大学附属肿瘤医院、山东省肿瘤医院儿童肿瘤病区联合主办，汇聚儿科肿瘤专家、公益工作人员、患者组织骨干及众多患儿家庭，搭建起线下医患互助沟通平台。 活动围绕神经母细胞瘤全病程诊疗、居家照护、医疗保障等核心议题，通过主题分享、医患对话、病友故事分享等多元形式，为患儿家庭答疑解惑。 王景福主任 会上，王景福主任致辞表示，神经母细胞瘤是该院儿童肿瘤病区重点攻坚病种，目前科室诊疗经验持续积累、整体诊疗水平稳步提升，但疑难难治病例仍存在诊疗难题，团队将持续深耕临床研究与技术探索，优化诊疗方案，提升疑难病例救治能力，全力守护患儿健康。 黄如方主任 蔻德罕见病中心黄如方致辞时指出，神经母细胞瘤作为复杂儿童罕见肿瘤，给患儿家庭带来沉重负担。他介绍，机构十余年来持续深耕罕见病帮扶工作，助力患儿家庭建立科学疾病认知、做好长期健康管理。同时，他感谢王景福团队对患儿家庭的付出，表示机构将持续陪伴，助力患儿规范治疗、健康成长。 高危神经母细胞瘤全程管理 山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤医院）儿童肿瘤病区王景福主任 王景福主任 王景福主任介绍高危神经母细胞瘤是儿童恶性实体肿瘤中治疗周期最长、方案最复杂、复发风险最高的类型。高危神母标准治疗包括诱导治疗、巩固治疗、维持治疗三阶段，同时结合桥接治疗、靶向免疫治疗、DFMO后线维持等补充方案。神经母细胞瘤具有高度异质性的特点，临床需结合患儿本身耐受度及国内药物可及性等客观条件，在标准治疗的基础上探索个体化治疗。 一、诱导治疗阶段 诱导治疗通过化疗减轻肿瘤负荷进而行原发灶择期外科手术，在此期间采集自体外周血造血干细胞为后续移植储备，诱导治疗结束评估结果决定后续巩固治疗强度。目前报道的诱导治疗整体有效缓解率在80%左右。 1. 诱导化疗 全球高危神经母细胞瘤诱导化疗核心药物基本一致，方案差异主要集中在疗程数量、给药间隔、靶向药物联合、给药剂量四个方面。美国COG早期的诱导化疗为7个疗程，后续在诱导阶段引入3F8单抗免疫治疗后，减为5个疗程的化疗。对比7周期化疗，5个疗程的CR/VGPR率仍可维持在约80%，在保证疗效的前提下有效降低了化疗的毒性累积，除此之外，新的临床研究也在尝试在5疗程化疗的基础上，联合¹³¹I-MIBG、ALK抑制剂等靶向治疗方案，进一步优化疗效。 欧洲SIOP的核心方案为Rapid COJEC快速方案，通过大幅压缩给药间隔，将标准循环周期缩短至10天，诱导疗程总时长仅70余天，对比21天周期的传统Standard OPEC/OJEC方案，rCOJEC方案的3年EFS更高，获益可能源于患儿可提前56天进入清髓治疗阶段，与改良N7方案相比，二者的OS和EFS没有显著差异，但rCOJEC方案的急性毒性反应相对更小。 山肿单中心诱导方案参考COG方案框架，结合中国患儿的耐受特征调整给药策略，将总化疗剂量分散到8个疗程完成，核心是保证每类药物的总累积剂量达标。针对肿瘤负荷大、存在高凝状态的患儿，首个化疗疗程可将给药剂量降低至标准剂量的75%，同时将给药间隔缩短至2~3周，以此降低肿瘤溶解风险和DIC风险。若患儿存在脑膜播散，使用鞘内给药，同时引入替莫唑胺这类可透过血脑屏障的药物。 现有研究已证实，诱导化疗阶段的应答越好，患儿的长期EFS和OS表现越佳，2到3个疗程后原发肿瘤体积下降超过60%的患儿，可获得更优的长期预后，COG A3973研究显示诱导治疗结束后（EOI）Curie评分≤2的患儿，EFS明显提升。但仅依靠化疗方案的迭代改进，缓解率已存在天花板，COG等探索在诱导阶段就提前加入免疫、靶向等治疗手段，相关研究显示EOI的缓解率和远期疗效都取得了一定的突破性进展。 2. 高危神经母细胞瘤手术时机与切除标准 低、中危神经母细胞瘤推荐确诊后一期完整切除，高危患儿因伴随全身骨髓、骨骼多发转移、原发灶包绕重要血管神经，需先化疗降负荷再择期手术，核心争议点集中在手术时机选择：SIOP选择诱导全疗程结束后手术，便于评估诱导治疗结束后原发灶和转移灶的化疗反应，以及避免中断短周期化疗的稳定强度；COG选择诱导后期4~6疗程手术，此时肿瘤缩小到最大程度且未发生明显纤维化；本院推荐在诱导化疗中期、肿瘤未明显纤维化的安全窗口开展手术，平衡疗效与手术风险。切除标准层面，COG推荐基于外科判定的≥90%切除，有助于改善EFS，降低局部进展累计发生率（CILP），SIOP认为完全肉眼切除均有助于改善EFS和OS，降低CILP。所以，临床实操以“功能优先”为原则，完全切除是理想选择，镜下阴性不是手术追求的目的；如果大体完全切除会造成严重的血管、神经损伤或重要器官切除，优先建议次全切除。 3. 自体造血干细胞采集与肿瘤细胞净化 干细胞采集是为后续的治疗做准备，全部采集操作安排在诱导化疗周期内。研究发现，回输含有肿瘤细胞的干细胞是导致肿瘤复发的原因之一，故采集到的外周血干细胞需要进行净化。干细胞肿瘤细胞净化分为体外净化、体内净化两种方式，体外净化是实验室通过间接免疫磁珠细胞清除法等方式，高效清除肿瘤细胞，体外净化操作要求复杂，可及性差。体内净化是指通过改善诱导化疗或延长化疗周期，依靠高强度化疗清除外周循环内游离肿瘤细胞。COG推荐化疗2疗程后采集干细胞，即便骨髓微小残留未转阴，建议单次回输量的最低限≥1~1.5*106CD34+cells/kg。SIOPEN坚持延长诱导化疗，直至骨髓转阴后再采集，建议单次回输的理想数量≥3*106CD34+ cells/kg。本中心一般在4或6个疗程诱导化疗后，尽可能骨髓转阴后采集（不是所有患儿都能接受免疫治疗），若存在不能转阴的病例，PBSC要做NB细胞免疫细胞学检测。单次移植保证采集量最低限≥3*106CD34+ cells/kg，多采集一份用于造血功能的恢复及保障后续的治疗。 二、巩固治疗阶段 高危神经母细胞瘤巩固治疗是多学科综合治疗的关键强化阶段，目标是最大程度清除残留病灶、降低远期复发风险。包括清髓性大剂量化疗联合自体干细胞回输及放疗。 1. 自体干细胞移植（ASCT） 并非所有高危患儿均可从移植中获益，在临床上需根据诱导化疗后的缓解状态判断是否移植。COG对其连续4个临床试验（均接受ASCT）进行汇总分析，结果显示：诱导治疗结束后，达到部分缓解（PR）和更佳的患儿组与其他组相比，EFS和OS均表现更优。所以，诱导后达到完全缓解（CR）和接近完全缓解的、达到PR以上的，说明该类患儿对化疗敏感，可以直接进入移植；诱导后疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）的患儿经桥接挽救治疗达到PR及以上后再移植，多中心研究显示其长期EFS与直接移植人群无统计学差异，同样可获益。2026版NCCN指南优先推荐诱导后≥PR的患儿进入自体干细胞移植巩固阶段，同时明确合并大量转移灶残留、11q缺失等提示耐药特征的PR患儿，需先行桥接治疗再评估移植可行性。 关于单移植还是序贯移植的选择，COG ANBL0532实验证实：在无免疫治疗的情况下，序贯移植EFS明显优于单移植；在免疫治疗情况下，序贯移植在EFS和OS方面，明显优于单移植。但并非所有高危患儿都需双移植，两类预后良好的患儿建议单移植治疗：INRG分期L2期、年龄≥18 月龄、组织学为UH且无 MYCN 基因扩增；INRG 分期M期，年龄12 to <18月龄、无 MYCN 扩增，具有以下任何不良特征：组织学UH，染色体二倍体，SCAs，历史5年EFS可达70%～80%，单次移植即可在保证疗效的前提下避免大剂量化疗毒性过度累积。 预处理方案层面，COG单次移植标准方案为CEM（卡铂+依托泊苷+马法兰），SIOP为MB（白消安+马法兰），本中心基于中国儿童耐受特征首选MB方案，清髓效力优于CEM且毒性可控，双次序贯移植的第二次预处理采用塞替派+卡铂+依托泊苷方案，进一步清除残存耐药细胞。 2. 原发灶及转移灶放疗 高危神经母细胞瘤放疗部位为原发灶及同间室受累淋巴结区域、诱导结束后远处转移活性病灶，COG A3973研究不支持将放疗范围扩大至未受累的引流淋巴结区域。放疗靶区为原发瘤床、术后残留病灶以及最初受累的淋巴结区域，勾画原发瘤床时需参考化疗后手术前的肿瘤范围并去除推挤边界，同时考虑术中发现的影像学未显示的特殊受累情况。放疗剂量方面，原发区域常规采用2160cGy的标准方案，肝脏肿大影响呼吸、眼眶或视神经受累威胁视力等紧急场景下剂量可用4.5Gy。对于原发灶残留显著、转移灶活性高且化疗敏感度差的病例，可在多学科评估后尝试提升总剂量或单次分割剂量，以强化局部控制效果。放疗时机不是一成不变的，单移植可在骨髓恢复后开展，双移植可安排在两次移植之间采用三明治模式，若原发间室无活性病灶，而远处转移，尤其多发骨转阳性，放疗可后延，优先启动化加免治疗。 三、维持治疗阶段 维持治疗贯穿巩固治疗后6个月至2年，进一步清除微小残留病灶、降低肿瘤复发风险。治疗体系历经三代药物迭代，同步衍生化疗联合免疫新型模式、DFMO 后免疫延长维持方案。 1. 13－顺式维甲酸 13－顺式维甲酸是最早用于高危神经母细胞瘤维持的药物，标准用法为160mg/m² 每日口服，服用 2 周、停药 2 周，完整完成 6 个周期。CCG 3891 临床试验13-cis-RA治疗组中 ，4期神母在维持治疗前达到CR，预后最好；长期5年随访数据显示，13-cisRA组的OS更优，预后更好，在2年内发生复发和死亡的事件类似，但2年后RA组开始表现更优生存趋势。实际临床体验未感受到实际的获益，可能的核心局限性是因为 13-cis-RA只对微小残留病灶有效，而阻挡大负荷残留病灶复发和进展能力有限。另外，严重的不良事件集中发生在维持治疗的前两年。因此巩固治疗后达到CR或微小残留的患儿更适合选用维甲酸维持。 2. GD2 单抗免疫 神经母细胞瘤肿瘤细胞膜特异性高表达 GD2 抗原，GD2 单克隆抗体可通过补体通路、NK 细胞介导特异性杀伤肿瘤细胞。COG ANBL0032随访结果显示：免疫治疗组不管2年还是5年的EFS和OS均有明显提高，奠定了GD2免疫用于维持治疗的基础。COG与SIOP维持方案药物组合方案存在差异。COG药物为GD2单抗 + GM-CSF+ 13-cisRA ；SIOP方案为GD2单抗 + 13-cisRA （欧洲地区未审批 GM-CSF 药品）。那西妥单抗（Hu3F8，人源化 GD2 单抗）可用于维持治疗。初治神经母细胞瘤完成诱导治疗和巩固治疗后，还是有一部分病人存在骨髓和/或多发骨骼残留活性，属于难治性神经母细胞瘤。依据说明书，可以选择3F8进行免疫治疗。对于CR（完全缓解）的患者，MSK的16-1643临床试验证实，初治或复发患者首次完全缓解患儿3F8+GM-CSF，3年EFS 为73%，OS 为93%，疗效可观，国内ANBL203临床试验正在随访，数据待正式公布。 3. 第三代（未来） 维持治疗（GD2 mAbs + … …） 临床在不断探索GD2免疫联合不同化疗方案的化免组合。COG ANBL1221随机临床试验结果：GD2+IT组合方案更优，且在复发/难治NB中，免疫+化疗呈现很好的抗肿瘤效应。COGANBL19P1单臂临床试验，完成诱导、巩固（双移植）后没有PD的患儿进入化疗+免疫维持，2年的EFS和OS 分别为82.5% ± 6.1% 和 92.5% ± 4.2%。间接（非头对头）对比ANBL0032数据提示化加免更优，需要再扩大病例去加强证据。将化免前移到一线维持治疗或许能提高疗效，改善预后。 4. 后免疫时代维持治疗：DFMO 延长维持治疗 DFMO（二氟甲基鸟氨酸，依氟鸟氨酸）2023年12月获 FDA 批准上市，用于完成标准 GD2 免疫维持后的延长巩固，来降低疾病复发风险。基于study 3b研究（免疫后， PR or better患儿，继续DFMO 750 mg/㎡ ± 250 mg/㎡twice daily，两年）的积极结果，2026 NCCN指南建议：免疫治疗后，PR 及以上的患儿，口服DFMO继续维持是可以考虑的。用药期间每月复查血常规、肝功能，每3个月完善听力检测。 四、总结 尽管全球治疗方案持续迭代优化，在现有多学科综合诊疗模式下，HR-NB的治疗大体分为诱导、巩固和维持三个阶段，部分病人还包括桥接治疗和后免疫时代。治疗手段不仅限于放化疗和手术，还有免疫和靶向治疗，同时要有联合协同理念，有时会获得1+1＞2的疗效。 HR-NB的异质性很强，没有一种治疗建议适合所有人，修正是常态，一成不变不是规范，治疗理念及大方向很重要。 对于诱导化疗反应极佳、达到完全缓解的患儿，坚持完整规范全流程治疗是实现长期无病生存的核心；对于诱导缓解不佳、携带多重不良生物学指标的难治型患儿，不必盲目追求极致强化治疗，可以进入临床试验或个体化治疗，有质量的带瘤生存是我们的目标。期待未来更多治疗模式的出现，高危患儿生存数据得到持续提升。 高危神经母细胞瘤放射治疗规范化诊疗 山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤医院）腹部放疗一病区施鹏越副主任医师 施鹏越主任 一、不同危险度患儿放射治疗适应症分层 原则 放射治疗仅为神经母细胞瘤综合治疗的局部控制手段，无法单独根治高危患儿，需联合化疗、手术、自体干细胞移植、免疫靶向治疗开展，不同危险度患儿放疗指征分层明确。低危组放疗仅用于减症，仅在肿瘤压迫关键脏器危及生命，且规范化疗无效后实施，包括巨大肝转移瘤压迫胸腔致呼吸困难、椎管内肿瘤存在脊髓压迫瘫痪风险等情况。中危组仅在化疗后或术后肿瘤持续残留时，方可开展放疗。所有高危组患儿，均需在强化疗结束后或术后，对原发肿瘤部位、持续性转移灶实施放疗。此外，通用姑息放疗指征为症状性骨转移、脑转移病灶，可通过局部放疗快速缓解疼痛、功能障碍等临床症状。 二、高危神经母细胞瘤放疗循证医学依据 高危神经母细胞瘤放疗具备充分临床循证依据，多项权威研究明确了放疗剂量、照射范围及病灶处理原则。在疗效与剂量方面，CCG临床研究入组539名高危患儿，放化疗术后残留病灶接受10Gy外照射放疗，后续随机分为单纯化疗组与自体骨髓移植组，后者额外接受10Gy全身照射。结果显示两组5年局部复发率分别为51%、33%，证实全身照射可显著降低局部复发率，存在明确剂量－反应关系，10Gy外照射局部控制效果有限，20Gy疗效更优，该研究也是目前临床21.6Gy标准放疗剂量的核心依据。 多项研究否定了残留病灶加量、预防性淋巴结照射的临床价值。ANBL0532试验显示，对术后肉眼残留病灶患儿在21.6Gy基础上加量至36Gy，无法改善患儿5年局部进展发生率，因此临床不推荐残留病灶常规加量照射。COG A3973研究对330例患儿数据回顾分析发现，无论手术切除程度如何，预防性区域淋巴结照射与患儿总生存期、无事件生存期、局部控制率无显著关联，无临床应用价值。 转移灶放疗可实现长期局部控制，一项包含159例高危患儿、244处转移灶的回顾性研究显示，巩固期活性转移灶放疗5年局部控制率达81%，且疗效与化疗缓解深度密切相关，化疗完全缓解病灶放疗后局部控制率可达92%，而持续残留病灶仅67%，提示现有21Gy标准剂量对持续性转移灶控制不足，需进一步优化剂量。目前临床也在探索原发灶低剂量放疗，小样本研究证实18Gy剂量可实现100%局部控制，能有效降低骨骼发育异常、胰腺功能损伤、第二肿瘤等远期毒性，但研究样本量有限。后续扩大样本的前瞻性试验显示15Gy组出现局部复发病例，18Gy组无复发，因缺乏标准剂量对照，该方案仅作临床探索使用。 三、质子治疗在儿童神经母细胞瘤中的 独特优势与临床数据 相较于传统光子放疗，质子治疗凭借独特物理特性具备显著临床优势。传统X射线存在射线拖尾效应，会穿透肿瘤损伤周边肝肾、小肠等正常脏器；质子射线依托布拉格峰特性，能量精准沉积于肿瘤靶区，后续能量快速衰减，可最大限度保护正常组织，减少急性期不良反应，降低远期第二肿瘤发生风险。 临床数据证实，质子治疗肿瘤控制效果与光子放疗无统计学差异，患儿3、4、5年总生存率分别为89%、80%、80%，无病生存率均稳定在70%左右，且无严重远期肝肾功能毒性。本中心临床对比数据显示，质子放疗可大幅降低正常组织照射剂量，肝脏、肾脏、小肠V5照射量较光子放疗分别降低44%、18.7%、61.5%。同时中心统一术后瘤床靶区勾画标准，结合解剖屏障修正照射范围，规范肾上腺、纵隔高发原发灶靶区图谱，规避漏照与过度照射问题。 四、儿童放疗期间家长护理注意事项 放疗期间患儿护理直接影响治疗安全与效果，家长需严格遵循相关要求。需保持体表定位标记、标记线清晰准确，放疗摆位后禁止患儿移动，对不配合患儿采用镇静辅助治疗。定位与放疗时需穿着厚薄均匀的宽松纯棉衣物，减少放疗区域皮肤摩擦，保持环境温度适宜、避免出汗。饮食上规避豆类、红薯、萝卜等易胀气食物，定期带患儿复查血常规。同时明确，放疗后患儿无放射性，家属可正常相处。 五、本院儿童肿瘤多学科诊疗与平台建设 本院搭建了完善的儿童神经母细胞瘤一站式全病程诊疗体系，配备全国规模化儿童肿瘤专用病区，实现外科、肿瘤内科、放疗科、核医学、靶向免疫、干细胞移植多学科无缝协作。建立固定多学科诊疗机制，由专科主任参与放疗靶区联合勾画，结合术中肿瘤侵犯范围修正靶区边界，解决跨科室诊疗盲区，兼顾肿瘤根治与脏器保护。 作为全国规模化放疗院士单位，本院配备全系列光子加速器、伽马刀及360°旋转机架质子治疗系统，设立儿童专用质子治疗室，自2023年11月投用以来，已完成超200例儿童肿瘤质子放疗，年接诊儿童放疗患者约500例，全力打造国家级儿童质子放疗中心。同时借鉴国际先进诊疗范式，明确临床科室全程决策、放疗中心专业执行的分工模式，平衡治疗疗效与患儿远期生存质量。 六、总结与未来临床研究方向 儿童神经母细胞瘤的根治依赖多学科综合诊疗模式，放疗是局部控制的核心手段。临床需结合儿童脏器发育特点精准勾画靶区，依托调强放疗、TOMO放疗、质子放疗等先进技术，严格把控放疗适应症，规避无效照射，强化正常组织保护。目前超80%患儿可实现长期生存或临床治愈，未来临床研究核心方向为精准患儿分层、优化放疗剂量、降低治疗相关毒副作用、改善肿瘤幸存者远期生活质量。 （上下滑动查看更多详情内容） 医患面对面交流 答疑专家：王景福、施鹏越、程方方 （左：施鹏越   中：王景福   右：程方方） 问题 1：诱导期联合免疫治疗，什么时机启动最合适？ 解答：诱导阶段化免联合的启动时机主要由患儿肿瘤负荷、家庭经济条件情况来选择。 若家庭经济条件允许，推荐从第 2 个诱导疗程开始联合免疫治疗。因为第 1 疗程患儿初诊肿瘤负荷极高，本身免疫反应重，凝血状态不好，可以先通过单纯化疗降低肿瘤负荷、改善全身基础状态后再叠加免疫，以保证安全性。 国外部分中心会在第 1 疗程直接联用免疫，但结合自身经验，建议在第2个周期再加入免疫。若家庭经济条件有限，可先完成基础化疗，若化疗反应不佳、需桥接治疗时再启用免疫联合方案。 问题 2：诱导化疗结束未达到移植标准，应继续单纯化疗还是直接采用化免方案？ 解答：方案选择依据诱导后肿瘤缓解程度分层制定。 1.诱导后达到完全缓解（CR）：直接进入自体干细胞移植流程； 2.诱导后仅达部分缓解（PR）、缓解程度更差或疾病稳定，不建议直接开展移植，需启动桥接治疗。优先推荐化疗联合 GD2 免疫治疗；若经济条件无法承担免疫药物，可更换未使用过的化疗药物重新组合，或匹配患儿基因靶点使用靶向药物。整体治疗方案无统一模板，需结合患儿身体耐受、基因分型、家庭经济情况个体化来选择。 问题 3：免疫治疗前，白细胞、中性粒细胞数值越高，治疗效果是否越好？ 解答：并非中性粒细胞、白细胞数值越高，免疫疗效越好。只要患儿免疫细胞基础功能正常，即可启动 GD2 单抗免疫治疗。 GD2 单抗依靠 NK 细胞、巨噬细胞等关键效应细胞发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），发挥抗肿瘤作用。 问题 4：腹膜后原发高危神经母细胞瘤，质子放疗与普通光子放疗在疗效、副作用上有哪些区别？家属担忧质子放疗存在漏照风险，该如何理解？ 解答： 1、针对该患者原发灶为腹膜后的情况，质子和光子在对肿瘤的控制、疗效上不存在明显差异。无论质子还是光子，都是用到21.6Gy 的照射剂量，质子的主要优势体现在对正常组织的保护更好 2.关于家长关心的 “质子漏照” 误区：不存在质子更容易漏照的客观依据。本中心放疗靶区勾画会根据患儿最初的影像、化疗后影像，手术术中观察详细记录，完整标记肿瘤浸润范围、血管神经受累区域、是否微量残留，这样标记的靶区是不会漏的。光子放疗因为拖尾效应产生所谓 “射线外溢覆盖影像学未能体现的边缘浸润病灶” 属于认知误区，射线外溢反而会额外损伤正常组织。目前的影像检查也可以满足临床规划靶区的需求。所以，家长不用有质子漏照的顾虑。 问题 5:11q失衡，17q缺失的耐药高危神母患者。在诱导化疗中，疾病进展全身多发，弥漫型骨转移的治疗方案有哪些？ 解答：存在11q、17q 基因问题的此类患儿普遍化疗敏感性偏低，也有部分11q正常的患者化疗敏感度同样低。单纯调整化疗药物组合获益有限，仅能小幅缩小肿瘤负荷，难以实现深度缓解，临床认为仍需要在化疗的基础上叠加新的治疗手段。比如联GD2 的化免联合；存在 ALK基因突变时同步联用对应小分子靶向药物；目前国内 没有¹³¹I-MIBG、但像¹⁷⁷Lu 核素治疗是可以开展的，都可以作为挽救手段；整体治疗逻辑 “化疗 + 免疫 / 靶向 / 核素” 多模式联合。 问题 6：复发难治型神经母细胞瘤，除标准化疗联合免疫外，有无 NK 细胞、PD-1 抑制剂等创新联合方案？NK + 化疗 + 免疫联用是否效果更优？能否搭配口服靶向维持？ 解答：NK 细胞、PD-1 抑制剂、口服靶向药物均可作为复发后补充治疗尝试，但目前缺乏临床试验证据，仅存在基础实验证实可能有协同作用。 对于常规治疗全部失效、无标准方案可选的复发难治患儿，属于个体化探索式治疗。 问题 7：基因检测提示 MET 基因扩增，是否可以直接使用卡博替尼等多靶点靶向药？ 解答：不可仅凭单一基因扩增结果直接用药，需分层判断突变临床意义。 1.肿瘤的发生可能伴随多个基因的突变，其中要区分单个基因的突变是否为肿瘤进展的驱动因素，如果是，那有药物可用就可能有效果，目前已有的靶向药物极少。 问题 8：全身多发骨转移、病灶活性难以完全清除，依靠治疗维持疾病稳定时，复查周期如何制定？ 解答：复查分为常规小复查、全面功能影像学大检查两套方案，分层安排周期。 1.基础复查周期：维持治疗阶段常规每 3 个月完成一轮基础复查；患儿连续多次评估病灶稳定、肿瘤标志物（乳酸脱氢酶、铁蛋白）持续正常，可调整为每半年一次全套深度大检查，中间间隔 3 个月仅开展低辐射简易小复查； 2.检查项目区分：小复查以 B 超、低辐射核磁为主，规避频繁放射性检查；大复查包含 ¹²³I/¹³¹I-MIBG 功能性显像、全身影像学评估，用于全面判断全身转移灶活性； 3.按需加急复查：若治疗过程中计划更换药物、评估方案疗效，不受固定周期限制，随时完善全套评估检查。 问题 9：患儿 8 疗程化疗结束后评估达到 CR，但外周血象恢复不佳，是否满足自体干细胞移植条件？ 解答： 若造血功能可逐步恢复，且前期干细胞采集储备充足、备份细胞数量充裕，仅血象恢复缓慢不影响移植开展；移植前会统一完善全套脏器功能、血液系统综合评估，全部指标达标后方可进入预处理流程。 问题 10：肿瘤化疗、免疫治疗期间，居家与住院如何系统做好感染防控？ 解答：从环境、饮食、管路护理、手口卫生、外出管控五大维度落实防控措施。 1.环境管理：居室保持整洁，减少杂物堆积，温湿度维持在 21~26℃，避免过热；定期通风消毒； 2.饮食管理：全部餐食由家属自行烹饪，杜绝外卖、外购熟食；夏季减少西瓜、葡萄等易致腹泻生冷水果，降低肠道感染风险；所有食材充分加热熟透； 3.中心静脉管路（PICC）护理：尽量避免居家自行PICC的维护，每周至医院血管通路门诊规范换药（可医保报销）；家长可以使用酒精湿巾定期清洁管路周边皮肤，降低管路相关感染风险； 4.手口卫生管理：家属及患儿严格落实七步洗手法，低龄儿童避免频繁吮吸手指、啃咬玩具，减少口腔接触致病菌；医护接触患儿前后规范手消，家属同步执行； 5.人员与外出管控：固定陪护家属，减少多人轮换探视；避免前往商场、游乐场等人流密集和密闭场所，尽量避免外来亲友近距离接触患儿，避免交叉感染。 问题 11：完成全部抗肿瘤治疗后，长期随访阶段护理有哪些重点注意事项？ 解答：长期随访兼顾肿瘤复发监测、放化疗远期并发症监测、日常生活管理三方面。 1.校园生活管理：入园、入学前与老师沟通患儿特殊病史，配餐严格把控饮食卫生；适度开展体育运动，规避剧烈碰撞、对抗类活动，防止磕碰出血； 2.治疗远期毒性监测：既往使用一些化疗药物要关注心脏功能、肝肾功能等各脏器功能； 3.疫苗与感染管理：补齐治疗期间延迟的常规疫苗；日常警惕发热、皮肤瘀斑、体表肿块，出现异常第一时间联系主管医师，同步完善相关检查排除复发； 4.随访周期调整：治疗结束前 3 年复查频次较高，满 3~5 年无复发可延长至半年一次复查；长期随访核心监测两大方向：一是肿瘤复发相关标志物与全身影像，二是放化疗造成的心脏、肝肾、骨骼等远期后遗症；同时警惕治疗相关第二原发肿瘤，不明原因持续发热需立刻就诊评估。 （上下滑动查看更多答疑内容） 结疗不是终点：我们的长期守护之路 神经母细胞瘤患儿妈妈带来《结疗不是终点：我们的长期守护之路》内容分享，结合孩子的治疗经历，分享了进入维持期后最关心的几个实际问题：维持阶段的治疗及随访、依氟鸟氨酸（DFMO）怎么申请、惠民保如何进行报销以及结疗后的心态调整。 进入维持期：持续用药，更要做好规范随访 患儿进入维持期后，治疗强度虽有所降低，但规范用药和定期随访仍是康复关键。目前随访安排包括每月血液检查、每3个月听力检查，以及定期进行CT或核磁等影像学检查。林熹妈妈分享道，使用DFMO前后也进行了听力评估，目前听力正常，没有因为听力问题进行减量，孩子逐步回归日常生活。治疗方式虽然发生了变化，但规律用药和规范随访仍然不能放松。 DFMO怎么申请？从医生评估到海南取药，一步一步来 目前全国海南、北京、上海等多地医疗中心均可开展DFMO治疗，其家庭最终选择海南诊疗渠道。 1. 前期评估：在与山肿团队沟通并确定使用后，选择了前往海南用药。由医生推荐至上海的邵主任团队评估，具体到院时间后评估通过后将电话通知。整套材料准备至首次取药流程约一个月，非常便捷，感谢多地医疗团队的密切对接。 2. 海南用药：首次用药需患儿本人到海南住院办理，若患儿近期已在本地完成全套影像学检查，仅需复查血常规、肝肾功能、心肌酶等抽血项目。单次最多可以开具3个月的药量，可以减少往返海南的次数。 3. 用药打卡：需通过小程序完成用药打卡，首瓶药物的首次、末次服药打卡务必完整，同时会有专属用药监督群督促家长规范给药。 惠民保报销实操技巧（以山东齐鲁保为例） 针对维持期家庭关注的药费压力，林熹妈妈分享了山东齐鲁保的报销经验。首先需提前核对当地惠民保特药目录限定医疗机构；其次建议提前办理异地就医备案，即便暂时未达到医保报销起付线，也可提前做好了解。报销比例方面，按照既往症30%的比例理赔。熟悉流程后，材料准备更高效、第二次审核仅花了3天。家长也提醒，具体报销政策还是要以当地惠民保实际条款为准，如果遇到不确定的问题，可以直接咨询客服确认。 感谢山肿团队：信任专业诊疗，坚持长期守护 回顾全程治疗，山肿团队的全病程规范化管理、持续性医疗沟通，让家长建立了十足的就医信任与安全感。林熹妈妈建议，患儿家庭面对各类治疗信息、用药选择时，切勿盲目跟风，优先与专家团队充分沟通，相信专业团队的诊疗判断，共同完成长期守护。 1 田苗老师 蔻德罕见病中心田苗围绕专家型患者赋能2.0主题分享实践经验。她结合机构十余年罕见病服务经历指出，罕见病家庭不能被动等待外部解决方案，患者群体主动参与、抱团自救，能够实实在在推动疾病科普、药物研发、医疗保障等多方面的改善，同时向参会家庭介绍机构可提供的各类资源与参与渠道。 科普信息匮乏是罕见病与常见病的核心差异，网络上相关信息零散混杂、真伪难辨，极易误导新确诊家庭。对此，患者社群可搭建多层级科普服务体系。例如通过单病种专属公众号沉淀国内外诊疗资讯、活动内容，为新患者家庭提供系统、完整的疾病学习渠道，规避碎片化信息带来的认知偏差。同时，社群可依托患者高频疑问，联合临床专家、资深患儿家长编撰专属科普手册，内容贴合家庭实际需求。手册不仅服务患者家庭，还输送至基层医院，助力基层医生提升罕见病的关注，缩短误诊、延迟确诊周期。此外，线上线下医患交流会，也能为病友答疑解惑、医患深度沟通搭建有效平台。 目前全球仅6%的罕见病有对应治疗药物，神经母细胞瘤也面临治疗方案有限的困境。不同于传统被动等待新疗法的模式，患者群体可深度参与新药研发全流程。 蔻德持续开展药物研发赋能培训，向家长普及研发流程与患者可参与的环节。2022年成立的瑞鸥公益基金会，作为国内首家专注罕见病科学研究与转化医学的平台型、资助型、创新型公益基金会，联动患者、医生与科研人员推进新疗法研发，机构先后发布《患者推动药物研发全球经验》等报告，为国内病友提供可参考的行动范本。 在医疗保障与药物可及层面，蔻德过往支持推进的多个单病种医保倡导案例印证，合规集中的反馈群体诉求，能够有效推动政策优化，切实减轻家庭负担。蔻德也将持续开展保障赋能培训与相关研究，分享医保倡导经验。 扩大社会关注度同样至关重要，患者社群可借助国际罕见病日等节点开展公众科普，有效提升本疾病的社会关注度，为疗法研发、政策优化营造了良好社会氛围。 专家型患者，不要求拥有专业医学背景，核心是在自救的基础之上，有余力去帮助整个社群的问题解决，参与社群整体工作中。对于每一位神经母细胞瘤患儿家长，如果大家有意愿参与社群行动，蔻德会为家长提供赋能与支持。 罕见病的改善不能一味等待外部力量，当分散的个体凝聚在一起，患者社群迸发出的力量，往往远超大家的想象。 （上下滑动查看更多详情内容） 2 曾妮老师 跨病种专家型患者代表曾妮从政策申领、保险维权、患者素养、社群运营、家庭心态建设五个维度，为神经母细胞瘤患病家庭梳理出一套可落地、可借鉴的行动方法，为罕见病家庭自救互助提供思路。 一、主动申领保障，盘活社会保障资源 各类帮扶福利不会自动下发，需要家长主动研究、主动申请。残疾证是康复补贴、辅具申领、教育补贴的重要制度凭证，家长切勿因心理抵触放弃办理。医疗保障方面，家庭需重点落实多重保障，涵盖基础医保、门诊特殊病、大病保险，以及因病致贫救助、刚性支出困难家庭救助等专项政策，同时关注城市普惠惠民保、地方长护险等特色保障。需特别注意，救助核算仅统计国家医保APP登记费用，自费外购药物不在核算范围内。此外，医保部门往往对罕见病认知有限，若病种未纳入门特、特药目录，病友可合规集体反馈就医负担，已有多个病种通过该方式成功落地保障政策。 二、保险理赔维权，破解拒赔难题 儿童肿瘤、罕见病家庭常遭遇保险公司口头拒赔，家长不要轻易放弃，可依托现有司法判例维权。部分重疾险旧条款要求肌电图、活检、生活自理能力证明，但当前临床仅需基因报告即可确诊，低龄儿童也无法满足自理能力评判标准，极易出现理赔受阻。针对“遗传性疾病免责”条款，需明确新发基因突变不等同于遗传性疾病；若投保时销售人员未明确提示免责条款，该条款或具备无效可能性。维权需全程留存病历、基因检测报告、诊疗记录等完整资料，遭遇不合理拒赔时，整理全套医学证据通过法律途径维权。每个家庭去维权争取，个案胜诉不仅惠及自家，更能优化整个病友群体的理赔环境。 三、锤炼核心能力，守住心理边界 专家型患者无需能力出众、时间充裕，普通家长在优先兼顾患儿照护与个人生活的前提下，有余力即可参与社群互助。能力上，需持续学习疾病诊疗知识与各类民生政策，精准甄别网络不实信息，为新家庭提供可靠科普；与医保、民政、药企等主体沟通时，立足客观数据、临床现状与家庭真实负担理性诉求，摒弃“卖惨博同情”的方式。同时无需包揽所有问题，做好信息传递，复杂问题及时转介专业人员即可。心理防护是互助工作的核心，社群工作易引发共情疲劳，家长需建立心理边界，共情病友但不承接他人负面情绪、不为他人困境负责。情绪耗竭时及时暂停志愿工作、自我调节，优先守护自身与家庭健康，才能长期坚持互助工作。 四、创新运营模式，实现社群可持续发展 多数病友社群存在骨干负荷过重的问题，过度依赖少数人奉献易导致社群停滞解散。依托三级分层管理法，可实现社群长效运转。全员大群作为信息窗口，用于推送科普、政策和活动通知，严控无效闲聊与情绪宣泄，为新家庭提供基础资源。中级志愿者群吸纳有意愿的普通家长，承担信息转发、数据统计、新家庭对接等轻量化碎片化工作，让更多人参与社群建设。核心小群由资深骨干组成，负责对外对接资源、策划活动、统筹决策。整套模式层层落地，有效分散骨干压力、激活社群中坚力量。同时社群需建立人员退出与交接机制，适配骨干家庭情况变动，避免社群因个人变故停摆。 五、调整家庭心态，做好儿童心理建设 家长需客观认知疾病，区分成熟治疗手段与研发阶段新方案，理性规划家庭与孩子的长期生活。无需刻意对孩子隐瞒病情，过度遮掩会加重孩子的困惑与自卑，坦然接纳现实更有利于孩子建立自我认同、融入集体。病友互助的核心价值，是打破单个家庭的孤独感，以群体守望凝聚微光，持续改善罕见病群体的生存处境。 综上，罕见病家庭无需被动等待外部救助，通过主动学习政策、理性维权、抱团互助，便能切实为自身和整个群体争取更优质的生存与医疗保障条件。 （上下滑动查看更多详情内容） -END- 点“赞”一起为健康加油！