This phase I/II trial is designed to determine the maximum tolerated dose or the maximum administered dose of intratumoral administration of hu14.18-IL2 and to evaluate side effects of intratumoral hu14.18-IL2 when given alone, after radiation therapy, after radiation therapy and in combination with nivolumab, and after radiation therapy and in combination with nivolumab and ipilimumab in patients with melanoma that is advanced (stage IV) or with melanoma that cannot be removed by surgery and is considered surgically incurable. Hu14.18-IL2 is a molecule called a fusion protein that can bind to some tumor cells and cause immune cells to become activated to kill tumor cells. Radiation therapy is a type of cancer treatment that uses beams of high energy x-rays to kill tumor cells and shrink tumors. Immunotherapy with immune checkpoint inhibitors, such as nivolumab and ipilimumab, can help the body's immune system attack cancer by releasing the "brakes" on the immune system to allow cancer fighting immune cells to remain activated. This study will evaluate whether giving intratumoral hu14.18-IL2 with radiation therapy, nivolumab and ipilimumab has antitumor activity for participants with advanced melanoma.
After completion of study treatment, participants are followed up at 30 days, every 12 weeks for up to 2 years, and then every 6 months thereafter.

开始日期2020-01-30

申办/合作机构

University of Wisconsin-Madison

[+3]

NCT03209869

/ Withdrawn临床1期IIT

Treatment of Relapsed or Refractory Neuroblastoma and Osteosarcoma With Ex-Vivo Expanded and Activated Haploidentical NK Cells and Hu14.18-IL2

Subjects with relapsed or refractory neuroblastoma and osteosarcoma will receive ex-vivo expanded and activated natural killer (NK) cells from a haploidentical donor in conjunction with the immunocytokine, hu14.18-IL2.

开始日期2018-03-12

申办/合作机构

University of Wisconsin-Madison

[+3]

NCT01334515

/ Completed临床2期IIT

Feasibility/Phase II Study of hu14.18-IL2 Immunocytokine + GM-CSF and Isotretinoin in Patients With Relapsed or Refractory Neuroblastoma

This phase II trial is studying how well hu14.18-interleukin-2 (IL2) fusion protein works when given together with sargramostim and isotretinoin in treating patients with relapsed or refractory neuroblastoma. Biological therapy, such as hu14.18-IL2 fusion protein, and sargramostim work in different ways to stimulate the immune system and stop tumor cells from growing. Drugs used in chemotherapy, such as isotretinoin, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells or by stopping them from dividing. Giving hu14.18-IL2 fusion protein together with sargramostim and isotretinoin may kill more tumor cells.

开始日期2011-09-01

申办/合作机构

The Children's Oncology Group Foundation, Inc.

[+1]

100 项与 Lorukafusp alfa 相关的临床结果

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100 项与 Lorukafusp alfa 相关的转化医学

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100 项与 Lorukafusp alfa 相关的专利（医药）

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项与 Lorukafusp alfa 相关的文献（医药）

2024-08-01·MELANOMA RESEARCH

Administration of intratumoral GD2-directed interleukin-2 immunocytokine and local radiation therapy to activate immune rejection of spontaneous canine melanoma

Article

作者: Schwartz, Rene Welch ; Zachary S. Morris ; Morris, Zachary S ; Jens Eickhoff ; Newton, Michael A ; Vail, David M ; Ranheim, Erik A ; Rene Welch Schwartz ; Zuleger, Cindy L ; Paul M. Sondel ; Irene M. Ong ; Albertini, Mark R ; Ong, Irene M ; Erik A. Ranheim ; Michael A. Newton ; Eickhoff, Jens ; Michelle Turek ; Shiyanbola, Oyewale ; Cindy L. Zuleger ; Oyewale Shiyanbola ; Hayim, Rubi ; Sondel, Paul M ; Mark R. Albertini ; Turek, Michelle ; Rubi Hayim ; Ilene D. Kurzman ; Kurzman, Ilene D ; David M. Vail

Canine malignant melanoma provides a clinically relevant, large animal parallel patient population to study the GD2-reactive hu14.18-IL-2 immunocytokine as it is similar to human melanoma and expresses GD2. The objectives of this study were to evaluate safety, radiation fractionation, and identify informative biomarkers of an in-situ tumor vaccine involving local radiation therapy plus intratumoral–immunocytokine in melanoma tumor-bearing dogs. Twelve dogs (six dogs/arm) with locally advanced or metastatic melanoma were randomized to receive a single 8 Gy fraction (arm A) or three 8 Gy fractions over 1 week (arm B) to the primary site and regional lymph nodes (when clinically involved) with the single or last fraction 5 days before intratumoral–immunocytokine at 12 mg/m2 on 3 consecutive days. Serial tumor biopsies were obtained. All 12 dogs completed protocol treatment, and none experienced significant or unexpected adverse events. Evidence of antitumor activity includes one dog with a complete response at day 60, one dog with a partial response at day 60, and four dogs with mixed responses. Histology of serial biopsies shows a variably timed increase in intratumoral lymphocytic inflammation in some dogs. Canine NanoString analyses of serial biopsies identified changes in gene signatures of innate and adaptive cell types versus baseline. There were no significant differences in NanoString results between arm A and arm B. We conclude that intratumoral–immunocytokine in combination with local radiation therapy in canine melanoma is well tolerated and has antitumor activity with the potential to inform clinical development in melanoma patients.

2023-12-01·Cell reports

NK cells propagate T cell immunity following in situ tumor vaccination

Article

作者: Kim, KyungMann ; Jagodinsky, Justin C ; Newton, Michael A ; Berg, Tracy ; Clark, Paul A ; Morris, Zachary S ; Sondel, Paul M ; Rakhmilevich, Alexander L ; Erbe, Amy K ; Zuleger, Cindy L ; Ong, Irene M ; Vera, Jessica M ; Tetreault, Kaitlin ; Jin, Won Jong ; Le, Trang ; Albertini, Mark R

We report an in situ vaccination, adaptable to nearly any type of cancer, that combines radiotherapy targeting one tumor and intratumoral injection of this site with tumor-specific antibody and interleukin-2 (IL-2; 3xTx). In a phase I clinical trial, administration of 3xTx (with an immunocytokine fusion of tumor-specific antibody and IL-2, hu14.18-IL2) to subjects with metastatic melanoma increases peripheral CD8⁺ T cell effector polyfunctionality. This suggests the potential for 3xTx to promote antitumor immunity against metastatic tumors. In poorly immunogenic syngeneic murine melanoma or head and neck carcinoma models, 3xTx stimulates CD8⁺ T cell-mediated antitumor responses at targeted and non-targeted tumors. During 3xTx treatment, natural killer (NK) cells promote CTLA4⁺ regulatory T cell (T_reg) apoptosis in non-targeted tumors. This is dependent on NK cell expression of CD86, which is upregulated downstream of KLRK1. NK cell depletion increases T_reg infiltration, diminishing CD8⁺ T cell-dependent antitumor response. These findings demonstrate that NK cells sustain and propagate CD8⁺ T cell immunity following 3xTx.

2020-10-01·Journal for immunotherapy of cancer2区 · 医学

Intratumoral injection reduces toxicity and antibody-mediated neutralization of immunocytokine in a mouse melanoma model

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Bates, Amber M ; Rakhmilevich, Alexander L ; Patel, Ravi B ; Hoefges, Anna G ; Erbe, Amy K ; Morris, Zachary S ; Baniel, Claire C ; Pieper, Alexander A ; Sondel, Paul M ; Hank, Jacquelyn A ; Sumiec, Elizabeth G

Background:

Some patients with cancer treated with anticancer monoclonal antibodies (mAbs) develop antidrug antibodies (ADAs) that recognize and bind the therapeutic antibody. This response may neutralize the therapeutic mAb, interfere with mAb effector function or cause toxicities. We investigated the potential influence of ADA to modify the tumor-binding capability of a tumor-reactive ‘immunocytokine’ (IC), namely, a fusion protein (hu14.18-IL2) consisting of a humanized, tumor-reactive, anti-GD2 mAb genetically linked to interleukin 2. We characterize the role of treatment delivery of IC (intravenous vs intratumoral) on the impact of ADA on therapeutic outcome following IC treatments in an established antimelanoma (MEL) regimen involving radiotherapy (RT) +IC.

Methods:

C57BL/6 mice were injected with human IgG or the hu14.18-IL2 IC to develop a mouse anti-human antibody (MAHA) response (MAHA+). In vitro assays were performed to assess ADA binding to IC using sera from MAHA+ and MAHA− mice. In vivo experiments assessed the levels of IC bound to tumor in MAHA+ and MAHA− mice, and the influence of IC route of delivery on its ability to bind to B78 (GD2+) MEL tumors.

Results:

MAHA is inducible in C57BL/6 mice. In vitro assays show that MAHA is capable of inhibiting the binding of IC to GD2 antigen on B78 cells, resulting in impaired ADCC mediated by IC. When B78-bearing mice are injected intravenously with IC, less IC binds to B78-MEL tumors in MAHA+ mice than in MAHA− mice. In contrast, when IC is injected intratumorally in tumor-bearing mice, the presence of MAHA does not detectibly impact IC binding to the tumor. Combination therapy with RT+IT-IC showed improved tumor regression compared with RT alone in MAHA+ mice. If given intratumorally, IC could be safely readministered in tumor-bearing MAHA+ mice, while intravenous injections of IC in MAHA+ mice caused severe toxicity. Histamine levels were elevated in MAHA+ mice compared with MAHA− mice after reintroduction of IC.

Conclusions:

Intratumoral injection may be a means of overcoming ADA neutralization of therapeutic activity of tumor-reactive mAbs or ICs and may reduce systemic toxicity, which could have significant translational relevance.

项与 Lorukafusp alfa 相关的新闻（医药）

2026-09-06

·生物通

综述：用于实体瘤治疗的细胞因子融合蛋白：机制见解与临床进展

细胞因子融合蛋白是经过工程改造的生物制剂，其将功能模块（如细胞因子、抗体或白蛋白结合结构域）组合为单一分子实体。这些制剂已成为治疗实体瘤的有前景的治疗平台。然而，其临床转化仍受到在实现强效抗肿瘤活性的同时减轻剂量限制性全身毒性这一需求的制约。在此，研究人员通过解析肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中的关键细胞因子信号通路，剖析了细胞因子融合蛋白功能的机制基础。研究人员还提供了当前工程策略和临床开发的全面概述，重点介绍了优化药代动力学（pharmacokinetics, PK）、增强肿瘤靶向递送以及实现治疗协同作用的方法。总体而言，本综述总结了细胞因子融合蛋白发展的演进格局，并讨论了可能为该领域未来进展提供参考的新兴机遇与挑战。细胞因子信号轴（Cytokine signaling axes）共同γc细胞因子家族：该家族包括白细胞介素-2（interleukin-2, IL-2）、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21，通过共享γc受体亚基并利用各自特有的α受体亚基发挥多效性功能，其中IL-2与IL-15还共享IL-2受体β（IL-2Rβ）亚基。IL-2与高亲和力三聚体受体（IL-2Rαβγ）及中亲和力二聚体受体（IL-2Rβγ）结合存在亲和力差异，且IL-2Rα结合表位与IL-2Rβγ表位在空间上分离，促使多种工程策略（如点突变、聚乙二醇化、融合遮蔽）开发IL-2Rβγ偏向激动剂，但部分III期临床试验未显示显著生存获益。IL-15主要经反式呈递机制激活IL-15Rβγ，IL-15–IL-15Rα融合蛋白可模拟该复合物，其中ALT-803已获批用于卡介苗无应答的非肌层浸润性膀胱癌。IL-21受体可形成独特的六聚体组装，可能增强信号强度。该家族主要经Janus激酶1/3（JAK1/3）–信号转导与转录激活因子（STAT）通路传导信号，IL-2/IL-15主要激活STAT5，IL-21优先激活STAT3。IL-12：IL-12是由p35和p40组成的异二聚体，通过IL-12Rβ1/β2激活酪氨酸激酶2（TYK2）/JAK2–STAT4通路，促进辅助性T细胞1（Th1）分化及干扰素-γ（IFN-γ）产生。重组IL-12半衰期短、系统毒性大，促使开发可提高肿瘤选择性并降低毒性的IL-12融合蛋白。IL-10：IL-10为同二聚体免疫调节因子，其作用具有环境依赖性，在肿瘤中可通过代谢重编程增强终末耗竭CD8+ T细胞的功能。受体复合物由IL-10Rα和IL-10Rβ组成，经JAK1/TYK2–STAT3为主的通路信号。聚乙二醇化IL-10显示临床疗效但受限于血液毒性；单体变体及肿瘤靶向融合策略正在探索。干扰素（IFN）家族：IFN家族包括I型、II型和III型，分别通过IFNα/β受体（IFNAR）、IFNγ受体（IFNGR）和IFNλ受体1（IFNλR1）/IL-10Rβ复合物信号，主要激活STAT1/2通路。重组IFN-α因全身毒性和药代动力学差而受限，融合蛋白如IFN–抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体正在开发。肿瘤微环境（TME）CD8+ T细胞：CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫的关键效应细胞。IL-2、IL-12、IL-15可增强其活化与效应功能，但TME中持续抗原暴露及免疫抑制因子导致其耗竭。PD-1+CD25+CD8+ T细胞为肿瘤反应性亚群，保留IL-2Rα结合能力的IL-2变体可优先激活该亚群。耗竭T细胞高表达PD-1、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）等抑制性受体，可作为靶向递送标志。NK细胞：IL-15–STAT5信号促进自然杀伤（NK）细胞增殖和细胞毒活性，高剂量IL-2可诱导NK细胞表达高亲和力IL-2受体并增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），短时IL-21刺激增强功能但持续刺激会诱导功能障碍。IL-10可增强NK细胞代谢适应性，而转化生长因子-β（TGF-β）则抑制NK细胞功能。树突状细胞（DCs）：常规I型树突状细胞（cDC1）具有优异的MHC-I类限制性交叉提呈能力，Fms样酪氨酸激酶3配体（Flt3L）可促进其扩增。IL-10抑制cDC1产生IL-12，TGF-β抑制浆细胞样树突状细胞（pDCs）的I型干扰素产生。DC亚群功能状态可影响IL-12融合蛋白疗效。调节性T细胞（Treg细胞）：Treg细胞可分为稳定型、不稳定型和脆弱型等亚群。IL-2–STAT5信号维持FoxP3表达和Treg谱系稳定，I型干扰素和IL-12信号可诱导脆弱型或Th1样Treg状态，降低抑制功能。抗TIGIT–IL-2融合蛋白可重塑Treg功能并增强CD8+ T细胞抗肿瘤免疫。Treg浸润水平与预后的关系依肿瘤炎性背景而异。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：TAMs多为免疫抑制性M2样表型，通过分泌IL-10、TGF-β等抑制因子，表达PD-L1等检查点配体，重塑细胞外基质及促进血管生成来促进肿瘤进展。IL-12、IFN-γ和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）信号可驱动M1样炎症表型，NHS-IL12可重塑TAM功能状态。肿瘤相关中性粒细胞（TANs）：TANs具有N1/N2可塑性。I型/II型干扰素促进N1样抗肿瘤表型，而TGF-β、IL-6等诱导N2样促肿瘤表型。N2样TANs通过IL-10–JAK–STAT3轴等抑制免疫，中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）是多种肿瘤的不良预后指标。肿瘤基质屏障：肿瘤基质屏障主要由癌症相关成纤维细胞（CAFs）和致密细胞外基质（ECM）组成。肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）经TGF-β/SMAD信号促进ECM沉积，形成物理屏障。纤连蛋白剪接变体（ED-A、ED-B）、腱生蛋白C、成纤维细胞激活蛋白（FAP）及坏死区暴露的核抗原可作为靶向递送锚点。克服屏障需优化抗体格式和价态，全尺寸IgG组织穿透差，单链可变区片段（scFv）穿透快但清除快，中间尺寸格式如scFv-Fc可能提供平衡。高亲合力可能引起结合位点屏障效应，限制瘤内深部分布。细胞因子融合蛋白设计策略药代动力学优化：将细胞因子融合至人血清白蛋白（HSA）或白蛋白结合域可利用FcRn循环延长半衰期，如MDNA11、SON-1010和JS014。但延长循环时间并不必然增加肿瘤选择性，白蛋白融合蛋白可能在肝脏、脾脏等组织非特异蓄积。精准靶向递送免疫检查点分子介导的靶向递送：将细胞因子与抗PD-1、抗CTLA-4、抗TIGIT等抗体融合，可实现细胞因子在肿瘤反应性免疫细胞附近的局部富集并同时阻断抑制性信号。代表性IL-2融合蛋白包括RG6279、IBI363、AWT020等，其中IBI363采用保留IL-2Rα结合的N88D突变，在非小细胞肺癌和黑色素瘤临床试验中显示初步疗效。IL-15融合蛋白如IAP0971、PF-07209960、SOT201等靶向PD-1/PD-L1，PF-07209960因高抗药抗体发生率导致临床开发终止。其他细胞因子如IL-12、IL-10、IL-21也正在开发检查点靶向融合蛋白，如IBI3026、FP008、AMG 256等。肿瘤相关抗原介导的靶向递送：靶向GD2、癌胚抗原（CEA）、上皮细胞黏附分子（EpCAM）等肿瘤相关抗原的融合蛋白可将细胞因子递送至肿瘤细胞。EMD273063（抗GD2–IL-2）在黑色素瘤和神经母细胞瘤中显示一定疗效，尤其在微小残留病状态下更明显。抗CEA–IL-2、抗EpCAM–IL-2等已进入早期临床，抗CEA-IL-12、抗HER2-IL-12等处于临床前阶段。TME基质介导的靶向递送：靶向纤连蛋白ED-B、ED-A、腱生蛋白C A1域及FAP的抗体（如L19、F8、F16、RO6874281）被用于递送IL-2、IL-12、IL-15等。F16-IL-2、L19-IL-2、RO6874281等临床疗效有限；AS1409（抗EDB–IL-12）显示初步活性。靶向坏死区单链DNA的抗体（TNT-3、NHS76）融合IL-2或IL-12，如EMD 521,873和M9241，临床结果未达预期。人类白细胞抗原（HLA）介导的靶向递送：CUE-101将HLA分子呈递的HPV16 E7肽与IL-2融合，CUE-102呈递WT137-45肽与IL-2融合，可选择性激活和扩增抗原特异性CD8+ T细胞，CUE-101已进入多项临床试验。条件性激活：该策略采用蛋白酶可裂解接头和掩蔽域，使细胞因子在循环中处于失活状态，进入肿瘤后被微环境富集的基质金属蛋白酶（MMP）或尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）裂解而恢复活性。代表分子包括PTX912（前药型抗PD-1–IL-2）、REGN10597、ASKG915（条件性IL-15）以及XTX301（条件性IL-12）。协同增强：多模块融合蛋白将多种细胞因子或功能域整合至单一分子，如CLN-617（IL-2+IL-12+白细胞相关免疫球蛋白样受体2+人血清白蛋白）和SON-1210（IL-12+IL-15+白蛋白结合域），旨在协同激活T细胞和NK细胞并重塑肿瘤免疫微环境。多结构域设计需仔细优化接头和剂量，以防叠加毒性及免疫原性。此外，抗独特型抗体融合蛋白如6B11 scFv–mIL-12可通过模拟肿瘤相关抗原激活特异性免疫应答。结论与展望细胞因子融合蛋白已成为实体瘤免疫治疗的有前景平台，目前有超过50种基于IL-2、IL-15、IL-12等的融合蛋白处于临床开发中。疗效不仅取决于细胞因子固有活性，也与空间选择性相关。下一代设计将聚焦多功能协同、精准靶向和条件性局部激活，需整合多组学方法以解析肿瘤微环境异质性、预测抗药抗体反应并进行患者分层，从而克服毒性、免疫原性和疗效持久性等临床挑战。

临床结果临床3期临床2期

2024-07-22

·药智网

「蛋白偶联」创新：细胞因子只是开始，PEG/mPEG修饰才是未来

有目共睹，ADC药物已是继PD-1单抗肿瘤药之后，肿瘤研发领域的最大热点。而随着越来越多ADC药物的持续上市，全球ADC市场规模也在快速增长。但是，ADC药物逐渐内卷的竞争趋势下，在价值百亿的ADC市场赛道中，如何跑出差异化，却成为每个玩家都迫切面临的难题。为此，有的企业选择在靶向分子上下功夫，避开抗体，以多肽、小分子等新的靶向载体为突破，诞生了PDC、SMDC等区别于ADC的技术类型；而另一些企业却将差异化目光放到了有效载荷之上，利用有效载荷的多样化来凸显差异化。比如以放射性核素、PROTAC分子作为有效载荷的新技术，以各种“药效蛋白”作为治疗性payload的大胆尝试。蛋白效应偶联物优势明显所谓蛋白效应偶联物，即将药效蛋白（细胞因子、蛋白毒素与免疫细胞）与靶向性分子链接在一起，在原来药效蛋白的基础上增加靶向性或其他，减少药效蛋白的系统性毒性，其原理上与熟知的ADC机理相似，在兼具了药效蛋白与偶联药物的特点的同时，也有其特殊优势：相较传统药效蛋白，蛋白效应偶联物理论上可以拥有更强的有效性、更低的毒副作用、更特异性的靶点与更高的效价，当其与化疗、放疗等其他抗肿瘤治疗方式结合时，抗肿瘤特性还会显著增强。而相较传统ADC，蛋白效应偶联物可以拥有更强的靶向毒性，更广的适应范围，可以应用于更多非肿瘤领域，如多数自免疾病。现在来看，靶向分子与药效蛋白发挥协同效应，明显可以产生1+1＞2的作用，达成更高效的治疗需求。但同时，由于药效蛋白与靶向分子的诸多链接限制，对于蛋白偶联物领域而言，也有不少值得进一步研究的内容。细胞因子药效蛋白偶联物的开始就现阶段而言，药效蛋白作为效应分子在偶联药物领域的例子并没有想象中那么多，近年来陆续出现的蛋白毒素、细胞因子与免疫细胞已是较为前沿的研究成果，而其中又以“细胞因子偶联物”的研究最具代表性。过去几十年，随着细胞因子的持续发现，其被广泛应用于抗肿瘤与抗感染方面，但与此同时，应用越广，其凸显出的局限性也越强，比如半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大等，这普遍存在于多数药效蛋白中。而抗体偶联细胞因子（immunocytokine），即通过特异性抗体将细胞因子引导至肿瘤微环境等疾病局部，再由细胞因子发挥其作用（如激活或者抑制免疫细胞），如此一来，可以有效降低肿瘤外毒性，以此扩大细胞因子的治疗窗口，因而，近年来也有越来越多的“抗体偶联细胞因子”相继进入临床阶段。品种原研单位许可单位靶点临床阶段 Nidlegy Philogen SpA 印度太阳药业有限公司 TNFA;EDB-FN;IL-2 注册申请 L19-TNF;Fibromun Philogen SpA - TNFA;EDB-FN 临床Ⅲ期 IBI-363 信达生物制药（苏州）有限公司 - IL-2;PD-1 临床Ⅱ期 RO6874281;simlukafusp alfa 罗氏制药 - AFAP1L2;FAP-alpha;IL-2 临床Ⅱ期 SAR-445877 赛诺菲 - IL15;PD-1 临床Ⅱ期 OXS-3550 University of Minnesota OXIS International Inc IL15;CD16;CD33 临床Ⅱ期 PF-06687234 Philogen SpA 辉瑞公司 IL10;CD29;EDA-FN 临床Ⅱ期 IBB-0979 盛禾（中国）生物制药有限公司 - IL10;CD276 临床Ⅱ期 SNG-2005 EMD Lexigen Research Center Corp;EMD Serono Inc Alopexx Oncology LLC CD20 临床Ⅱ期 APN-301 Apeiron Biologics GmbH;默克 - IL-2 临床Ⅱ期 ANV-419 Anaveon AG;University of Zurich - IL-2 临床Ⅱ期 TAK-573 武田药品工业株式会社 - IFN-alpha-2;CD38 临床Ⅱ期 Darleukin;L19-IL2 Philogen SpA Maastricht University Medical Center EDB-FN;IL-2 临床Ⅱ期 NHS-IL2-LT 默克 - IL-2;IL2R 临床Ⅱ期 STAR-0602 Marengo Therapeutics - TCRBV 临床Ⅱ期 RG-7835 罗氏制药 - CD25 临床Ⅱ期 IAE-0972 盛禾（中国）生物制药有限公司 - IL10;EGFR 临床Ⅱ期 F16IL2 PhiloGene Inc - IL-2;Tenascin 临床Ⅱ期 M-9241 默克 National Cancer Institute IL12R 临床Ⅱ期 PDS0301 PDS Biotechnology Corp - IL-12 临床Ⅱ期 IAP-0971 盛禾（中国）生物制药有限公司 - IL15;PD-1 临床Ⅱ期数据来源：药智数据截至目前，全球已有数十款在研的抗体偶联细胞因子药物，其有效载荷主要集中在IL-2，IFN-γ，EPO等类型。其中由Philogen开发的Nidlegy是抗体偶联细胞因子领域中进度最靠前的管线，目前已向欧洲药品管理局（EMA）提交了上市申请，一旦获批，或将成为第一款上市的抗体偶联细胞因子产品。而作为 Philogen 专有的生物制药产品，Nidlegy是专为治疗皮肤癌而设计。结构上由 L19IL2 和 L19TNF 组成，其中L19 抗体对纤连蛋白的额外结构域 B 具有特异性，其Ⅲ期PIVOTAL研究显示，治疗组复发或死亡风险降低了41%，中位RFS延长了一倍以上，且患者组实现病理学完全缓解（pCR）的比例为21%。而国内领域，研究进度较靠前的则是信达生物的一款PD-1/IL-2（IBI363），其采取非对称二聚体设计，IL-2经过改造保留CD25（IL2Rɑ）活性以最大化疗效和高选择性，同时减少对Rβγ 结合以降低系统毒性。既可以阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，又可以通过IL-15激活免疫细胞；同时，PD-L1抗体还能将IL-15靶向到PD-L1+的肿瘤微环境，选择性激活肿瘤浸润CD8+T细胞和NK细胞，降低IL-15全身性副作用。综上可知，抗体偶联细胞因子的技术方向，因其强大的靶向肿瘤和延长细胞因子半衰期的能力，以及其对多个靶点的协同抗肿瘤作用，目前已经成为效应蛋白偶联物领域最具前景的疗法，成了创新biotech脱颖而出的重要资本。不过，尽管表面上看抗体偶联细胞因子领域似乎前景广阔，但对于“药效蛋白偶联物”领域而言，仍是成功的个别例子，占据极小的部分，放眼整个药效蛋白偶联领域，仍有大量药效蛋白缺乏有效的偶联方式。化学修饰+蛋白药效蛋白偶联物的未来就技术层面而言，如何想将任一蛋白进行修饰偶联，而不需要考虑药效蛋白的针对性与特殊性，是现阶段专家在研究中主要的思考方向。目前来看，通过化学偶联修饰方式与药效蛋白相结合是比较切实可行的方法。比如PEG/mPEG修饰、氨甲酰化修饰、硫酸化修饰与磷酸化修饰。 PEG/mPEG偶联蛋白所谓PEG，是一种被广泛应用于蛋白质和多肽等生物聚合物进行共价修饰的高分子材料；mPEG则是将PEG其中一端进行封端后的产物；而PEG/mPEG化修饰就是将其与药物共价结合，以改善药物的药代动力学、药效学和免疫学特性，从而增强其治疗效果的一种药物技术。通常情况下，PEG/mPEG由于提高水溶性、减少酶水解、降低毒性和免疫原性、延长体内半衰期、改变组织分布以及增加药物分子的靶向位点浓度等特点，被主要考虑用作生物分子偶联的起始材料。图片来源：西宝生物而在众多与PEG偶联的生物大分子中，脂类、蛋白质、小分子药物和其他疏水性聚合物已被广泛研究，并被用来制造用于药物输送和成像的纳米载体，对于蛋白质而言，其没有对蛋白种类的显示，简单来讲就是局限于细胞因子、免疫细胞等种类，理论上可以与所有蛋白质进行PEG偶联。在原理上，蛋白质的PEG修饰之所以有一系列优势，主要是由于蛋白质PEG修饰后，偶联物使原有蛋白质的分子量增大，空间结构发生改变，一方面可以是使其可以逃避肾小球滤过作用，在血液循环中停留更长的时间；另一方面修饰剂会使得蛋白质表面抗原决定簇掩盖起来，避开免疫系统识别；甚至修饰剂作用下，蛋白质药物还能不易被各种蛋白酶的攻击，降解速率明显降低。图注：聚乙二醇修饰蛋白示意图资料来源：键凯科技招股说明书从蛋白质PEG修饰到mPEG修饰，如今在该领域范围内，已经有了许多蛋白质的聚乙二醇化修饰物作为药物取得了较好的结果，可行性上得到了充分验证。 1991年，第一种经聚乙二醇化修饰的蛋白质类药物PEG-腺苷脱氨酶被FDA批准上市，用于治疗一种严重的儿童免疫缺陷症； 2001年，用聚乙二醇修饰的干扰素（PEG-INTRON）经FDA批准上市，用于治疗慢性丙型肝炎； 2010年，通过赖氨酸偶联进行聚乙二醇化的普瑞凯希Krystexxa（pegloticase）被FDA批准用于治疗痛风，实现每月一针的注射频率。 2024年，J.P. Morgan大会上，由 Ascendis Pharma 原研开发的一款在研 PTH 激素原药（TransCon PTH ）亮相，由母药 PTH(1-34) 和支链甲氧基聚乙二醇 (mPEG) 载体通过专有连接剂瞬时结合而成，正在开发用于治疗成人甲状旁腺功能减退症，可以实现24 小时的正常生理范围内提供稳定的 PTH 水平。并且，作为化学偶联修饰中最主要的存在，PEG/mPEG修饰还成功为化学修饰蛋白建立了良好的开端，也为后续企业更多在研化学修饰方法，提供了良好的模板，比如氨甲酰化、硫酸化、磷酸化等。小结总结来看，由于药效蛋白本身诸多优势，目前通过偶联方式将药效蛋白进行系列改装已成为了现实，最切实有用的方法可以参考“抗体+蛋白毒素、抗体+细胞因子”。但是，无论是细胞因子、蛋白毒素，还是免疫细胞，其都只能代表药效蛋白中较小部分，蛋白偶联仍存在明显的局限性与针对性，好在以PEG/mPEG为首的化学偶联修饰技术之下，研究者们似乎在寻找针对任何蛋白偶联方法上已经有了些许突破。未来，随着更多如PEG/mPEG化、氨甲酰化、硫酸化、磷酸化等化学偶联修饰方法的发现，整个药效蛋白市场或许也将发生巨大重构，我们拭目以待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物多肽偶联药物蛋白降解靶向嵌合体

2022-12-13

·医药地理

【PRO观点】又一款GD2单抗获批！神经母细胞瘤迎来新药

2022年12月8日，赛生药业发布公告，宣布达佑泽®（那西妥单抗注射液）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合给药，用于治疗复发性或难治性高危神经母细胞瘤的儿童（1岁及以上）或成人患者。这是继达妥昔单抗β之后，在我国获批的第二款GD2单抗，为神经母细胞瘤的患者带来了更多治疗选择。图1：赛生药业宣布那西妥单抗获批的公告截图神经母细胞瘤起源于交感神经系统，是婴幼儿最常见的颅外实体肿瘤，在中国约占儿童恶性肿瘤的8%~10%。临床表现为肿瘤压迫，肿瘤浸润、转移瘤，以及儿茶酚胺代谢率增高等。美国国家癌症研究所的儿童肿瘤研究组（COG）根据发病年龄、肿瘤特征和肿瘤是否扩散将患者风险等级分为低危、中危和高危组三级。半数以上患者确诊时已经是高危，高危组的5年无病生存率仅为40%。因为恶性程度高、治疗难度大，神经母细胞瘤被称为“儿童肿瘤之王”。在GD2单抗免疫疗法之前，神经母细胞瘤的治疗手段主要集中在手术、化疗、放疗以及干细胞移植等。在成人实体瘤取得突破性疗效的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂在神经母细胞瘤响应率却很低，这是因为神经母细胞瘤具有多种免疫逃逸机制，是免疫“冷”肿瘤，导致激发内源性的免疫识别效果不佳。随着对神经母细胞瘤的深入研究，研究者发现神经母细胞瘤细胞的表面稳定高表达一种含有唾液酸的糖鞘脂GD2，而GD2在正常组织细胞表达有限，是治疗神经母细胞瘤的完美靶点。GD2单抗主要通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）来进行肿瘤细胞的杀伤，GD2单抗的Fab段结合肿瘤细胞的GD2，Fc段与杀伤细胞（NK细胞、巨噬细胞等）表面的FcR结合，介导杀伤细胞直接杀伤肿瘤细胞。目前已获批治疗神经母细胞瘤的GD2单抗主要源于两种抗体：Ch14.18（以及更早的鼠源版本14G2a）和3F8。其中Ch14.18衍生出两种单抗药物：达妥昔单抗和达妥昔单抗β，于2015年和2017年分别在美国和欧盟被批准上市。由3F8衍生的那西妥单抗2020年被FDA加速批准上市。达妥昔单抗类属于人-鼠嵌合抗体（“ch”代表“嵌合”，Ch14.18的抗体可变区来自鼠源的IgG3抗体，恒定区来自于人源的IgG1抗体），而那西妥单抗则是由移植技术改造的人源抗体，大幅降低异源免疫应答产生的风险（见图2）。图2：GD2单抗的结构示意图。红色代表鼠源，蓝色代表人源来源：Jaume Mora (2016). DOI: 10.1586/17512433.2016.1160775就关键临床的疗效来看，达妥昔单抗β和那西妥单抗数据相近：达妥昔单抗β在APN311-202研究和APN311-303研究分别达到了42%（n=33）和28%（n=36）的ORR；而那西妥单抗在201研究和12-230研究分别达到45%（n=22）和34%（n=47）的ORR。那西妥单抗相比于达妥昔单抗有输液时间短的优势，仅需30-60分钟，这意味着门诊用药的可行性，而达妥昔单抗类则需要10到20小时的输液时间。智能药物大数据分析平台Pharma ONE监测到目前有6款阶段在临床II期及以上的靶向GD2的药物（表1）。除了已获批的3款药物以外，另有3种药物同样来源于ch14.18或3F8。hu14.18K322A如其名称所示，是含有一个单碱基替换（K322A）的人源14.18抗体，这样的改造减少了补体依赖性的裂解。lorukafusp alfa是ch14.18与IL-2的抗体融合蛋白。碘-3F8是由3F8组成的放射免疫偶联物。表1：临床二期以上靶向GD2的药物进展情况来源：Pharma ONE, 中国医药工业信息中心那西妥单抗在国内的获批得益于我国鼓励儿童用药等创新药开发的有关政策与规定，NMPA药品审评中心（CDE）同意豁免那西妥单抗在中国的关键性临床研究，并将其上市申请纳入优先审评。而在正式获批之前，由于“先行先试”的有关规定，那西妥单抗于21年6月和12月分别落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区和天津自由贸易试验区。我们期待着未来有更多的新药获批，惠及我国的神经母细胞瘤患者群体！点击卡片进入药分享plus小程序药物销售/研发信息一键查！END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

上市批准免疫疗法申请上市临床申请

100 项与 Lorukafusp alfa 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	-	DB15443

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
黑色素瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2020-01-30
黑色素瘤	临床2期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2020-01-30
复发性神经母细胞瘤	临床2期	美国	The Children's Oncology Group Foundation, Inc.	2011-09-01
复发性神经母细胞瘤	临床2期	加拿大	The Children's Oncology Group Foundation, Inc.	2011-09-01
转移性黑色素瘤	临床2期	美国	EMD Serono, Inc.	2007-12-17
神经母细胞瘤	临床2期	美国	APEIRON Biologics GmbH	2005-08-11
难治性神经母细胞瘤	临床2期	美国	National Cancer Institute	2005-08-01
难治性神经母细胞瘤	临床2期	美国	The Children's Oncology Group Foundation, Inc.	2005-08-01
难治性神经母细胞瘤	临床2期	加拿大	National Cancer Institute	2005-08-01
难治性神经母细胞瘤	临床2期	加拿大	The Children's Oncology Group Foundation, Inc.	2005-08-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03958383 (CTgov)	临床1/2期	黑色素瘤	8	hu14.18-IL2 fusion protein (Phase IA)	糧窪壓築鏇選餘遞獵蓋 = 範餘願鏇襯衊範蓋糧廠製憲顧壓鹽顧襯願鬱夢 (積觸餘網壓夢構鹹鑰積, 蓋餘壓憲選餘艱窪餘膚 ~ 顧醖鹽膚簾製壓淵壓壓) 更多	-	2026-06-03
NCT03958383 (CTgov)	临床1/2期	黑色素瘤	8	hu14.18-IL2 (Phase IB)	糧窪壓築鏇選餘遞獵蓋 = 壓繭製鏇衊壓醖網衊衊製憲顧壓鹽顧襯願鬱夢 (積觸餘網壓夢構鹹鑰積, 積憲廠簾膚鏇淵築選製 ~ 鑰鹽醖願鬱顧齋鹽顧簾) 更多	-	2026-06-03
NCT00590824 (CO-05601 \| P163, CTgov)	临床2期	黑色素瘤 \| 转移性黑色素瘤	23	Hu14.18-IL2 (Group A)	窪夢鏇鹹淵窪蓋願夢築 = 遞築網簾遞衊繭鑰築餘醖簾鏇鏇膚獵繭廠鹽鏇 (積顧艱範繭鏇壓壓觸艱, 積壓糧觸醖夢蓋繭鏇餘 ~ 膚範鏇壓衊鏇廠獵窪鹹) 更多	-	2019-10-22
NCT00590824 (CO-05601 \| P163, CTgov)	临床2期	黑色素瘤 \| 转移性黑色素瘤	23	Hu14.18-IL2 (Group B)	窪夢鏇鹹淵窪蓋願夢築 = 糧衊夢網衊願壓構糧遞醖簾鏇鏇膚獵繭廠鹽鏇 (積顧艱範繭鏇壓壓觸艱, 鹹鏇繭醖艱範願範蓋顧 ~ 顧選淵築襯簾鹹獵糧糧) 更多	-	2019-10-22
NCT01334515 (Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床2期	神经母细胞瘤	52	GMCSF+Isotretinoin+hu14.18-IL2	憲鏇網齋壓積壓膚獵鏇(選壓憲淵願糧艱鹽壓淵) = expected and reversible nonhematologic toxicities 襯觸鏇鑰選壓願廠壓範 (艱糧蓋觸壓艱積網鏇衊 ) 更多	积极	2019-10-15
NCT00590824 (CO-05601, SITC2017)	临床2期	黑色素瘤 TILs -	23	hu14.18-IL2 treated tumors	製選窪淵齋積選築廠醖(觸廠憲壓顧製鹽獵顧醖) = 遞夢糧鹽鑰簾積積鑰範製鬱鹽壓網膚鑰選廠築 (窪製齋齋鹹醖淵願鹹鹹 ) 更多	积极	2017-11-07
NCT00590824 (P163, SITC2016)	临床2期	黑色素瘤 GD2	-	hu14.18-IL2 6 mg/m2/d IV	齋願顧構獵鹽鏇襯遞夢(網憲壓簾壓鏇範構觸糧) = 鹽觸衊艱淵選獵鹽襯簾糧膚鹹糧壓觸鹽範網鑰 (顧鹽顧顧觸構夢壓糧膚, 1.8 ~ not reached)	积极	2016-11-16
NCT01334515 (CTgov)	临床2期	复发性神经母细胞瘤 \| 难治性神经母细胞瘤	52	laboratory biomarker analysis+isotretinoin+sargramostim+hu14.18-IL2 fusion protein (Disease Measured by Standard Radiographic Criteria)	鬱製淵壓鹽齋積鑰鏇齋 = 壓憲膚襯簾繭積築鹽積餘餘觸艱積鏇鹹觸構願 (淵獵襯願壓顧繭鏇觸網, 餘憲憲簾繭鬱範衊願鬱 ~ 蓋壓壓蓋積襯簾襯窪鏇) 更多	-	2015-02-20
NCT01334515 (CTgov)	临床2期	复发性神经母细胞瘤 \| 难治性神经母细胞瘤	52	laboratory biomarker analysis+isotretinoin+sargramostim+hu14.18-IL2 fusion protein (Disease Evaluable Only by I-MIBG or BM Histology)	鬱製淵壓鹽齋積鑰鏇齋 = 選簾獵遞製網構襯艱鏇餘餘觸艱積鏇鹹觸構願 (淵獵襯願壓顧繭鏇觸網, 遞製壓顧鹹襯製鹹襯壓 ~ 願夢餘鏇糧窪餘廠壓鏇) 更多	-	2015-02-20
NCT00082758 (CTgov)	临床2期	难治性神经母细胞瘤 \| 神经母细胞瘤	39	hu14.18-Interleukin-2 fusion protein (Disease Measurable by Standard Criteria(hu14.18-interleukin-2))	選襯廠遞構膚遞遞繭製 = 構醖願鹽願範醖餘鹹窪壓齋夢積醖獵襯鹹繭餘 (鬱構窪襯鏇醖網願夢選, 艱簾衊糧憲鹽範齋鏇餘 ~ 廠鹽網鬱衊夢製淵鬱膚) 更多	-	2014-01-16
NCT00082758 (CTgov)	临床2期	难治性神经母细胞瘤 \| 神经母细胞瘤	39	hu14.18-Interleukin-2 fusion protein (Disease Eval by MIBG or BM Histology (hu14.18-interleukin-2))	選襯廠遞構膚遞遞繭製 = 鬱觸夢觸願蓋鏇醖餘窪壓齋夢積醖獵襯鹹繭餘 (鬱構窪襯鏇醖網願夢選, 鑰簾襯簾醖鹹鑰襯鏇遞 ~ 獵鹽醖網鹹壓膚鏇糧糧) 更多	-	2014-01-16
ASCO2012	临床2期	转移性黑色素瘤	14	hu14.18-IL2 6 mg/m^2/day	糧遞蓋夢鏇選憲蓋簾憲(壓餘鑰繭鑰廠遞選衊蓋) = 淵鬱憲鑰觸願艱獵簾鹹鹹憲遞觸鏇願顧築觸範 (蓋選壓鏇廠網襯壓觸糧, 0.2% ~ 33.9%) 更多	-	2012-05-20
Pubmed \| J Clin Oncol	临床2期	神经母细胞瘤 GD2 disialoganglioside	-	hu14.18-IL2	製繭窪鏇遞襯繭衊構觸(鑰構夢積齋選鑰醖窪選) = Grade 3 and 4 nonhematologic toxicities included capillary leak, hypoxia, pain, rash, allergic reaction, elevated transaminases, and hyperbilirubinemia. Two patients required dopamine for hypotension, and one patient required ventilatory support for hypoxia. Most toxicities were reversible within a few days of completing a treatment course and were expected based on phase I results. 淵觸範構獵鑰膚糧淵鏇 (築窪衊範觸遞鹽餘齋鏇 )	-	2010-11-20
ASCO2008	临床2期	神经母细胞瘤	39	hu14.18-IL2	蓋艱繭蓋壓構醖蓋網鑰(糧鏇廠膚顧獵網鑰壓醖) = allergic reaction 壓夢願積積觸醖窪淵簾 (繭艱蓋簾觸積廠選範衊 ) 更多	-	2008-05-20