The study consists of a Phase1b lead-in portion to determine the maximum tolerated dose (MTD) of OMP-59R5 in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine followed by a Phase 2, multicenter, randomized, placebo-controlled portion to evaluate the efficacy and safety of OMP-59R5 in combination with nab-paclitaxel and gemcitabine in subjects with previously untreated stage IV pancreatic cancer.

开始日期2012-10-01

申办/合作机构

Mereo BioPharma 5, Inc.

NCT01859741

/ Suspended临床1/2期

A Phase 1b/2 Study of OMP-59R5 in Combination With Etoposide and Platinum Therapy in Subjects With Untreated Extensive Stage Small Cell Lung Cancer (PINNACLE)

The study consists of a Phase1b lead-in portion to determine the maximum tolerated dose (MTD) of OMP-59R5 (tarextumab) in combination with etoposide (EP) for 6 cycles followed a Phase 2, multi center, randomized, placebo-controlled portion comparing the efficacy and safety of OMP-59R5 in combination with EP for 6 cycles followed by single agent OMP-59R5 relative to EP alone for 6 cycles in subjects receiving first-line therapy for extensive stage small cell lung cancer.

开始日期2012-01-07

申办/合作机构

Mereo BioPharma 5, Inc.

NCT01277146

/ Completed临床1期

A Phase 1 Dose Escalation Study of OMP-59R5 in Subjects With Solid Tumors

This is an open-label Phase 1 dose escalation study of OMP-59R5 in subjects with previously treated solid tumors for which there is no remaining standard curative therapy and no therapy with a demonstrated survival benefit. Up to 44 subjects will be enrolled at up to 2 centers. Subjects will be assessed for safety, immunogenicity, pharmacokinetics, biomarkers, and efficacy. No formal interim analyses will be performed.
Prior to enrollment, subjects will undergo screening to determine study eligibility. Upon enrollment, subjects will receive intravenous (IV) infusions of OMP-59R5 at a assigned dosing schedule for 56 days. After 56 days, subjects will be assessed for disease status. If there is no evidence of disease progression or if the tumor is smaller, then subjects may continue to receive IV infusions of OMP-59R5 every week until disease progression.
Dose escalation will be conducted to determine the maximum tolerated dose (MTD). No dose escalation or reduction will be allowed within a dose cohort. The first 2 subjects enrolled in a cohort will not be treated on the same day. The dose may be administered at any time during the day. Three subjects will be treated at each dose level if no dose-limiting toxicities (DLTs) are observed. The first 2 subjects in each cohort will not be started on OMP-59R5 on the same day. If 1 of 3 subjects experiences a DLT, that dose level will be expanded to 6 subjects. If 2 or more subjects experience a DLT, no further subjects will be dosed at that level and 3 additional subjects will be added to the preceding dose cohort unless 6 subjects have already been treated at that dose level. Subjects will be assessed for DLTs from the time of the first dose through 28 days. Dose escalation for newly enrolled subjects, if appropriate, will occur after all subjects in a cohort have completed their Day 28 DLT assessment. Subjects with stable disease or a response at Day 56 will be allowed to continue to receive weekly doses of OMP-59R5 until disease progression. An additional 14 subjects will be enrolled at the highest dose level that result in <2 of the 6 subjects experiencing a DLT.

开始日期2010-12-01

申办/合作机构-

100 项与 Tarextumab 相关的临床结果

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100 项与 Tarextumab 相关的转化医学

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100 项与 Tarextumab 相关的专利（医药）

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项与 Tarextumab 相关的文献（医药）

2019-08-15·Investigational new drugs3区 · 医学

A phase 1 dose escalation and expansion study of Tarextumab (OMP-59R5) in patients with solid tumors

3区 · 医学

Article

作者: Patnaik, Amita ; Dupont, Jakob ; Smith, David C ; Tolcher, Anthony ; Wang, Min ; Papadopoulos, Kyriakos P ; Chugh, Rashmi ; Kapoun, Ann M ; Xu, Lu ; Stagg, Robert J

Summary:

Purpose This Phase I trial evaluated the maximum tolerated dose, safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and preliminary efficacy of tarextumab (OMP-5948), a novel cross-reactive antibody which binds and selectively inhibits signaling via both Notch2 and Notch3, in adult patients with advanced malignancies. Methods Standard 3 + 3 design with tarextumab 0.5, 1, 2.5, or 5 mg/kg weekly, or 5, 7.5, or 10 mg/kg every other week, or 7.5 mg every 3 weeks. Dose-limiting toxicities (DLT) were assessed during the first 28 days. Results Forty-two patients received tarextumab (21 weekly, 15 every other week, 6 every three weeks). 2/6 subjects at the 5 mg/kg weekly dose, 2/3 at 10 mg/kg every other week, and 0/6 at 7.5 mg/kg every three weeks had a DLT. The maximum tolerated dose (MTD) was 2.5 mg/kg weekly, and 7.5 mg/kg on the every other and every three week schedules. Gastrointestinal (GI) toxicity was the most common adverse event with diarrhea (81%), fatigue (48%), nausea (45%), anorexia (38%), and vomiting (38%) and abdominal pain and constipation (24% each). Biomarker analysis showed regulation of stem cell and Notch gene signaling. Conclusion Tarextumab was generally well-tolerated at doses <2.5 mg weekly and 7.5 mg/kg every other and every third week. Diarrhea was dose-limiting above these levels, but relatively easily managed at lower doses. Inhibition of Notch pathway signaling was demonstrated at these doses. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01277146.

2017-01-01·Endoscopic ultrasound2区 · 医学

The personalized medicine for pancreatic ductal adenocarcinoma patients: The oncologist perspective

2区 · 医学

Article

作者: Silvia Zanon ; Reni Michele ; Umberto Peretti

INTRODUCTION Over the past 15 years, therapeutic strategies have evolved toward a personalized approach, leading to significant clinical benefit in many tumors. Early diagnosis, progress in surgical and radiotherapy techniques and the availability of more effective chemotherapy agents, targeted therapies, and better management strategies leaded to longer survival in cancer patients, reducing mortality of at least 1%/year since the early 2000s.[12] Unfortunately, this was not the case for pancreatic cancer, which is still the malignant tumor with the highest mortality rate and remains one of the most challenging oncological issues. Furthermore, over the last decades, its incidence has progressively increased compared to the other tumors, and the estimated incidence curves show a further increase in the near future. Moreover, since no remarkable therapeutic improvements have been reported since the early 2000s, also its mortality rate has alarmingly grown.[3] A consistent number of chemotherapeutic agents have been individually tested in the setting of advanced disease, without any significant survival benefit, and until few years ago, single-agent gemcitabine was considered the gold standard.[4] Recently, association among chemotherapy and molecular targeted drugs has been tested, but so far only the combination of erlotinib with gemcitabine has improved patients survival, albeit not in a clinically meaningful way.[5] To date, three combination chemotherapy associations (nab-paclitaxel-gemcitabine, FOLFIRINOX, and PEFG) have shown superiority in terms of activity and survival in patients with advanced disease as compared to single-agent gemcitabine, yielding median survival to 8.6–11 months, with a different spectrum of toxicity.[678] These results justified the substitution of gemcitabine as standard of care in the fit population. Several key challenges justify the limited outcome improvement and hinder therapeutic progress in pancreatic adenocarcinoma. GENETIC HETEROGENEITY Pancreatic adenocarcinomas are characterized by considerable genetic heterogeneity across individuals. Furthermore, it has been demonstrated that several different cell clones with over 60 genetic alterations and 12 pathway alterations exist in the same tumor as well. The presence of multiple pathway alterations at the same time could explain the presence of multiple resistance mechanisms, especially to molecular-targeted agents.[9] GENETIC INSTABILITY It is still unclear whether the increase in the number of genetic aberrations occurs gradually and simultaneously to carcinogenesis and tumor progression or if pancreatic tissue early accumulates a number of critical genetic mutations conferring characteristics of invasion, metastatic migration, and treatment resistance, from the onset.[10] This lack of knowledge does not allow to properly identify relevant molecular targets. MOLECULAR CLASSIFICATION The availability of tumor tissue for molecular profiling is very limited in pancreatic cancer because the vast majority of patients are diagnosed by fine-needle aspirate and only cytological samples are obtained. Attempts to classify this disease based on molecular analysis have been performed. Pancreatic cancer has been described as a complex molecular landscape, where four main common critical mutations (KRAS, TP53, SMAD4, and CDKN2A) are accompanied by a milieu of minor gene mutations at low prevalence aggregating into core molecular pathways (DNA damage repair, cell cycle regulation, transforming growth factor-beta signaling, and chromatin regulation). Thus, this classification can identify four main clusters: stable (<50 genetic events), focal (between 50 and 200 events, 50% on a single chromosome), scattered (between 50 and 200 widespread mutations), and unstable (>200 widespread mutations).[11] Another classification has been proposed based on a combination of genetic alterations and histotype. An analysis from 453 pancreatic adenocarcinomas revealed 32 recurrent genetic mutations linked to 10 meaningful pathways. The expression of these mutations showed a correlation with cancer histotype (squamous, pancreatic progenitor, immunogenic, aberrantly differentiated endocrine/exocrine).[12] These proposals witness the remarkable economic and intellectual effort currently ongoing worldwide to deepen the knowledge of the disease and provide a molecular classification, which could more precisely drive clinical research toward a personalized therapeutic approach. Nevertheless, to date, no prospectively validated or clinically useful classification has yet been identified. PHENOTYPIC HETEROGENEITY Molecular inhomogeneity is paralleled by phenotypical variability. No predominant pancreatic cancer phenotype has been recognized that could account for specific prognostic and predictive features, such as for breast and lung cancer. A number of alterations of several molecular pathways that may consider druggable have been reported, each of which, however, affect a limited percentage of patients with pancreatic adenocarcinoma. Accordingly, the rarity of disease and phenotypical subsets represents a major challenge for clinical trial conduction. MICROENVIRONMENT A peculiar aspect of pancreatic adenocarcinoma is the desmoplastic reaction that occurs in the tumor tissue consisting of a poorly vascularized area of altered extracellular stroma with infiltrating macrophages and fibroblasts that renders hypoxic the peritumoral microenvironment and hampers the arrival of drugs and host immunological reaction. In such conditions, the role of pharmacological agents which activates in hypoxic tissues was assessed. TH-302 showed promising results in terms of responses and PFS in a Phase II randomized trial.[13] Unfortunately, the results of the subsequent Phase III trial were disappointing and did not confirm preliminary results.[14] The role of other drugs targeting tumor stroma, such as PEGPH 20 which regulates the expression of hyaluronic acid and ibrutinib that inhibits stroma-producing cells, is currently explored in Phase III clinical trials (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02715804 and NCT02436668). Considering also immunity as part of microenvironment, a Phase III trial currently underway is AM0010, which is evaluating in second-line setting, the association between FOLFOX and pegylated recombinant human interleukin-10 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02923921). CANCER STEM CELLS Cancer stem cells account for 1%–5% of the totality of tumor cells; they are capable of self-renewal, chemical, and radiation resistance and drive the process of tumorigenesis, progression, invasion, and metastasis. Among tumor stem cell regulatory agents, tarextumab initially showed encouraging results in a Phase I study; however, an interim analysis of a Phase II study showed a strong trend to a lack of benefit, and the trial was discontinued due to futility (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01647828;[15]). Another potential target is STAT3, for which a Phase III study is currently underway, evaluating napabucasin in association with gemcitabine and nab-paclitaxel (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02993731). DEVELOPMENT STRATEGIES The disappointing results of several trials after enthusiastic reporting of preliminary data may have their roots in some strategic, methodological, or interpretation biases. For instance, among other methodological mistakes, the addition of a novel experimental molecule to an outdated chemotherapy backbone is not necessarily the best way for assessing its efficacy. Similarly, to address the efficacy of targeted agents in the absence of a validated molecular target appears unwise. Moreover, the choice of not validated or inadequate surrogate end points (such as resectability rate or R0 resection rate), the use of limited samples of patients, the nonrandomized design of Phase II trial, and the use of nonstandard calibration arms in randomized trials are some of the most frequent pitfalls in clinical research leading to unjustified and premature enthusiasm based on misinterpretation of preliminary results and to embarking in large resource-consuming Phase III trials with very limited success probability. Finally, drug development strategies are still based on an outdated scheme that addresses the role of the addition of the experimental agent to standard backbone chemotherapy (strategy that obtained uncountable failures during the past 20 years) and the assessment of new agents and regimens in first-line metastatic setting or, very rarely, in second-line metastatic setting. Conversely, potential new and more original investigation fields, such as maintenance therapy or neoadjuvant treatment in resectable disease or unresectable disease, are almost completely ignored by large trials. Furthermore, trials driven by basic research and translational research generated hypotheses are rare. CONCLUSION No evidence-based personalized treatment for pancreatic adenocarcinoma is currently available for clinical practice. While new agents or combinations are extensively explored in the hope of improving disease outcome, new development strategies and better research methodology are eagerly needed to foster therapeutic progress in pancreatic cancer.

2015-05-01·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research1区 · 医学

Targeting Notch Signaling with a Notch2/Notch3 Antagonist (Tarextumab) Inhibits Tumor Growth and Decreases Tumor-Initiating Cell Frequency

1区 · 医学

Article

作者: Yen, Wan-Ching ; Sato, Aaron ; Bond, Christopher ; Cain, Jennifer ; Kapoun, Ann M. ; Cancilla, Belinda ; Henner, William R. ; Gurney, Austin ; Wallace, Breanna ; Axelrod, Fumiko ; Shah, Jalpa ; Meisner, Rene ; Wang, Min ; Fischer, Marcus M. ; Lewicki, John ; Zhang, Chun ; Hoey, Timothy ; Tang, Tracy

Abstract:

Purpose: The Notch pathway plays an important role in both stem cell biology and cancer. Dysregulation of Notch signaling has been reported in several human tumor types. In this report, we describe the development of an antibody, OMP-59R5 (tarextumab), which blocks both Notch2 and Notch3 signaling.Experimental Design: We utilized patient-derived xenograft tumors to evaluate antitumor effect of OMP-59R5. Immunohistochemistry, RNA microarray, real-time PCR, and in vivo serial transplantation assays were employed to investigate the mechanisms of action and pharmacodynamic readouts.Results: We found that anti-Notch2/3, either as a single agent or in combination with chemotherapeutic agents was efficacious in a broad spectrum of epithelial tumors, including breast, lung, ovarian, and pancreatic cancers. Notably, the sensitivity of anti-Notch2/3 in combination with gemcitabine in pancreatic tumors was associated with higher levels of Notch3 gene expression. The antitumor effect of anti-Notch2/3 in combination with gemcitabine plus nab-paclitaxel was greater than the combination effect with gemcitabine alone. OMP-59R5 inhibits both human and mouse Notch2 and Notch3 function and its antitumor activity was characterized by a dual mechanism of action in both tumor and stromal/vascular cells in xenograft experiments. In tumor cells, anti-Notch2/3 inhibited expression of Notch target genes and reduced tumor-initiating cell frequency. In the tumor stroma, OMP-59R5 consistently inhibited the expression of Notch3, HeyL, and Rgs5, characteristic of affecting pericyte function in tumor vasculature.Conclusions: These findings indicate that blockade of Notch2/3 signaling with this cross-reactive antagonist antibody may be an effective strategy for treatment of a variety of tumor types. Clin Cancer Res; 21(9); 2084–95. ©2015 AACR.

项与 Tarextumab 相关的新闻（医药）

2026-07-08

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抗体药物与信号通路：全景解析与竞争格局

从分子机制到临床管线：9大通路 × 100+靶点 × 200+在研药物的系统盘点抗体药物是现代生物医药最重要的支柱之一。截至2025年，全球已有超过130款抗体类药物获批上市，在研后期管线超过200款。然而，这些药物并非无序开发——它们的靶点选择、作用机制和临床策略，几乎都锚定在人体细胞内的信号通路上。核心问题：人体有多少条信号通路？哪些通路已被抗体药物"占领"？哪些仍是一片蓝海？本文将从分子机制出发，系统梳理九大核心信号通路的抗体开发现状，为药物开发人员提供一份"靶点地图"。一、信号通路分类与数量：数字背后的全景 1.1 信号通路数据库统计要回答"人体有多少条信号通路"，需要从主流通路数据库入手：数据库通路总数信号转导通路人类特异通路更新时间 KEGG587~30（信号转导子类）~340（含疾病/代谢）2026.07 Reactome~2,600~400（信号相关）~1,8002026 NCI-Nature PID~300~128~3002024 但"通路总数"和"可成药通路数"是两回事。根据FDA和EMA已批准药物的靶点统计，真正被药物成功干预的信号通路不超过30条，其中抗体药物涉及的通路约15-20条。大量通路虽然已被科学文献描述，但尚未产生获批药物。信号通路"漏斗"：从数据库到成药 Reactome: ~2,600 通路（含代谢、疾病、信号等所有类别）信号转导通路: ~400 条（有文献支持的信号传递级联）药物可干预通路: ~60 条（有小分子或抗体在研）已获批药物通路: ~30 条抗体药物通路: ~15-20 条图1. 信号通路的"成药漏斗"：从理论通路到实际成药的逐级筛选 1.2 九大核心信号通路分类框架基于FDA/EMA已批准抗体药物和后期临床管线数据，我们将抗体药物涉及的信号通路归纳为九大核心通路：类别通路核心特征代表性靶点受体酪氨酸激酶(RTK)EGFR/ErbB家族细胞增殖/分化EGFR, HER2, HER3 VEGFR家族血管生成VEGF, VEGFR2 MET/IGF1R等侵袭/代谢c-MET, IGF1R 免疫检查点PD-1/PD-L1, CTLA-4T细胞免疫调控PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3 细胞因子通路JAK-STAT免疫/炎症IL-6R, IL-5, IL-17, IL-23 代谢/增殖PI3K/AKT/mTOR细胞存活/代谢PI3Kα, mTOR, AKT 增殖/分化MAPK/ERK (RAS-RAF-MEK-ERK)细胞增殖KRAS, BRAF, MEK 发育通路Wnt/β-catenin干细胞/分化FZD, LRP5/6, Wnt 发育通路Notch旁侧抑制/分化DLL4, Notch1-4 发育通路Hedgehog胚胎发育SHH, SMO, GLI 炎症通路NF-κB炎症/免疫TNF-α, BAFF, RANKL, CD40 二、主要信号通路详解与抗体开发策略 2.1 RTK家族：抗体药物的"黄金矿脉" 受体酪氨酸激酶（RTK）是抗体药物最成功的靶点家族。RTK家族包含20个亚家族、58个成员，其中EGFR家族和VEGFR家族贡献了最多的获批抗体。 EGFR/ErbB家族 EGFR家族信号通路与抗体作用机制细胞膜 EGFR (HER1) EGF HER2 (无配体) × HER3 (弱激酶) NRG PI3K/AKT MAPK/ERK 西妥昔单抗 EGFR/KRAS野生曲妥珠单抗 HER2+乳腺癌帕妥珠单抗 HER2二聚化 VEGFR 血管生成贝伐珠单抗雷莫西尤 c-MET 侵袭/转移 Teliso-V (ADC) 图2. RTK家族主要靶点与已上市/在研抗体药物 Rochetd> 靶点已上市抗体机制适应症开发公司 EGFR西妥昔单抗 (Cetuximab)阻断配体结合mCRC, SCCHNImClone/BMS 帕尼单抗 (Panitumumab)全人源IgG2mCRCAmgen 尼妥珠单抗 (Nimotuzumab)低亲和力/低毒性鼻咽癌百泰生物 HER2曲妥珠单抗 (Trastuzumab)阻断二聚化+ADCC乳腺癌/胃癌Genentech/Roche 帕妥珠单抗 (Pertuzumab)阻断HER2-HER3二聚化乳腺癌Genentech/Roche 玛格妥昔单抗 (Margetuximab)优化Fc/增强ADCC乳腺癌MacroGenics 恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)ADC/微管抑制剂乳腺癌德曲妥珠单抗 (T-DXd)ADC/拓扑异构酶I抑制剂乳腺癌/胃癌/肺癌第一三共/AZ VEGF/VEGFR贝伐珠单抗 (Bevacizumab)中和游离VEGFmCRC/NSCLC/卵巢Genentech/Roche 雷莫西尤单抗 (Ramucirumab)靶向VEGFR2胃癌/NSCLCEli Lilly 阿柏西普 (Aflibercept)VEGF Trap/融合蛋白眼科/结直肠癌Regeneron c-METTelisotuzumab vedotin (Teliso-V)ADC/MMAEMET+ NSCLCAbbVie (2025 FDA加速批准) RTK通路的抗体开发策略核心在于：阻断配体-受体结合（如西妥昔单抗阻断EGF-EGFR）、阻止受体二聚化（如帕妥珠单抗阻断HER2-HER3）、通过ADC递送细胞毒素（如T-DXd）和增强免疫效应（如玛格妥昔单抗的Fc优化）。 2.2 JAK-STAT通路：从免疫调节到自身免疫 JAK-STAT信号通路与抗体干预策略 IL-6R IL-6信号 IL-5R 嗜酸粒细胞 IL-17R 银屑病 IL-23R IBD/银屑病 IL-4Rα 哮喘 JAK1 / JAK2 / JAK3 / TYK2（激酶域） STAT1-7 → 核转位 → 基因转录托珠单抗 (IL-6R) 美泊利单抗 (IL-5) 司库奇尤单抗(IL-17) 乌司奴单抗(IL-23) 度普利尤单抗(IL-4Rα) JAK抑制剂（小分子）: 托法替布/巴瑞替尼/乌帕替尼/非戈替尼图3. JAK-STAT通路：抗体在上游（配体/受体），小分子在下游（激酶） JAK-STAT通路是连接细胞外细胞因子信号与基因表达的核心枢纽。该通路的特点是"一条通路，多个入口"——不同细胞因子通过不同受体-JAK组合激活不同STAT，产生截然不同的生物学效应。抗体开发策略：由于JAK激酶的催化口袋高度保守，小分子JAK抑制剂面临选择性挑战（如托法替布的广谱JAK抑制导致感染风险）。因此，抗体药物选择在上游（配体或受体层面）进行更精准的干预——靶向特定细胞因子或其受体，实现对特定STAT通路的精准调控。 Rochetd> 靶点抗体适应症开发公司 IL-6R托珠单抗 (Tocilizumab)RA/巨细胞动脉炎/COVID-19 沙利鲁单抗 (Sarilumab)RASanofi/Regeneron IL-5美泊利单抗 (Mepolizumab)严重嗜酸性粒细胞哮喘GSK 瑞利珠单抗 (Reslizumab)嗜酸性粒细胞哮喘Teva IL-5Rα贝纳利珠单抗 (Benralizumab)嗜酸性粒细胞哮喘AstraZeneca IL-17A司库奇尤单抗 (Secukinumab)银屑病/ASNovartis 依奇珠单抗 (Ixekizumab)银屑病Eli Lilly IL-23 p19乌司奴单抗 (Ustekinumab)银屑病/IBDJanssen 古塞奇尤单抗 (Guselkumab)银屑病Janssen IL-4Rα度普利尤单抗 (Dupilumab)哮喘/特应性皮炎/CRSwNPSanofi/Regeneron 2.3 NF-κB通路：炎症性疾病的"主控开关" NF-κB是连接炎症信号与基因表达的核心转录因子。该通路分为经典通路（由TNF-α、IL-1β、LPS激活，快速响应炎症）和非经典通路（由BAFF、CD40L、RANKL激活，调控免疫细胞发育）。 NF-κB通路：经典与非经典双臂及抗体干预点经典 NF-κB 通路 TNF-α TNFR1 IKKα/β/NEMO IκBα降解 p50/p65核转位英夫利昔单抗阿达木单抗依那西普非经典 NF-κB 通路 BAFF CD40L RANKL TRAF3降解 → NIK稳定化 IKKα → p100→p52 p52/RelB 核转位贝利尤单抗地舒单抗 CD40抗体(在研) 图4. NF-κB双臂通路：经典臂由TNF-α驱动（抗体阻断），非经典臂由BAFF/RANKL/CD40L驱动 NF-κB通路的抗体策略精髓：抗TNF-α抗体（英夫利昔/阿达木/依那西普）是自身免疫领域最成功的药物之一，全球年销售额合计超过400亿美元峰值。抗BAFF抗体（贝利尤单抗）靶向B细胞存活信号用于SLE，抗RANKL抗体（地舒单抗）靶向骨吸收通路用于骨质疏松和骨转移。这些药物的共同点是：不在NF-κB通路内部干预，而是在上游配体-受体层面进行阻断，因为直接抑制NF-κB会导致广泛的免疫抑制。 2.4 PI3K/AKT/mTOR通路：代谢与增殖的交汇点 PI3K/AKT/mTOR是细胞代谢和增殖的核心调控网络。该通路在RTK激活后启动，与MAPK通路平行存在但功能互补——MAPK主要驱动增殖，PI3K/AKT/mTOR主要驱动存活和代谢。 PI3K/AKT/mTOR通路：抗体与小分子的协同定位 RTK (EGFR/HER2等) PI3K α/β/δ/γ AKT (PKB) mTOR C1/C2 细胞存活 /代谢/蛋白合成抗体: 曲妥珠单抗等 Alpelisib (PI3Kα) Capivasertib (AKT) 依维莫司 (mTOR) ↑ 抗体在上游 ↑ 小分子在下游 PI3K通路药物开发现状已上市小分子: Alpelisib(PI3Kα), Idelalisib(PI3Kδ), Copanlisib(PI3Kα/δ), 依维莫司/替西罗莫司(mTOR) 抗体策略: 主要通过上游RTK抗体(HER2/EGFR)间接抑制PI3K/AKT通路图5. PI3K/AKT/mTOR通路：抗体在上游RTK层面，小分子在下游激酶层面 PI3K/AKT/mTOR通路的抗体开发面临一个特殊挑战：该通路与胰岛素信号高度重叠，直接抑制会导致血糖升高。因此，目前的策略主要是通过上游RTK抗体（如抗HER2）间接抑制PI3K通路，或使用小分子选择性抑制剂（如PI3Kα选择性抑制剂alpelisib）直接干预。直接靶向PI3K/AKT/mTOR通路组分的抗体药物几乎空白。 2.5 MAPK/ERK通路：从KRAS到ERK的级联传递 RAS-RAF-MEK-ERK级联是细胞增殖信号的经典通路。KRAS突变存在于约30%的人类癌症中，长期以来被认为是"不可成药"靶点。直到2021年sotorasib（KRAS G12C共价抑制剂）获批，这一局面才被打破。抗体在MAPK通路中的角色：由于RAS-RAF-MEK-ERK是胞内级联，抗体无法直接进入细胞。因此，抗体药物通过上游RTK阻断（如抗EGFR/HER2）来间接抑制MAPK通路激活。这也是为什么EGFR抗体在KRAS野生型结直肠癌中有效，而在KRAS突变型中无效——KRAS突变绕过了上游RTK，直接激活下游级联。 2.6 Wnt通路：发育信号与肿瘤干细胞 Wnt通路在胚胎发育中至关重要，在成人中主要维持干细胞自我更新。Wnt通路异常激活与结直肠癌（APC突变）、肝癌和多种实体瘤干细胞特性密切相关。 Wnt通路抗体开发的核心挑战：Wnt通路高度冗余（19种Wnt配体、10种Fzd受体），单一靶点阻断难以完全抑制通路活性。此外，Wnt信号对正常肠道干细胞维持至关重要，系统性阻断可能导致严重胃肠道毒性。靶点药物类型阶段开发公司 FZD1/2/5/7/8Vantictumab (OMP-18R5)抗体I/II期（暂停）OncoMed FZD7Ipafricert (OMP-54F28)Fc融合蛋白I期（暂停）OncoMed RSPO3Omp-131R10抗体临床前/I期OncoMed DLL4 (Notch)Demcizumab抗体I/II期OncoMed LGR5Anti-LGR5抗体抗体临床前多家目前Wnt通路的抗体开发整体处于早期阶段，OncoMed公司的多项临床因疗效不佳或毒性问题已暂停。但新的策略正在涌现——如靶向LGR4的单抗通过调节Wnt信号诱导铁死亡，在结直肠癌中克服获得性耐药（Nature Cancer, 2024），以及靶向RSPO融合的ADC药物。 2.7 Notch通路：旁侧抑制与细胞命运决定 Notch通路通过细胞间直接接触（juxtacrine）传递信号，调控细胞分化命运。Notch信号在T细胞分化（αβ/γδ分化）和肿瘤血管生成中发挥关键作用。靶点药物类型阶段适应症 DLL4Demcizumab (OMP-21M18)抗体I/II期（暂停）NSCLC/胰腺癌 Notch2/3Tarextumab (OMP-59R5)抗体I/II期（暂停）SCLC/胰腺癌 Notch1Brontictuzumab抗体I期肿瘤 Notch1Crenezumab抗体暂停— Notch通路抗体的开发同样面临"on-target off-tumor"毒性挑战——Notch信号在肠道分泌细胞分化中至关重要，系统性阻断会导致分泌细胞化生和胃肠道毒性。 2.8 Hedgehog通路：胚胎发育信号的再激活 Hedgehog通路在胚胎发育中决定细胞命运和组织极性，在成人中异常激活与基底细胞癌（BCC）、髓母细胞瘤密切相关。 Hedgehog通路的药物开发以小分子为主导——vismodegib和sonidegib（SMO抑制剂）已获批用于BCC。抗体药物在该通路开发较少，主要因为通路组分（SHH、SMO、GLI）位于细胞表面或胞内，抗体的最佳干预点不明确。 2.9 免疫检查点通路：肿瘤免疫治疗的核心严格来说，免疫检查点（PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG-3、TIGIT等）并非传统信号通路，但它们通过调控T细胞受体下游信号（包括PI3K/AKT、MAPK、NF-κB等）发挥免疫调节作用，因此在此一并讨论。 Rochetd>Rochetd> 靶点已上市抗体开发公司适应症 PD-1纳武利尤单抗 (Nivolumab)BMS黑色素瘤/NSCLC/肾癌等帕博利珠单抗 (Pembrolizumab)MerckNSCLC/黑色素瘤等（20+适应症）信迪利单抗 (Sintilimab)信达生物淋巴瘤/胃癌等特瑞普利单抗 (Toripalimab)君实生物鼻咽癌/黑色素瘤替雷利珠单抗 (Tislelizumab)百济神州淋巴瘤/NSCLC/食管癌等卡瑞利珠单抗 (Camrelizumab)恒瑞医药肝癌/NSCLC/食管癌等多斯塔利单抗 (Dostarlimab)GSKdMMR实体瘤西达本胺+信迪利 (联合)—— PD-L1阿替利珠单抗 (Atezolizumab) 度伐利尤单抗 (Durvalumab)AstraZenecaNSCLC/膀胱癌等阿维鲁单抗 (Avelumab)Merck KGaA/Pfizer默克尔细胞癌 CTLA-4伊匹木单抗 (Ipilimumab)BMS黑色素瘤卡度尼利单抗 (Cadonilimab, PD-1/CTLA-4)康方生物宫颈癌（双抗） LAG-3瑞拉替单抗 (Relatlimab)BMS黑色素瘤（联合Nivo） TIGIT多家在研三、产品开发现状：全景管线盘点 3.1 已上市抗体药物按通路分布通路已上市抗体数代表药物主要适应症领域免疫检查点12+Keytruda, Opdivo, Tecentriq肿瘤 RTK-EGFR/HER28+Herceptin, Erbitux, Enhertu肿瘤 RTK-VEGF3+Avastin, Cyramza, Eylea肿瘤/眼科 JAK-STAT(细胞因子)15+Actemra, Dupixent, Cosentyx, Stelara自免/炎症 NF-κB(TNF/BAFF/RANKL)8+Humira, Remicade, Benlysta, Prolia自免/骨质疏松其他(CD20/CD19等)10+Rituxan, Gazyva, Darzalex血液肿瘤 Wnt/Notch/Hedgehog0—— 3.2 2026年在研后期管线统计 2026年后期临床抗体管线分布（n=209） 80 PD-1/PD-L1 55 HER2/EGFR 40 VEGF/血管 35 JAK-STAT 30 NF-κB相关 25 BCMA/TAA 15 CTLA-4/LAG-3 8 TIGIT 5 Wnt/Notch 靶点/通路管线关键数据 • 2025年全球新批准抗体: 19款（53%中国首次获批） • 2026年预计进入注册申报: 209款（76%非肿瘤） • 当前在审上市申请: 26款（69%在中国审评） • ADC和双抗占新型分子管线的 ~40% 图6. 2026年全球后期临床抗体管线按通路/靶点分布（数据来源: Antibodies to Watch 2026）四、竞争格局评估：哪些靶点已"红海化"？通路/靶点已上市在研后期竞争热度饱和度评估 PD-1/PD-L112+80+极高已严重红海化，差异化空间极小 HER26+55+极高ADC+双抗仍在创新，但靶点本身极度拥挤 VEGF/VEGFR3+40+高贝伐珠单抗生物类似药众多，差异化困难 EGFR3+30+高单抗竞争激烈，ADC提供新方向 TNF-α5+15+中高生物类似药竞争为主，创新空间有限 IL-6R/IL-17/IL-238+35+中高自免领域竞争激烈，但长效化/选择性仍有空间 CTLA-42+15+中伊匹木单抗后继者多以双抗形式出现 LAG-3115+中首个上市后竞争加剧，多数为联合用药 TIGIT08+低中多项III期失败，开发风险高但竞争少 BCMA2+25+中双抗+ADC+CART多线并进 c-MET1(ADC)10+低中首个ADC刚获批，竞争尚不激烈 Wnt (FZD/RSPO)05低临床失败多，需突破性策略 Notch (DLL4/Notch)05低毒性挑战大，多数暂停 Hedgehog0抗体0-2极低小分子主导，抗体策略不明确 PI3K/AKT/mTOR0抗体0-3极低小分子主导，抗体策略空白 RAS-RAF-MAPK0抗体0-2极低胞内靶点，抗体无直接干预空间竞争格局关键洞察：红海靶点（PD-1/PD-L1, HER2, VEGF, EGFR）：已上市+在研合计超过200个项目，差异化几乎只能依赖新型分子格式（双抗、ADC、偶联药物）或适应症拓展蓝海靶点（Wnt, Notch, Hedgehog, PI3K直接靶向）：在研项目个位数，但技术挑战大，需要突破性策略（如靶向通路调控因子而非核心组分）中间地带（TIGIT, c-MET, LAG-3, BCMA）：竞争尚可，且已有概念验证数据支持，是相对理想的开发方向五、未来趋势预测：下一个十年的新兴方向 5.1 双特异性抗体：通路协同干预的新范式双抗的核心价值在于同时干预两条信号通路，实现协同效应。代表性的双抗策略包括： PD-1/VEGF双抗（依沃西单抗，ivonescimab）：同时阻断免疫检查点和血管生成通路，在EGFR突变NSCLC中显示优于帕博利珠单抗的PFS PD-1/CTLA-4双抗（卡度尼利单抗）：同时靶向两个免疫检查点，减少联合用药的毒性管理复杂性 HER2×HER3双抗ADC（Izalontamab brengitecan）：同时靶向两个ErbB家族成员，克服单靶点耐药 PD-1/IL-2双抗：在解除免疫抑制的同时激活T细胞增殖信号 5.2 新兴通路与靶点预测新兴方向通路/靶点科学依据开发潜力评估 cGAS-STING通路STING激动剂/抗体先天免疫激活，抗肿瘤免疫★★★★★（多家在I/II期） NLRP3炎症小体NLRP3/ASC炎症性疾病新机制★★★★（小分子先行，抗体探索中） YTE/长效化改造已上市靶点Fc优化延长半衰期，降低给药频率★★★★★（多个产品已验证） CLDN18.2 ADCClaudin18.2胃癌/胰腺癌高表达★★★★★（中国市场最热靶点之一） B7-H3 ADCB7-H3 (CD276)多瘤种高表达，免疫调节★★★★（多个ADC在I/II期）免疫条件性ADC多种TAA肿瘤微环境激活★★★★（前药设计突破） LGR4/LGR5抗体Wnt辅助受体克服传统Wnt靶向困境★★★（早期概念验证） RSPO融合靶向RSPO2/3融合特定患者亚群精准治疗★★★（伴随诊断依赖） 5.3 中国原研的崛起：全球管线的新引擎 2025年获批的19款抗体中，53%在中国首次获批。在ADC领域，中国原研产品占全球在研ADC管线的超过60%。中国Biotech的平均临床开发周期（4.2年）显著短于欧美（5.6年），尤其在免疫调节类抗体领域。全球抗体药物获批地域分布趋势 3 2020 5 2022 7 2024 10 2025 5 2020 6 2025 中国原研获批欧美原研获批趋势预测：到2028年，中国原研抗体有望占全球新增获批的50%以上核心驱动力: 研发效率优势(5.4年 vs 6.6年) + ADC/双抗技术突破 + 临床试验优势图7. 2020-2025年全球抗体获批地域分布趋势（数据: Antibodies to Watch 2026）六、总结与展望抗体药物开发与信号通路的关系，本质上是"靶点选择"与"作用机制"的匹配问题。回顾本文的九大通路分析，我们可以提炼出几个核心判断：六大战略判断： RTK和免疫检查点仍是"主战场"，但已进入红海竞争阶段，差异化必须依赖新型分子格式（ADC、双抗）或适应症拓展细胞因子通路（JAK-STAT上游）持续产出，自免/炎症领域的新靶点（APRIL, IL-36R, MASP-2等）正在商业化落地 NF-κB通路的间接策略已验证成功（TNF/BAFF/RANKL），但直接干预NF-κB仍面临选择性挑战发育通路（Wnt/Notch/Hedgehog）的抗体开发整体处于早期，需要突破传统"单靶点阻断"思路，考虑通路调控因子、辅助受体或条件性激活策略 PI3K/AKT/mTOR和MAPK通路的抗体策略以"上游间接调控"为主，直接靶向胞内激酶的抗体药物在可预见的未来仍难以实现双抗和ADC是突破通路冗余的关键技术——双抗实现通路协同干预，ADC实现"靶向递送"绕过信号冗余对于药物开发人员而言，靶点选择不应仅看"热度"，更要看通路生物学理解的深度和差异化策略的可行性。在PD-1红海中寻找新方向，不如在TIGIT、c-MET、B7-H3、CLDN18.2等中间地带深耕；在传统单抗赛道内卷，不如在双抗ADC、免疫条件性激活等新型分子格式上布局。信号通路不是靶点的集合，而是药物设计的逻辑框架。理解通路，就是理解药物为什么有效、为什么失败、以及如何在下一个靶点上取得突破。参考文献： ICH Q8(R2). Pharmaceutical Development, 2009. Reichert JM. Antibodies to watch in 2026. MAbs. 2026;18(1). Nature Signal Transduction and Targeted Therapy. Therapeutic advances of targeting RTKs in cancer, 2024. Nature Reviews Drug Discovery. Pharmacological targeting of the JAK-STAT pathway, 2025. Nature Signal Transduction and Targeted Therapy. NF-κB in biology and targeted therapy, 2024. Nature Signal Transduction and Targeted Therapy. Wnt signaling pathways: mechanisms and diseases, 2025. Nature Reviews Drug Discovery. A renaissance in targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway, 2026. Nature Signal Transduction and Targeted Therapy. Targeting RAS/RAF/MAPK pathway for cancer therapy, 2023. Frontiers in Cell and Developmental Biology. Role of Notch, Hedgehog, and Wnt in tumor microenvironment, 2021. KEGG Pathway Database. Current Statistics, 2026. USP. mRNA Vaccine Quality Analytical Methods (2nd Ed), 2023. J Pharm Sci. CMC Regulatory Considerations for Antibody-Drug Conjugates, 2023. NMPA CDE. ICH Q8/Q9/Q10 问答（R5）, 2024. FDA. Novel Drug Approvals, 2025. Antibody Society. Antibody Therapeutics Approved/In Review, 2025-2026. — 信号通路与抗体药物系列 · 持续更新中 —

申请上市临床研究上市批准临床申请

2025-11-28

·百维斯科研助手

文献解读 | EGFR/Notch拮抗剂通过降低肿瘤起始细胞的频率增强对PI3K-Akt通路抑制剂的反应

EGFR/Notch拮抗剂通过降低肿瘤起始细胞的频率增强对PI3K-Akt通路抑制剂的反应 1. 立项依据三阴性乳腺癌（TNBC）占新诊断病例的15%至20%，缺乏雌激素受体、孕激素受体和ERBB2基因超表达，预后较差且复发风险高。目前尚无特定的FDA批准的靶向疗法改善TNBC患者预后。TNBC中约50%病例存在EGFR基因过表达，而PTEN基因的失活也很常见。在TNBC患者中，已报道EGFR抑制剂和PI3K抑制剂有临床益处。然而，这些研究中并没有显示出持久的反应。事实上，尽管目前EGFR靶向药物展现出良好的临床前景，但获得性对这些EGFR抑制剂的耐药性在患者中是一种常见情况。最近，在放射治疗肿瘤组（RTOG）0522的临床试验中，使用西妥昔单抗、顺铂和放疗联合治疗患者的结果也令人失望：并未改善预后。癌症干细胞（CSC）或肿瘤初始细胞（TIC）理论在过去十年中受到越来越多的关注。研究表明，CSC对细胞毒性化疗和放疗相对耐药，尽管这些治疗会显著减少细胞总量，但会通过细胞因子产生和DNA修复机制刺激CSC自我更新。耐EGFR阻断的细胞系表现出更强的肿瘤起始能力和对化疗药物的耐药性，且CSC对EGFR抑制剂存在固有耐药性。此外，在EGFR阻断后，肺癌中CSC富集且对阻断抗体和TKI耐药。 Notch受体是进化上保守的，与CSC高度相关。Notch信号通路的复杂性和多样性体现在其四个受体同源物（Notch1-4）和五个经典配体（DLL1、DLL3、DLL4、Jagged1和Jagged2）上。遗传学研究表明，EGFR和Notch信号在胚胎发育中相互调节，这种相互作用可能是拮抗或协同的，具体取决于研究的模型或器官。在乳腺癌中，Notch-EGFR的相互作用使癌细胞对分子靶向治疗产生耐药性，促进上皮-间充质转化（EMT），并增强细胞侵袭能力。此外，EGFR以激酶依赖的方式与Notch受体相互作用，调节Notch活性，并且EGFR阻断会激活Notch表达，增加癌症相关成纤维细胞的数量。研究者最近发现，EGFR和Notch信号的联合阻断通过双特异性抗体降低了CSC频率，并增强了临床前模型中对放疗的反应。此外，Notch和PI3K/PTEN/AKT的共同激活可以在果蝇和小鼠中诱发肿瘤发生。这种致癌组合在人类的侵袭性癌症中也常见。此外，PI3K-AKT抑制剂与双重EGFR和HER3靶向抗体的联合治疗在TNBC异种移植小鼠中显著抑制了肿瘤生长。这些数据提出了EGFR、PI3K和Notch信号通路之间的直接相互作用，以及共同靶向的理论基础。因此，研究者假设EGFR和Notch信号的联合阻断结合PI3K抑制策略将增强EGFR阳性TNBC的治疗反应。结果 1、抑制EGFR和PI3K-Akt通路会影响三阴性乳腺癌中干细胞样特性的动态变化研究人员首先通过体内功能实验评估了源自两个三阴性乳腺癌细胞系和3个PDX模型的不同细胞群体的致瘤能力。对四组细胞[(1)ALDH+CD24-CD44+细胞（高度纯化的癌症干细胞）；(2)ALDH+非CD24-CD44+细胞（富集的上皮样癌症干细胞，E-CSCs）；(3)ALDH-CD24-CD44+细胞（富集的间充质样癌症干细胞，M-CSCs）；以及(4)ALDH-非CD24-CD44+细胞（已分化的肿瘤细胞，即主体肿瘤细胞）]进行分析（补充图S1），发现ALDH+细胞具有显著更强的肿瘤起始能力。图1 HER和PI3K阻断增加了TNBC细胞的CSC亚群 HER阻断和GDC-0941处理显著增加了ALDH⁺乳腺癌干细胞（BCSCs）的比例，而对ALDH⁻细胞没有影响（图1A）。通过荧光激活细胞分选（FACS），研究人员对不同亚群进行了分选并评估了药物的效果。使用帕尼单抗阻断EGFR仅能抑制ALDH⁻非CD24⁻CD44⁺亚群的增殖，而MEHD7945A和RG7116则对ALDH⁻非CD24⁻CD44⁺亚群和ALDH⁻CD24⁻CD44⁺细胞亚群均表现出细胞毒性（图1B）。有趣的是，靶向PI3K的药物GDC-0941对ALDH⁻CD24⁻CD44⁺亚群的抑制效果强于MEHD7945A和RG7116，并且抑制了主要亚群的增殖。这些结果表明，ALDH⁺亚群的富集主要是由于药物选择性抑制下细胞的不同生长速率。此外，研究者们进一步比较了分离细胞亚群中间充质和上皮相关基因的表达。数据显示，上皮相关基因在ALDH⁺非CD24⁻CD44⁺亚群中的表达水平升高（图1C）。另一方面，替代EMT转录因子和间充质分化标志物在ALDH⁻CD24⁻CD44⁺群体中上调，而主要细胞的基因表达模式与其亲代细胞相似。此外，ALDH⁺CD24⁻CD44⁺亚群同时表达间充质样和上皮样细胞的标志物。与ALDH⁺干细胞样亚群的富集相对应，未经分选的MDA-MB-468细胞和HCC70细胞的上皮相关基因表达未发生变化，而在HER抑制剂或GDC-0941处理后，间充质相关基因的表达上调（图1D）。 2、Notch受体参与了治疗后干细胞样细胞的富集图2 HER和PI3K阻断增加了TNBC细胞的CSC亚群与腔型癌细胞系相比，TNBC细胞系表现出显著水平的Notch受体和Jagged1（图2A）。在HER抑制剂或PI3K阻断剂治疗后，还观察到Notch靶基因HES1和HEY1表达显著增加（图1D）。用Notch2和Notch3 siRNA组合处理MDA-MB-468细胞和HCC70细胞显著抑制了药物诱导的ALDH⁺细胞扩增，而用Notch1和Notch4 siRNA组合处理的影响微乎其微（图2B）研究者确定了三个不同的Notch2或Notch3 siRNA对TNBC细胞中Notch受体敲低的影响。转染Notch siRNA显著下调了这两种细胞系中的受体数量（图2C）。使用Notch2或Notch3 siRNA治疗有效抑制了HER抑制剂和PI3K阻断诱导的ALDH⁺细胞刺激。 3、HER/Notch拮抗剂的设计与特征化图3 双靶向抗体的设计与特性研究为了评估抑制效果，与MEHD7945A和单特异性抗体帕尼单抗相似，而RG7116或RTB3未观察到显著的抑制作用（图3B）。此外，PTG12和MTJ16有效抑制了EGF与EGFR的结合（图3C），这转化为抑制了EGFR-NR6细胞的增殖（图3D）。在HRG刺激之前用RTB3和MTJ16处理，可有效抑制HER3的磷酸化，并显著降低MCF-7和MDA-MB-175模型中AKT的磷酸化（图3E）。用RG7116或MEHD7945A处理，而非帕尼单抗，可获得类似的抑制HER3和AKT磷酸化的结果。此外，RTB3和MTJ16有效抑制了标记的HRG与HER3的结合，并在MDA-MB-175细胞系模型中表现出强大的抗增殖活性（图3F和G）。此外，所有三种双特异性抗体均具有阻断Notch配体与人Notch受体结合的能力（图3H），并有效抑制了Notch2和Notch3报告基因的活性，但在Notch反应性荧光素酶报告基因实验中对Notch1信号无影响（图3I）。研究人员的数据进一步显示，PTG12与EGFR和人Notch蛋白结合，RTB3与HER3和Notch蛋白结合，而MTJ16被证明可直接与EGFR、HER3和Notch蛋白结合。相比之下，双特异性抗体并未与HER2和HER4等其他EGFR家族成员结合（图3J）。还进行了竞争性结合实验，并证实双特异性抗体的表位与EGFR、HER3和Notch蛋白上亲本抗体的表位重叠（图3K）。 4、双重靶向HER和Notch2/3可延缓耐药性发生图4 双靶向EGFR/HER3和Notch信号通路能有效防止耐药性产生双靶向EGFR/HER3和Notch信号通路的联合治疗或双特异性抗体显著抑制了MDA-MB-468和HCC70细胞中由药物处理诱导的Notch下游HES1和HEY1的激活（图4A）联合使用EGFR阻断剂和塔雷他单抗在细胞增殖实验中也表现出显著的抑制效果。然而，PTG12和MTJ16获得了最大程度的细胞生长抑制（图4B）。在这两种细胞系中，EGFR/HER3靶向药物与塔雷他单抗的联合使用对ALDH+亚群的富集有显著的阻断作用。然而，双特异性抗体，尤其是PTG12和MTJ16，对ALDH+亚群表现出独特的抑制效果。此外，通过二抗交联亲本抗体来模拟双特异性抗体的效果也显示出显著的抑制作用（图4C）。抗肿瘤分析：EGFR/HER3和Notch双靶向的PTG12和MTJ16治疗将这种明显的快速耐药性延迟了额外的60至70天，表明双特异性抗体治疗方案的疗效显著增强。 5、双重靶向HER和Notch2/3在体内具有更优的抗肿瘤活性图5 双特异性抗体作为单一疗法能够改变肿瘤细胞的上皮 - 间充质转化状态。所有肿瘤均表达人EGFR、HER3和Notch mRNA（图5A）。帕尼单抗或MEHD7945A治疗在10例TNBC肿瘤异种移植模型中抑制了3例的肿瘤生长，而10例异种移植模型中有8例对塔雷他单抗有反应。TNBC PDX模型与细胞系肿瘤异种移植之间Notch下游基因HEY1和HES1的平均表达水平存在显著差异（补充图S8），表明Notch信号通路在PDX中具有特定作用（图5B）。与单药治疗或联合治疗相比，RTG12和MTJ16在对EGFR/HER3阻断敏感的PDX模型中特别有效，可增强生长抑制。在对EGFR/HER3阻断耐药的肿瘤中，未观察到RTG12和MTJ16的增强抗肿瘤效果，这与高VIM和FN1基因表达以及低CDH1和CLDN7表达一致（图5A）。这些数据表明，EMT标记物也可以作为预测TNBC对这些双特异性抗体敏感性的有用标记物。由HER阻断诱导的VIM和FN1基因上调（图5C）被PTG12或MJT16治疗显著抑制。 6、阻断HER和Notch信号通路可增强肿瘤细胞对PI3K-Akt通路抑制剂的敏感性，并减弱干细胞样细胞比例的增加图6 PTG12治疗可减少癌症干细胞(CSC)尿频症状，且该抗体与PI3K抑制剂联用具有更优的抗肿瘤活性。为了评估不同抗体药物对肿瘤起始细胞（TIC）频率的影响，进行了限制稀释实验，即在对照组或不同治疗组中，对一定数量的肿瘤细胞进行检查，以确定它们在未经进一步治疗的情况下，移植到新的小鼠群体后引发肿瘤生长的能力。经塔雷他单抗治疗后的肿瘤（图6A）显示出TIC频率降低了1.2至2.1倍。帕尼单抗或MEHD7945A治疗TNBC均未降低致瘤细胞频率。相反，HER抑制剂实际上增加了致瘤性。然而，PTG12和MTJ16在所有肿瘤中均将致瘤性降低了2.3至2.9倍（图6A）。 GDC-0941的单一药物治疗似乎能够抑制肿瘤生长达6周，之后肿瘤细胞开始生长，治疗后的残留肿瘤细胞富集了癌症干细胞（CSCs），与对照组相比，CSC频率大约增加了2倍（图6B和C）。除了乳腺肿瘤外，研究者们还在胰腺、卵巢和非小细胞肺癌异种移植肿瘤中观察到PTG12抗体的抗肿瘤效果。PTG12与PI3K阻断剂GDC-0941联合使用在PN21（胰腺肿瘤）、ON33（浆液性卵巢肿瘤）和LN3（非小细胞肺癌）中表现出特别显著的效果（补充图S9A）。此外，在PN21肿瘤中，PTG12治疗使癌症干细胞（CSC）的频率降低至对照组的80%，而经过GDC-0941治疗后残留的肿瘤细胞则富集了CSC，与对照组相比，CSC频率大约增加了1.5倍（补充图S9B）。重要的是，PTG12与GDC-0941的联合使用降低了残留肿瘤细胞中的CSC频率和致瘤性，与仅接受GDC-0941治疗的组相比，CSC频率降低了7倍。在ON33和LN3异种移植肿瘤中也发现了类似的观察结果（补充图S9B）。综合来看，这些发现表明，双靶向HER/Notch的抗体在多种实体瘤中均具有显著的疗效。结论 EGFR/Notch双靶向抗体在体外和体内实验中均显示出显著的抗干细胞效应。在三阴性乳腺癌细胞系模型中，该抗体延缓了EGFR抑制剂获得性耐药的出现，并在患者来源移植瘤中显现疗效。此外，EGFR/Notch双抗PTG12联合GDC-0941在多种上皮肿瘤中展现出比PI3K抑制剂联合EGFR抑制剂或tarextumab更强的抗肿瘤效果。其机制在于抑制干细胞样亚群、降低肿瘤起始细胞频率并下调间充质基因表达。研究提示EGFR与Notch信号的双重阻断可增强对PI3K抑制的治疗响应，PTG12与PI3K阻断联用有望提升临床疗效。文章简介题目：EGFR/Notch Antagonists Enhance the Response to Inhibitors of the PI3K-Akt Pathway by Decreasing Tumor-Initiating Cell Frequency 杂志：《 Clinical Cancer Research》时间：2019-05-01 作者：Fu Wenyan，Lei Changhai，Yu Yue等原文链接： https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-18-2732 点击文章末尾阅读原文跳转原文链接 E N D 关于百维斯 ✦ 百维斯生物，积极响应新质生产力发展要求，立足生物医药产业的科技创新，围绕“3D类器官开发利用+动物疾病模型开发利用+生信分析挖掘”三大科研抓手，创建成“实验动物中心、共享实验中心、手术机器人培训中心”三位一体的综合型生物医药技术服务平台，面向省内外高校、院所、企业等用户提供包括实验分析、成果转化、产品开发、技能培训等的综合技术服务。百维斯生物于2019年在福州创立，核心团队成员来自中国科学院、福州大学、福建医科大学、福建农林大学，已建成一支由博硕为主、经验丰富的技术研发团队，目前拥有博士3名、硕士9名；实验中心规模达1300m²，技术平台涵盖3D类器官、模式生物（大小鼠、斑马鱼、猪、兔、犬）、高通量测序、分子生物学、细胞生物学、病理学等全维度科研平台，已取得《实验动物使用许可证》，获“高新技术企业”认证，累计完成科研项目三百余项，申报发明、专利20余项。新形势下，我司将进一步发挥平台优势，以区域战略需求为导向，不断加强团队建设，笃志创新，推动自身科学研究生态建设，力争取得系统性成果，为生物医药领域的发展做出更大贡献。

2023-09-23

·生物探索

胰腺癌化疗耐药的潜在新机制

胰腺癌细胞中广泛激活的Notch信号通路在癌变、化疗耐药和复发中起重要作用。靶向这一途径是一种很有前景的胰腺癌治疗策略。然而，很少有成功的方法被报道，目前使用的这一途径的分子抑制剂表现出有限的临床益处。2023年9月15日，上海交通大学沈柏用、邓侠兴、符达及施昱晟共同通讯在Cell Discovery（IF=34）在线发表题为“A microprotein N1DARP encoded by LINC00261 promotes Notch1 intracellular domain (N1ICD) degradation via disrupting USP10-N1ICD interaction to inhibit chemoresistance in Notch1- hyperactivated pancreatic cancer”的研究论文，该研究鉴定了一个以前未被鉴定的微蛋白，Notch1降解相关调控多肽(N1DARP)，由LINC00261编码。N1DARP敲除加速了胰腺癌类器官和LSL-Kras、LSL-Trp53和Pdx1-Cre (KPC)小鼠的肿瘤进展，增强了干细胞特性。在机制上，N1DARP通过竞争性地破坏N1ICD与泛素特异性肽酶10 (USP10)之间的相互作用来抑制规范和非规范Notch1途径，从而促进K11和k48相关的N1ICD多泛素化。为了评估N1DARP的治疗潜力，该研究设计了一种穿透细胞的钉接肽，SAH-mAH2-5，具有与N1DARP相似的螺旋结构，具有显著的物理化学稳定性。SAH-mAH2-5与蛋白酶体介导的N1ICD降解相互作用并促进其降解。在Notch1激活的胰腺癌模型中，SAH-mAH2-5注射剂具有显著的治疗效果，但脱靶和全身不良反应有限。胰腺癌是最恶性的消化道肿瘤之一，与其他主要恶性肿瘤相比预后最差，5年生存率< 10%。只有20%的胰腺癌患者有资格接受手术治疗，而其他患者则必须接受化疗。胰腺导管腺癌（PDAC）以其对标准化疗的难治性耐药性而闻名，这可以归因于其固有的瘤内异质性和高度桥粒增生的肿瘤微环境。最近的证据支持使用在胰腺癌中持续激活的高度保守的信号通路，如Notch，Hedgehog和Wnt信号通路，以确定新的生物标志物和治疗靶点。Notch通路在多种人类癌症中都很活跃，包括乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤和胰腺癌。在细胞系和基因突变小鼠模型中，Notch信号与胰腺肿瘤的发生、进展和耐药性呈正相关。在临床前模型中，通过旨在影响HES1转录功能的小分子(JI051和JI130)和靶向Notch通路的天然药物，如姜黄素、染料木素、槲皮素和萝卜硫素，药物抑制Notch信号传导，减缓肿瘤的增殖和侵袭，诱导肿瘤内凋亡，并增强化疗作用。值得注意的是，阻断Notch切割的γ-分泌酶抑制剂，包括PF-03084014、MK-0752和RO4929097，已在临床研究中用于治疗转移性胰腺癌。遗憾的是，没有观察到明显的缓解，可能是由于Notch1和其他家族成员的双重或泛notch抑制，导致其他信号通路的代偿激活。这表明，特异性靶向单个Notch家族成员或其他配体，如抗体或阻断蛋白质相互作用的蛋白质亚基，是一种很有希望的破坏Notch信号传导的方法。最近，一项针对转移性胰腺癌的II期研究显示，tarextumab(一种抑制Notch2/3受体的全人源IgG2抗体)联合吉西他滨(GEM)和紫杉醇治疗，在患者中显示出显著的缓解和耐受性，这表明针对特定Notch家族成员的治疗具有良好的前景。机理模式图（图源自Cell Discovery ）Notch是一个短寿命蛋白家族，主要通过泛素-蛋白酶体系统进行快速降解，其各种成分可积极或消极地调节Notch1的稳定性。这表明促进泛素介导的Notch家族成员降解可能是靶向Notch激活癌症的一种有希望的策略。USP10是一种序列高度保守的去泛素化酶，是参与肿瘤发生的p53负调控因子。USP10通过去泛素化多种蛋白使癌细胞产生化学耐药。N1ICD在USP10介导的生物过程中起着至关重要的作用，如细胞发育、血管生成和心功能障碍。因此，靶向USP10-N1ICD相互作用可能是Notch1过度激活癌症的潜在抗肿瘤策略。长链非编码RNA(lncRNAs)可作为信号、诱饵、向导和支架。最近的证据表明，在多种生物过程中发挥关键作用的功能肽是由lncRNAs中的短开放阅读框(ORFs)编码的。然而，在胰腺癌中很少有lncRNAs编码肽及其在肿瘤发生和肿瘤进展中的作用的报道。该研究通过RNA测序和核糖体分析鉴定了一种以前未被鉴定的多肽，N1DARP，由LINC00261编码，作为一种新的肿瘤抑制和化疗增敏剂，用于胰腺癌治疗，它通过干扰USP10-N1ICD相互作用而起作用。该研究还评估了利用N1DARP衍生的修饰钉状肽SAH-mAH2-5靶向N1DARP的治疗潜力，该修饰钉状肽干扰了USP10-N1ICD相互作用并抑制Notch1激活的胰腺癌的肿瘤生长，从而为如何靶向N1DARP - n1icd相互作用以开发精确和个性化的胰腺癌治疗提供了见解。综上所述，这些发现证实了N1DARP通过调节USP10-Notch1致癌信号作为肿瘤抑制因子和化学增敏剂，并提出了一种针对N1DARP-N1ICD相互作用的治疗Notch1激活胰腺癌的有希望的治疗策略。文章来源“iNature”责编|文竞择校对|文竞择End往期精选围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老热文世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝热文为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者热文首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元点击“阅读原文”，了解更多~

临床结果临床研究

100 项与 Tarextumab 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11775	Tarextumab	-	DB12104

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
胰腺导管腺癌	临床2期	美国	Mereo BioPharma 5, Inc.	2012-10-01
广泛期小细胞肺癌	临床2期	美国	Mereo BioPharma 5, Inc.	2012-01-07
小细胞肺癌	临床2期	美国	Mereo BioPharma 5, Inc.	2012-01-07
胰腺癌	临床2期	-	GSK Plc	-
实体瘤	临床1期	美国	-	2010-12-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01647828 (ALPINE, CTgov)	临床1/2期	胰腺导管腺癌 \| 胰腺癌	217	OMP-59R5+Gem (P1B: OMP-59R5 2.5 mg/kg + Gem)	鹽艱糧願夢窪艱醖窪鏇 = 糧繭鑰顧壓蓋網蓋築壓鹹齋齋壓艱壓艱製鑰蓋 (鏇簾網簾廠鬱蓋鬱醖壓, 淵觸壓獵襯壓構選壓衊 ~ 網選積蓋醖壓醖簾餘襯) 更多	-	2023-02-15
				OMP-59R5+Gem (P1B: OMP-59R5 5 mg/kg + Gem)	鹽艱糧願夢窪艱醖窪鏇 = 構鏇獵蓋艱鑰蓋築簾範鹹齋齋壓艱壓艱製鑰蓋 (鏇簾網簾廠鬱蓋鬱醖壓, 願蓋壓鬱願簾糧範選選 ~ 獵範夢網憲積蓋選繭觸) 更多
NCT01647828 (Pubmed) 人工标引	临床2期	转移性胰腺癌一线	-	nab-paclitaxel+gemcitabine+tarextumab	蓋積鹹觸廠廠蓋鹹獵鹹(範糧鑰憲襯鹹膚淵鏇餘) = 積窪廠衊範鑰餘窪願鏇構齋鏇獵淵窪衊製範鹹 (鏇窪觸醖夢製獵積繭願 ) 更多	不佳	2019-09-01
				nab-paclitaxel+gemcitabine+Placebo	蓋積鹹觸廠廠蓋鹹獵鹹(範糧鑰憲襯鹹膚淵鏇餘) = 襯襯築鬱繭齋鏇淵糧觸構齋鏇獵淵窪衊製範鹹 (鏇窪觸醖夢製獵積繭願 ) 更多
NCT01277146 (Pubmed \| Invest New Drugs)	临床1期	实体瘤	42	Tarextumab 0.5 mg/kg	繭壓顧糧簾範範觸膚襯(繭鑰繭艱鬱衊範範積觸) = 夢襯構齋糧壓鹹衊憲積簾願積鹹艱願製鹽衊餘 (夢簾夢糧蓋製鏇廠製積 ) 更多	-	2019-08-01
				Tarextumab 1 mg/kg	繭壓顧糧簾範範觸膚襯(繭鑰繭艱鬱衊範範積觸) = 願衊獵鬱觸壓遞願願鹽簾願積鹹艱願製鹽衊餘 (夢簾夢糧蓋製鏇廠製積 ) 更多
NCT01859741 (PINNACLE, CTgov)	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌	172	ETO+OMP-59R5 (P1B: OMP-59R5 5mg/kg + ETO + CIS)	淵遞衊獵築繭窪構艱齋 = 遞築繭餘膚鏇鏇糧鏇鹹憲膚窪鬱艱鬱顧憲積蓋 (網膚選鏇齋遞築淵構窪, 鑰艱膚膚積壓廠糧艱襯 ~ 遞衊網衊構網積廠構鏇) 更多	-	2019-05-01
				ETO+OMP-59R5 (P1B: OMP-59R5 7.5 mg/kg + ETO + CIS)	淵遞衊獵築繭窪構艱齋 = 築繭簾鹹簾網網廠餘簾憲膚窪鬱艱鬱顧憲積蓋 (網膚選鏇齋遞築淵構窪, 範淵鑰鏇衊艱衊築選構 ~ 衊鏇窪鹽獵窪醖簾選衊) 更多
NCT01859741 (PINNACLE, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	小细胞肺癌一线	145	Chemotherapy+Tarextumab	鹹構構糧襯齋鹹鹽遞蓋(艱遞構顧鹽壓構憲鏇廠) = 膚遞鹽選網簾夢夢廠蓋製顧餘餘糧醖遞膚壓顧 (願選範選廠獵壓願範構 ) 更多	不佳	2017-04-17
				Chemotherapy+Placebo	鹹構構糧襯齋鹹鹽遞蓋(艱遞構顧鹽壓構憲鏇廠) = 壓鏇積築網範襯鹹齋簾製顧餘餘糧醖遞膚壓顧 (願選範選廠獵壓願範構 ) 更多
NCT01859741 (ASCO2016)	临床1期	广泛期小细胞肺癌	27	Tarextumab + Etoposide + Cisplatin	鬱鏇簾選鏇憲築壓衊鏇(膚鹽淵選積鏇遞壓憲鏇) = 22.2% 廠醖鹹憲鏇鑰鏇觸淵窪 (醖積範夢鑰糧鏇範醖淵 ) 更多	积极	2016-05-20
				Tarextumab + Etoposide + Carboplatin
NCT01859741 (ASCO2015)	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌	27	Tarextumab (TRXT) with EP	糧窪繭廠齋網製壓壓觸(壓築鏇艱蓋膚鑰願壓積) = 觸鹹製築淵觸壓獵觸壓壓膚鹽醖鬱構觸範獵鹽 (遞範積壓顧鹹積窪簾範 ) 更多	-	2015-05-20
NCT01647828 (ASCO_GI2015)	临床1/2期	转移性胰腺癌	40	Tarextumab 15 mg/kg	鏇網壓繭範蓋鬱廠簾廠(選壓糧鏇顧餘範淵簾鏇) = 齋繭鬱齋鹽壓網窪淵鹽遞顧襯鹽築鹽鹹艱齋糧 (夢夢範鹹膚網蓋窪齋築 ) 更多	-	2015-01-20
NCT01647828 (ASCO_GI2014)	临床1/2期	转移性胰腺癌	24	OMP-59R5	積積淵選網範簾構窪網(獵艱築壓鏇選夢廠醖膚) = 糧鑰餘壓鬱衊鑰顧餘鹹夢艱窪夢顧襯製襯餘壓 (襯蓋顧鹽窪鹹襯積鬱鑰 ) 更多	-	2014-01-20
				Nab-P+Gem	積積淵選網範簾構窪網(醖鏇積鹽衊糧鹹壓積製) = 築構願鏇鑰窪廠鑰範製築顧夢簾繭築夢築簾獵 (網糧淵顧鏇獵獵醖鹹鹹 )