A Multicenter, Extension Study to Evaluate the Efficacy, Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Two Doses of Linsitinib in Subjects With Active, Moderate to Severe Thyroid Eye Disease (TED)

The overall study objective is to continue to assess the efficacy, safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of linsitinib in subjects who were enrolled in the prior VGN-TED-301 through Week 24. These subjects include VGN-TED-301 Week 24 proptosis non-responders or subjects who relapse during the Follow-Up Period of VGN-TED-301.

开始日期2023-10-11

申办/合作机构

Sling Therapeutics, Inc.

NCT05276063

/ Active, not recruiting临床2/3期

A Phase 2b, Randomized, Double-Mask, Placebo-Controlled, Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics and Efficacy of Linsitinib in Subjects With Active, Moderate to Severe Thyroid Eye Disease (TED)

The overall objective is to study the safety, pharmacokinetics and efficacy of linsitinib (a small molecule IGF-1R inhibitor) administered orally twice daily (BID) vs. placebo, at 24 weeks in the treatment of subjects with active, moderate to severe thyroid eye disease (TED).

开始日期2022-07-01

申办/合作机构

Sling Therapeutics, Inc.

NCT02057380

/ Completed临床2期

A Phase II Open-label Rollover Study for Subjects That Have Participated in an Astellas Sponsored Linsitinib Trial

The purpose of this study is to provide access to continued treatment for subjects who participated in other Astellas sponsored trials and for whom the investigator feels the subject may benefit from continued treatment.

开始日期2014-04-16

申办/合作机构

Astellas Pharma Global Development, Inc.

100 项与林西替尼相关的临床结果

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2025-09-01·NAUNYN-SCHMIEDEBERGS ARCHIVES OF PHARMACOLOGY

Bioinformatics-based identification of mirdametinib as a potential therapeutic target for idiopathic pulmonary fibrosis associated with endoplasmic reticulum stress

Article

作者: Luo, Tingyue ; Cai, Shaoxi ; Dong, Hangming ; Zhang, Jinming ; Chen, Junwei ; Yu, Qi ; Huang, Haohua ; Du, Yuhan ; Liu, Dongyu

The molecular link between endoplasmic reticulum stress (ERS) and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) remains elusive. Our study aimed to uncover core mechanisms and new therapeutic targets for IPF. By analyzing gene expression profiles from the Gene Expression Omnibus (GEO) database, we identified 1519 differentially expressed genes (DEGs) and 11 ERS-related genes (ERSRGs) diagnostic for IPF. Using weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) and differential expression analysis, key genes linked to IPF were pinpointed. CIBERSORT was used to assess immune cell infiltration, while the Gene Ontology (GO) and the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) analyses were performed to explore biological mechanisms. In three GEO datasets (GSE150910, GSE92592, and GSE124685), the receiver operating characteristic (ROC) curve analysis showed area under the ROC curve (AUC) > 0.7 for all ERSRGs. The Connectivity Map (CMap) database was used to predict small molecules modulating IPF signatures. The molecular docking energies of mirdametinib with protein targets ranged from - 5.1643 to - 8.0154 kcal/mol, while those of linsitinib ranged from - 5.6031 to - 7.902 kcal/mol. Molecular docking and animal experiments were performed to validate the therapeutic potential of identified compounds, with mirdametinib showing specific effects in a murine bleomycin-induced pulmonary fibrosis model. In vitro experiments indicated that mirdametinib may alleviate pulmonary fibrosis by reducing ERS via the PI3K/Akt/mTOR pathway. Our findings highlight 11 ERSRGs as predictors of IPF and demonstrate the feasibility of bioinformatics in drug discovery for IPF treatment.

2025-08-01·CELL BIOLOGY INTERNATIONAL

Epigallocatechin‐3‐Gallate Attenuates Benign Prostatic Hyperplasia Development via Regulating Firmicutes to Inhibit Gastric Secretion of Insulin‐Like Growth Factor‐1

Article

作者: Liu, Chong ; Shao, YiQun ; Yang, Tianye ; Wang, Zhong ; Gu, Meng

ABSTRACT:

Benign prostatic hyperplasia (BPH), a prevalent age‐related condition in men, is increasingly linked to metabolic syndrome (MetS) and gut microbiota dysbiosis. This study reveals how Firmicutes‐dominant microbial imbalance drives BPH progression via IGF‐1 signaling and identifies the green tea polyphenol epigallocatechin‐3‐gallate (EGCG) as a dual‐action therapeutic. Using MetS‐BPH mouse models and human prostate cell lines, we demonstrated that BPH‐associated gut microbiota—particularly elevated Firmicutes and an increased Firmicutes/Bacteroidetes ratio—promotes prostate hyperplasia by upregulating IGF‐1. Both BPH mice and recipient mice transplanted with BPH microbiota showed elevated serum and prostate IGF‐1 levels, mirroring findings in human BPH patients. Mechanistically, IGF‐1 stimulated prostate cell proliferation (RWPE‐1/WPMY‐1) and suppressed apoptosis via PI3K/AKT/mTOR activation, while the IGF‐1 antagonist Linsitinib reversed these effects. EGCG emerged as a potent modulator of this gut‐prostate axis: it selectively reduced Firmicutes overgrowth in BPH mice, normalized IGF‐1 levels, and inhibited downstream PI3K/AKT/mTOR signaling. In fecal microbiota transplantation experiments, EGCG counteracted IGF‐1‐driven prostate enlargement and microbial dysbiosis, underscoring its dual role in rebalancing gut flora and blocking growth factor pathways. Our findings position EGCG as a promising intervention for MetS‐associated BPH, simultaneously targeting microbial dysbiosis and IGF‐1 signaling. This study not only elucidates the Firmicutes–IGF‐1 axis in BPH pathogenesis but also highlights the therapeutic potential of dietary polyphenols in metabolic urological disorders.

2025-08-01·INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY

Targeting insulin-like growth factor 1 signaling with Linsitinib to modulate fibroblast plasticity and attenuate pulmonary fibrosis

Article

作者: Pan, Maojie ; Xu, Yangjun ; Chen, Zhile ; Chen, Chun ; Jin, Binqian ; Ding, Qiannan ; Zhang, Chu ; Zhu, Ting ; Yu, Guangmao ; Ding, Jianyi ; Yang, Luping ; Li, Zhupeng ; Wang, Bin

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a fatal, irreversible lung disorder with limited treatment options. Pathogenic drivers include fibroblast-to-myofibroblast transition, excessive collagen deposition, and inflammatory infiltration. Elevated circulating insulin-like growth factor-1 (IGF-1) levels and dysregulated activation of the IGF-1 receptor (IGF-1R) are implicated in multiple pathological conditions such as cancer, chronic inflammation, and fibrotic diseases. Linsitinib, a small-molecule tyrosine kinase inhibitor, selectively targets IGF-1R activation. However, its therapeutic potential and pharmacological mechanisms in IPF remain unexplored. In this study, we aimed to evaluate the efficacy and molecular basis of Linsitinib for IPF treatment. High-throughput sequencing revealed IGF-1 upregulation in the lung tissues of a murine IPF model. In vivo, oral Linsitinib attenuated fibrosis and inflammation in bleomycin-induced pulmonary fibrosis, inhibiting IGF-1R phosphorylation. In vitro, Linsitinib suppressed transforming growth factor β1-induced fibroblast-to-myofibroblast transition (marked by reduced alpha smooth muscle actin and fibronectin) and collagen biosynthesis (COL1A1, COL3A1) in primary lung fibroblasts. Transcriptomic profiling and lentiviral-based functional assays demonstrated that Linsitinib upregulated peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) expression by blocking IGF-1R phosphorylation, thereby promoting adipogenic transdifferentiation. Ex vivo, human IPF lung explants confirmed Linsitinib mitigated fibrosis and collagen accumulation via the IGF-1/IGF-1R/PPARγ axis. These findings suggest that Linsitinib exerts its effects against fibrosis by targeting IGF-1R-driven signaling pathways, making it a potential therapeutic agent for IPF.

项与林西替尼相关的新闻（医药）

2026-03-22

·协和眼科吴名峰

打破美国壁垒，挑战价格地板：中国制造的替妥尤单抗凭什么改变TED治疗格局

替妥尤单抗（ teprotumumab ）是一款专门用于治疗甲状腺相关眼病（ TED ）的靶向生物制剂，在 2025 年之前都是美国独有，一个疗程花费折合人民币近 300 万元。直到 2025 年 3 月，中国首个、全球第二款替妥尤单抗上市， 2026 年纳入医保并降价后，一个疗程不到 10 万元。这场巨变涉及的不只是价格，更是TED 的治疗格局。 [1, 2] 01 问题不只是炎症 TED 可以理解成一种眼眶自身免疫性炎症，但并非消炎就能好。 TED 和 Graves 病共享自身免疫背景，促甲状腺激素受体（ TSHR ）相关的异常免疫反应贯穿其中；临床上可表现为眼睑退缩、软组织炎症、突眼、复视，重者可累及视神经。 [1, 3, 4] 但如果只盯着炎症，很多现象就难以理解。比如，为什么有些患者疼痛和充血不算特别重，突眼却已经很明显？为什么结膜没那么红了，复视还是没有跟着缓解？为什么很多患者最介意的，并不是某一次 “ 发炎 ” ，而是镜子里的自己变了？因为 TED 真正棘手的地方，在于它不仅引发炎症，还会推动眼眶组织发生持续的结构改变：成纤维细胞被激活，透明质酸堆积，脂肪增生，眼外肌增粗变硬，最后在有限的眶腔里把眼球往前顶。 [1, 2, 4] 换句话说， TED 难治不只是因为炎症，更因为炎症之后还可能继续发生组织重塑。对患者来说，表面上红肿减轻了，最在意的突眼、复视和外观变化却未必会同步退回去；对医生来说，这意味着单纯把炎症压下去，并不等于把病程真正控制住了。 [1, 2] 这也是为什么糖皮质激素到今天仍然重要，但又很难让人彻底满意。 EUGOGO 2021 指南和中国 2022 指南都把静脉糖皮质激素放在中重度活动性 TED 治疗的核心位置； EUGOGO 还把静脉甲泼尼龙联合吗替麦考酚酸钠列为一线方案之一。其中，甲泼尼龙是临床最常用的糖皮质激素之一，主要作用是快速抑制炎症反应；吗替麦考酚酸钠属于免疫抑制 / 免疫调节药物，常和激素联合使用，以期增加总体控制效果。它们不是 “ 过时的旧药 ” ，而是一套成熟的传统主线治疗。 [3, 5] 问题在于，这套治疗最擅长对付还是炎症活动期。对已经启动的组织扩张、脂肪增生和眼外肌改变，它们并非无效，只是往往不够直接，效果也不够明显。 TED 这些年一直在寻找的，不是一个 “ 更猛的消炎药 ” ，而是一种更直接针对核心病理机制的治疗。 [1, 2] 02 替妥尤单抗为什么瞄准IGF-1R？替妥尤单抗是一种靶向胰岛素样生长因子1受体（ IGF-1R ）的人源单克隆抗体。 IGF-1R 之所以关键，是因为它是 TED 病理机制里更靠前的一环。在眼眶成纤维细胞等关键效应细胞上， TSHR 与 IGF-1R 形成物理和功能耦联的信号复合体。研究认为，这条异常信号通路既参与急性期炎症，也和慢性期持续存在的细胞外基质重塑、脂肪生成和组织扩张有关。 [1, 2, 6] 那么，如果 TSHR 才是诱发甲亢与 TED 的主角，为什么药物开发偏偏绕开它，而迂回攻击 IGF-1R 这样一个看似配角的靶点？因为 TSHR 的生理作用是全身内分泌主调节器，负责维持甲状腺激素精确到分钟、小时级别的反馈调节，全身用药抑制 TSHR 的治疗必然诱发全身风险。而 IGF-1R 是 TSHR 在眼眶里的“信号放大器”，眼眶成纤维细胞对其依赖度异常高，而 IGF-1R 对于成人生存不是必需的，可被部分、暂时抑制。既然 TSHR 不是一个安全、可控、组织特异的治疗靶点，而 IGF-1R 是 TSHR 诱发眼眶病理改变的关键放大器，那么抑制 IGF-1R 就是目前更可行的干预手段。也因此，替妥尤单抗给人的感觉和传统治疗会很不一样。如果说糖皮质激素的作用是压低火势，替妥尤单抗的作用则更接近起火的源头。 [1, 2] 欧洲药品管理局（ EMA ）在 2025 年的公开说明中提到，基于三项活动性 TED 随机安慰剂对照研究和一项慢性 TED 研究， 24 周后患者突眼平均改善约 2.0 到 2.3 mm ，同时临床活动度评分（CAS）也明显下降。 [7, 8] 这组结果真正重要的地方，不只是数字本身，而是它提示药物治疗并非只能压制炎症，也可能对患者最在意的突眼、复视和结构表型产生更直接的影响。 [1, 2, 9, 10] 美国 FDA 如今把替妥尤单抗适应证写成“ 用于 TED ，不论疾病活动度或病程长短 ” 。 [6] 这句话背后反映的是一个新认识： TED 并不是 “ 活动期 ” 和 “ 非活动期 ” 泾渭分明的病，某些病理过程不会因为表面炎症减轻就彻底停下，部分慢性或低炎症患者仍可能从 IGF-1R 阻断中获益。 [2, 6] 当然，替妥尤单抗也不是没有代价。 FDA 说明书明确提示高血糖、输注反应、炎症性肠病恶化和听力损害等风险。 [6] 听力问题尤其不能轻描淡写。 2023 年的研究提示，接受替妥尤单抗治疗的患者中，听力功能异常并不罕见，而且中高频听力变化更值得警惕。 [11] 所以，虽然替妥尤单抗把 TED 治疗往前推了一大步，但仍然需要权衡疗效、风险和患者分层。 [1, 2, 6, 11] 03 替妥尤单抗真正改变了什么？传统治疗的中心仍是先控制免疫炎症。这条路径至今仍是许多地区最现实、最容易启动的主线方案。对典型的中重度活动性 TED 患者来说，静脉甲泼尼龙联合吗替麦考酚酸钠在很多国家和地区仍然是更现实、更可及、也更容易迅速启动的方案。 [3, 5] 它的优势在于成熟、熟悉、路径明确。替妥尤单抗则把疗效评价的重心，从“控制炎症”，往“逆转突眼、复视和结构改变”推进了一步。 [2, 9, 10] 2022 年的一项间接比较研究提示，与静脉甲泼尼龙相比，替妥尤单抗对突眼和复视的效果更明显。 [12] 这类证据当然不能代替直接随机对照试验，但它至少说明：替妥尤单抗最突出的强项，正好落在传统治疗最难控制的那部分。因此， TED 不再只被看作一个需要激素暂时压住的眼眶自身免疫炎症，而开始被看作一个可以围绕关键机制靶点重新制定治疗策略的疾病。 TED 并不是只在炎症活动期才值得药物干预，慢性和低炎症阶段也可能仍然存在可治疗的病理过程。 [1, 2, 6] 04 新药研发的下一轮角逐替妥尤单抗已经基本证明了IGF-1R 这条路。TED 新药下一阶段的竞争焦点正在转向给药便利性、安全性边界以及适用人群覆盖范围。 [13-15] 最受关注的后继者是另一种 IGF-1R 药物—— Viridian 的 veligrotug ，它试图在慢性 TED 中的复视改善和对突眼的快速应答上建立自己的优势。公开信息显示，它的生物制品许可申请已获 FDA 受理并可能在 2026 年完成评审，同时也在推进欧洲申请。 [13, 14] 另一条很有代表性的路线，是皮下给药的 elegrobart（VRDN-003）。它的优势在于给药便利性和长期管理。 [14] 还有口服小分子 IGF-1R 抑制剂 linsitinib ，代表了另一种方向：如果 TED 未来能进入口服靶向时代，那么治疗门槛、随访模式都可能会变。 [15] TED 近年的新药研发之所以重要，不只是因为替妥尤单抗亮眼，更因为它迫使我们重新审视不同生物制剂各自对应的病理层级。 [16-19] 托珠单抗更偏向压制炎症效应层；利妥昔单抗则更偏向免疫环节重整； IGF-1R 路线特殊之处，在于它更靠近把免疫异常转成突眼和组织重塑的那道连接点。 [16-19] 这种差别的临床意义很大。它提示未来 TED 治疗未必会走向 “ 一个药打天下 ” ，更可能走向分层用药：炎症表型突出的患者，强化炎症控制仍可能是核心；以突眼、复视、结构表型为主要困扰的患者，机制靶向的价值会更突出；激素抵抗、复发或合并特殊情况的患者，联合使用不同机制的药物可能更合适。 [16-19] 也就是说，未来真正重要的问题，不只是哪个药更强，而是这个药到底作用在病程的哪一层：是在控制炎症，还是在更早地切断驱动组织重塑的过程。替妥尤单抗的意义，恰恰在于它让这个问题头一次有了更清晰的治疗选择。 05 参考文献 [1] Wiersinga WM, Eckstein AK, Žarkovi ć M. Thyroid eye disease (Graves ’ orbitopathy): clinical presentation, epidemiology, pathogenesis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025. [2] Ugradar S, Malkhasyan E, Douglas RS. Teprotumumab for the Treatment of Thyroid Eye Disease. Endocr Rev. 2024. [3] Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, et al. The 2021 European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;185:G43-G67. [4] 邵雨凡 , 杨昱 , 刘超 , 王昆 . 从细胞因子视角解析甲状腺眼病的发病机制与靶向治疗策略 . 2025. [5] 中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组 , 中华医学会内分泌学分会甲状腺学组 . 中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（ 2022 年） . . 2022. [6] U.S. Food and Drug Administration. TEPEZZA (teprotumumab-trbw) Prescribing Information. 2025. [7] European Medicines Agency. Tepezza. 2025. [8] European Medicines Agency. First treatment against severe thyroid eye disease. 2025. [9] Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017. [10] Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease. N Engl J Med. 2020. [11] Keen JA, Correa T, Pham C, et al. Frequency and Patterns of Hearing Dysfunction in Patients Treated with Teprotumumab. Ophthalmology. 2024. [12] Douglas RS, Dailey R, Subramanian PS, et al. Proptosis and Diplopia Response With Teprotumumab and Placebo vs the Recommended Treatment Regimen With Intravenous Methylprednisolone in Moderate to Severe Thyroid Eye Disease: A Meta-analysis and Matching-Adjusted Indirect Comparison. JAMA Ophthalmol. 2022. [13] Viridian Therapeutics. BLA Acceptance and Priority Review for Veligrotug for the Treatment of Thyroid Eye Disease. 2025. [14] Viridian Therapeutics. Viridian Therapeutics Prepares for Transformational 2026. 2026. [15] ClinicalTrials.gov. A Phase 2b Study of Linsitinib in Subjects With Thyroid Eye Disease. NCT05276063. [16] Abumohssin AG, Alshareef RA, Aljohani S, et al. Comparative efficacy and safety of rituximab, tocilizumab, and teprotumumab in Graves' orbitopathy: a systematic review and meta-analysis. Eye (Lond). 2025. [17] Lin S, Qu X, Cai L, et al. Efficacy and safety of Tocilizumab for thyroid eye disease: a systematic review and meta-analysis. 2025. [18] Bartalena L, Tanda ML. Current concepts regarding Graves' orbitopathy. J Intern Med. 2022. [19] Builes-Montaño CE, Rom á n-Gonz á lez A, Arenas-Quintero HM, et al. Pharmacologic Therapies for Active Moderate-to-Severe TED: A Comprehensive Systematic Review. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2026.

临床研究

2026-01-26

·山东医药杂志

甲状腺眼病治疗药物研究进展

杨珂（南京正大天晴制药有限公司，江苏南京210046）摘要甲状腺眼病（TED）是以眼眶组织炎症及组织重塑为特征的自身免疫性疾病，严重者可出现视神经压迫、突眼和暴露性角膜病变。TED传统治疗主要包括糖皮质激素和免疫抑制剂，虽能缓解炎症反应，但多为对症干预，尚未从发病机制层面实现根本治疗。近年来，随着对TED发病机制理解不断深入，新型靶向治疗药物被相继研发。多项临床研究显示，替妥木单抗、利妥昔单抗、托珠单抗等生物制剂用于TED治疗展现出良好疗效；靶向胰岛素样生长因子1受体、促甲状腺激素受体及肿瘤坏死因子α的单克隆抗体也展示出一定治疗潜力。目前，TED药物治疗正向更加精准、安全的方向发展，多靶点联合治疗与基于生物标志物的个体化疗法或将成为未来发展的趋势。关键词甲状腺眼病；靶向治疗；替妥木单抗；利妥昔单抗；托珠单抗甲状腺眼病（TED）又称Graves眼病或甲状腺相关性眶病，是一种以眼眶组织慢性炎症和组织重塑为特征的自身免疫性疾病。TED通常分为活动期和静止期两个阶段，活动期以炎症为主，静止期以组织纤维化为主［1］。TED临床表现包括眼睑退缩、突眼、结膜充血、水肿、复视等，严重者可出现视神经压迫性病变，不仅显著影响患者的容貌与生活质量，还会导致功能性视力障碍，严重降低患者生活质量。TED常与Graves甲状腺功能亢进症并发，25% ~ 50%的Graves病患者在病程中会出现眼部症状。依据欧洲Graves眼病协作组（EUGOGO）及美国甲状腺协会（ATA）的临床共识，大多数TED患者的症状较为轻微，仅需采取保守治疗并进行定期随访；10% ~ 20%的患者病情为中重度，需接受积极的药物治疗或手术干预［2］。对于TED，传统的治疗方案通过糖皮质激素控制炎症，但该疗法疗效有限，复发率高，伴有较为严重的治疗相关不良反应；此外，糖皮质激素治疗也难以逆转TED静止期的纤维化改变［3］。因此，基于TED发病机制的新型靶向药物开发逐渐成为研究热点。现就TED治疗药物的研究进展综述如下。 1 传统治疗药物传统的TED疗法以糖皮质激素为核心，联用免疫抑制剂、放射治疗等非特异性抗炎疗法。治疗的目标是控制急性炎症反应，缓解症状，延缓病情发展，并为后期组织重建争取时间。糖皮质激素是国际指南推荐的活动期中重度TED的一线治疗方案。2021年EUGOGO临床实践指南推荐，静脉甲泼尼龙（IVMP）联合免疫抑制剂［如吗替麦考酚酯（MMF）］为首选治疗方案。对于病情严重的患者，可以采用高剂量IVMP单药治疗［4］。与传统的口服激素疗法相比，IVMP方案对临床活动性评分（CAS）和突眼程度的改善更加显著，且全身不良反应发生率更低。然而，20% ~ 30%的TED患者对激素疗法反应不佳，10% ~ 20%的患者在停药后会出现复发［5］。此外，糖皮质激素治疗后肝功能损伤、血糖升高的发生率较高，限制了该疗法的长期使用。免疫抑制剂常用于TED的辅助治疗，适用于糖皮质激素治疗无效或不能耐受的患者。环孢素A通过抑制T淋巴细胞活化起作用，早期研究发现，其与糖皮质激素可协同发挥疗效［6］，但是严重的肾毒性限制了环孢素A的广泛使用。硫唑嘌呤是经典的免疫抑制剂，常用于TED糖皮质激素治疗后的维持阶段［7］。近年来，MMF用于器官移植和系统性红斑狼疮治疗中展现出优异疗效，也被尝试用于TED的治疗。一项研究分析了MMF与糖皮质激素联合治疗中重度TED的疗效，结果显示，与单独使用糖皮质激素相比，联合治疗组的临床有效率显著提升［8］。该结果表明，MMF与糖皮质激素联合应用可能是治疗中重度TED的潜在有效方案。 2 临床在用的新型靶向生物制剂近年来，鉴于传统疗法疗效有限、复发率高及安全性差等问题，靶向生物制剂被相继开发，此类药物通过精准靶向特定炎症信号通路或免疫细胞功能，控制病情进展。 2.1　替妥木单抗（Teprotumumab） Teprotumumab是一种胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）单克隆抗体，也是目前唯一获FDA批准用于治疗活动期中重度TED的靶向药物。Teprotumumab通过阻断IGF-1R介导的信号通路，抑制成纤维细胞激活，还能抑制透明质酸合成，从而减轻眼眶组织炎症反应和眼球突出症状［9］。在关键OPTIC研究中，接受Teprotumumab治疗的患者在治疗24周时眼球突出改善（≥2 mm）的应答率高达83%，而安慰剂组只有10%［10-11］。Teprotumumab在纠正复视、改善CAS和提高生活质量方面也有明显效果。Meta分析发现，接受Teprotumumab治疗的患者中，87%的患者突眼改善情况在随访中仍能维持［12］。Teprotumumab的不良反应相对可控，常见的治疗相关不良事件包括肌肉痉挛（18%）、听力下降（10%）和高血糖（8%），严重不良反应发生率不足5%。目前，美国及欧洲甲状腺病协会均已将Teprotumumab推荐为糖皮质激素无效或高风险人群的首选治疗方案之一［13］。 2.2　利妥昔单抗（RTX） RTX是一种CD20单克隆抗体，它能清除B淋巴细胞，降低促甲状腺激素受体抗体（TRAb）等自身抗体水平。对于RTX用于TED治疗的效果，目前研究结果有争议。一项多中心随机对照试验中，RTX和安慰剂在改善CAS方面无明显差别［14］。但另一项随机对照试验发现，RTX的疗效优于IVMP；在治疗24周时，RTX组100%的患者CAS改善至少2分，而IVMP组只有69%（P<0.001）［15］。因证据不一致，RTX一般用于糖皮质激素耐药或复发病例的尝试治疗，使用时需谨慎评估安全性［16］。目前，EUGOGO把RTX列为可以考虑的2线治疗手段之一［4］。 2.3　托珠单抗托珠单抗是一种白细胞介素6受体（IL-6R）单克隆抗体，通过阻断IL-6介导的炎症反应来发挥作用。一项随机对照试验纳入了糖皮质激素耐药的活动性中重度TED患者，研究结果显示，托珠单抗组65%的患者CAS下降至少2分，而对照组只有58.8%（P=0.04）；托珠单抗组86.7%的患者CAS≤1分（无或极轻度炎症），对照组仅有35.2%患者达到此标准（P=0.005）；托珠单抗组患者的突眼平均退缩1.5 mm，而对照组无明显变化（P=0.01）［17］。多项系统回顾分析和Meta分析也表明，托珠单抗在减轻眼球突出和控制炎症方面具有良好疗效［18-20］。根据美国及欧洲甲状腺病协会建议，托珠单抗被推荐用于糖皮质激素治疗无效的中重度活动期TED患者［13］。 3 在研的新型靶向药物近年来，随着对TED免疫发病机制探索不断深入，基于多种炎症通路和免疫机制的新型靶向药物已进入临床试验阶段。 3.1　IGF-1R靶向药物的延伸探索 IGF-1R在TED发病机制中占据核心地位，其与促甲状腺激素受体（TSHR）在眼眶成纤维细胞中构成复合物，共同参与炎症级联反应、透明质酸合成及成纤维细胞分化。Teprotumumab作为首个获批的IGF-1R靶向药物，其疗效已被广泛证实，在此基础上，新的小分子抑制剂、单克隆抗体及不同给药方式的研究正在展开。 Linsitinib（OSI-906）是一种口服小分子IGF-1R/胰岛素受体双重抑制剂，可以抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡，该药原用于实体瘤治疗［21］。动物实验显示，Linsitinib可显著减轻TED模型眼球突出症状和纤维化程度［22-23］。目前，Linsitinib治疗中重度活动期TED的Ⅱ期临床试验已启动（NCT05276063）。此外，为提高患者依从性与给药便利性，靶向IGF-1R的皮下注射用单抗（如Lonigutamab、VRDN-003、MHB018A）也正在积极研发中，目前尚处于Ⅰ ~ Ⅲ期临床研究，现有结果已显示了TED患者的显著临床获益。 3.2　TSHR抑制剂 TSHR作为TED的经典自身抗原，也是TED靶向治疗药物的热门研究靶点。K1-70是一种TSHR单克隆抗体，在治疗Graves病伴眼病患者的Ⅰ期临床研究中，K1-70展示出良好的耐受性，患者的甲状腺功能和突眼症状均得到改善［24］。除了单抗外，多款小分子TSHR拮抗剂也在开发过程中。在体外研究中，RVT-1401、ML-224均显示出对TRAb诱导的信号转导的显著抑制，展现出治疗TED的潜力。 3.3　肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂 TNF-α作为炎症网络的核心因子，在TED中表达上调。一项临床试验纳入了10例中重度TED患者，给予TNF-α抑制剂依那西普治疗12周后，患者的临床活动评分从4.0下降至1.6，且6例患者主观症状明显改善，突眼程度稳定［25］。这项研究结果为TNF-α通路抑制剂在TED治疗中的进一步探索提供了初步依据。 3.4　CD40-CD40L抗体在抗原递呈细胞（APC）与T淋巴细胞的共刺激信号中，CD40发挥重要的链接作用。CD40在Graves病患者中表达普遍升高。一项关于Graves病患者的Ⅱ期研究发现，CD40单克隆抗体Iscalimab治疗12周后，约47%的患者无需再使用抗甲状腺药物，且TSHR抗体平均下降66%［26］。虽然目前尚无Iscalimab直接治疗TED的临床数据，但Iscalimab展现出的调控早期自身免疫激活方面的作用，提示其或可用于TED的早期干预。 3.5　IL-6R抗体在托珠单抗成功应用于TED治疗后，另一种IL-6R靶向药物赛妥珠单抗进入临床研究。该药为长效人源化单抗，采用皮下注射方式。一项Ⅲ期SatraGO-1研究（GP44467）正评估该药用于活动期TED治疗的疗效和安全性。此外，一项病例报告显示，1例Graves病并发甲状腺功能障碍视神经病变（DON）并最终诊断为视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的44岁女性患者，在接受类固醇半脉冲治疗和眼眶减压手术后，视觉预后仍较差，但随后使用赛妥珠单抗联合类固醇治疗后，未再出现NMOSD复发［27］。这一病例诊治经验提示，赛妥珠单抗在TED及相关自身免疫性疾病治疗中可能有一定应用潜力。 3.6　新型多靶点抗体与疫苗除单一靶点的治疗药物外，目前尚有双靶点治疗药物及疫苗型药物的临床前研究。例如，部分实验性抗体可同时抑制IGF-1、IGF-2通路，阻断成纤维细胞活化的效力更强。针对TSHR多肽段的免疫耐受诱导疫苗被设计从免疫机制阻断病理过程从而达到治疗效果，现已进入体内研究阶段。 4 药物治疗的未来方向目前，TED药物治疗正向更加精准、安全的方向发展。在新的治疗策略中，多靶点联合治疗与基于生物标志物的个体化疗法或将成为未来发展的趋势。 4.1　多靶点联合治疗的探索 TED的发病机制涉及多个炎症通路和免疫细胞亚群，单一靶点的疗法往往难以全面阻断病理进程。既往研究报道，IGF-1R与TSHR可形成信号复合物，在眼眶成纤维细胞中共同介导炎症级联反应及玻尿酸合成。因此，同时抑制IGF-1R和TSHR被认为具有更好的疗效［28］。靶向IGF-1R的Teprotumumab已获批上市，若后续TSHR拮抗剂（如K1-70）完成开发并进入临床应用，将有望通过协同机制进一步提高TED的治疗效果、缩短药物起效时间、降低疾病复发率。此外，IL-6R、FcRn、BAFF等多个靶点蛋白也可在不同阶段参与TED免疫调节过程［29-30］，相关药物合理组合或联合序贯给药策略有望针对不同临床表型TED（如突眼主导型、炎症主导型或纤维化主导型）提供更精准有效的方案。联合治疗相关研究尚处于早期阶段，多靶点药物联用方案是否会带来免疫抑制相关感染、增加不良反应风险等仍需系统评估。 4.2　基于生物标志物的个体化治疗 TED患者在临床表现、疾病进展速度及对治疗的反应性方面具有高度异质性，而当前疗法选择多基于经验分级与CAS评分，尚缺乏精确的分子分型工具。近年来，多个TED的潜在生物标志物已被发掘，这些生物标志物将有助于预测治疗应答、评估疾病活动性及指导靶向用药。 TRAb水平被认为与TED的疾病严重程度和复发风险显著相关，早期监测有助于医护人员识别高风险患者［31-32］。部分基因多态性（如CD40、HLA-DRB1等）也被认为与免疫反应强度有关［33］，可能成为预测治疗应答的基因标志物。高分辨MRI可用于区分活动期与静止期TED，还能用于监测治疗过程中眼外肌水肿和眶脂肪体积变化［34］。未来如能将MRI影像标志物、血清标志物与人工智能模型整合，开发TED的治疗反应评分系统，将有助于实现个体化精准治疗。近年来，靶向免疫治疗药物的发展为TED治疗带来了新希望。Teprotumumab作为首个获批的靶向药物，显著提高了TED患者突眼和炎症的缓解率。RTX、托珠单抗等药物为糖皮质激素治疗无效的患者及难治患者提供了更多选择。多款针对新靶点的药物（如靶向BAFF、FcRn、TSHR的药物）正处于临床试验阶段，并已展示出良好的疗效与安全性。未来TED的治疗将向基于生物标志物的分层治疗方向发展，治疗方案更加个性化；同时，多靶点联合治疗的策略有望突破单一靶点药物的疗效瓶颈。此外，如何将药物治疗与手术干预（如眶减压、斜视矫正等）结合，为患者提供整体解决方案，也是TED综合管理中亟待优化的部分。随着新药上市与更多高质量临床证据的积累，疗效更好、不良反应更小、精准治疗的愿景将进一步实现。作者贡献声明杨珂负责选题构思、文献资料查询、资料整理及论文撰写。利益冲突声明本文在构思设计、撰写和发表等过程中不存在利益冲突。 1. 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放射疗法

2026-01-22

·TED突眼星人互助社

甲状腺眼病治疗最新进展丨IGF-1R靶点新型口服药改善眼球突出

转自丨香港济民药业Drugs、monkey123456 如有侵权珊。 Sling Therapeutics生物制药公司于1月14日公布了评估Linsitinib(林西替尼)治疗活动性、中度至重度甲状腺眼病的2/3期试验的顶线结果。分析显示，该药物符合该研究的主要终点，以150mg每日两次的剂量下，对甲状腺眼病患者实现了统计学上显著的眼球突出减少，并具有经验证的安全性。甲状腺眼病是一种渐进性且威胁视力的罕见自身免疫性疾病，常见于患有格雷斯病和甲状腺功能亢进症的人，其原因是IGF-1R信号通路功能障碍导致眼后纤维组织生长。由于组织生长会导致疼痛、眼球突出和复视。目前在美国，获得批准的唯一甲状腺眼病治疗方法是Tepezza(teprotumumab-trbw)，这是一种通过静脉输注给药的单克隆抗体。另外，研究性单克隆抗体veligrotug也在活动性和慢性甲状腺眼病患者中完成了3期试验。 Linsitinib是一种口服小分子药物，可抑制胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)的活性。IGF-1R靶点的激活会导致甲状腺眼病中出现的炎症和眼球突出。据信，抑制IGF-1R可能有助于减少甲状腺眼病患者的眼眶炎症和相关组织损伤。据该公司的说法，Linsitinib是首个也是唯一一个在甲状腺眼病中确立统计学和临床意义的口服小分子疗法。在随机、双盲、安慰剂对照的LIDS研究(NCT05276063)中，90名甲状腺眼病患者按1:1:1的比例随机分配接受linsitinib 150mg、linsitinib 75mg或安慰剂，每日两次。该试验在全球五个国家的35个地点进行。主要终点是第24周对眼球突出有缓解的患者百分比，定义为眼球突出自起始减少至少2毫米。试验达到了主要终点，即150mg每天两次剂量具有统计学意义和临床意义。在第24周，每天两次服用150mg的Linsitinib组患者的眼球突出显著减轻、眼球突出缓解率为52%。治疗中报告的最常见不良事件包括腹泻(20.7%)、头痛(20.7%)、恶心(20.7%)、疲劳(17.2%)、丙氨酸转氨酶升高(17.2%)、多汗症(13.8%)、天冬氨酸转氨酶升高(10.3%)和肌肉痉挛(10.3%)。研究期间未观察到与药物相关的听力障碍、QTc延长或月经周期变化；有1例高血糖报告，无需干预。 Sling表示，这项试验的更多数据将在未来的医学会议上公布。对于深受困扰的我们甲状腺眼病患者来说，Linsitinib的口服临床试验成功是一个充满希望的信号。它预示着未来可能通过每日服药这种简单得多的方式，有效控制病情、改善眼球突出、提升生活质量。让我们共同关注这款药物的后续进展。 Linsitinib 全国甲状腺眼病病友的互助群参考来源： Sling Therapeutics announces positive topline results from phase 2b/3 LIDS clinical trial of oral small molecule linsitinib in patients with thyroid eye disease. News release. Sling Therapeutics. January 14, 2025. 管理员二妞儿（微信：minghui8727）上班族（微信：sixsix66sixsix6）关注微信公众号获得更多最前沿甲状腺相关眼病/甲亢信息 #甲状腺相关眼病 #突眼 #凸眼 #甲亢#替妥尤

临床结果临床3期临床2期临床成功

100 项与林西替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09925	林西替尼	-	DB06075

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
格雷夫斯眼病	临床3期	美国	Sling Therapeutics, Inc.	2022-07-01
格雷夫斯眼病	临床3期	加拿大	Sling Therapeutics, Inc.	2022-07-01
格雷夫斯眼病	临床3期	意大利	Sling Therapeutics, Inc.	2022-07-01
格雷夫斯眼病	临床3期	西班牙	Sling Therapeutics, Inc.	2022-07-01
格雷夫斯眼病	临床3期	英国	Sling Therapeutics, Inc.	2022-07-01
桥本病	临床3期	美国	Sling Therapeutics, Inc.	2022-07-01
桥本病	临床3期	加拿大	Sling Therapeutics, Inc.	2022-07-01
桥本病	临床3期	意大利	Sling Therapeutics, Inc.	2022-07-01
桥本病	临床3期	西班牙	Sling Therapeutics, Inc.	2022-07-01
桥本病	临床3期	英国	Sling Therapeutics, Inc.	2022-07-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01560260 (SARC, Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床2期	胃肠道间质瘤	20	Linsitinib	顧廠鬱遞網艱鑰齋醖廠(製鏇齋觸觸蓋範鏇襯遞) = 繭餘淵衊糧夢願願鏇觸獵簾簾鑰顧夢鬱襯選獵 (膚齋糧願繭衊淵餘憲壓 ) 更多	积极	2020-04-15
NCT02546544 (LINES, CTgov)	临床2期	复发性尤文肉瘤 \| 难治性尤文肉瘤	16	Linsitinib	顧艱鬱襯選襯鹽鏇遞鑰(衊網醖選繭積範選窪壓) = 願鹹網鏇齋夢壓遞積鬱鹽衊鹽淵獵窪繭窪糧鬱 (醖艱築願鹹鬱願積壓膚, 衊獵積積積餘鬱構製選 ~ 遞積鹹獵構鏇簾鏇繭憲) 更多	-	2019-06-03
NCT01672736 (CTgov)	临床1/2期	复发性多发性骨髓瘤	19	Dexamethasone+Velcade+ASP7487	觸鏇製衊夢鏇構窪襯淵 = 顧蓋鏇膚壓築鹹廠鏇膚願衊窪艱顧鏇廠淵鹹壓 (簾獵觸選糧簾簾網顧窪, 膚憲衊鹽選顧餘窪淵構 ~ 積顧構積觸獵遞願淵積) 更多	-	2018-09-13
NCT01186861 (Pubmed \| Med J Aust) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌维持	205	erlotinib+linsitinib	鏇鬱鏇選繭壓鹹獵鏇鑰(範遞憲選獵鹹夢膚膚糧): P-Value = 0.601 更多	不佳	2017-09-05
				erlotinib+Placebo
NCT01560260 (SARC, CTgov)	临床2期	副神经节瘤 \| 软骨肉瘤 \| 胃肠道间质瘤 ... 更多	20	Pharmacological Study+Linsitinib	衊夢選遞構簾襯繭淵襯 = 糧觸積鹽蓋鬱餘膚壓糧觸網鏇鹹顧窪齋網願齋 (鏇鹹齋膚願鏇鑰範築醖, 餘獵艱積鏇繭膚鑰淵選 ~ 範構淵壓遞觸鏇鏇艱網) 更多	-	2017-01-19
NCT01221077 (Pubmed \| Clin Lung Cancer) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌	88	erlotinib+Linsitinib	廠簾獵鏇鑰築願糧鑰構(顧鹽築網膚鏇夢艱艱蓋) = 壓齋艱淵鹹齋範蓋積膚範繭構遞醖淵獵窪構顧 (艱糧顧簾鏇選築夢鹽鑰 ) 更多	不佳	2017-01-01
				erlotinib+Placebo	廠簾獵鏇鑰築願糧鑰構(顧鹽築網膚鏇夢艱艱蓋) = 襯衊餘鬱鑰繭衊遞構壓範繭構遞醖淵獵窪構顧 (艱糧顧簾鏇選築夢鹽鑰 ) 更多
NCT01533181 (Pubmed \| Oncologist) 人工标引	临床2期	复发性小细胞肺癌	44	Topotecan Hydrochloride	襯網鏇網淵構網窪窪壓(膚製鏇壓顧鑰鑰壓遞觸) = 糧鬱選餘鑰艱廠襯壓鏇積艱鹽鑰餘積蓋鏇鑰襯 (製鬱淵獵壓鹹鬱廠壓構, 1.5 ~ 3.6) 更多	不佳	2016-10-01
				Linsitinib	襯網鏇網淵構網窪窪壓(膚製鏇壓顧鑰鑰壓遞觸) = 衊顧鬱鏇醖糧憲繭積築積艱鹽鑰餘積蓋鏇鑰襯 (製鬱淵獵壓鹹鬱廠壓構, 1.1 ~ 1.4) 更多
NCT01533181 (CTgov)	临床2期	复发性小细胞肺癌	44	Topotecan (Arm A: Topotecan)	糧簾壓夢觸鏇顧醖製艱(糧簾廠膚壓憲艱膚鹽憲) = 選築艱窪夢醖壓醖製網繭選網齋選襯壓艱窪蓋 (顧鬱餘餘鹹範築壓艱願, 夢製遞構觸憲獵鬱衊製 ~ 憲餘鏇鹽壓築襯窪鬱鬱) 更多	-	2016-01-14
				OS-906 (Arm B: OS-906)	糧簾壓夢觸鏇顧醖製艱(糧簾廠膚壓憲艱膚鹽憲) = 願窪醖糧簾窪顧繭蓋憲繭選網齋選襯壓艱窪蓋 (顧鬱餘餘鹹範築壓艱願, 廠範憲網願簾醖醖製鬱 ~ 憲夢願觸蓋壓鹽構窪選) 更多
NCT00924989 (Pubmed \| Lancet Oncol) 人工标引	临床3期	肾上腺皮质癌	139	Linsitinib	網網壓醖廠繭齋網壓鹹(膚鹹膚鏇製顧窪鏇鏇壓) = 鬱餘醖醖蓋壓壓艱繭襯壓餘醖範壓繭夢醖構襯 (窪構積願膚範選製顧鏇 )	不佳	2015-04-01
				Placebo	網網壓醖廠繭齋網壓鹹(膚鹹膚鏇製顧窪鏇鏇壓) = 簾醖鑰顧醖顧襯獵鑰壓壓餘醖範壓繭夢醖構襯 (窪構積願膚範選製顧鏇 ) 更多
NCT01533246 (CTgov)	临床2期	复发性前列腺癌 \| 转移性去势抵抗性前列腺癌 \| 前列腺腺癌	17	laboratory biomarker analysis+linsitinib	壓淵襯艱襯艱艱鏇艱顧 = 獵餘願鹽築獵遞構積淵膚衊遞醖夢衊齋蓋範餘 (鹽構製鹹鹽範遞醖範淵, 製餘網鏇膚範衊積蓋製 ~ 網鹽憲窪鑰範襯憲襯壓) 更多	-	2015-03-13