Inebilizumab-cdon

摘要 综述目的：视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种罕见但高度致残的中枢神经系统疾病。与多发性硬化不同，NMOSD的残疾继发于复发，这些复发常导致失明、瘫痪甚至死亡。近年来，新的靶向免疫疗法已进行试验并进入治疗库。我们致力于评估NMOSD治疗药物的现状。 近期发现：本综述对利妥昔单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗、依库珠单抗和瑞利珠单抗的最新临床试验及上市后数据进行了实用性评估，并与传统药物进行了对比。我们还回顾了诸如在SARS-CoV2感染和妊娠背景下的治疗等当代议题。 总结：随着对疾病的更早和更好识别、诊断准确性的提高，以及更有效的靶向疗法的出现，NMOSD的发病率和死亡率发生了显著变化。维持治疗的选择仍需根据患者个体因素和可及性进行细致考量。目前有超过100种候选药物处于试验阶段，无疾病生存现已成为NMOSD患者可实现的现实目标。 引言 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种中枢神经系统（CNS）星形胶质细胞病变，在高加索人种中的患病率为1/100000，在亚洲和黑种人群体中为3.5–10/100000，女性和男性的患病比例约为9:1。与多发性硬化（MS）相比，在MS中患者同时存在复发相关和进展相关的残疾，而NMOSD的残疾似乎完全由复发性、通常是严重的复发驱动，这凸显了早期诊断和积极预防复发的重要性。 在高达80%的NMOSD患者中发现的水通道蛋白4免疫球蛋白-G（AQP4-IgG）彻底改变了我们对该病的理解和诊断。这些通道的分布与疾病的临床/放射学特征相关。几乎30%的AQP4阴性患者抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-IgG1）阳性，而那些疾病相关自身抗体阴性的患者被称为“血清阴性”。目前的NMOSD诊断标准根据AQP4血清状态对患者进行分层。AQP4-IgG在周围产生，血清AQP4-IgG具有最高的敏感性。AQP4-IgG通过损害星形胶质细胞足突导致脑水运动功能障碍、胶质瘢痕形成和神经兴奋性从而造成损伤。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形胶质细胞损伤的衡量指标，是NMOSD活动的生物标志物。 现已有四种新的NMOSD药物成功完成试验并被批准用于AQP4-IgG+ NMOSD患者以预防复发。在此，我们回顾当前和未来的NMOSD治疗方法，并就临床决策制定提供指导，包括在妊娠和COVID-19背景下的决策。 急性复发治疗的简要概述 公认的NMOSD急性复发初始治疗是大剂量类固醇激素，通常是静脉注射甲泼尼龙（IVMP）。IVMP单药治疗的疗效相对较低，一项针对693次NMOSD发作的研究显示，仅17%的患者达到完全缓解，16.2%的患者无改善。IVMP单药治疗反应不佳的预测因素包括既往使用过免疫抑制剂、较高的脑脊液（CSF）蛋白以及更活跃的脑干病灶（特别是脑桥和延髓）。因此，对于许多患者，常常需要同时或立即加用血浆置换（PLEX），而PLEX/IVMP联合治疗已被证明优于单药治疗。尽管没有明确的标准指导临床医生何时启动PLEX，但鉴于NMOSD复发的不可预测性、残疾积累完全由复发驱动以及IVMP单药疗效有限，通常建议尽早开始PLEX，特别是在视力、脑干、运动和疼痛领域的复发。PLEX的时机至关重要，延迟短至5天就可能对残疾结局产生负面影响。只有早期启动PLEX才能观察到完全缓解（如果疾病发作后2天内启动则为40%，如果晚于20天则为0%）。静脉注射免疫球蛋白（IVIg）治疗NMOSD复发的效果可能较弱，可考虑用于有PLEX禁忌症的患者。 维持性免疫调节治疗 “传统药物” 硫唑嘌呤（AZA）已在NMOSD中得到广泛研究，历史上被用作一线治疗。它是一种硫嘌呤类脱氧核糖核酸（DNA）/核糖核酸（RNA）嘌呤拮抗剂，干扰淋巴细胞增殖（图1）。口服剂量为2–3 mg/kg/天，通常与泼尼松联用，需要6–12个月才能显现临床疗效。观察性研究指出AZA能持续降低年复发率（ARR）。在一项比较AZA与利妥昔单抗（RTX）疗效的开放随机对照试验（RCT）中（68名患者），RTX组的ARR降低幅度（1.09；标准差0.72）显著高于AZA组（0.49，SD 0.59），尽管最近的一项荟萃分析发现这些传统治疗药物之间的ARR没有一致的趋势。耐受性和安全性问题很常见（包括肝功能障碍/感染），有16.3–62%的患者因不良事件或缺乏疗效而停药。 图1：基于假定免疫发病机制的NMOSD靶向治疗。NMOSD的发病机制及外周免疫系统和中枢神经系统中的治疗靶点。B细胞在骨髓、脾脏和淋巴结中成熟，最终产生表达抗AQP4的浆母细胞。致病性AQP4抗体通过有缺陷的血脑屏障进入CNS，靶向星形胶质细胞，导致神经炎症和脱髓鞘。图中描绘了传统疗法（蓝色）、新型维持疗法（绿色）和新兴疗法（灰色）在NMOSD发病机制中涉及的各个检查点。AQP4：水通道蛋白4；BBB：血脑屏障；C：补体因子；CD：分化簇；IgG：免疫球蛋白G；IL：白细胞介素；MAC：膜攻击复合物；NK：自然杀伤细胞。 吗替麦考酚酯（MMF）是另一种历史上的NMOSD治疗药物，作为可逆的非竞争性次黄嘌呤单磷酸脱氢酶抑制剂优先消耗B/T淋巴细胞（图1）。口服剂量为1000–2000 mg/天，起效时间长达12周。观察性研究显示其具有中等疗效，ARR平均降低1.17（95%置信区间[CI] 1.07–1.28），扩展残疾状态量表（EDSS）评分降低0.85（95% CI 0.36–1.34）。虽然耐受性似乎优于AZA，但不良事件可包括骨髓抑制、闭经和致畸性。 米托蒽醌、甲氨蝶呤和环磷酰胺（图1）也曾用于维持免疫抑制，但使用频率较低。Enriquez等（2019）对米托蒽醌在NMOSD中的使用进行了系统评价。他们发现尽管复发率似乎有所降低，但患者和方案存在异质性，且对这种具有潜在严重不良事件的药物随访有限，使其不是一个理想的一线选择。小型观察性研究表明，甲氨蝶呤联合类固醇激素可降低ARR并稳定EDSS。甲氨蝶呤的使用需要辅助类固醇激素至少6个月，并与肺炎、胃肠道不适、血细胞减少和肝毒性相关。环磷酰胺极少使用，现有数据有限，不足以给出正式推荐。 利妥昔单抗 作用机制（MOA，图1） RTX是一种嵌合抗CD20单克隆抗体，常用于MS，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）/补体依赖性细胞毒作用（CDC）促进B淋巴细胞耗竭，促进免疫调节性T淋巴细胞表型，并激活中性粒细胞/巨噬细胞吞噬作用。通常每6个月静脉注射两次1000 mg的剂量，间隔2周，也可每6个月静脉注射375 mg/m²/周，连续4周。开始治疗后2周内B淋巴细胞几乎完全耗竭，这种状态可持续6–12个月。 疗效 对超过400名患者的观察数据显示，RTX能持续降低ARR/EDSS。平均ARR降低范围从0.57到0.79，并且在数年的随访中效果持续。在一项针对38名NMOSD患者的RCT（RIN-1）中，RTX治疗组无复发，而安慰剂组有37%复发（组间差异36.8%，95% CI 12.3–65.5, p = 0.0058）。RTX诱导后可能出现早期复发，这被认为是由于B淋巴细胞耗竭不完全或诱导了系统性B淋巴细胞活化因子所致。一项系统评价显示，RTX治疗后平均EDSS降低0.64（95% CI 0.10–1.18），其他研究也印证了这一点。观察性比较研究的一般共识是，与AZA/MMF相比，RTX更有效且耐受性更好。 不良事件 不良事件包括输注相关反应（IARs，后续输注时减少）、低丙种球蛋白血症和感染。 NMOSD治疗格局的变化 尽管传统/常规免疫抑制剂价格低廉且易于获得，但其突破性疾病和不良事件的发生率令人担忧。我们对NMOSD疾病机制的理解表明，免疫致病通路的许多环节都是靶向生物制剂的潜在靶点（图1）。下文我们将概述新的生物制剂及其关键RCT的结果。 B淋巴细胞调节剂（图1） B淋巴细胞在NMOSD中扮演重要角色，大约75–90%的NMOSD患者通过CD19/27/38 B淋巴细胞产生致病性AQP4-IgG。 伊奈利珠单抗 作用机制  伊奈利珠单抗是一种人源化抗CD19单克隆抗体。CD19广泛表达于B系细胞，特别是晚期记忆B淋巴细胞和浆母细胞。在临床前模型中，伊奈利珠单抗通过ADCC耗竭超过90%的CD19阳性B淋巴细胞，其活性与RTX相当（或更优），且持续时间更长。给药方案为第1天和第14天静脉输注300 mg，之后每6个月输注300 mg。治疗开始后4周内可观察到B淋巴细胞耗竭。疫苗接种和安全性筛查与其他B细胞疗法一致。 疗效  伊奈利珠单抗在美国的获批基于一项关键的II/III期安慰剂对照RCT（N-MOmentum，图2）。该试验纳入230名NMOSD患者（92% AQP4-IgG血清阳性；n = 174 接受伊奈利珠单抗；n = 56 安慰剂），因疗效明确而提前终止。伊奈利珠单抗治疗组有12%的患者（n = 21/118）复发，而安慰剂组为39%（n = 22/56）（风险比0.272；95% CI 0.150–0.496；p < 0.0001），需治疗人数（NNT）为3.73人可预防一次发作（95% CI 3.06–5.66）。由于样本量小，无法解释其在血清阴性患者中的疗效。疗效在事后开放标签分析中得以持续。在主要试验中，伊奈利珠单抗组有16%的患者出现EDSS恶化，而安慰剂组为35%（比值比0.371；95% CI 0.181–0.763；p = 0.0070）；然而这种效果在4年时未能持续。 图2：N-MOmentum III期试验中伊奈利珠单抗首次方案定义复发的时间。至裁定发作发生的Kaplan–Meier估计。意向治疗人群中至NMOSD裁定发作发生的时间。CI：置信区间；HR：风险比。 不良事件  最常见的不良事件是输注相关反应和尿路感染（UTI）。RCT中有两例死亡：一例继发于NMOSD复发的并发症，另一例为疑似但未确诊的进行性多灶性白质脑病（PML）病例。目前尚无其他PML病例报告。 抗白细胞介素-6（IL-6）受体药物（图1） IL-6是一种可溶性、多效性细胞因子，是急性/慢性炎症的主要调节因子。它由活化的星形胶质细胞分泌，促进T淋巴细胞分化为促炎性Th-17细胞，并促进B淋巴细胞分化为产生AQP4-IgG的浆母细胞。IL-6增加血脑屏障（BBB）通透性，允许促炎细胞进入CNS，并调节补体。此外，它可能在疼痛启动过程中发挥特定作用。与MS患者相比，NMOSD患者的脑脊液（CSF）中IL-6水平升高。IL-6滴度与AQP4-IgG和GFAP水平相关，并且似乎能预测复发。与缓解期相比，NMOSD复发期血清/CSF IL-6浓度显著更高。 萨特利珠单抗 作用机制  萨特利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可与膜结合型和可溶性IL-6受体结合，阻止IL-6信号通路的激活。它能穿过BBB，降低BBB通透性，并抑制促炎细胞向CNS迁移。萨特利珠单抗在溶酶体（酸性）pH下释放其生物活性成分，以促进免疫球蛋白再循环，从而延长其半衰期。它可以自行给药，剂量为第0、2、4周皮下注射120 mg，之后维持剂量为每4周皮下注射120 mg。 疗效  萨特利珠单抗的获批基于两项国际III期RCT（图3）：SAkuraStar（萨特利珠单抗单药治疗）和SAkuraSky（萨特利珠单抗作为添加治疗与基线免疫抑制剂联合）。在SAkuraSky中，83名NMOSD患者接受萨特利珠单抗治疗（作为常规免疫抑制剂的添加治疗 vs 安慰剂添加治疗）。在该试验中，萨特利珠单抗组有20%（n = 8/41）的患者经历复发，而安慰剂组为43%（n = 18/42）（HR 0.38；95% CI 0.16–0.88）。单药治疗的结果与此呼应（图3）。在SAkuraSky中，当按血清阳性（HR 0.21；95% CI 0.06–0.75）和血清阴性（HR 0.66；95% CI 0.20–2.24）患者分层时，复发率降低的趋势持续存在；血清阳性组效果更明显。这与单药治疗不同，单药治疗中血清阴性患者未见显著差异。第48周时，SAkuraSky/SAkuraStar试验中萨特利珠单抗组分别有89%/76%的患者保持无复发，而安慰剂组分别为66%/62%。这种效果在开放标签扩展期得以持续。EDSS、疼痛和疲劳评分的变化不显著。 图3：SAkuraSky和SAkuraStar III期试验中萨特利珠单抗首次方案定义复发的时间。A：SAkuraSky试验总体患者队列中双盲期内首次方案定义复发的时间。未经历方案定义复发的患者在双盲期结束时被删失。虚线代表基线后48周、96周和144周。图中数字表示无复发患者的比例。HR：风险比；NE：不可评估。B：SAkuraStar试验总体患者队列中双盲期内首次方案定义复发的时间。分析基于意向治疗人群。虚线处的数字表示每组在第48、96和144周时无复发患者的百分比。方案定义复发由独立的临床终点委员会裁定。刻度线表示删失数据。AQP4-IgG表示抗水通道蛋白-4的IgG抗体。 不良事件  萨特利珠单抗通常耐受性良好。最常见的不良事件是UTIs/上呼吸道感染（URTIs）、头痛和注射相关反应。 托珠单抗 作用机制  托珠单抗是一种较早的人源化抗IL-6受体单克隆抗体。每4周静脉注射8 mg/kg。目前仅存在关于托珠单抗用于NMOSD的小型观察性研究，但结果令人鼓舞。 疗效  观察性研究表明，无论是单药还是辅助治疗，托珠单抗均能显著降低NMOSD的ARR。一项II期RCT（TANGO）显示，与AZA相比，托珠单抗组首次复发时间更长（78.9周 vs. 56.7周；p = 0.0026），且复发风险降低（HR 0.236；95% CI 0.107–0.518；p < 0.0001）。此外，与AZA组相比，托珠单抗组EDSS增加的患者更少（相对风险3.557；95% CI 1.603–8.387；p = 0.0005）。托珠单抗还可能改善NMOSD相关疼痛。托珠单抗目前正在进行一项开放标签的III期RCT（ClinicalTrials.gov NCT02003144）。 补体抑制剂（图1） 补体系统包含两个主要功能通路：（1）生成溶细胞通路分子的酶促级联反应;（2）导致C5b-9膜攻击复合物（MAC）形成的溶细胞通路本身。在NMOSD（而非MS）的病灶中可观察到特征性的补体沉积边缘。在NMOSD中，AQP4-IgG激活补体并形成MAC，最终导致CDC和星形胶质细胞损伤。这使得补体系统成为NMOSD中一个有价值的靶点。 依库珠单抗 作用机制  依库珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可抑制末端补体蛋白C5，阻止其裂解为C5a/5b，从而防止MAC的形成。它被批准用于阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）和重症肌无力（MG）。给药方案为第1、2、3、4周静脉注射900 mg，第5周注射1200 mg，之后每2周注射1200 mg。第4周达到稳态血清浓度。 疗效  依库珠单抗基于一项III期RCT（PREVENT，图4A）成为美国首个获批用于NMOSD的单克隆抗体。在该研究中，143名血清阳性NMOSD患者接受依库珠单抗或安慰剂（患者可维持稳定剂量的免疫抑制药物，RTX除外）；依库珠单抗组的复发率为3%（n = 3/96），而安慰剂组为43%（n = 20/47）（HR 0.06；95% CI 0.02–0.20；p < 0.001）。研究结束时，依库珠单抗组的ARR为0.02，而安慰剂组为0.35（率比0.04；95% CI 0.01–0.15；p < 0.001）。在超过3年的随访中，依库珠单抗组仅有3/96例患者复发，第144周时依库珠单抗组和安慰剂组无复发患者比例分别为96.4% vs. 45.4%。开放标签扩展期和小型病例系列支持这些结果。在PREVENT试验中，对残疾进展无显著影响；但这可能部分受到仅6周短期随访的影响。事后分析显示，与安慰剂相比，依库珠单抗治疗组EDSS增加的患者更少（11.5 vs. 23.4%；p < 0.05）。最近的一项事后研究表明，依库珠单抗可能比其他NMOSD药物更有效。 图4：PREVENT III期试验中依库珠单抗和CHAMPION III期试验中瑞利珠单抗首次方案定义复发的时间。A：PREVENT试验期间首次NMOSD复发。显示的是接受依库珠单抗或安慰剂治疗的NMOSD患者主要终点分析中的无复发生存Kaplan–Meier图。数据来自修改的意向治疗人群。刻度线表示数据删失。未发生裁定复发的患者数据在试验期结束时被删失，包括那些被裁定为不是复发的医生判定复发的患者以及提前停止试验方案的患者。合并免疫抑制治疗见表1。（B）CHAMPION试验期间首次裁定复发的Kaplan–Meier估计。 不良事件  最常见的不良事件包括上呼吸道感染（URTIs）和头痛/恶心（约15–20%的患者）。PREVENT试验中发生一例继发于肺积脓的死亡。存在依库珠单抗诱发荚膜细菌感染的风险增加，2008年至2016年间美国报告了16例接受依库珠单抗治疗的患者发生脑膜炎球菌病（上市后发生率为每100患者年0.25例）。使用依库珠单抗正式要求接种脑膜炎球菌结合（或MenACWY）疫苗和B群脑膜炎球菌（或MenB）疫苗。重要的是，停用依库珠单抗可能与疾病活动反弹相关。 瑞利珠单抗 作用机制  瑞利珠单抗是一种新一代针对C5的高特异性单克隆抗体。已批准用于PNH和MG，鉴于近期III期CHAMPION试验的积极结果，其在NMOSD的适应症也已批准。瑞利珠单抗在酸性pH下释放以促进免疫球蛋白再循环并延长其治疗持续时间（与依库珠单抗每2周静脉给药相比，瑞利珠单抗每8周给药一次，使其成为患者更易接受的选项）。患者在第1天接受负荷剂量（2400–3400 mg），第15天及之后每8周接受基于体重的维持剂量（3000–3600 mg）。在两项大型PNH的RCT中，瑞利珠单抗被判定为不劣于依库珠单抗。 疗效  CHAMPION试验于2023年发表（图4B）。在该试验中，58名血清阳性NMOSD患者接受瑞利珠单抗治疗（单药或辅助治疗），并与PREVENT试验的外部安慰剂对照组进行比较（47名安慰剂患者）。第48周时，瑞利珠单抗组无复发患者比例为0.965，而安慰剂组为0.506。事实上，在大约74周内，瑞利珠单抗组无复发事件，而安慰剂组有20次复发，相对复发风险降低了98.6%（HR 0.014, 95% CI 0.000–0.103）。添加治疗和单药治疗均观察到这一结果。此外，通过25英尺步行测试和EDSS测量的临床恶化患者比例这一次要终点，在瑞利珠单抗组显著更低。 不良事件  瑞利珠单抗耐受性良好，最常见的不良事件是头痛、关节痛和尿路感染（UTIs）。在CHAMPION试验中，2/58名患者在试验前接种疫苗的情况下仍发生脑膜炎球菌感染（均康复，无神经系统后遗症），这突显了及时识别和治疗补体抑制剂相关脑膜炎的重要性。瑞利珠单抗上市后累计报告的脑膜炎球菌感染率为每100患者年0.05例。 新型生物制剂的比较 虽然上述NMOSD新型生物制剂的III期RCT有许多共同点，但由于样本量、对照组、入组标准、血清状态和复发判定性质等方面的差异，直接比较结果具有挑战性。在萨特利珠单抗/伊奈利珠单抗试验中，AQP4-IgG血清阴性患者未被排除（尽管数量太少，无法对该组进行解读），而依库珠单抗试验仅纳入血清阳性患者。 最近，Wingerchuk等（2022）对N-MOmentum、PREVENT、SAkuraSky和SAkuraStar试验的结果进行了比较。图2、3、4比较了关键的RCT生存曲线。接受依库珠单抗治疗（±辅助免疫抑制治疗）的患者首次复发延迟时间的概率最高（98–99%）。与萨特利珠单抗单药治疗相比，依库珠单抗单药治疗首次复发的可能性低90%（HR 0.10；95% 可信区间0.01–0.65），与伊奈利珠单抗单药治疗相比低89%（HR 0.11；95% CrI 0.02–0.68）。这种趋势在比较依库珠单抗与接受辅助免疫抑制治疗的萨特利珠单抗患者时仍然保持（HR 0.24；95% CrI 0.06–0.98）。尽管依库珠单抗在降低复发风险方面似乎更优，但所有4项RCT中患者无复发的比例相似，研究结果也可能反映了起效时间的差异。由于研究设计异质性，无法进行ARR/残疾/不良事件的分析。 当代管理问题 妊娠与哺乳期 与MS不同，妊娠本身并不能预防NMOSD的复发活动。血清阳性NMOSD患者妊娠相关合并症的风险更高，特别是如果孕前疾病活动度高且未启动治疗。这些现象凸显了在妊娠期、产褥期需要有效且安全的生物制剂，以及来自妊娠登记处的充分安全性数据。急性复发时，IVMP/PLEX通常被认为是安全的。在“传统药物”中，AZA被认为是安全的，其在母乳中的浓度较低，且在给药后4–6小时显著下降。米托蒽醌、甲氨蝶呤和环磷酰胺的致畸潜力使其禁止在妊娠期使用。RTX在妊娠期和哺乳期被认为是安全的，其在母乳中的浓度较低。重要的是，RTX可导致在孕中期或孕晚期暴露的婴儿B淋巴细胞耗竭。基于对PNH/HUS的研究，依库珠单抗在妊娠/哺乳期被认为是相对安全的。与普通人群相比，依库珠单抗似乎不增加畸形、胎儿新生儿毒性、重大出生缺陷或流产的风险。它不存在于母乳中，脐带血样本中的水平不足以影响新生儿的补体浓度。尽管如此，药品说明书正式建议不要在妊娠期使用。目前，瑞利珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗和托珠单抗的妊娠期数据有限。 尽管NMOSD在妊娠/哺乳期的治疗被认为是“超说明书使用”，但正如通常情况一样，临床医生在提出建议时需要参考现有证据及其患者的个人NMOSD病史。如果决定在妊娠和哺乳期使用这些药物，必须有高危产科/母胎医学专家的参与。 COVID-19与疫苗接种 COVID-19大流行改变了我们的临床决策，特别是在免疫抑制治疗和监测方面。患有合并症（包括糖尿病、高血压和肥胖症）的NMOSD患者发生不良COVID-19结局的风险更高，这凸显了持续医疗管理的重要性。MS和NMOSD登记数据显示，B淋巴细胞疗法和泼尼松分别与轻微但增加的严重COVID感染和并发症风险相关（比值比2.37；95% CI 1.18–4.74；p=0.015 和 OR 5.24, 95% CI 2.20–12.53；p=0.001）。然而，最近的专家意见认为，B淋巴细胞耗竭剂导致COVID-19的风险为低至中度，而残疾/临床严重程度（未接受治疗时更高）是住院、入住重症监护室和需要通气的更大风险因素。IL-6抑制剂已被证明可改善COVID-19疾病活动度，特别是细胞因子风暴反应。最后，补体可能参与对COVID-19的过度免疫反应，表现为严重的肺损伤。一项研究中，依库珠单抗改善了严重COVID-19呼吸功能障碍，但它可能增加COVID-19继发细菌性肺炎的风险。 生物制剂可能会降低疫苗接种效果，特别是如果疫苗依赖于体液保护性反应。通常建议按照疾病控制与预防中心（CDC）的指南，在开始疾病修饰治疗前至少4周完成最新疫苗接种。在接受B淋巴细胞治疗（直至治疗停止且确认B淋巴细胞恢复前）和IL-6抑制剂期间，禁忌接种减毒活疫苗接种。在开始依库珠单抗或瑞利珠单抗治疗前，应进行脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌疫苗接种。 血清阴性NMOSD 任何关于NMOSD治疗药物的综述，如果不讨论血清阴性NMOSD相关的挑战，都是不完整的。血清阴性NMOSD患者（在排除MOG-IgG1阳性者后）约占NMOSD患者的20%。真正的血清阴性NMOSD在某种程度上仍是一种“孤儿病”，来自新型生物制剂III期试验的数据有限；因此，这些药物未被批准用于此类人群。普遍认为这些患者在免疫学和病理学上与其血清阳性患者不同。目前，有合理的数据表明传统免疫抑制剂和RTX对血清阴性NMOSD有效。 NMOSD治疗的临床决策制定方法（图5） 在选择合适的NMOSD疾病修饰治疗时需考虑多个因素。在此，我们提出了一个理想化的决策树（图5），尽管现实情况更为复杂。 图5：NMOSD维持治疗的临床决策树。维持治疗的选择取决于“NMOSD治疗的临床决策制定方法（图5）”中概述的若干患者和药物因素。*“传统药物”包括AZA、MMF > 环磷酰胺、米托蒽醌和甲氨蝶呤，不再作为一线治疗使用。**关键性RCT同时测试了血清阳性和阴性患者，但该疗法仅被批准用于血清阳性患者。^B淋巴细胞调节剂具有乙型肝炎病毒（HBV）再激活的理论风险，因此需要在启动前进行HBV筛查。AE：不良事件；AZA：硫唑嘌呤；C：补体；CD：分化簇；DLP：血脂异常；HA：头痛；IAR：输注相关反应；Hep：肝炎；IL：白细胞介素；IV：静脉注射；MOA：作用机制；NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；NV：恶心/呕吐；Mo：月；MMF：吗替麦考酚酯；q：每；RCT：随机对照试验；sc：皮下；TBD：待确定；USD：美元；URTI：上呼吸道感染；UTI：尿路感染；wk：周；[breastmilk]：母乳浓度。 （1）患者因素包括行动能力、时间投入和合并症，这些与“当代管理问题”中讨论的挑战一样重要。例如，依库珠单抗可能不适用于有针头恐惧症或治疗条件有限（每2周静脉输注）的患者。瑞利珠单抗因其每8周输注一次且同样高效而前景广阔。萨特利珠单抗的一个明显优势是其皮下制剂，便于患者在家自行给药，而伊奈利珠单抗仅需每6个月输注一次。安全性是另一个重要的考虑因素。上述讨论的生物制剂通常具有良好的安全性，特别是与NMOSD的破坏性后果相比。无论选择哪种生物制剂，NMOSD患者都需要长期（甚至终身）治疗；因此，监测感染、自身免疫、PML或其他破坏性后果的发生非常重要。 （2）患者病程包括对药物的迫切需求、疾病的严重程度以及既往治疗尝试也需要考虑。依库珠单抗似乎具有最快的治疗起效时间，并且在降低复发方面具有最高的疗效之一；它可能代表了对治疗初治或治疗失败且频繁发生致残性NMOSD复发的患者的最佳选择。另一个考虑因素是过去使用过的药物。例如，鉴于作用机制（MOA）相似，对于在RTX治疗期间复发的患者，伊奈利珠单抗可能不是理想的选择。所有药物均显示出单药疗效，除伊奈利珠单抗外，所有药物均有与合并免疫抑制剂联用的安全性数据。 （3）成本与可及性：治疗方案的成本（注：这里所列为国外价格）和可及性仍然是治疗决策的关键部分。传统的免疫抑制剂广泛可用且成本相对较低。RTX是单克隆药物中最便宜的，每年约19452美元。伊奈利珠单抗的价格第一年约为393000美元，之后每年约262000美元。萨特利珠单抗目前定价第一年约219231美元，之后每年约190000美元。最昂贵的药物是依库珠单抗，每年约710000美元。在一些国家，如加拿大，所有单克隆药物都被批准为“二线”药物；因此，患者在使用这些新型疗法之前必须先经历传统免疫抑制剂治疗失败。 即将出现的NMOSD治疗药物 全球有超过100项活跃的NMOSD的RCT，有几种候选药物可能很快进入治疗管线。例如： 自体造血干细胞移植（AHSCT）已在NMOSD中进行了研究，结果参差不齐但令人鼓舞。一项包含27项研究、31名NMOSD患者的荟萃分析显示，AHSCT导致长期免疫重建，且安全性良好。结果似乎在很大程度上取决于方案选择以及是否包含B淋巴细胞耗竭剂。 乌妥昔单抗（ublituximab）是最近被批准用于MS的B淋巴细胞耗竭疗法，对Fcy受体IIIa具有高亲和力，这是RTX未靶向的CD20 B淋巴细胞上的一个表位。一项针对5名血清阳性NMOSD患者的I期初步试验认为其安全。 硼替佐米、西替利嗪和Cinyze（C1酯酶抑制剂）在早期小型研究中也显示出前景。 结论 NMOSD的格局正在发生变化，由于对早期疾病的更好识别、诊断准确性的提高以及靶向治疗的应用，在几年内生存/残疾情况发生了显著改变。不久之前，NMOSD的5年生存率仅为68%。如今，靶向生物制剂正在改变该病的发病率和死亡率，每种药物都有其自身的风险、获益和获取挑战。在临床中选择生物制剂是细致且复杂的，取决于患者和药物因素以及可及性。目前有几种治疗药物正处于研发管线中，有望满足当前未满足的需求。 [参考文献] Yong HYF, Burton JM. A Clinical Approach to Existing and Emerging Therapeutics in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. Curr Neurol Neurosci Rep. 2023 Sep;23(9):489-506.  温馨提醒 请尊重我们的劳动成果，转载不要忘了注明出处哦~~~ 神经病学俱乐部 微信号：NeurologyClub 神经病学俱乐部，立足一线临床，服务神经科同行，助力神经病学天天向上

引用本文：彭春霞，魏世辉.儿童视神经炎的分子诊断分型与精准临床管理：超越“成人缩小版”的新认知[J].中国眼耳鼻喉科杂志，2026,26(5):387-392. DOI:10.14166/j.issn.1671-2420.2026.05.001. 本文作者 彭春霞1  魏世辉2 作者单位 1.国家儿童医学中心  首都医科大学附属北京儿童医院眼科  儿科重大疾病      研究教育部重点实验室  北京  100045 2.中国人民解放军总医院眼科医学部  解放军医学院  北京  100853   通信作者 魏世辉（weishihui706@hotmail.com） 摘要       儿童视神经炎(PON)绝非成人疾病的简单“缩小版”，而是一种具有独特流行病学特征、免疫病理异质性、影像-血清抗体学特异性、诊断分型及预后分层的独立临床疾病谱。本文系统整合近年关键的研究证据，将从病因学再定义、分子水平诊断分类、治疗策略精准化及预后转归等四方面展开深度述评。聚焦在：PON已进入以髓鞘少突细胞糖蛋白(MOG)-IgG/水通道蛋白4(AQP4)-IgG双抗体检测为基石、以光学相干层析成像(OCT)与磁共振成像(MRI)等影像学图像多模态定量分析为延伸、以特异性免疫干预为靶向的“分子分型时代”。如何将这一范式转型在我国成功落地推广，实现全国范围内PON分子水平的诊断分型及临床上精准个性化的管理，是降低误诊率和复发风险、减少其致盲致残的关键。 关键词 儿童视神经炎；髓鞘少突细胞糖蛋白/水通道蛋白4抗体诊断分型；免疫病理异       质性；精准化临床管理 引言 儿童视神经炎(pediatric optic neuritis,PON)是导致儿童不可逆视力丧失的重要病因。60%的PON是中枢神经系统(central nervous system,CNS)炎性脱髓鞘疾病首发症状或作为其在眼部的表现而存在[1]，如髓鞘少突细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗体相关性疾病(MOGAD)、视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)、急性播散型脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)及多发性硬化(multiple sclerosis,MS)等[2]。临床上对PON的认知多借鉴成人视神经炎，将其视为成人的“缩小版”。近年来，随着血清生物学标志物检测的临床推广，对PON的认识发生了根本性转变。越来越多的研究证实，PON具有独特的流行病学特征、高度的免疫病理异质性，是一类独立的临床疾病谱。尤其是MOG-IgG、水通道蛋白4-IgG(aquaporin-4-IgG,AQP4-IgG)临床检测的普及，推动PON诊疗进入了以抗体检测为核心、结合光学相干层析成像(optical coherence tomography,OCT)与磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)多模态影像定量分析、实施疾病特异性靶向免疫干预的“分子诊断分型时代”[2-3]。                                                               目前，我国PON的规范化诊疗仍处于起步阶段，分子分型的诊断范式及统一的精准管理体系仍未建立。在此背景下，本文就PON的新认知，从病因学再定义、分子水平诊断分类、精准治疗策略及预后四方面展开深度述评。 1. 流行病学及病因学再定义 1.1  流行病学特点 PON的年发病率约为(0.15~7.7)/100 000[4]。2023年美国视神经炎总体患病率为51.6/100 000。0~14岁年龄组约为10.1/100 000，发病的平均年龄为9~11岁[5]。青春期前男女发病率大致相等，但青春期后女性发病率占主导[2,4]。 1.2  病因学再定义       PON按病因分为感染性和非感染性。在非感染性病因中，自身免疫性脱髓鞘是主要病因。感染性PON部分为病原微生物直接浸润视神经，约66%的患儿发生在病毒感染后，被认为是免疫介导的、与自身免疫和脱髓鞘相关的视神经炎[2]。     1.2.1  非感染性PON的发病机制 2004年AQP4-IgG抗体[6]和2010年MOG-IgG的发现，对非感染性PON病因学的认知从“免疫紊乱触发的脱髓鞘谱系”上升到“靶向抗原触发的自身免疫性疾病”的新阶段。 (1)MOGAD相关性PON。MOG-IgG介导的MOGAD：以少突胶质细胞髓鞘表面的MOG蛋白为抗原靶点，通过抗体依赖(ADCC)和补体介导(CDC)的细胞毒作用，引发髓鞘炎性损伤[7]。其关键特征是可逆性——尽管急性期视力丧失极为严重，但因轴突相对保留，预后较好[2,8-9]。在治疗上表现为对糖皮质激素治疗高度敏感。值得注意的是，该病并非单纯“抗体病”——血脑屏障破坏后，部分患者存在鞘内MOG-IgG持续合成，且IL-6、C5b-9等炎性标志物升高，共同构成“免疫级联风暴”，驱动病灶融合、坏死及神经退行性变，导致向进行性致残性疾病转化。这可能是部分慢性进展性MOGAD的病理基础[7]。 (2)NMOSD相关性PON。NMOSD是AQP4-IgG介导的、以星形胶质细胞为中心的体液免疫损伤[10]，抗体靶向星形胶质细胞足突上的AQP4蛋白。血脑屏障破坏后，外周循环中AQP4-IgG进入CNS结合于AQP4导致其功能丧失和星形胶质细胞的激活。通过C3a-C3aR轴激活补体系统(C5b-9膜攻击复合物)，导致视神经脱髓鞘坏死与轴突崩解。关键特征是不可逆性坏死，视力预后差。在治疗上以B细胞的清除剂联合补体抑制剂为主[10-11]。 (3)ADEM相关性PON。ADEM是单相性炎性脱髓鞘疾病，主要影响幼儿，发病前常有感染史。表现为无法用发热解释的多灶性和脑病体征，MRI显示广泛的双侧皮质下白质新旧并存的病灶，被认为是感染诱发脱髓鞘病变。其并发PON多为双侧，部分血清MOG-IgG阳性被归类为MOGAD[2]。 (4) 单纯孤立性PON(SI-PON)。部分PON出现在上呼吸道感或疫苗接种后，被认为病毒诱发机体免疫应答紊乱导致的视神经炎。另一部分无明确病因，归类为特发性视神经炎[12]。 1.2.2  感染性PON的发病机制 病毒感染性PON，如带状疱疹病毒、EB病毒、麻疹病毒等，它们可直接侵入视神经，或通过触发免疫介导的反应引发视神经炎[13]。梅毒、莱姆病等细菌感染是病原微生物直接侵入视神经，并通过T细胞介导宿主免疫应答造成损伤[14-15]。结核、弓形虫病等好发于免疫功能低下人群，主要通过损伤CNS继发视神经炎[12]。 2. PON分子水平诊断及分类 2.1  PON的临床表现    PON通常表现为急性或亚急性视力下降，50%最差视力在20/200以下，33%~70%伴眼球转动痛，常伴视野缺损和色觉障碍，视力恢复情况较好[2]。双眼受累者高达72%。视乳头水肿是常见体征，高达50%~90%，MOG-PON常伴有视盘出血[9]。此外，若伴随CNS症状，如头痛、恶心、呕吐等，提示并发CNS脱髓鞘性病变。 2.2  PON的辅助检查 2.2.1  颅脑MRI检查     PON的影像学特点主要由MRI进行评估。在发病初期(30 d内)，眼眶脂肪抑制T2加权像可显示视神经长T2信号，发生率为76%~95%。脑部T2加权像可评估白质病变的程度，有助于识别潜在的CNS性脱髓鞘疾病。对于具有CNS症状或非典型临床表现的患儿，MRI有助于排除其他颅内病变[2]。 2.2.2  OCT    早期OCT图像可见视盘周围视网膜神经纤维层(peripapillary retinal nerve fibre layer,pRNFL)及节细胞层(ganglion cell layer,GCL)增厚，提示视神经水肿；2~3周后GCL开始变薄，2个月后pRNFL逐渐变薄，反映轴突损伤。OCT血流成像(OCT angiography,OCTA)可以检测到PON早期血流灌注降低，有望成为该病发病的敏感指标。另外，OCT可识别外层视网膜改变[8,16-17]。 2.2.3  生物标志物检测      血清抗体检测是分类主要依据。在首次发病PON人群中，血清MOG-IgG阳性率高达71.1%[18]。根据2022年国际上视神经炎诊断及分类的标准[19]的建议。①非MS相关性PON，无论是首次发病还是复发均建议行血清AQP4-IgG检测。②血清AQP4-IgG阴性的复发性PON，或MRI提示视神经周围炎和累及眼眶的首次发作PON，建议行血清MOG-IgG检测。③Collapsin反应调节蛋白5(CRMP5)是副肿瘤综合征引起PON的致病因素；筛板前无髓鞘轴突的PON，建议行血清CRMP5抗体检测。此外，腰椎穿刺用于排除CNS感染或肿瘤，并通过脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)检测寡克隆带(支持MS诊断)及细胞增多(提示ADEM、MOGAD或NMOSD)。对于感染性PON，根据全身表现特点行相应病源学检测。对于并发于系统性疾病的PON，进行疾病相关的检测如IgG4相关性PON检测血清IgG4，韦格纳肉芽肿检测抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)等。 2.2.4  其他辅助检查    儿童发病时视力差，只能做闪光视觉诱发电位(visual evoked potential, VEP)，其结果可靠性差，诊断价值有限。儿童相对性传入性瞳孔障碍表现不明显，视野检查配合性差，诊断价值均不高。但是PON视乳头水肿发生率高达70%，是重要的诊断体征。 3. PON的诊断标准及分类      目前，国际上没有统一的PON诊断标准，根据2022年国际上视神经炎诊断及分类的标准[19]结合PON特点，修订如下(图1)。首先，确定PON诊断(表1)；其次，进行PON分类，分类包括三个层面。第一，根据病程的单相性和多相性分类为自身免疫性PON(多相性)和感染性PON(单相性)；第二，根据血清抗体、免疫和病原微生物学相关实验室检查分类，目的是指导治疗,分类的依据如表2所示；第三，随着病程进展出现新的特征，重新归类。病程分三个阶段：急性期，发病后7 d之内；亚急性期，发病后7 d~3个月(包括3个月)；慢性期，发病3个月后或至再次复发前。 图1   PON诊断及分类流程图 MOG-PON：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关儿童视神经炎；ADEM-PON：急性播散性脑脊髓炎相关儿童视神经炎；AQP4-PON：水通道蛋白4抗体相关儿童视神经炎；SI-PON：单发性孤立性儿童视神经炎；RI-PON：复发性孤立性儿童视神经炎；MS-PON:多发性硬化相关儿童视神经炎；CRI-PON：慢性复发性炎性儿童视神经病变；CRMP5-PON：collapsin反应调节蛋白5相关儿童视神经炎；PP-PON：原发性进行性儿童视神经炎。 表1   PON诊断标准 表2   PON第二层面分类依据 4. 精准治疗策略及预后 4.1  精准治疗策略     对于PON的治疗，目前为止尚无前瞻性临床试验指导，主要基于成人视神经炎治疗的数据。本述评根据成人视神经炎治疗原则结合300~600例PON的体会，将PON治疗总结如下(图2)。急性期，一线治疗：甲强龙冲击治疗[10~15 mg/(kg·d)，持续3~5 d]，随后口服序贯性减量；对于在3 d内甲强龙冲击治疗视力无提高或5 d视力提高不足的患者，可开始升级至二线治疗，静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)或血浆置换(plasma exchange,PLEX)[20]，儿童推荐前者，对于难治性病例或NMOSD可使用PLEX。对于AQP4-PON或MOG-PON(高水平MOG-IgG持续阳性)慢性期，需要防止复发的治疗。利妥昔单抗(rituximab,RTX)在降低儿童NMOSD复发率方面最为有效[2,21]。MOGAD儿童每月静脉注射IVIG优于RTX及吗替麦考酚酯[22-23]。MS-PON在缓解期建议免疫调节剂治疗如干扰素及乙酸格拉替雷等。 图2   PON急性期及慢性期治疗流程图 4.2  预后与预防复发      PON视力预后好。多数发病后6个月视力恢复至正常。2年后，79%恢复至正常。其中，孤立性、ADEM-PON和MOG-PON视力预后好[1]。AQP4-PON视力预差，2年后只有25%的视力恢复至正常[1,24]。这些研究表明，AQP4-IgG阳性是PON视力预后差的高危险因素。6个月内视力恢复情况可预测长期视力结果，但是MS和NMOSD可能会出现病情恶化。OCT检测到RNFL和GCL变薄严重可能与视力预后不佳相关[25]。    首次发作的PON，2/3的患者会复发。其中MOG-PON复发率为17%~36.5%；复发时间为首次发作后11个月[19,26]。AQP4-PON 5年复发率为83.3%，CNS受累及率为44.4%。特别是血清MOG及AQP4抗体浓度居高不下是复发的高风险因素，双抗体阴性的PON复发率仅为8.7%[27-28]。所以预防MOG-PON和AQP4-PON复发，是治疗的关键。根据抗体分型的靶向药物治疗选择策略详见表3。 表3   根据抗体分型的靶向治疗选择策略      近年来新兴的治疗方法聚焦在靶向生物制剂。截至2025年7月29日，以评估针对儿童NMOSD的靶向生物制剂的临床试验有：萨特丽珠单抗(satralizumab)靶向IL-6R，针对2~11岁PON[32]；依奈利珠单抗(inebilizumab)靶向CD19，针对2~18岁PON[33]；对于靶向C5抑制剂，拉夫利珠单抗(ravulizumab)临床试验已开展，主要针对2~17岁PON患者[34]。儿童MOGAD通常使用与上述类似的免疫抑制剂进行治疗。目前一项针对12岁以上MOGAD儿童的萨特利珠单抗(METEOROID)3期试验正在进行中[35](表4)。 表4   儿童视神经炎靶向生物制剂临床试验列表（截止2025年7月29日） 5. 总结及展望 PON是复杂的疾病，可能提示NMOSD、MOGAD或MS等CNS脱髓鞘疾病的发生。PON临床特点：双侧发病较多、视盘水肿更常见，且有感染相关诱因。检查包括脑部和眼眶MRI、OCT、CSF及AQP4-IgG和MOG-IgG检测。甲强龙冲击治疗联合口服序贯性减量是一线治疗，难治性病例可升级至IVIG或PLEX。MOG-PON中的IVIG和AQP4-PON中的利妥昔单抗治疗，对于减少长期残疾至关重要。孤立性PON和MOG-PON的长期视力预后良好，但AQP-PON预后差且复发更频繁。正在进行的关于靶向生物制剂和生物标志物的研究有望为有效的治疗模式带来希望。 参考文献（略） 编辑、校对：徐斌靓 审核：杨美琴 版权声明： 版权归《中国眼耳鼻喉科杂志》编辑部所有，未经授权，禁止转载！ 如需转载，请在公众号后台留言需要转载的文章和要转载的公众号ID，以获取授权。 转载及引用请注明出处： 引用本文：彭春霞，魏世辉.儿童视神经炎的分子诊断分型与精准临床管理：超越“成人缩小版”的新认知[J].中国眼耳鼻喉科杂志，2026,26(5):387-392. DOI:10.14166/j.issn.1671-2420.2026.05.001.  中国眼耳鼻喉科杂志  点击文末“阅读原文”免费下载全文 欢迎关注本刊“推荐阅读”！点击“读者服务”，进入“推荐阅读”，您可以免费阅读眼科、耳鼻喉科、眼耳鼻整形外科优秀论文。 论文持续更新中……