Real-world Treatment Patterns and Clinical Outcomes in Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)-Mutant Unresectable Locally Advanced NSCLC: A Retrospective Multi-center Study

The investigators will obtain a cohort of patients from multiple large cancer centers in China and try to unravel the efficacy of "radiotherapy combined with EGFR-TKI", which may provide some evidences for the treatment of stage III-inoperable NSCLC.

开始日期2020-03-01

申办/合作机构

中国医学科学院

NCT03529084

/ Withdrawn临床3期

A Randomized, Open-label, Phase III Study of Single Agent Nazartinib Versus Investigator's Choice (Erlotinib or Gefitinib) as First-Line Treatment in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Harboring EGFR Activating Mutations

This is a phase III, open label, randomized controlled multi-center global study designed to evaluate the safety and efficacy of single agent nazartinib (EGF816) compared with investigator's choice (erlotinib or gefitinib) in patients with locally advanced or metastatic NSCLC who are treatment naïve and whose tumors harbor EGFR activating mutations (L858R or ex19del).

开始日期2018-07-24

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT03516214

/ Completed临床1期IIT

An Open-label, Multicenter, Phase I Dose-escalation Trial of EGF816 and Trametinib in Patients With Non-small Cell Lung Cancer and Acquired EGFR p.T790M-positive Resistance to 1st or 2nd Generation EGFR TKI Therapy Remark: According to Version V02_0 of the Protocol, Patients May Also be Eligible if EGFR TKI-treatment naïve, EGFR p.T790M-negative at Progression While on EGFR TKI Therapy or After Progression While on Osimertinib Treatment

The aim of this trial is to identify the maximum tolerated dose (MTD)/recommended phase II dose (RP2D), to define pharmacokinetic (PK) parameters and the preliminary efficacy of a continuous treatment with EGF816 and trametinib in locally advanced or metastatic (stage IIIB or IV) lung cancer patients with activating mutations in the epithelial growth factor receptor (EGFR).

开始日期2018-04-25

申办/合作机构

University of Cologne Executive School GmbH

100 项与纳扎替尼相关的临床结果

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100 项与纳扎替尼相关的转化医学

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100 项与纳扎替尼相关的专利（医药）

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项与纳扎替尼相关的文献（医药）

2025-09-01·Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry

Virtual Screening and Biological Evaluation of T22306 as a Potent Third-generation EGFR Inhibitor for NSCLC Treatment

Article

作者: Li, Min ; Ruan, Wei ; Long, Li ; Zhang, Han ; Wang, Linxiao ; Xu, Shan ; Fan, Dang ; Wang, Ran

Objectives::

According to the data, mutations in EGFR-related genes are the main cause of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), necessitating the development of new drug constructs for EGFR-TKIs particularly important. This study aimed to screen potential third-generation EGFR-TKIs to address the emerging drug resistance challenges in NSCLC.

Methods::

In this study, virtual screening, molecular dynamics modeling, and bioactivity evaluation were carried out to find a potential EGFR inhibitor that could overcome the L858R/T790M mutation. At first, 12 potential compounds were screened step by step from about 250,000 structures by virtual screening. These 12 compounds were subjected to MTT antitumor activity evaluation and kinase inhibition assay to select compounds with strong antiproliferative effects on cancer cells. Then, the preferred compounds were subjected to time-dependent assay, scratch assay, AO staining assay, and hemolysis assay. Finally, the preferred compound was subjected to molecular docking and molecular dynamics simulation with 5HG7 protein.

Result::

The IC50 of T22306 on H1975 cells was 9.17 μM. In further kinase evaluation, the kinase inhibition of EGFRL858R/T790M was 69.17%. In addition, time-dependent experiments and scratch and AO staining assays confirmed the potential of T22306 as an EGFR-TKI inhibitor, while hemolysis assays demonstrated no significant toxicity. Finally, molecular docking revealed the formation of critical hydrogen bonds between T22306 and LEU-718. Furthermore, molecular dynamics simulations showed that the T22306-5HG7 complex has a low binding energy (-117.73 ± 18.69 kJ/mol), thus suggesting that T22306 binds tightly to the target protein 5HG7.

Conclusion::

In this study, we rapidly screened potential compounds against NSCLC with the help of virtual screening technology. Further in vitro experiments demonstrated that T22306 successfully overcame the L858R/T790M mutation and could be a potential epidermal growth factor receptor inhibitor.

result::

The IC50 of T22306 on H1975 cells was 9.17 μM. In further kinase evaluation, the kinase inhibition of EGFRL858R/T790M was 69.17%. In addition, Time-dependent, Scratch and AO staining assays confirmed the potential of compound T22306 as an EGFR-TKI inhibitor, while Hemolysis assays showed no significant toxicity. Finally, molecular docking revealed the formation of a critical hydrogen bond between compound T22306 and the 5HG7 protein, while the T22306-5HG7 complex was shown in molecular dynamics simulations to have a low binding energy (-117.728 ± 18.688 kJ/mol), thus suggesting that T22306 binds tightly to the target protein 5HG7.

2024-11-05·PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA

Biochemical analysis of EGFR exon20 insertion variants insASV and insSVD and their inhibitor sensitivity

Article

作者: Eck, Michael J. ; Beyett, Tyler S. ; Rana, Jaimin K. ; Schaeffner, Ilse K. ; Zhao, Hanchen ; Jiang, Jie ; Santana, Jhasmer ; Jänne, Pasi A.

Somatic mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) are a major cause of non–small cell lung cancer. Among these structurally diverse alterations, exon 20 insertions represent a unique subset that rarely respond to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Therefore, there is a significant need to develop inhibitors that are active against this class of activating mutations. Here, we conducted biochemical analysis of the two most frequent exon 20 insertion variants, V769_D770insASV (insASV) and D770_N771insSVD (insSVD) to better understand their drug sensitivity and resistance. From kinetic studies, we found that EGFR insASV and insSVD are similarly active, but have lower K m, ATP values compared to the L858R variant, which contributes to their lack of sensitivity to 1st-3rd generation EGFR TKIs. Biochemical, structural, and cellular studies of a diverse panel of EGFR inhibitors revealed that the more recently developed compounds BAY-568, TAS6417, and TAK-788 inhibit EGFR insASV and insSVD in a mutant-selective manner, with BAY-568 being the most potent and selective versus wild-type (WT) EGFR. Cocrystal structures with WT EGFR reveal the binding modes of each of these inhibitors and of poziotinib, a potent but not mutantselective inhibitor, and together they define interactions shared by the mutant-selective agents. Collectively, our results show that these exon20 insertion variants are not inherently inhibitor resistant, rather they differ in their drug sensitivity from WT EGFR. However, they are similar to each other, indicating that a single inhibitor should be effective for several of the diverse exon 20 insertion variants.

2024-09-05·JOURNAL OF COMPUTATIONAL CHEMISTRY

GraphEGFR: Multi‐task and transfer learning based on molecular graph attention mechanism and fingerprints improving inhibitor bioactivity prediction for EGFR family proteins on data scarcity

Article

作者: Rungrotmongkol, Thanyada ; Kinchagawat, Jiramet ; Prommin, Chanatkran ; Nutanong, Sarana ; Boonyarit, Bundit ; Kaewnuratchadasorn, Pawit ; Yamprasert, Nattawin

Abstract:

The proteins within the human epidermal growth factor receptor (EGFR) family, members of the tyrosine kinase receptor family, play a pivotal role in the molecular mechanisms driving the development of various tumors. Tyrosine kinase inhibitors, key compounds in targeted therapy, encounter challenges in cancer treatment due to emerging drug resistance mutations. Consequently, machine learning has undergone significant evolution to address the challenges of cancer drug discovery related to EGFR family proteins. However, the application of deep learning in this area is hindered by inherent difficulties associated with small‐scale data, particularly the risk of overfitting. Moreover, the design of a model architecture that facilitates learning through multi‐task and transfer learning, coupled with appropriate molecular representation, poses substantial challenges. In this study, we introduce GraphEGFR, a deep learning regression model designed to enhance molecular representation and model architecture for predicting the bioactivity of inhibitors against both wild‐type and mutant EGFR family proteins. GraphEGFR integrates a graph attention mechanism for molecular graphs with deep and convolutional neural networks for molecular fingerprints. We observed that GraphEGFR models employing multi‐task and transfer learning strategies generally achieve predictive performance comparable to existing competitive methods. The integration of molecular graphs and fingerprints adeptly captures relationships between atoms and enables both global and local pattern recognition. We further validated potential multi‐targeted inhibitors for wild‐type and mutant HER1 kinases, exploring key amino acid residues through molecular dynamics simulations to understand molecular interactions. This predictive model offers a robust strategy that could significantly contribute to overcoming the challenges of developing deep learning models for drug discovery with limited data and exploring new frontiers in multi‐targeted kinase drug discovery for EGFR family proteins.

项与纳扎替尼相关的新闻（医药）

2026-01-25

·医疗资源共享综合服务平台

【第三代EGFR抑制剂JFAN-1001甲磺酸盐胶囊】→ 招募初治和经治EGFR突变非鳞非小细胞肺癌患者进行中

项目简介本临床药物为第三代EGFR-TKI；目前招募一二线的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者；存在一种或多种EGFR突变（包括但不限于19Del、L858R、19Del/T790M、L858R/T790M）；至少有一处影像学可测量病灶；排除曾使用过第三代EGFR-TKI类药物的患者；排除脑转移患者。实验名称及药物评价JFAN-1001甲磺酸盐胶囊治疗局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的安全性，耐受性，药代动力学和抗肿瘤活性的单/多中心、开放性的I/II期临床试验。JFAN-1001是由浙江尖峰亦恩生物科技有限公司研发的具有自主知识产权的第三代EGFR受体激酶抑制剂小分子口服1类新药，对EGFR T790M/EGFR WT有较好选择性，其作用机理与AZD9291（奥希替尼）相当，作用特点类似，副作用或毒性较低。研究药物：JFAN-1001甲磺酸盐胶囊（I/II期）登记号：CTR20251815 试验类型：单臂试验适应症：局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（一二线）申办方：浙江尖峰亦恩生物科技有限公司用药周期 JFAN-1001甲磺酸盐胶囊的1）规格：100mg；用法用量：计量探索组预设2个剂量组（200mg，300mg）。用药时程：单次给药；3周为一个给药周期，直至受试者出组。 2）规格：120mg；用法用量：计量探索组预设2个剂量组（240mg）；用药时程：单次给药；3周为一个给药周期。主要入选标准 1、受试者自愿签署书面知情同意书，并能够与研究者进行良好的沟通，且能够遵守研究相关规定。 2、年龄≥18岁且≤75岁，性别不限。 3、组织学或细胞学确诊，且不适合手术或放疗的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者。 4、剂量探索阶段：经基因检测（组织/血液样本）确认存在一种或多种EGFR突变（包括但不限于19Del、L858R、19Del/T790M、L858R/T790M）的局部晚期或转移性NSCLC患者；有效性探索阶段：既往未接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的全身系统性治疗（包括化疗、肿瘤免疫治疗和靶向治疗）者；既往接受过辅助治疗或新辅助治疗（化疗、放疗或其他治疗）者，如果治疗结束一年后没有进展，可以入组；对于接受过局部治疗（放疗或胸膜腔灌注治疗）的患者，如果局部治疗范围内的病灶为非靶病灶，可以参加研究；经基因检测（组织/血液样本）确认存在一种或多种EGFR突变（包括但不限于19Del和L858R）。注：EGFR的突变状态可由监管机构[国家药品监督管理局（NMPA）]认证合格并经申办者确认的实验室检测确定。如果是经过EGFR-TKI治疗的受试者，其用于分析的样本最好是在接受末次EGFR-TKI治疗过程中发生疾病进展时或之后获得。 5、剂量探索阶段：ECOG评分0~1分；有效性探索阶段：ECOG评分0~2分。 6、预期生存期≥12周。 7、剂量探索阶段：根据RECIST1.1实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处影像学可评估病灶；有效性探索阶段：根据RECIST1.1实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处影像学可测量病灶。 8、实验室检查符合以下要求，且受试者首次给药前14天内未接受过输血或造血刺激因子治疗：a) 中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；b) 血小板计数（PLT）≥90×109/L；c) 血红蛋白（HB）≥90g/L；d) 国际标准化比率（INR）≤1.5倍ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN；e) 根据Cockcroft-Gault公式计算，肌酐清除率≥50 mL/min；f) 总胆红素≤1.5×ULN，或研究者判断由于肿瘤肝转移导致其升高时，总胆红素≤3×ULN；g) 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）浓度≤2.5×ULN，或研究者判断由于肿瘤肝转移导致其升高时，ALT和AST≤5×ULN。 9、育龄女性和男性必须同意在签署知情同意后、研究期间及试验药物末次给药后3个月内采取有效的避孕措施，育龄期的女性受试者筛选期的妊娠试验结果必须为阴性。主要排除标准 1、受试者接受过以下任何一种治疗：a) 首次用药前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）接受过EGFR-TKI（如埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、Neratinib、达可替尼等）治疗；b) 首次用药前4周内使用过任何化疗药物、其他临床试验药物或抗肿瘤药物（口服氟尿嘧啶类药物距末次服药至少2周，丝裂霉素C以及亚硝基脲需要距末次用药至少6周，有抗肿瘤适应症的中成药距末次用药至少2周）；c) 首次用药前4周内接受过手术治疗、计划在研究期间进行手术、或在首次接受研究药物治疗前8周内进行的手术遗留术后并发症者（研究者判断不影响参加本试验的手术除外，例如，拔牙、血管通路建立手术等）；d) 首次用药前2周内，接受过对骨转移性疼痛的缓解放疗；1周内接受过用于缓解症状的局部放疗；e) 受试者曾使用过第三代EGFR-TKI类药物，如奥希替尼（Osimertinib，AZD9291）、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、Rociletinib（CO-1686）、Olmutinib（Olita, HM61713）、ASP8273、EGF816、艾维替尼等，或其原料药、仿制药。 2、首次用药前1周内使用过CYP3A4强抑制剂或诱导剂的药物。 3、首次给药前既往抗肿瘤治疗引起的任何毒性尚未恢复CTCAE 5.0等级评价≤1级（除非脱发、或其他不构成安全风险的≤2级不良事件）。 4、存在脑膜转移、脊髓压迫、有脑出血风险或有症状的脑转移，在入组时无症状且病情稳定，同时在首次给药前2周内不需要皮质类固醇激素治疗的脑转移受试者可以考虑入组。 5、控制不佳的糖尿病患者。定义为糖化血红蛋白（HbA1c）≥8%（经药物治疗后血糖控制良好的受试者，若空腹血糖≤10 mmol/L，且经研究者评估适宜参加本研究，可以入组）。 6、经治疗未控制稳定的系统性疾病，例如严重呼吸系统疾病，如间质性肺疾病、重度哮喘等；活动性出血；血栓栓塞性疾病等。 7、患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史，或干细胞移植史。 8、存在间质性肺病、药物诱导的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎的既往病史，或者任何临床活动性间质性肺病的迹象。 9、有明显的眼睛疾病包括角膜溃疡、球结膜炎、倒睫等。 10、活动性乙肝【乙肝表面抗原HBsAg阳性且血清HBV DNA定量结果高于或等于检测下限（以当地实验室检测值为标准）】、丙型肝炎病毒抗体、艾滋病病毒抗体、梅毒螺旋体抗体阳性（有HCV病史并完成抗病毒治疗，且实验室检查结果显示HCV-RNA低于定量下限的受试者可入选研究；梅毒滴度检测阴性者可入选）。 11、任何影响患者吞服药物的情况，以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括任何难以控制的恶心和呕吐、患者无法吞咽试验药物、胃肠道切除或手术史者。 12、存在NSCLC以外的其它恶性肿瘤或有NSCLC以外的其它恶性肿瘤病史，早期癌症（原位癌或I期癌症）、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌、低风险前列腺癌（Gleason评分<7，前列腺特异性抗原<10ng/mL）或原位乳腺癌（已进行过根治性为目的治疗，且当前无需进一步治疗）除外。罹患过其它癌症但在首次给药前≥5年无复发且根据研究者的判断当前无需治疗的个体也可被视为合格。 13、首次给药前6个月内发生临床显著心血管疾病的受试者。心血管疾病包括但不限于：a) 急性心肌梗死、不稳定型心绞痛；b) 动脉血栓栓塞病史，包括但不限于脑血管意外和短暂性脑缺血发作；c) 充血性心力衰竭[纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级> II级]（详见附录3）；d) 静息状态下、心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（QTc），QTc间期≥ 450 msec（男性）或 ≥ 470 msec（女性）（第1次检查发现异常时，在48小时内复测1次，以2次平均结果计算）；e) 各种严重的有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III度传导阻滞，II度传导阻滞，PR间期>250 msec；f) 可能增加QTc延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征，家族史中一级亲属有长QT综合征或不到40岁就不明原因猝死，正在使用任何已知QT间期延长的药物；g) 超声心动图显示左心室射血分数（LVEF）＜50%；h) 抗高血压药物无法控制的高血压（收缩压>160mmHg和/或舒张压>100mmHg）。 14、首次给药前4周内有严重感染者，或首次给药前2周内出现活动性感染需要口服或静脉接受抗生素治疗的患者。 15、近1年内有酗酒，吸毒或药物滥用史。 16、既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差者。 17、妊娠期或哺乳期女性。 18、研究者认为不适合入组的其他情况。研究中心上海河南郑州广西柳州湖南长沙参加临床试验的获益 1、获得先进治疗机会临床试验通常涉及尚未上市的新药物、新疗法或新技术，这些治疗方案可能代表医学领域的前沿突破。对于一些难治性疾病（如晚期癌症、罕见病等），患者可能通过临床试验接触到比现有标准治疗更有效、副作用更小的方案，从而延长生存期、改善生活质量。 2、减轻经济负担参与临床试验期间，患者通常可免费获得试验药物、相关检查及部分医疗费用支持。对于需要长期治疗且药物价格高昂的患者（如肿瘤患者），这能显著减轻家庭经济压力，使患者更易坚持规范治疗。 3、专业医疗照护与监测临床试验由专业医疗团队主导，患者会接受更频繁、更全面的病情监测和随访。医生会密切关注身体反应，及时调整治疗方案，确保患者安全。这种精细化的医疗管理有助于更好地控制病情，发现潜在问题并及时处理。 4、推动医学进步患者的参与为新药研发和医学研究提供了关键数据，有助于验证新疗法的安全性和有效性。每一份数据都可能为未来更多患者的治疗带来希望，患者因此成为医学进步的贡献者，获得参与科学探索的成就感。 5、个性化治疗探索部分临床试验聚焦于特定基因特征或疾病亚型，患者可能通过试验获得更精准的个性化治疗方案。这种针对性治疗可能提高疗效，减少不必要的治疗尝试。 6、需注意，临床试验存在一定不确定性，疗效和安全性需结合个体情况评估。患者在参与前应与医生充分沟通，了解试验细节、风险和潜在获益，自主决定是否参与。总结归纳： 1、免除项目用药：研究药物使用，直至疾病进展。 2、免除项目检查：签署知情后试验所需相关检查。 3、项目交通补助：临床研究相关的交通补助。 4、专家定期随访：全程专家团队服务，一对一随访。 5、全程绿色就医通道：减少预约和排号时间，减少就医流程。报名资料收集肿瘤患者需要准备和提交的资料包括： 1、首次确诊时的出和入院记录、病理免疫组化报告、基因检测报告(含PDL-1）、影像报告（心电图、超声检查、CT/MRI检查、PET/CT、影像胶片）、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、肿瘤标志物、心电图报告等。 2、肿瘤患者经过一线治疗过的，还需要提供末次治疗时的出和入院记录、如有二次做的病理免疫组化报告、基因检测报告、最新的影像报告（心电图、超声检查、CT/MRI检查、PET/CT、影像胶片）、血常规、肝肾功能、凝血功能、传染病检查、肿瘤标志物、心电图报告等。如果您或您的周围有满足以上条件的患者，可以与我们联系。该研究遵从相关的国家法规，患者的隐私权亦会得到保护。想了解该项目的具体信息，请咨询以下联系方式。 ■ 如果您有意向参加此研究，可通过如下方式咨询：目前我们有食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、胆道癌、直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤、头颈鳞癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、高血压、糖尿病、青光眼、哮喘、红斑狼疮、荨麻疹、斑秃、皮炎、减肥等项目同期进行中...... 免责声明： 1，本公众号发布为提供信息，不构成任何建议。 2，本公众号所刊发、转载的文章，其观点、内容、字体、图片版权均归原作者所有，相关责任作者自负。

申请上市临床结果临床2期

2026-01-23

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【I/II期临床试验】奥希替尼同靶点！尖峰药业第三代EGFR抑制剂JFAN-1001甲磺酸盐胶囊招募初治和经治EGFR突变非鳞非小细胞肺癌患者！

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2024-01-25

·精准药物

半胱氨酸靶向共价蛋白激酶抑制剂的发现

本文总结具有代表性的共价蛋白激酶抑制剂（CKIs）所采用的主要药物化学策略，这些CKIs根据半胱氨酸在激酶的七个主要区域中的位置进行分类：前部区域、富含甘氨酸的环（P-loop）、铰链区域、DFG区域、激活环（A-loop）、催化环（C-loop）和远端环。图1、CKI和常用弹头的发现策略共价激酶抑制动力学共价抑制被认为是一个两步过程，第一步是非共价结合过程，第二步是共价键形成过程（图2）。由于亲电弹头的发展能够经历一个正向共价反应，然后以生物学相关的速率进行反向消除步骤，CKIs可以分为两类，称为“不可逆共价”和“可逆共价”抑制剂。可逆共价抑制剂仍然与激酶保持共价连接，只要它们通过与靶标的其他非共价相互作用来稳定，提供延长的作用时间（停留时间）和高选择性。图2、“不可逆共价”和“可逆共价”抑制剂的动力学相互作用共价激酶抑制剂的发现策略CKIs发现的两种主要策略是经验筛选和基于结构的药物设计，如图3所示。筛选策略包括表型筛选和高通量筛选(HTS)聚焦共价激酶抑制剂或片段。这些方法与发现非共价激酶抑制剂时通常采用的方法相似。当生物学靶点不可用时，表型筛选可能是一种有用的方法，而当缺乏已知的激酶靶点可逆抑制剂时，聚焦共价激酶抑制剂或片段的HTS是合适的。一旦初步确定，蛋白质x射线晶体学和质谱研究最初用于确定共价结合的目标残基。然后采用药物化学方法来优化激酶结合亲和力和激酶组选择性以及主要候选药物的类药物性质。发现共价抑制剂的一种常见可行策略是利用基于结构的设计在可逆抑制剂上添加亲电团，以确定可逆抑制剂的最合适的官能化位置。此外，各种具有靶向半胱氨酸残基能力的不可逆和可逆共价弹头，如α、β-不饱和酰胺及其衍生物等，已被开发出来，为设计靶向共价和可逆共价抑制剂提供了许多选择。同时，计算机辅助的共价对接为快速发现CKIs提供了一种有用的方法。图3、CKI和常用弹头的发现策略具有代表性的共价激酶抑制剂虽然相当多的激酶在ATP位点有可接近的半胱氨酸，但只有一小部分具有共价配体的激酶被鉴定出来。因此，为了设计CKI，了解哪些半胱氨酸是可接近的，并且会与弹头发生反应是很重要的。Winssinger研究小组首次对活性构象、非活性“C-helix out”构象和非活性“DFG-out”构象中激酶的目标半胱氨酸位置进行了系统分析。Gray小组报告了ATP结合位点上可用的半胱氨酸位置，并将它们分为五个主要组：铰链区、守门员区、P-loop、A-loop（包括DFG区）和顶区。Bourne研究小组还通过使用功能位点相互作用指纹(Fs-IFP)和密度泛函数理论(DFT)计算，确定了容易获得的半胱氨酸的前五个。这些半胱氨酸是目前已知的95%的共价激酶抑制剂的靶标，它们位于DFG区周围的前部区域、P-loop、口袋顶部、C-loop和A-loop。我们总结了这些具有代表性的激酶（图4），详细介绍了半胱氨酸在前部区域、P-loop、铰链区、DFG区、A-loop、C-loop和远端环的位置，这些位置已被CKIs成功确认和靶向。图4、共价抑制剂靶向的代表性激酶的关键半胱氨酸残基的位置1）位于前部区域的半胱氨酸前部区域位于ATP结合位点的边缘，因此在这个位置的半胱氨酸可能有足够的开放空间来结合能够形成共价键的各种弹头。在前区含有半胱氨酸的激酶包括EGFR、ERBB2 (HER2)、ERBB4 (HER4)、BTK、JAK3、BLK、MKK7、TEC家族激酶（BMX、TEC、ITK和TXK）、EphB3和脂质激酶PI3Kα。7个获批的CKI均针对该区域的半胱氨酸，afatinib、dacomitinib和neratinib是二代靶向EGFR/HER2的CKIs（图5）；还有代表性的第三代突变型EGFR选择性CKI osimertinib和olmutinib以及临床候选药物nazartinib和avitinib（图6）。图5、获批的第二代EGFR/HER2抑制剂的发现图6、代表性的第三代突变型EGFR选择性共价激酶抑制剂克服EGFRT790M获得耐药性2）位于P-Loop的半胱氨酸P-Loop位于激酶结构域的C端，并以高度的灵活性包裹在ATP结合口袋上。靶向P-Loop中半胱氨酸的FGFR1−4、SRC和FAK的共价抑制剂被不断开发。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族由四个高度保守的功能成员（FGFR1−4）组成，被认为是抗癌药物开发的有前途的分子靶点，靶向半胱氨酸开发了几种共价FGFR1−4抑制剂（图7），其中TAS-120（futibatinib）目前正在进行II期临床试验，用于治疗含有FGFR异常的晚期转移性实体瘤。非受体酪氨酸激酶SRC含有一个P-Loop半胱氨酸（Cys280），其相对位置与FGFR1的Cys488相同，这为设计具有更高效力和选择性的共价SRC抑制剂奠定了基础。研究者以混杂共价抑制剂SM1-71为起点，设计了一系列基于二氨基嘧啶的共价SRC选择性抑制剂（图8）。Focal adhesion kinase（FAK）在该激酶的P-Loop中也含有半胱氨酸残基，该半胱氨酸的相对位置与FGFR1的Cys488不同，它位于更靠近ATP结合位点的位置。研究者基于可逆抑制剂TAE266的首个不可逆FAK抑制剂的结构设计见图9。图7、代表性共价泛FGFR抑制剂图8、以混杂共价抑制剂SM1-71为起点设计共价SRC选择性抑制剂图9、共价FAK抑制剂29b和29是由可逆性抑制剂29a设计的3）位于铰链区的半胱氨酸铰链区位于激酶结构域的中间，位于N端和C端之间，是ATP结合口袋的一部分，已知与许多激酶抑制剂形成关键的氢键。通过靶向铰链区的半胱氨酸设计了FGFR4和FLT3共价抑制剂。除了在P-Loop中发现的保守半胱氨酸(Cys477)外，FGFR4在位于铰链区的激酶结构域中含有第二个半胱氨酸。Cys552在四种FGFR亚型中是独一无二的，并提供共价结合位点，使FGFR4抑制剂的发展具有异构体选择性。Fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)的激活突变被认为是与急性髓性白血病(AML)预后不良相关的最常见的遗传改变。几种可逆的FLT3抑制剂已经开发出来，并在临床研究中证明了有效性。然而，对这些药物的临床获得性耐药总是出现，导致AML治疗的总体结果不佳。在FLT3的铰链区存在半胱氨酸(Cys695)，位于C末端，为开发具有克服临床耐药潜力的不可逆FLT3抑制剂提供机会。最近，FF-10101被报道为FLT3的不可逆抑制剂，对FLT3WT和FLT3D835Y具有较强的活性。图10、FF-10101的化学结构及其与FLT3的共价结合模式4）位于DFG区域的半胱氨酸大约10%的激酶在DFG基序附近有半胱氨酸残基。已报道的针对该区域半胱氨酸的抑制剂处于发现和表征的早期阶段。细胞外信号调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）位于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的出口，被认为是多种人类癌症中有吸引力的药物靶点。许多可逆的ERK1/2抑制剂已经公开，其中一些已经进入临床评估。ERK1/2在DFG区域的开始处含有半胱氨酸，为设计共价抑制剂提供了可能的靶点。真菌聚酮天然产物hypothemycin及其类似物是首次报道的ERK1/2的非选择性不可逆抑制剂。这些衍生物在大环内酯类顺式烯酮部分和DFG区域的半胱氨酸之间形成共价键。新型共价ERK1/2抑制剂的设计遵循了在可逆ERK1/2抑制剂支架的合适位置加入共价部位以与目标半胱氨酸形成共价键的策略。在此方法的指导下，阿斯利康基于可逆的内部筛选，开发了一系列基于氨基嘧啶的共价ERK1/2抑制剂（图11）。除了在ATP结合域的铰链区域有一个可靶向的半胱氨酸外，FLT3在DFG基序之前还含有一个高度保守的半胱氨酸(Cys828)。研究者报道了一种共价FLT3抑制剂36，该抑制剂靶向Cys828（图12）。转化生长因子-ß-活化激酶1（TAK1）属于MAPK激酶（MAP3K）家族，被认为是治疗癌症和免疫疾病的潜在治疗靶点。化合物37a在激酶抑制剂文库的kinome分析中被表征为有效的可逆TAK1抑制剂，它含有丙烯酰胺弹头。从37a和WZ4002开始的共价TAK1抑制剂37和38的发现（图13）。图11、从可逆ERK1/2抑制剂35a和35b开始设计CC-90003和35d图12、从虚拟文库中发现一种共价FLT3抑制剂36图13、从37a和WZ4002开始的共价TAK1抑制剂37和38的发现5）位于A-Loop的半胱氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶AKT（蛋白激酶B/PKB）是PI3K/ AKT/mTOR信号通路的关键介质，在细胞增殖、存活、迁移和运动中起关键作用。AKT信号转导的异常激活与多种恶性肿瘤有关许多研究人员都在努力开发小分子AKT抑制剂，包括ATP竞争抑制剂和变构抑制剂。Borussertib是一种一流的共价变构AKT抑制剂（图30）。图14、共价变构AKT抑制剂borussertib及其衍生物6）位于C-Loop的半胱氨酸只有肥大细胞/干细胞生长因子受体（SCFR/c-KIT）和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）报道针对激酶结构域C-Loop半胱氨酸的共价抑制剂。采用imatinib (40a)，用反应性α-氯乙酰胺弹头取代甲基哌嗪基团，提供共价c-KIT/PDGFRα抑制剂40（图15）。图14、从imatinib40a开始的共价c-KIT/PDGFRα抑制剂40的发现7）位于远端环的半胱氨酸周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）的C端延伸包含一个保守性较差的非催化半胱氨酸（这里定义为远端环中的半胱氨酸），这在20个CDKs家族成员中是独一无二的。这种半胱氨酸(Cys312)为开发共价cdk7选择性抑制剂提供了一个潜在的靶点。首次报道的共价CDK7抑制剂THZ1是通过筛选ATP位点导向的激酶抑制剂文库发现的。THZ1含有一个苯基氨基嘧啶支架，它带有一个靶向CDK7的Cys312的丙烯酰胺片段（图33A）。进一步优化THZ1得到选择性共价CDK12/13抑制剂THZ531，THZ531与CDK12-cyclin K的共晶结构显示，THZ531与CDK12 C端延伸的Cys1039共价结合（图33B）。图14、(A)共价CDK7抑制剂42及其与CDK7的结合模式。(B)共价CDK12/13抑制剂43及其与CDK12-cyclin K的结合模式。小结CKIs的智能化设计将是未来发展的一个方向。化学信息学工具和算法可用于在已知的可逆抑制剂上自动添加各种弹头和连接体，从而扩大CKIs的化学空间，实现CKIs的大规模共价虚拟筛选和结构多样化。对激酶生物学和结构生物学的进一步了解以及这些新的药物设计技术将极大地促进新激酶的发现。参考文献：[1]Discovery of Cysteine-targeting Covalent Protein Kinase Inhibitors. J Med Chem. 2022 Jan 13;65(1):58-83.服务：本公众号免费接受科研团队/单位的研究进展、研发故事等非商业/非盈利目的投稿，及免费发布科研团队的招聘广告等，欢迎后台联系。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床终止临床研究

100 项与纳扎替尼相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期非小细胞肺癌	临床3期	-	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-24
转移性非小细胞肺癌	临床3期	-	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2018-07-24
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床2期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-01-13
EGFR突变的非小细胞肺癌	临床2期	韩国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2015-01-13
实体瘤	临床2期	西班牙	Novartis Pharma AG	2014-08-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	日本	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06
晚期非小细胞肺癌	临床2期	荷兰	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2014-06-06

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03292133 (CTgov)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	11	EGF816+Gefitinib	壓鑰鬱醖憲餘築憲網夢 = 鹽鬱積繭糧顧醖築築積繭簾齋糧鹽餘憲夢膚構 (鬱築夢醖廠鬱鏇艱範餘, 蓋範構糧繭繭鏇艱淵鹽 ~ 衊艱獵簾築遞範願夢鹹) 更多	-	2025-06-10
NCT03516214 (EATON, ASCO2025)	临床1期	支气管肿瘤 \| 非小细胞肺癌 EGFRmut \| EGFR p.T790M-positive	19	Nazartinib 100 mg	選窪壓選壓壓願餘憲積(蓋選醖選鬱襯簾製鹽鏇) = 鏇築繭繭選網範獵構鬱醖襯淵憲衊積糧願壓膚 (鬱鏇窪餘構醖選鑰壓顧, 1.6 ~ 30.2) 更多	不佳	2025-05-30
NCT02335944 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Mutation ... 更多	144	Capmatinib Nazartinib plus Nazartinib 100 mg qd	範憲膚齋窪顧壓選淵壓(夢觸網淵醖艱顧繭艱憲) = 衊鹽餘廠餘顧範簾構醖夢廠廠憲蓋淵艱廠獵膚 (壓夢膚獵選積鏇獵鹹願 )	积极	2024-09-01
NCT02335944 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Mutation ... 更多	144	Capmatinib+Nazartinib (fasted; EGFR-TKI naïve; 0-2 prior lines; de novo T790M+; any MET)	範憲膚齋窪顧壓選淵壓(夢觸網淵醖艱顧繭艱憲) = 壓壓淵獵蓋製窪夢鹹獵夢廠廠憲蓋淵艱廠獵膚 (壓夢膚獵選積鏇獵鹹願 )	积极	2024-09-01
NCT02108964 (Pubmed) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	45	Nazartinib	鬱鹽艱窪壓製選鑰醖衊(觸艱餘窪衊遞構廠廠範) = 觸鬱衊窪膚鹹製鏇繭憲壓衊築選範鹽鏇蓋蓋艱 (範襯糧夢壓遞齋糧築範, 53 ~ 82) 更多	积极	2022-07-07
NCT02108964 (Pubmed) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 EGFR Mutation	45	Nazartinib (brain metastases)	鬱鹽艱窪壓製選鑰醖衊(觸艱餘窪衊遞構廠廠範) = 襯鬱壓齋鏇願憲繭膚製壓衊築選範鹽鏇蓋蓋艱 (範襯糧夢壓遞齋糧築範, 41 ~ 87) 更多	积极	2022-07-07
NCT02323126 (GEOMETRY mono-1, CTgov)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	64	EGF816+Nivolumab (Nivolumab and EGF816)	醖壓餘範繭襯積窪積範 = 構獵遞鹽顧艱膚窪繭鏇鬱築醖糧繭範獵構築餘 (壓鹹獵窪夢築獵憲鑰醖, 鹽構憲糧窪鹹顧製製網 ~ 艱觸窪觸齋簾選壓膚壓) 更多	-	2021-06-15
NCT02323126 (GEOMETRY mono-1, CTgov)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	64	Nivolumab+INC280 (Nivolumab and INC280, High cMet)	醖壓餘範繭襯積窪積範 = 艱構選廠鏇蓋蓋顧蓋憲鬱築醖糧繭範獵構築餘 (壓鹹獵窪夢築獵憲鑰醖, 鬱醖糧鬱蓋鏇餘窪醖襯 ~ 鏇製顧壓鬱壓淵鬱顧鑰) 更多	-	2021-06-15
NCT02335944 (ESMO2020) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 MET Positive	115	capmatinib+nazartinib (Group 1)	壓鑰廠襯網鏇範糧鑰淵(鏇壓廠願築構襯鹹壓顧) = 蓋顧鑰獵築範憲築願選構糧襯艱齋衊鏇夢夢顧 (醖壓遞齋齋網網醖簾繭, 17.1 ~ 43.1) 更多	积极	2020-09-17
NCT02335944 (ESMO2020) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 MET Positive	115	capmatinib+nazartinib (Group 1 + Ph 1b RP2D + MET+)	壓鑰廠襯網鏇範糧鑰淵(鏇壓廠願築構襯鹹壓顧) = 齋積範繭積廠齋醖衊衊構糧襯艱齋衊鏇夢夢顧 (醖壓遞齋齋網網醖簾繭, 23.2 ~ 65.5) 更多	积极	2020-09-17
NCT02108964 (Pubmed) 人工标引	临床1期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR Mutation	180	nazartinib	築鹽蓋艱鹽鹽鏇窪網憲(糧顧蓋鑰餘顧夢鏇製遞) = 齋獵衊鹽製襯衊構願襯糧艱願製簾憲觸繭廠積 (醖網鹽鑰鏇顧蓋構夢構 ) 更多	积极	2020-06-01
EUCTR2013-004482-14-BE \| NCT02108964 (ESMO2018)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌	45	Nazartinib 150 mg QD	獵壓顧鏇淵獵遞鑰鬱鏇(醖鬱願遞壓鑰膚糧鏇衊) = 醖餘製範窪網構積餘積憲壓壓鑰淵鹽遞壓選觸 (夢鏇構糧遞鏇艱膚膚齋, 49% ~ 78%) 更多	积极	2018-10-19
NCT02108964 (ASCO2018)	临床2期	实体瘤 \| 晚期非小细胞肺癌	40	Nazartinib 150 mg QD	鏇範糧襯憲鹹鹹構網獵(鏇襯鑰顧顧夢繭夢衊鬱) = Gr 3 AEs occurred in 10/40 (25%) pts, most commonly (≥5%) maculopapular rash in 4/40 (10%) pts and hypokalemia in 2/40 (5%) pts; there were no Gr 4 AEs 鏇糧築膚壓遞簾艱鏇範 (艱糧簾鏇構獵製鬱觸淵 ) 更多	积极	2018-06-01
NCT02108964 (ASCO2017)	临床1/2期	非小细胞肺癌	9	EGF816	選衊鏇願艱齋糧製顧壓(網獵壓廠窪顧鬱鏇構壓) = 衊鏇窪餘餘鏇窪簾夢鬱壓鏇鬱餘簾憲繭積觸製 (膚窪膚淵鑰衊鏇衊鏇築 ) 更多	-	2017-05-30