Pamidronate Disodium

点击蓝字 关注我们 依降钙素注射液全面研究报告引言 依降钙素（Elcatonin）作为一种人工合成的鳗鱼降钙素衍生物，在全球骨质疏松症治疗领域占据重要地位。随着全球人口老龄化进程的加速，骨质疏松症已成为威胁中老年人健康的重大公共卫生问题。据统计，我国 50 岁以上人群骨质疏松患病率达 19.2%，女性绝经后群体更高达 32.1%，新发椎体骨折年增长率维持在 5.7%。在这一背景下，深入了解依降钙素注射液的药理特性、临床应用价值、安全性特征以及市场竞争格局，对于临床合理用药和医药产业发展具有重要意义。 本报告将从药物基本属性出发，系统梳理依降钙素的分子机制、临床应用策略、安全性管理要求，并结合最新市场数据，分析其在全球及中国市场的竞争地位，为临床医生、药师、医药研发人员以及投资者提供全面的决策参考。一、依降钙素注射液的基本药物信息1.1 药物名称与成分 依降钙素注射液的通用名为依降钙素（Elcatonin），在全球市场有多个商品名，主要包括益盖宁（Ecastonin）和斯迪诺（Stimnur）。其化学名称为 "1 - 丁酸 - 7-(L-2 - 氨基丁酸)-26-L - 门冬氨酸 - 27-L - 缬氨酸 - 29-L - 丙氨酸降钙素 (鲑)"，分子式为 C₁₄₈H₂₄₄N₄₂O₄₇，分子量为 3363.77 Da。 从药物分类来看，依降钙素属于钙及骨代谢调节药，更具体地归类为合成降钙素衍生物制剂。其 ATC（解剖学、治疗学及化学分类系统）代码为 H05BA04，属于 H05B 类别下的降钙素制剂。在药理学分类中，它被归为内分泌系统药物 > 甲状旁腺及骨代谢疾病用药物。1.2 药物结构特点 依降钙素是基于鳗鱼降钙素改造的人工合成 32 肽，其独特之处在于以氨基辛二酸替换 1、7 位半胱氨酸（Cys），形成稳定的碳 - 碳键，保留了降钙素核心环状活性域。这种结构改造具有重要意义：与天然降钙素（如鲑鱼、人降钙素）相比，1、7 位 Cys→氨基辛二酸的改造使肽链环状结构避免了二硫键断裂风险，同时降低了氨肽酶、羧肽酶的酶解位点暴露，显著提升了结构稳定性。1.3 生产厂商与上市信息 在全球范围内，依降钙素的主要生产厂商包括： 日本旭化成制药（Asahi Kasei Pharma Corporation）：原研药生产企业，其名古屋制药厂负责生产 山东绿叶制药有限公司：中国主要生产企业，拥有国药准字 H20040338 批文，生产地址位于山东省烟台市高新区创业路 15 号 东菱药品工业株式会社：日本的后发品生产企业 依降钙素最早于1981 年在日本获批上市，随后在全球多个国家和地区获得批准。在中国，山东绿叶制药的产品于 2004 年获批上市。值得注意的是，2024 年 12 月，润辉生物技术（威海）有限公司获得国家药品监督管理局核准签发的依降钙素《化学原料药上市申请批准通知书》，标志着中国实现了依降钙素原料药的国产化，彻底改变了依降钙素无国产原料药的现状。1.4 制剂规格 依降钙素注射液主要有两种规格： 1ml:10 单位：主要用于骨质疏松引起的疼痛治疗 1ml:20 单位：主要用于骨质疏松症的常规治疗 此外，还有1ml:40 单位的规格，主要用于高钙血症和变形性骨炎的治疗。药品性状为无色澄明液体，pH 值通常调节在 3.5-4.5 之间以维持稳定性，储存条件要求 2-8℃避光保存，避免反复冻融。二、依降钙素的药理作用机制2.1 分子作用机制 依降钙素的生物活性依托于其独特的16 元环状核心结构，该结构是与降钙素受体（CTR）结合的关键。依降钙素能够以高亲和力（Kd≈0.1-1 nM）特异性结合破骨细胞表面的 G 蛋白偶联型 CTR，且不与其他钙调节受体（如 PTH 受体）交叉结合。 结合后触发的信号传导过程如下： 受体激活阶段：依降钙素与 CTR 结合后，触发 CTR 构象重排 腺苷酸环化酶激活：激活胞内腺苷酸环化酶（AC），催化 ATP 转化为第二信使 cAMP 蛋白激酶激活：cAMP 激活 cAMP 依赖性蛋白激酶（PKA） 下游效应：通过下游蛋白磷酸化实现三大核心效应：抑制破骨细胞活性、减少骨吸收、降低血钙浓度2.2 对骨代谢的调控作用 依降钙素对骨代谢的影响主要通过对破骨细胞的 "双向调控" 实现： 抑制破骨细胞分化：下调核因子 κB 受体活化因子配体（RANKL）诱导的破骨细胞前体分化，减少成熟破骨细胞数量。 降低破骨细胞活性：抑制破骨细胞质子泵（H⁺-ATP 酶）与组织蛋白酶 K 表达，阻断骨基质中羟磷灰石溶解与胶原蛋白降解，直接抑制骨吸收。 促进破骨细胞凋亡：通过 PKA 介导的线粒体膜电位下降，激活 Caspase-3/9 凋亡通路，加速成熟破骨细胞凋亡，缩短其寿命。 此外，依降钙素还具有促进骨形成作用。在大鼠骨培养实验中，依降钙素能够剂量依赖性地促进骨形成及骨钙化（体外实验），并能促进狗的骨形成。2.3 降血钙作用机制 依降钙素的降血钙作用机制包括多个方面： 直接骨作用：抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，使骨骼不断从血浆中摄取钙，导致血钙降低。其降血钙作用比人降钙素强10-40 倍。 肾脏效应：促进肾小管对 Ca²⁺、P³⁻的排泄，同时增加 Na⁺、K⁺的尿排泄量，提升尿量与 Na⁺/K⁺比值，降低血钙、血磷浓度。 肠道效应：抑制肠道对 Ca²⁺的主动吸收，减少外源性钙摄入，辅助降低血钙。2.4 镇痛作用机制 依降钙素具有独特的双重镇痛机制： 中枢性镇痛：激活阿片受体，抑制疼痛介质生成，促进 β- 内啡肽释放，阻断疼痛信号传导；直接作用于下丘脑，产生中枢镇痛效果。 外周性镇痛：通过抑制破骨细胞介导的骨重塑异常，减少骨微损伤与炎症因子（如前列腺素 E1）释放，缓解骨质疏松、变形性骨炎引发的骨痛。2.5 药代动力学特征 根据国外研究资料，依降钙素的药代动力学特征如下： 吸收：健康成人肌肉注射依降钙素 0.5μg/kg 时，30 分钟后血药浓度达峰值 半衰期：肌肉注射的消除半衰期 t₁/₂为4.8 小时 分布：主要分布在肾、肠、胃、肝及骨等组织中 代谢：在肝脏、肾脏被微粒体内的酶灭活 排泄：从尿液和粪便各约排出74% 和 7% 健康成年男性单次肌肉注射依降钙素 10 单位时，23.3 分钟后血药浓度达峰值，消除半衰期为 41.7 分钟。大鼠肌肉注射 ³H - 依降钙素的研究显示，药物多分布于肾、胰、骨及胃。三、依降钙素的临床应用3.1 主要适应症 依降钙素注射液主要用于以下适应症： 骨质疏松症：包括绝经后骨质疏松症和老年骨质疏松症 骨质疏松引起的疼痛：这是依降钙素的独特优势，既能抑制骨吸收，又能直接缓解骨痛 高钙血症：包括恶性肿瘤骨转移、甲状旁腺功能亢进等引起的高钙血症 变形性骨炎（Paget 病）：一种少见的骨骼代谢异常疾病 各种骨代谢疾病所致的骨痛 特别值得注意的是，依降钙素适合骨质疏松伴急性腰背疼痛（如椎体骨折初期）的患者，尤其是对双膦酸盐不耐受者。2025 年最新发布的《骨质疏松性疼痛中西医结合管理方案专家共识》明确推荐依降钙素（20U）联合其他抗骨质疏松药物可快速缓解骨质疏松症患者的疼痛。3.2 用法用量 依降钙素注射液的用法用量根据不同适应症有所区别： 骨质疏松症： 成人以依降钙素计，1 周肌肉注射 1 次，1 次 20 单位 或使用 10 单位规格，每次 10 单位，每周 2 次 应根据症状调整剂量，或遵医嘱 骨质疏松引起的疼痛： 肌肉注射 1 次 10 单位，每周 2 次 或使用 20 单位规格，每次 20 单位，每周 1 次 高钙血症： 每次 40 单位，每日 2 次肌肉注射或静脉滴注 静脉滴注时需稀释后尽快使用，以 1-2 小时注入 变形性骨炎： 每次 40 单位，每日 1 次肌肉注射 可随年龄和病情适当增减3.3 特殊人群用药 老年患者：老年患者使用时应注意调整剂量。由于老年人肾小球滤过率随年龄下降，而依降钙素经肾脏排泄，肌酐清除率低于 30ml/min 时应禁用，30-50ml/min 需减量 50%。 孕妇及哺乳期妇女： 孕妇、哺乳期妇女禁用 依降钙素为妊娠 C 类药物，动物实验表明母体乳汁减少，血清钙下降 妊娠末期患者绝对禁用，因动物实验显示可导致血清钙急剧下降、手足抽搐样症状 儿童用药： 14 岁以下儿童禁用 儿童使用经验少，应慎用 儿童骨骼发育未成熟，使用可能影响骨骼正常生长3.4 治疗疗程 依降钙素的治疗疗程有明确规定： 一般疗程：以6 个月为目标，不得长期使用 长期管理：针对骨质疏松症的长期管理，建议以 3-6 个月为目标，可间歇性、长期使用 停药指征：当骨密度 T 值提升至 - 2.5 以上且疼痛症状消失时，可考虑逐步减量停药 治疗期间每 3 个月需进行骨密度检测和症状评估。当腰椎骨密度年增长率≥3% 且无新发骨折时，可转为口服药物维持治疗。3.5 临床疗效 大量临床研究证实了依降钙素的疗效： 骨密度改善：临床研究显示，每周一次肌肉注射 20 单位依降钙素，6 个月内可显著增加骨密度。一项纳入 130 例绝经后和老年骨质疏松患者的研究显示，钙和依降钙素联合治疗组与对照组相比，骨量显著增加。 疼痛缓解效果：依降钙素具有显著的镇痛效果，对患者的背痛有明显缓解作用。2024 年全国多中心真实世界研究（n=8,642）证实，依降钙素在治疗 4 周内 VAS 疼痛评分平均下降 3.2 分，β-CTX 骨转换标志物下降 41.6%。 骨折风险降低：依降钙素可增加骨质疏松症患者腰椎和髋部骨密度，降低椎体骨折风险。唑来膦酸联合依降钙素的研究显示，能改善腰椎和股骨颈骨密度，促进骨折愈合，缓解疼痛症状，改善患者功能障碍。四、依降钙素的安全性评估4.1 不良反应总体情况 根据大规模上市后监测数据，依降钙素的安全性总体良好。在认可前调查及市售后使用成绩调查的22,478 例总病例中，报告的不良反应（包括临床检验值异常）为887 例（3.95%）。4.2 重大不良反应 依降钙素可能引起的重大不良反应包括： 休克、过敏样症状（发生率不详）：有时会引起休克、过敏样症状，表现为血压降低、情绪不佳、全身发红、荨麻疹、呼吸困难、咽浮肿等。若出现这些症状，应立即停药并进行适当处置。 手足抽搐（发生率不详）：有时会诱发低钙血症性手足抽搐，若出现症状，应停药并给予注射用钙剂等进行适当处置。 哮喘发作（小于 0.1%）：有时会诱发哮喘发作，故对支气管哮喘患者或有其既往史患者应慎用。 肝功能损害、黄疸（发生率不详）：有时会出现伴有 AST、ALT、ALP 升高等的肝功能损害及黄疸，应注意观察患者状态，若出现异常，应停药并进行适当处置。4.3 常见不良反应 依降钙素的常见不良反应及发生率如下： 消化系统（0.53%）： 恶心：183 件（0.81%） 呕吐 食欲缺乏 偶见腹痛、腹泻、口渴、胃灼热等 循环系统： 颜面潮红：175 件（0.78%） 热感 胸部压迫感、心悸 神经系统： 眩晕、步态不稳 头痛、耳鸣 低血钙性手足抽搐 肝脏： ALT（GPT）升高：63 件（0.28%） AST（GOT）升高：61 件（0.27%） 其他： 注射部位疼痛 瘙痒 出汗、指端麻木 尿频、浮肿 视力模糊 咽喉部有含薄荷类物质后感觉 发热、寒战、无力感、全身乏力4.4 药物相互作用 依降钙素与其他药物的相互作用主要体现在以下方面： 与双膦酸盐类药物的相互作用： 依降钙素与二膦酸盐类骨吸收抑制剂（如帕米膦酸二钠等）皆有降低血钙作用 二者合用有急速降低血清钙的可能 若出现严重低钙血症，应停药并给予注射用钙剂等进行适当处置 与钙剂和维生素 D 的相互作用： 需要补充充足的钙剂和维生素 D 以预防低钙血症 但钙剂会影响双膦酸盐吸收，二者应间隔 0.5-2 小时服用 其他相互作用： 降钙素与多种药物存在相互作用，尤其是与钙剂、维生素 D、雌激素等药物的合用可能影响血钙水平或抗骨质疏松效果4.5 禁忌症和慎用人群 禁忌症： 对本品过敏者禁用 孕妇、哺乳期妇女禁用 14 岁以下儿童禁用 严重肾功能不全患者（肌酐清除率 < 30ml/min）禁用 慎用人群： 易发生皮疹、红斑、荨麻疹等过敏反应的患者 支气管哮喘患者或有其既往史患者（可能诱发哮喘发作） 肝功能异常者 过敏体质者（应用前宜做皮肤敏感试验）4.6 特殊注意事项 用药时机：本品在睡前使用或用药前给予抗呕吐药可减轻不良反应。 注射注意事项： 肌内注射时，注意避开神经走向部位及血管 若有剧痛或抽出血液，应速拔针换位注射 反复注射时，应左右交替注射，变换注射部位 用药期限：本品用药以 6 个月为目标，不得长期使用。 过敏试验：对蛋白质过敏者可能对降钙素过敏，应用前宜做皮肤敏感试验。对怀疑过敏者，可先用 1:100 降钙素稀释液做皮试。五、依降钙素的市场分析5.1 全球市场规模与增长趋势 根据恒州诚思（YHResearch）的调研数据，2024 年全球降钙素市场规模约 104.9 亿元人民币，预计未来将持续保持平稳增长态势，到 2031 年市场规模将接近150.7 亿元，未来六年复合年增长率（CAGR）为5.4%。 依降钙素作为降钙素类药物的重要组成部分，其市场增长主要受到以下因素驱动： 全球人口老龄化进程加速 骨质疏松症患病率持续上升 公众对骨骼健康管理意识增强 医保政策对相关治疗药物的支持力度加大5.2 中国市场发展状况 中国依降钙素市场呈现快速增长态势。根据不同统计口径，市场规模数据略有差异： 统计口径一（来自博研咨询）：2024 年中国依降钙素市场规模达到约38.2 亿元，较上年同比增长 9.2%，预计 2025 年将增长至约41.7 亿元。 统计口径二（来自中康 CMH 数据库）：根据国家药品监督管理局及中康 CMH 数据库的连续监测数据，2015 年中国依降钙素的整体市场销售额约为3.2 亿元人民币，到 2024 年已增长至约10.8 亿元，复合年均增长率（CAGR）达到11.6%。 尽管两个统计口径的绝对数值存在差异，但都反映出中国依降钙素市场的强劲增长势头，年增长率在 9-12% 之间。5.3 区域市场分布 中国依降钙素市场的区域分布呈现明显的不均衡特征： 华东地区：最大的消费市场，2024 年占全国总市场规模的36.4% 江苏、浙江和上海三地合计贡献了该区域近六成的需求量 主要原因：较高的城镇化水平、完善的医疗资源配置、较早建立的慢性病管理体系 华北地区：占比22.1% 北京等城市的大型三甲医院在骨科和内分泌科领域的诊疗能力较强 华南地区：占比18.7% 广东等地的医疗水平较高，推动了依降钙素的临床使用 中西部地区：市场渗透率仍然偏低，但近年来增速明显加快 2024 年在四川、湖北等省份的销售额同比增长均超过 11% 反映出基层市场正在逐步释放需求潜力5.4 主要生产厂商及市场份额 中国依降钙素市场的竞争格局呈现寡头垄断特征，由少数几家具备原料药生产能力的企业主导： 海南双成药业股份有限公司：占据约 **41%** 的市场份额 国内最早实现依降钙素原料药及制剂一体化生产的企业之一 主打产品依降钙素注射液在全国 3000 多家医疗机构实现覆盖 成都圣诺生物科技股份有限公司：市场占有率提升至23.5% 凭借其在多肽合成领域的技术优势，近年来不断扩大产能 成为行业第二大力量 进口品牌（如日本旭化成制药）：市场份额已下降至不足 10% 由于价格较高且未全面纳入地方医保增补目录 在部分高端医院仍有使用 其他国内企业：包括北京四环制药有限公司、江苏万邦生化医药集团有限责任公司、山东绿叶制药有限公司等，共同占据剩余市场份额5.5 价格与医保覆盖情况 依降钙素注射液的价格区间为42.00 元 - 410.00 元，价格差异主要与规格、包装数量以及销售渠道有关。 在医保覆盖方面，依降钙素已被纳入国家医保乙类目录（2025 版），限注射剂使用。2024 年国家医保药品目录调整中，依降钙素注射剂型首次纳入乙类报销，覆盖范围扩展至65 岁以上伴有中重度骨痛的患者群体。这一政策变化显著提升了药物的可及性，2024 年三级医院起始用药率从 19.7% 跃升至 48.3%。5.6 市场准入与政策环境 中国依降钙素市场的准入环境正在发生重要变化： 国产化进程加速：2024 年 12 月，润辉生物技术（威海）有限公司获得依降钙素原料药上市批准，结束了中国无国产原料药的历史。 仿制药一致性评价：随着仿制药一致性评价工作的持续推进，部分中小企业通过成本控制和区域深耕策略切入市场，加剧了行业内的竞争态势。 集采政策影响：虽然依降钙素尚未被列入国家层面的集中采购目录，但在部分省份已开始探索区域性联盟采购模式，可能导致未来两年内平均售价下降 5%-8%。 地缘政策影响：欧美同类肽类骨代谢药因地缘政策审查加剧而注册延迟，NMPA 强制要求中国人群桥接研究与数据本地化管理，平均审批周期延长至 18.7 个月，为国产创新争取了 3-5 年战略窗口期。六、依降钙素与同类药物的对比分析6.1 降钙素类药物对比 在降钙素类药物中，主要有以下几种： 药物名称 来源 给药途径 主要优势 主要劣势 依降钙素 鳗鱼降钙素衍生物 肌内注射 长效（半衰期 4.8h）、结构稳定 注射给药不便 鲑鱼降钙素 鲑鱼降钙素 肌内注射、鼻喷 生物活性高、鼻喷剂型方便 半衰期短（10-20min） 鳗鱼降钙素 鳗鱼降钙素 肌内注射 降钙作用强 来源受限 人降钙素 人降钙素 注射剂 人源化、免疫原性低 降钙作用弱 依降钙素的独特优势： 结构改造使其具有更高的稳定性和更长的半衰期 降血钙作用比人降钙素强 10-40 倍 镇痛效果显著，适合伴有疼痛的骨质疏松患者6.2 与双膦酸盐类药物对比 双膦酸盐类是目前骨质疏松治疗的一线用药，与依降钙素的对比如下： 作用机制差异： 双膦酸盐：直接抑制破骨细胞活性和诱导其凋亡 依降钙素：通过 CTR/cAMP/PKA 通路调节破骨细胞活性，同时具有镇痛作用 疗效对比： 双膦酸盐：长期使用可显著降低椎体和非椎体骨折风险 依降钙素：快速缓解骨痛效果优于双膦酸盐，2024 年研究显示 4 周内 VAS 疼痛评分平均下降 3.2 分 安全性特点： 双膦酸盐：主要不良反应为胃肠道反应、下颌骨坏死风险 依降钙素：不良反应发生率低（3.95%），主要为恶心、颜面潮红等 使用便利性： 双膦酸盐：有口服和静脉制剂，口服制剂需空腹服用 依降钙素：仅注射剂型，使用不便但依从性相对较好6.3 与其他抗骨质疏松药物对比 药物类别 代表药物 作用机制 主要优势 主要劣势 选择性雌激素受体调节剂 雷洛昔芬 选择性作用于 ER 降低乳腺癌风险 增加静脉血栓风险 甲状旁腺激素类似物 特立帕肽 促进骨形成 促进骨形成、快速增加骨密度 价格昂贵、需每日注射 RANKL 抑制剂 地舒单抗 抑制 RANKL 皮下注射、每年 2 次 增加感染风险、价格高 锶盐 雷奈酸锶 双重作用机制 同时促进骨形成和抑制骨吸收 心血管风险、已退市6.4 依降钙素的市场定位 基于以上对比分析，依降钙素在骨质疏松治疗药物格局中具有以下定位： 特定适应症的首选药物： 骨质疏松伴急性骨痛患者的首选 对双膦酸盐不耐受或禁忌的患者 高钙血症的辅助治疗 快速镇痛的优势药物： 独特的双重镇痛机制（中枢 + 外周） 起效快，适合急性疼痛管理 可作为多模式镇痛方案的组成部分 短期治疗的理想选择： 6 个月为一疗程，避免长期使用 可与其他抗骨质疏松药物序贯使用 适合围手术期、骨折愈合期等特殊时期 成本效益平衡的药物： 虽然价格相对较高，但可缩短住院时间 减少非计划再就诊率 22.3% 每 QALY 成本（48,720 元）低于阿仑膦酸钠（53,140 元）6.5 临床应用建议 基于依降钙素的特点和市场定位，提出以下临床应用建议： 适应症选择： 优先用于伴有中重度骨痛的骨质疏松患者 适合骨折急性期、围手术期的疼痛管理 可作为骨质疏松综合治疗方案的组成部分 用药时机： 急性疼痛期：20U 每周 1-2 次，持续 4-8 周 维持治疗期：10U 每周 2 次，持续 6 个月 可与钙剂、维生素 D 联合使用 联合用药策略： 与双膦酸盐类药物序贯使用 急性期使用依降钙素快速镇痛，缓解后转换为双膦酸盐长期治疗 可与特立帕肽等促骨形成药物联合，实现 "快速镇痛 + 长期抗骨松" 特殊人群用药： 老年患者需根据肾功能调整剂量 避免用于孕妇、哺乳期妇女和儿童 肝功能异常者慎用结语 通过对依降钙素注射液的全面研究，我们可以得出以下核心结论： 药物特性方面，依降钙素作为人工合成的鳗鱼降钙素衍生物，通过独特的碳 - 碳键结构改造，实现了比天然降钙素更高的稳定性和更长的半衰期。其作用机制涵盖了抑制破骨细胞活性、促进骨形成、降低血钙以及双重镇痛等多个方面，为骨质疏松症的综合治疗提供了有效手段。 临床应用方面，依降钙素在骨质疏松症治疗中具有独特价值，特别是在快速缓解骨痛方面表现突出。6 个月的治疗疗程既保证了疗效，又避免了长期使用的风险。在特殊人群用药方面，需要特别关注老年患者的肾功能监测以及孕妇、儿童的禁用要求。 安全性方面，依降钙素总体安全性良好，不良反应发生率仅为 3.95%，主要为轻至中度的胃肠道反应和颜面潮红。但需警惕可能的严重过敏反应和低钙血症，临床使用时应严格掌握适应症和禁忌症。 市场前景方面，中国依降钙素市场正处于快速发展期，2024 年市场规模达到 10.8-38.2 亿元（不同统计口径），预计未来将保持 9-12% 的年增长率。国产化进程的加速、医保覆盖的扩大以及基层医疗市场的开拓，为依降钙素的市场发展提供了强劲动力。 竞争格局方面，依降钙素在骨质疏松治疗药物体系中占据独特地位，特别是在快速镇痛、特定适应症和短期治疗方面具有不可替代的优势。与双膦酸盐类、RANKL 抑制剂等新型药物形成互补而非竞争关系。 展望未来，随着人口老龄化的深入、诊断技术的进步以及治疗理念的更新，依降钙素在骨质疏松症治疗中的价值将进一步凸显。建议临床医生充分认识依降钙素的特点和优势，合理选择适应症，优化用药方案，为骨质疏松患者提供更加精准、有效的治疗。同时，医药企业应抓住国产化和政策支持的机遇，加强研发创新，提升产品质量，为中国骨质疏松症防治事业做出更大贡献。 点击 告诉TA吧

挂号链接 于水莲医生介绍 中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科SAPHO综合征是一种累及骨骼、关节和皮肤的慢性炎症性疾病。部分患者以胸锁关节疼痛、前胸壁肿痛、脊柱炎或骶髂关节炎为主要表现，也有患者同时伴有掌跖脓疱病、严重痤疮等皮肤损害。于博士讲SAPHO | 骨头痛、长痤疮、手脚起脓疱？警惕这种被误诊为“骨髓炎”的罕见病 在临床治疗中，SAPHO有一个比较棘手的问题：有些患者使用非甾体抗炎药后，骨关节疼痛能够明显改善；有些患者即使接受甲氨蝶呤、双膦酸盐甚至TNF抑制剂治疗，骨炎仍然反复活动；还有一些患者虽然骨关节症状得到了控制，但掌跖脓疱病始终难以改善。不同组织的炎症可能对同一种药物产生不同的治疗反应，这也是SAPHO长期管理面临的主要困难之一。于博士讲SAPHO | 牛头征的背后：SAPHO综合征胸前骨病理解读 近年来，JAK抑制剂逐渐进入SAPHO的治疗探索，其中，选择性JAK1抑制剂乌帕替尼（upadacitinib）受到关注。与主要针对单一炎症因子的生物制剂不同，乌帕替尼通过抑制细胞内JAK1相关信号转导，影响多种炎症因子的下游效应，为同时存在骨关节和皮肤炎症的难治性SAPHO患者提供了新的治疗思路[1]。 一、乌帕替尼治疗SAPHO，现有临床证据如何？ 既往SAPHO的靶向治疗主要关注TNF-α、IL-1和IL-17等炎症因子，而JAK抑制剂的应用提供了另一种治疗方向。2025年发表于《ACR Open Rheumatology》的一项系统综述纳入72例接受JAK抑制剂治疗的SAPHO患者，其中54例使用托法替布、15例使用巴瑞替尼，3例使用乌帕替尼。研究显示，多数患者在治疗后获得不同程度的骨关节或皮肤症状改善，10例患者出现临床不良排汇应，均为服用托法替布患者，但相关结果主要来自小样本、非对照研究，尚不能据此直接比较不同JAK抑制剂的疗效[1]。 2026年9月，《International Journal of Rheumatic Diseases》发表了一项纳入35例SAPHO患者的回顾性观察研究，进一步提供了乌帕替尼治疗SAPHO的临床数据。研究同时观察骨关节症状和掌跖脓疱病的变化，随访时间为12周。结果显示，治疗第4周，患者的骨关节疾病活动评分ASDAS-CRP较基线平均下降1.01分，掌跖脓疱病面积和严重程度指数PPPASI平均下降11.41分；到第12周，两项评分较基线分别下降1.50分和14.69分，患者的整体肌肉骨骼疼痛及部分生活质量指标也获得改善[2]。 这项研究值得关注的地方，在于乌帕替尼治疗后，骨关节疾病活动度和皮肤病变评分均在第4周出现改善，并在第12周进一步下降。对于那些骨痛和掌跖脓疱病同时存在、既往治疗效果不佳的患者，这提示乌帕替尼可能具有同时改善两类临床表现的潜力。不过，这是一项仅纳入35例患者、随访12周的回顾性研究，没有随机对照组，因此目前还不能据此确定乌帕替尼的长期疗效、停药后的复发风险，也不能认定其疗效优于TNF抑制剂或IL-17抑制剂。 二、为什么乌帕替尼可能同时改善骨关节和皮肤炎症？ 要理解乌帕替尼在SAPHO中的治疗潜力，首先需要认识SAPHO的炎症特点。SAPHO并不是单一炎症因子驱动的疾病，现有研究提示，先天免疫异常、中性粒细胞活化，以及TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等多条炎症通路，都可能参与其发病过程。这些炎症反应不仅发生在骨关节局部，也与部分患者的掌跖脓疱病、严重痤疮等皮肤病变有关[3]。 传统生物制剂主要针对特定炎症因子，例如TNF抑制剂阻断TNF-α的作用，司库奇尤单抗主要阻断IL-17A。这些治疗能够改善部分患者的症状，但由于不同炎症通路在骨关节和皮肤中的作用并不完全一致，因此可能出现骨关节症状明显缓解，而皮肤炎症仍然持续的情况。 乌帕替尼的作用机制有所不同。它是一种选择性JAK1抑制剂，通过抑制细胞内JAK1相关信号转导，影响多种细胞因子的下游炎症效应。例如，IL-6通过JAK1参与的信号通路促进炎症反应，干扰素及其他部分细胞因子也依赖JAK1参与信号转导。乌帕替尼通过干预这些通路，可能调节炎症细胞的活化及其下游效应，从而同时改善不同组织中的炎症表现。 这里需要强调一个重要的免疫学概念：JAK1抑制剂并不是直接阻断所有炎症因子。 TNF-α和IL-17A的经典受体信号并不直接依赖JAK1，因此乌帕替尼不能简单等同于TNF抑制剂或IL-17抑制剂。它可能通过调节细胞因子网络及炎症细胞功能，间接影响这些炎症通路的下游反应，但这一机制在SAPHO患者中的具体作用仍有待进一步研究。因此，乌帕替尼在SAPHO治疗中的意义，并不是简单地增加一个新靶点，而是提供了一种通过调节多种JAK1依赖性炎症信号、同时改善骨关节和皮肤症状的治疗可能。 三、哪些SAPHO患者可以考虑乌帕替尼？ 从现有研究和临床应用情况来看，乌帕替尼主要值得在以下几类难治性SAPHO患者中进一步评估。 首先，是骨关节炎症持续活动，同时伴有明显皮肤病变的患者。 这类患者可能存在持续胸锁关节疼痛、脊柱或骶髂关节炎症，同时伴有反复掌跖脓疱病。常规抗炎治疗可能改善骨痛，却不能充分控制皮肤病变。2026年的35例回顾性研究纳入了同时存在活动性肌肉骨骼症状和掌跖脓疱病的患者，观察到乌帕替尼治疗后两类临床表现均有所改善，为这一类患者的治疗提供了初步证据[2]。 其次，是传统药物或生物制剂治疗效果不佳的患者。 对于经过规范NSAIDs治疗，必要时接受双膦酸盐或生物制剂治疗后，仍然存在活动性骨炎、关节炎或严重皮肤病变的患者，可以在重新评估诊断、炎症活动及既往用药情况后，考虑其他作用机制的靶向药物。2025年发表的一项SAPHO病例报告中，一名患者存在长期掌跖脓疱病及胸肋锁骨区域骨炎，既往接受NSAIDs、传统抗风湿药物及司库奇尤单抗治疗后，症状仍未得到充分控制。改用乌帕替尼15 mg每日一次后，治疗1个月时，皮肤病变严重程度评分由12分降至2分，关节疼痛评分由8分降至3分。该患者在14个月随访时仍维持症状稳定[4]。这个病例提示，对于部分IL-17抑制剂治疗效果不佳的患者，转换为不同作用机制的靶向药物可能获得进一步改善，但单个病例不能证明乌帕替尼普遍优于IL-17抑制剂，也不能将这一治疗反应直接推广到所有难治性SAPHO患者。 第三，是TNF抑制剂治疗后出现反常性皮肤病变的患者。部分患者在接受TNF抑制剂治疗后，骨关节症状得到改善，但可能出现新发或加重的银屑病样皮损、脓疱性皮损。2026年发表的一项病例报告中，一名SAPHO患者使用阿达木单抗后皮肤病变逐渐加重，转换为乌帕替尼15 mg每日一次后，皮损迅速改善，同时骨关节症状维持控制。这提示，对于需要更换TNF抑制剂治疗方案的特定患者，乌帕替尼可能是一种值得进一步评估的选择[5]。 需要注意的是，目前乌帕替尼治疗SAPHO的证据仍以观察性研究和病例报告为主，对于普通轻症SAPHO患者，尚无充分证据支持直接将其作为常规初始治疗。 四、乌帕替尼怎么用？疗效和安全性需要关注什么？ 在目前发表的SAPHO研究和相关病例报告中，乌帕替尼主要采用15 mg每日一次的口服方案，2026年的35例回顾性研究也使用了这一剂量。不过，这并不意味着SAPHO已经有了经过充分验证的乌帕替尼标准治疗方案。目前SAPHO并非乌帕替尼在药品说明书中的获批适应证，其用于SAPHO属于超说明书治疗探索，具体使用需要遵循当地药品管理要求及专科诊疗规范[2, 4]。 对于接受乌帕替尼治疗的SAPHO患者，疗效评价不能只关注骨痛是否减轻，还需要同时观察皮肤病变的变化，包括关节疼痛和活动情况、皮损面积及严重程度、炎症指标，以及必要时MRI上骨髓水肿等活动性炎症表现。如果患者疼痛明显缓解，但仍然存在持续活动性骨炎，就不能仅凭症状改善认定疾病已经完全控制。同样，已经形成的骨质增生、骨质硬化或其他结构性损伤，也不能期待通过短期靶向治疗完全逆转。 安全性方面，2026年的35例研究中，有14例患者报告不良事件，其中7例出现上呼吸道感染，另有少数患者出现轻度转氨酶升高、恶心或头痛。12周观察期间未报告严重不良事件，但如此小的样本和较短的随访时间，尚不足以充分评价罕见或长期安全性风险[2]。 临床使用JAK抑制剂时，仍需关注严重感染、带状疱疹、血栓、主要心血管不良事件及恶性肿瘤等潜在风险。治疗前应完成结核和病毒性肝炎筛查，评估血常规、肝肾功能、妊娠状态及患者的感染和心血管风险，并根据情况完善疫苗接种。治疗过程中还需要定期监测血常规、肝功能及血脂等指标。对于既往存在血栓病史、明显心血管危险因素、反复严重感染或恶性肿瘤病史的患者，更需要谨慎权衡获益与风险[6]。 五、除了乌帕替尼，SAPHO还有哪些治疗选择？ 虽然乌帕替尼为SAPHO治疗提供了新的方向，但不同患者的病变类型和严重程度不同，并不能用单一药物解决所有问题。 对于以轻中度骨关节疼痛为主要表现的患者，NSAIDs仍然是常用的初始治疗，可以通过抑制前列腺素生成减轻骨关节局部炎症及疼痛。对于外周滑膜炎持续活动的患者，可以根据病情考虑甲氨蝶呤等传统抗风湿药物，但其对中轴病变和骨炎的疗效相对有限，不能简单按照类风湿关节炎的治疗模式处理所有SAPHO患者。 对于以活动性骨炎、持续骨痛为主要表现的患者，帕米膦酸二钠、唑来膦酸等双膦酸盐也具有一定的治疗价值。这类药物通过抑制破骨细胞介导的骨吸收，并可能影响局部骨组织炎症反应，帮助改善部分患者的骨关节症状。但双膦酸盐主要针对肌肉骨骼表现，不能替代掌跖脓疱病、严重痤疮等皮肤病变的治疗。 对于NSAIDs治疗效果不佳，存在持续中轴炎症、严重附着点炎或其他难治性骨关节表现的患者，可以考虑TNF抑制剂，如阿达木单抗、英夫利昔单抗和依那西普等。部分患者接受TNF抑制剂治疗后，骨关节症状能够明显改善，但皮肤病变可能仍然持续，甚至出现反常性脓疱性皮损。IL-17抑制剂以及其他新型靶向药物，也已用于部分难治性SAPHO患者的治疗探索[3, 7]。 如果患者以掌跖脓疱病或严重痤疮为主要表现，还需要结合皮肤科治疗，例如局部药物、维A酸类药物或适当的抗炎治疗。对于骨关节和皮肤共同受累的患者，尤其需要避免只关注其中一种表现，而忽略另一种组织中持续存在的炎症。因此，SAPHO的药物选择需要同时考虑活动性骨炎、滑膜炎、中轴受累、皮肤损害及既往治疗反应，而不是机械地按照某一种固定顺序逐一使用所有药物。 最后总结：乌帕替尼为SAPHO治疗带来了什么？ SAPHO的治疗难点在于，骨关节与皮肤病变可能同时存在，却不一定对同一种药物产生一致的治疗反应。过去我们更多依靠NSAIDs、双膦酸盐、传统抗风湿药物及TNF抑制剂等控制疾病，但仍有部分患者反复发作，尤其是骨关节和皮肤炎症同时活动的患者，常常面临治疗选择有限的问题。 乌帕替尼通过抑制JAK1相关信号，为SAPHO提供了不同于传统生物制剂的治疗思路。近期临床研究观察到，部分患者的骨关节疾病活动度和掌跖脓疱病严重程度可以同时获得改善，而且症状改善在治疗第4周就已经出现。这些结果提示，乌帕替尼可能为部分传统治疗效果不佳的SAPHO患者提供新的治疗选择[2]。 不过，现有证据仍不足以确定乌帕替尼在SAPHO治疗中的标准定位。未来还需要更大样本、长期随访及对照研究，进一步明确哪些患者更容易获益、治疗效果能否长期维持，以及停药后的复发风险。从风湿免疫科的角度来看，乌帕替尼的临床意义，并不是要替代SAPHO现有的所有治疗方案，而是为骨关节和皮肤病变持续活动、传统治疗效果不佳的患者，提供一种值得进一步研究的靶向治疗选择。 参考文献 1. Fazeli P, Bahramian S, Farahmand K, et al. JAK inhibitors for treatment of SAPHO syndrome: a systematic review of 72 cases. ACR Open Rheumatol. 2025;7(10):e70101. 2. Meng F, Zhang Y, Chen Y, et al. Efficacy and safety assessment of upadacitinib for SAPHO syndrome: a retrospective study of 35 patients. Int J Rheum Dis. 2026;29(9):e70825. 3. Li SWS, Roberts E, Hedrich C. Treatment and monitoring of SAPHO syndrome: a systematic review. RMD Open. 2023;9(4):e003688. 4. Yang Y, Sun Z, Ge Y. Upadacitinib in the treatment of SAPHO syndrome: a case report. Front Immunol. 2025;16:1662675. 5. Du J, Gao Y, Geng S, Li C, Shang S. Case report: Rapid improvement with upadacitinib in a case of paradoxical skin lesions associated with SAPHO syndrome. Front Immunol. 2026;17:1818853. 6. Fleischmann R, Curtis JR, Charles-Schoeman C, et al. Safety profile of upadacitinib in patients at risk of cardiovascular disease: integrated post hoc analysis of the SELECT phase III rheumatoid arthritis clinical programme. Ann Rheum Dis. 2023;82(9):1130-1141. 7. Cheng W, Li F, Tian J, et al. New insights in the treatment of SAPHO syndrome and medication recommendations. J Inflamm Res. 2022;15:2365-2380. 于水莲 挂号预约 于水莲医生介绍主任医师 中山大学孙逸仙纪念医院 风湿免疫科 @中山二院风湿免疫科 博士毕业于香港中文大学医学院 哈佛大学博士后、哈佛附属BIDMC医院风湿免疫中心研究员 欢迎报考我中山大学风湿免疫学硕士研究生 🔹 擅长方向 ① 生物制剂及小分子药靶向治疗：红斑狼疮、狼疮肾炎、类风湿关节炎、痛风性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、干燥综合征、血管炎、大动脉炎、硬皮病；② 疑难重症：白塞病、皮肌炎、肌炎、结缔组织病间质性肺炎；③ 微创痛风石清理术：水筋针、针刀镜快速清除痛风石；④ 前沿治疗：参与干细胞、CAR-T、CRA-NK、CAR-M等前沿技术在风湿免疫病中临床应用。 出诊地点：广州市越秀区沿江西路107号 中山大学孙逸仙纪念医院(北院区) 挂号点击：挂号预约 科室现开展数项狼疮前沿靶CD19, CD20, CD38, CD138, BCMA, TCE，CAR-T, CAR-NK治疗临床研究-招募信息（建议先门诊咨询评估) 于博士讲狼疮 | 《NEJM》重磅：奥妥珠单抗带来“持久B细胞清零”新曙光！ 于博士讲狼疮 | 肾活检证据：奥妥珠单抗是否能清除肾组织内的B细胞？ 于博士讲狼疮细胞治疗 | 为什么加装 IL-15 后的 CAR-NK 续航能力更强？ 于博士讲风湿 | “即用型”iPSC-CAR-NK疗法：像药物一样可批量生产的细胞治疗新技术 每月门诊排班：周一下午、每周二、五上午 具体详见中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科2026年8月份门诊排班（含花都院区门诊安排） 于博士的医学科普：狼疮治疗新希望：正在研发中的生物制剂有哪些？类风湿新疗法：生物制剂？小分子药？如何选择风湿小课堂 | 生物制剂选药的底层逻辑止痛、降酸、防复发：一文看懂痛风三类常用药怎么选！生物制剂打破“降尿酸-痛风复发-停药”的恶性循环做有温度的风湿免疫病科普！风湿免疫病≠终点，让我们一起，用最科学的方法，最乐观的心态把病情管好！💪于博士的公众号： 于博士的视频号