Azilsartan Kamedoxomil

非马沙坦 (Fimasartan) 本系列第 35篇｜ARB（沙坦类）系列第 10篇，原研：韩国保宁制药（Boryung Pharmaceutical，首尔）｜韩国 MFDS 批准 2010-09-09，2011-03 以 Kanarb®上市 沙坦家族从 1995 年氯沙坦开山，到 2011 年美阿沙坦/阿齐沙坦上市同年，韩国保宁制药悄悄把一个「氯沙坦的升级骨架」推上了市——非马沙坦（Fimasartan）。它把氯沙坦的咪唑环换成了嘧啶酮，结果效力更强、作用更持久，成为沙坦活性结构里「最年轻」的成员。一、药物基本信息 项目 内容通用名 非马沙坦（Fimasartan）；亦称菲马沙坦研发代号BR-A-657（保宁内部代号）原研企业韩国保宁制药（Boryung Pharmaceutical Co., Ltd.，首尔）商品名Kanarb®化学分类嘧啶酮类（pyrimidin-4(3H)-one）ARB ——氯沙坦（losartan）的咪唑环被嘧啶酮生物电子等排替换的衍生物分子式 / 分子量 C₂₇H₃₁N₇OS（MW 501.65）ATC 代码 C09CA10（单方 ARB）；复方如 C09DA（与利尿剂/CCB 复方）剂型 口服片剂（30 / 60 / 120 mg）作用靶点 血管紧张素 II AT₁ 受体选择性拮抗剂半衰期 约 7–11 h达峰时间 给药后 0.5–3 h蛋白结合率>97%生物利用度30–40%食物影响无（餐前餐后均可）代谢 几乎不经细胞色素 P450（CYP）广泛代谢，主要以原形经肾/肝排泄，药物相互作用少主要适应证原发性高血压（单用或联合）；部分国家/地区用于心衰等首次上市 韩国 MFDS（原 KFDA）2010-09-09 批准，2011-03 在韩国上市（Kanarb®）；未在美（FDA）获批，后在部分亚洲国家陆续获批二、作用机制：把「氯沙坦的锁芯」换了一下 非马沙坦是血管紧张素 II 受体 1 型（AT₁）选择性拮抗剂——和所有沙坦类一样，它干活的方式是「堵住」肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的最末端。2.1 阻断 AT₁，松开血管 血管紧张素 II（Ang II）本是强效缩血管物质，它与血管平滑肌、肾上腺等细胞上的 AT₁ 受体结合后，会引发血管收缩、醛固酮分泌、水钠潴留。非马沙坦抢占 AT₁ 受体，使 Ang II 无法结合，从而： 血管平滑肌松弛 → 外周阻力下降、血压下降； 醛固酮分泌减少 → 利钠利尿、血容量下降； 血管舒张、心肌与肾脏靶器官保护（与沙坦类共有的 RAAS 阻断益处）。 相比 ACEI（普利类） 只「部分阻断」Ang II 生成（且易致干咳、血管性水肿），ARB 直接从受体层面更完全地阻断 Ang II 作用，干咳等不良反应更少。2.2 与氯沙坦相比的结构秘密 非马沙坦的化学骨架，是把氯沙坦的咪唑环替换为嘧啶酮——这一生物电子等排替换，带来了： 更强的 AT₁ 结合效力与更长的持续作用时间（半衰期 7–11 h，给药后快速起效）； 在多种高血压模型中表现出快速、强效的降压效应，效力与持久性优于氯沙坦。 一句话：非马沙坦 = 选择性堵 AT₁ 受体 → 血管松 + 醛固酮降 + 血压降；且因「嘧啶酮换咪唑」的骨架升级，比氯沙坦更强、更持久、每日一次即可。三、研发历程：韩国保宁的「自主沙坦」 研发阶段：非马沙坦由韩国保宁制药（Boryung）自主研发，代号 BR-A-657；临床前在多种高血压模型中即显示快速、强效降压。 关键临床：为支撑高血压适应症，共完成多项高血压临床研究——Phase IIa、Phase IIb、动态血压（ABPM）研究、Phase III 活性对照研究、Phase IIIb 研究等。 获批与上市：韩国食品医药品安全部（MFDS，原 KFDA）于 2010-09-09 批准其用于高血压；2011-03 以 Kanarb® 在韩国上市。 海外拓展：后在菲律宾等部分亚洲国家陆续获批；未在美国（FDA）获批。 真实世界验证：韩国上市后监测（PMS，89 家中心、2010–2016）进一步确认了其长期安全有效。四、适应证与获批时间线 时间 事件2010-09-09 韩国 MFDS（原 KFDA）批准非马沙坦用于原发性高血压（Kanarb®）2011-03 韩国正式上市2010s 在部分亚洲国家（如菲律宾）陆续获批；美国 FDA 未获批2010–2016 韩国上市后监测（PMS，89 中心、3000+ 例）确认真实世界安全有效 获批主要适应症：原发性高血压——单独使用，或与其它降压药（如利尿剂、CCB）联合使用，降低心血管事件风险（遵循 ARB 类总体定位）。五、关键注册研究与主要结果 非马沙坦的上市建立在多项高血压临床研究之上，以下为最具代表性的几项头对头/对照研究。5.1 与氯沙坦/缬沙坦对照（Phase III 活性对照） 设计：在韩国轻-中度原发性高血压患者中的随机对照研究，评估非马沙坦 60/120 mg 与氯沙坦（losartan）50/100 mg、缬沙坦（valsartan） 的降压疗效。 主要结果：治疗 12 周后，非马沙坦 60/120 mg 降低坐位舒张压（SiDBP）非劣于氯沙坦 50/100 mg；事后（post hoc）比较显示组间差异偏向于非马沙坦、达到统计学显著（提示优于氯沙坦）。 结论：在等效/更优的降压幅度下，确认了非马沙坦作为新一代 ARB 的疗效定位。5.2 与坎地沙坦对照（随机双盲，NCT01135212） 设计：一项随机、双盲、以坎地沙坦（candesartan）为对照的平行组研究，在轻-中度原发性高血压患者中比较非马沙坦 60/120 mg 与坎地沙坦 8 mg 的降压疗效与安全性（12 家韩国中心）。 主要结果：非马沙坦 60/120 mg 的降压效果与坎地沙坦 8 mg 相当（comparable, not superior）；应答率非马沙坦 120 mg 组 72% vs 坎地沙坦 8 mg 组 71%；安全性特征相似，非马沙坦 120 mg 组肝酶升高略多但无统计学显著。 结论：非马沙坦降压疗效不劣于坎地沙坦，安全性良好——获得与已成熟 ARB 直接比较的循证。5.3 动态血压（ABPM）与起效速度 ABPM 研究证实非马沙坦起效快速、且 24 小时平稳降压，支持其每日一次给药。5.4 耐受性上限（Phase I / II） Phase I 单剂至 480 mg、Phase II 重复给药 8 周至 240 mg 均耐受良好，无临床意义的明确不良事件，为其治疗窗提供了安全边际。5.5 真实世界上市后监测（韩国 PMS） 设计：韩国多中心（89家）、前瞻性、开放标签、非干预上市后监测，2010-09-09至2016-09-08，入组3000+例原发性高血压者，评估至少8周的真实世界安全与疗效。 主要结果：非马沙坦（30–120 mg 每日一次）在真实诊疗中安全、有效，常见剂量 60 mg 与 120 mg；长期（≥24 周）随访亚组也支持其持续耐受。 解读：非马沙坦在真实世界中的表现与其注册研究一致，巩固了其临床可用性。六、使用方法6.1 高血压（成人） 项目 推荐用法起始剂量30–60 mg，每日 1 次（建议固定时间，如晨服；餐前餐后均可，无食物影响）剂量调整 血压控制不佳时可增至 120 mg/日（每日 1 次）常用维持 60 mg 或 120 mg 每日 1 次 注：具体剂量以当地核准说明书为准；非马沙坦可单独使用，也可与利尿剂、CCB 等其它降压药联合。6.2 特殊人群 肝功能损害：中-重度肝损、胆汁闭锁者慎用/不宜（见禁忌）。 肾功能损害：糖尿病伴中-重度肾损（GFR < 60 mL/min/1.73m²）或糖尿病肾病并用 ACEI 者不宜。 孕妇 / 哺乳：妊娠禁用（ARB 可致胎儿损害）；哺乳期一般不建议。 儿童：儿童用药安全性与有效性依当地说明书/指南而定，须遵医嘱。七、注意事项7.1 禁忌 妊娠（ARB 类可致胎儿损害，多国妊娠分级 D/X）； 哺乳期； 血管性水肿史（对 ARB 类诱发血管性水肿者）； 双侧肾动脉狭窄、无尿/严重特定肾损等慎用或禁用情形（遵循 ARB 类通用禁忌）； 中-重度肝功能损害、胆汁闭锁；糖尿病伴中-重度肾损（GFR<60）或糖尿病肾病并用 ACEI 者（依据韩国 PMS 排除标准）； 对非马沙坦或制剂成分过敏者。7.2 常见不良反应 总体耐受性良好，与安慰剂及其它 ARB 相似； 可见头晕、乏力、低血压、高钾血症、肾功能指标变化； 肝酶升高（非马沙坦 120 mg 组略多，但无统计学显著）； 血管性水肿罕见（ARB 类共有风险）。7.3 药物相互作用 几乎不经 CYP450 代谢，与其它经 CYP 代谢药物的相互作用少，这是其相对优势之一； 保钾利尿剂、补钾制剂、NSAIDs、其它降压药：合用时注意高钾血症、肾功能变化、叠加降压； ACEI：避免与 ACEI 长期合用（尤其糖尿病肾病者，可增加不良事件与高钾风险）； 与利尿剂合用时注意首发低血压（容量不足者起始小剂量）。7.4 临床提示 起效快、每日一次、无食物影响，依从性好； 因「嘧啶酮换咪唑」骨架升级，效力与持久性优于氯沙坦，可作为需 RAAS 阻断、且希望每日一次平稳控压患者的选择； 妊娠、血管性水肿史、双侧肾动脉狭窄、中重度肝损及特定肾损者禁用；合用保钾药物/NSAIDs/ACEI 时监测血钾与肾功能。八、关键结论 沙坦家族年轻一代：非马沙坦（Fimasartan，BR-A-657）由韩国保宁制药研发，韩国 2010-09-09 批准、2011-03 上市（Kanarb®）（美国 FDA 未获批）。 氯沙坦的「升级骨架」：把氯沙坦的咪唑环换成嘧啶酮生物电子等排体，带来更强 AT₁ 效力与更持久作用（半衰期 7–11 h、快速起效、每日一次）。 机制标准：选择性堵 AT₁ 受体 → 血管松 + 醛固酮降 + 血压降；较 ACEI 更完全阻断 RAAS、干咳更少。 循证扎实：Phase III 对照氯沙坦/缬沙坦——12 周降压非劣于且事后优于氯沙坦；随机双盲对照坎地沙坦（NCT01135212）——疗效相当（not superior）、安全相似（应答率 72% vs 71%）；ABPM 证实 24h 平稳；Phase I/II 单剂 480 mg、8 周 240 mg 耐受良好；韩国 PMS（89 中心、3000+ 例）验证真实世界安全有效。 用法与禁忌清晰：起始 30–60 mg 每日 1 次、可增至 120 mg/日；几乎不经 CYP450、相互作用少；妊娠、血管性水肿史、双侧肾动脉狭窄、中重度肝损及特定肾损者禁用，合用保钾药/NSAIDs/ACEI 监测血钾与肾功能。📚 主要参考文献 Korea MFDS / Boryung. Fimasartan（Kanarb®）上市后监测（Post-marketing surveillance, Korea） — 89 中心、2010-09-09 至 2016-09-08、3000+ 例原发性高血压真实世界安全与疗效；MFDS 2010-09-09 批准、剂量 30–120 mg qd、特定肝/肾损排除标准. Clin Ther Pharmacol (TCP) 2018;26(3):118（及 Eur J Clin Pharmacol 对应 PMS 文献）. Park JB, et al. Real-world safety and efficacy of fimasartan in hypertensive patients in Korea — 开放标签观察研究，14,151 例，60 mg / 120 mg 给药，2011-03 上市后数据. Am J Cardiovasc Drugs. 2013;13:47-57. Randomized, double-blind, candesartan-controlled trial of fimasartan 60/120 mg vs candesartan 8 mg in mild-to-moderate essential hypertension. Clin Drug Investig. 2016（ScienceDirect, S0149291816302399）；ClinicalTrials.gov NCT01135212 — 疗效相当（not superior）、安全相似、应答率 72% vs 71%. Boryung / KFDA. Fimasartan（BR-A-657, Kanarb®） — 2010-09 韩国批准、2011-03 上市；嘧啶酮类（氯沙坦咪唑环替换）、AT₁ 选择性拮抗、较氯沙坦效力更强更持久；PK（半衰期 7–11 h、Tmax 0.5–3 h、蛋白结合 >97%、生物利用度 30–40%、无食物影响、剂量 30–120 mg qd）；妊娠/血管性水肿/双侧肾动脉狭窄禁忌；几乎不经 CYP450. PMC3579112 等. DrugBank / WikEM. Angiotensin II receptor blockers comparison.🔜 预告 ARB（沙坦类）至此已上市药物已介绍完毕。下一篇，我们将跨入下一种作用机制——β 受体阻滞剂（β-blocker）：从「第一个被发现的 β 阻滞剂」普萘洛尔（Propranolol）说起，看这类药如何用「踩住交感神经油门」的方式，hold 住血压、心绞痛与心律失常。敬请关注！