Eszopiclone

▎药明康德内容团队报道 炎热的夏季，失眠也变得更加常见或加重。失眠是一种不容易自然地进入睡眠状态的症状，可能是短期的，也可能长期持续。长期失眠会伴随白天精神不佳、嗜睡、易怒、甚至抑郁等症状，严重影响人们的健康、工作和生活质量。根据《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023版）》数据，中国普通人群有临床意义的失眠患病率约为15%。本文根据公开资料整理全球十多款正在进行失眠症临床开发的在研药物，其中6款在中国已迈入临床开发阶段。 图片来源：123RF 先声药业、Idorsia公司：达利雷生 作用机制：双食欲素受体拮抗剂 盐酸达利雷生片是Idorsia公司开发的抗失眠药，为一款双食欲素受体拮抗剂。先声药业此前通过一项5000万美元的合作获得了该产品在大中华地区开发和商业化的独家权利。目前，达利雷生已在美国、英国、欧盟等地获批上市。今年7月，盐酸达利雷生片新药上市申请已获得NMPA受理。 食欲素受体拮抗剂是一类经过临床检验的、安全有效的新型抗失眠药。食欲素是存在于大脑特定部位的一种神经递质，通常向身体传递各种保持清醒的讯息，是导致失眠的罪魁祸首之一。根据先声药业公开资料，与传统镇静催眠药物通过镇静大脑来促进睡眠的疗法不同，达利雷生通过阻断食欲素神经肽与其受体的结合，降低过度活跃的中枢觉醒。由于其仅阻断食欲素受体的启动，因此可减少唤醒驱动，诱导睡眠发生，而不改变睡眠阶段的比例，且没有次日残留效应。在针对中国失眠患者的3期临床研究中，服用达利雷生的患者每周相当于可增加近一整晚的睡眠。 卫材（Eisai）：莱博雷生 作用机制：双重食欲素受体拮抗剂 根据卫材公开资料，莱博雷生片（lemborexant）是一款双重食欲素受体拮抗剂，此前已经在中国香港地区获批上市，用于治疗成人失眠，特别是入睡困难和/或睡眠维持困难。2024年1月，该产品在中国内地的上市申请获NMPA受理。 莱博雷生是一款小分子药物，其通过竞争性结合两种食欲素受体亚型OX1R和OX2R，抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。作为一种竞争性拮抗剂，莱博雷生对OX2R具有更强的抑制作用，可抑制REM和非REM睡眠驱动，从而可以为患者提供更快的睡眠开始、更好的睡眠维持。 扬子江药业：YZJ-1139片 作用机制：双重食欲素受体拮抗剂 根据扬子江药业公开资料，YZJ-1139片是一款双重食欲素受体拮抗剂，能够同时抑制食欲素受体1型和2型，加快睡眠速度，延长深睡时间。该产品于2017年在中国获批临床。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，扬子江药业已经完成一项YZJ-1139片治疗失眠症的3期临床试验，针对的适应症为以入睡困难/睡眠维持障碍为特征的失眠症。 YZJ-1139治疗原发性失眠症的2期临床试验结果曾发表于2021年亚洲睡眠医学会第三届睡眠大会。试验结果表明，YZJ-1139可剂量相关地改善睡眠效率，各剂量组均可以改善受试者睡眠效率至健康水平。与安慰剂组相比，YZJ-1139未出现明显的中枢神经系统副作用，第二日残留效应低。 翰森制药：HS-10506 作用机制：化药1类新药 根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，翰森制药正在开展一项1b/2期临床研究，评价HS-10506在中国成人失眠障碍患者中多次给药的安全性和耐受性。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示的受理号信息，HS-10506是一款1类化药新药，拟开发用于抑郁症及失眠。目前翰森制药尚未披露该产品的具体作用机制。 中国医学科学院药物研究所：YZG-331 作用机制：新型腺苷类衍生物 公开资料显示，YZG-331是一款1类化学新药，是中国医学科学院药物研究所以天麻为起点，通过药物化学和药理学紧密结合研究，深入发掘天麻中微量有效成分，并经过进一步结构修饰得到的新型腺苷类衍生物。研究表明，该产品具有潜在的镇静和催眠作用，其作用机制涉及A1R/A2aR的激活和Ca2+-CaMKII信号通路的下调。今年8月4日，YZG-331片在中国获批临床，拟用于失眠的治疗。 布瑞迅药业：BrP-01096 作用机制：选择性食欲素受体（OX2R）拮抗剂 2023年8月，布瑞迅药业申报的1类新药BrP-01096在中国获批IND，拟用于失眠症的治疗。根据公开资料，BrP-01096是一款口服小分子选择性食欲素受体（OX2R）拮抗剂，通过选择性地抑制OX2R而改善睡眠，包括加快入睡速度和延长睡眠时间，具有潜在起效快、药效优异、耐受性好、长期服用耐药风险低、停药不反弹等特点。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，该产品正在开展针对失眠症的1期临床研究。 除了前述在研产品，还有一些在研产品在国际领域已经获批治疗失眠症，或正在开展失眠症的治疗研究，但从公开信息尚未查询到在中国的注册进展。 默沙东（MSD）：suvorexant 根据默沙东公开资料，suvorexant是一款双重食欲素受体拮抗剂，此前已经于2014年获美国FDA批准用于治疗入睡困难和/或睡眠质量不佳的成人失眠症患者。 百时美施贵宝/Vanda Pharmaceuticals：他司美琼（tasimelteon） Tasimelteon是一款褪黑素受体激动剂。2014年，它曾得到FDA的批准，治疗“非24小时睡醒周期障碍”（Non-24-hour sleep–wake disorder）。2020年，Vanda宣布FDA批准Hetlioz胶囊和口服混悬液上市，用于治疗史密斯-马吉利综合征成人和儿童患者夜间睡眠障碍。 盐野义制药/Purdue Pharma:sunobinop Sunobinop（V117957/IMB-115）是一种伤害感受器受体小分子激动剂。它用于治疗失眠的2期临床研究正在进行中。 Servatus biopharmaceuticals：SVT-4A1011 公开信息显示，SVT-4A1011是一款微生物调节剂。该产品正在开展2期临床研究，用于入睡和睡眠障碍。 芬兰奥利安集团：tasipimidine（ODM-105） Tasipimidine是一款口服选择性α2A-肾上腺素受体激动剂，正在开展2期临床试验，旨在研究其治疗失眠的效果。 20多年来，中国已经有一些药物获批上市，用于失眠症状的治疗，例如褪黑素产品美洛托宁（melatonin）、GABAAR激动剂酒石酸唑吡坦（zolpidem），佐匹克隆（zopiclone），以及地达西尼（dimdazenil）等。期待更多新机制的药物取得突破，为失眠症患者带来更好的生活改善。 参考资料： [1]各公司官网和公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。3月21日是世界睡眠日，人的生命约有1/3是在睡眠中度过的，睡眠与健康密切相关。睡眠障碍已经成为影响全球人类健康的一个突出问题，失眠症是最常见的睡眠障碍，流行病学研究显示，中国有45.4%的被调查者在过去1个月中曾经历过不同程度的失眠。长期失眠影响个体的正常生活和工作，增加罹患各种健康问题的风险。严重的睡眠缺失将降低患者的工作效率和警觉水平，甚至有可能引发恶性意外事故，造成巨大损失。 目前催眠镇静剂市场规模超48亿，临床仍有较大的未满足需求失眠的治疗方法主要包括心理治疗和药物治疗。心理治疗是首选的治疗方法，但因难以获得和成本高昂等原因应用不广。药物治疗主要包括苯二氮卓类受体激动剂（benzodiazepine receptor agonists，BZRAs）、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂和具有催眠效应的抗抑郁药物。据药融云数据显示，2022年失眠化药在全国院内市场销售额超48亿元。目前国内失眠化药多为老品种(地达西尼上市前我国失眠行业近16年没有新药获批)，多家仿制药上市，价格偏低，导致国内市场规模始终保持较低水平。2018-2023年全国院内镇静催眠药物市场规模（数据截至2023Q3）截图来源：药融云全国院内销售数据库BZRAs：分为苯二氮卓类药物和非苯二氮卓类药物。BZDs于20世纪60年代开始使用，可非选择性激动γ-氨基丁酸受体A上不同的α1亚基，具有镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥的药理作用。20世纪80年代以来，以唑吡坦（zolpidem）和右佐匹克隆（eszopiclone）为代表的non-BZDs先后应用于失眠的临床治疗，它们对γ-氨基丁酸受体A上的α1亚基选择性激动，主要发挥催眠作用，不良反应较BZDs轻，已经逐步成为治疗失眠的临床常用药物。褪黑素和褪黑素受体激动剂：褪黑素参与调节睡眠觉醒周期，可以改善时差变化所致睡眠觉醒障碍、睡眠觉醒时相延迟障碍等昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍，但使用普通褪黑素治疗失眠尚无一致性结论，故不推荐将普通褪黑素作为催眠药物使用。食欲素受体激动剂：食欲素又称下丘脑分泌素，具有促醒作用。针对食欲素双受体发挥抑制作用的拮抗剂苏沃雷生（suvorexant），已获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗成人失眠（入睡困难和睡眠维持障碍）。其发挥催眠作用的靶点不同于其他催眠药，现有研究数据显示其具有较好的临床疗效和耐受性。抗抑郁药物：部分抗抑郁药具有镇静作用，在失眠伴随抑郁、焦虑心境时应用较为有效。临床上常用具有镇静催眠作用的药物 中国失眠创新药一片蓝海，空间巨大自2007年江苏天士力帝益药业的右佐匹克隆上市以来，中国创新失眠药领域一直面临长期空白，直到2023年浙江京新药业的地达西尼上市后，才打破国内16年来没有治疗失眠障碍创新药上市的局面。2010年以来中国上市失眠创新药Dimdazenil（地达西尼）地达西尼是治疗失眠的1类小分子新药，为为γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体的部分正向别构调节剂，通过部分激活GABAA受体，产生促进睡眠的作用。与传统失眠药物相比具有GABAA受体部分激动，避免过度抑制，日间损害和不良反应更小；1h达峰，快速诱导睡眠；半衰期4h，有效维持生理睡眠；主要通过FMO代谢，显著降低药物相互作用风险的特点。截图来源：药融云全球药物研发数据库地达西尼最早由Roche研发，随后德国公司Evotec获得全球独占权并将其开发用于治疗失眠症，于2008年在国外完成I、II期临床。2010年京新药业与Evotec签署协议，获得地达西尼在中国的独家专利许可和开发权。地达西尼在中国的获批上市是基于JX202001-EVT201-III一项评价EVT201胶囊对比安慰剂在失眠障碍患者中疗效和安全性的多中心、随机、双盲III期临床试验。基于统计分析模型，以第13/14晚PSG监测的平均TST值为反应变量，基线TST、年龄为协变量，组别为自变量计算，EVT201胶囊组相对于安慰剂组的优效性成立，EVT201胶囊可快速起效、提高睡眠效率，同时改善次日嗜睡等残留效应。食欲素是一种由下丘脑自然产生的神经肽，食欲素和其受体共同构成的食欲素系统能够刺激唤醒中枢神经系统的目标神经元，然后释放几种促进清醒的化学物质。近年来食欲素及其拮抗剂的研究越来越受到重视，已发现食欲素拮抗剂对失眠具有治疗作用。目前中国在研失眠新药中就是主要以食欲素受体（OX1R、OX2R）为主。中国在研失眠创新药Lemborexant（莱博雷生）Lemborexant是卫材研发的一款双重食欲素拮抗小分子药物，通过竞争性结合OX1R、OX2R，抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。双食欲素神经肽信号系统在觉醒中有重要作用，作为一种竞争性拮抗剂，莱博雷生对OX2R具有更强的抑制作用，可抑制REM和非REM睡眠驱动，从而为患者提供更快的睡眠开始、更好的睡眠维持。截图来源：药融云全球药物研发数据库一项为期12个月的全球多中心、随机双盲、平行组的III期临床实验结果显示，莱博雷生与安慰剂相比，对于所有睡眠参数都观察到了显著的益处。与唑吡坦相比，莱博雷生疗法显著改善了睡眠的维持时间，并缩短了下半夜的觉醒时间。同时，相比苯二氮卓类药物的戒断反应，莱博雷生没有出现相关的戒断反应，这表明服药达一年不会产生躯体依赖。Fazamorexant（YZJ-1139）Fazamorexant是扬子江药业子公司上海海雁医药的一款双重食欲素抗体拮抗药物，通过抑制食欲素受体从而改善睡眠，包括加快睡眠速度和延长睡眠时间。同时，fazamorexant拥有吸收快速和半衰期适中的优势，可以达到快速起效和次日残留效应低的效果。截图来源：药融云全球药物研发数据库2021年5月举办的亚洲睡眠医学会第三届睡眠大会（ASSM 2021）公布的该药的Ⅱ期临床试验结果显示，YZJ-1139可剂量相关地改善睡眠效率，各剂量组均可以改善受试者睡眠效率至健康水平。同时，与安慰剂组相比，YZJ-1139未出现明显的中枢神经系统副作用，第二日残留效应低。YZJ-1139 Ⅱ期临床试验的积极结果，为Ⅲ期临床试验提供了有力依据。Daridorexant hydrochloride（达利雷生）Daridorexant是由Idorsia研发的双重食欲素拮抗药。Daridorexant是通过阻断食欲素受体与促觉醒神经肽食欲素的结合，抑制过度活跃的不眠状态。2022年11月先声药业与Idorsia签订独家授权协议，先声药业获得大中华地区开发和商业化独家权益。截图来源：药融云全球药物研发数据库发表于《柳叶刀神经病学》的海外III期临床数据显示，在接受1个月、3个月治疗后，达利雷生较安慰剂显著改善了患者入睡、睡眠维持及自我报告的总睡眠时间，不改变睡眠结构，且未发现依赖性、反跳性失眠、戒断症状和药物滥用证据，显著区分于传统镇静催眠药苯二氮卓类药物。版权声明：本文转自药融云，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 活动推荐  8月 • 第六届CMC-China博览会  关键词：  生物药、小分子创新药、药学CMC&创新&CXO、原辅包（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。