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TL1A 全称Tumor Necrosis Factor-Like Ligand 1A，中文名称肿瘤坏死因子样配体 1A，基因名 TNFSF15（肿瘤坏死因子超家族第 15 成员），是 TNF 超家族关键促炎配体，与其唯一受体DR3（死亡受体 3，TNFRSF25）特异性结合发挥作用，同时可被诱骗受体DcR3结合阻断信号通路。作为肿瘤坏死因子超家族的关键成员，正成为炎症性疾病治疗领域最具潜力的新兴靶点之一。随着对其分子机制认识的不断深入和临床试验的突破性进展，TL1A 正在重塑我们对炎症性肠病、自身免疫性疾病等复杂疾病的治疗策略。一、TL1A 靶点基础生物学特性1.1 分子结构与功能域特征 TL1A（TNFSF15）是一种典型的II 型跨膜蛋白，由 251 个氨基酸组成，分子量约 28 kDa。其分子结构包含三个关键区域：胞内段、跨膜段和胞外段。其中，胞外段含有TNF 同源结构域（TNF homology domain, THD），这是 TL1A 发挥生物学功能的核心区域，能够形成同源三聚体结构，具有典型的果冻卷（jelly-roll）折叠特征。TL1A 的一个重要特征是其可分泌性。在生理条件下，TL1A 主要以膜结合型（mTL1A）形式存在于细胞表面，但可被基质金属蛋白酶（如 TACE）切割，释放出具有完全生物学活性的可溶性形式（sTL1A），分子量约 20 kDa。这种蛋白水解过程不仅调节了 TL1A 的生物学活性，也为其作为治疗靶点提供了多种干预策略。从分子结构的角度看，TL1A 的受体结合表面位于两个配体原聚体之间形成的界面，这一结构特征决定了其与受体结合的特异性和亲和力。值得注意的是，TL1A 含有两个关键的半胱氨酸残基（C162 和 C202），它们形成的分子内二硫键对维持蛋白结构稳定性和受体结合活性至关重要。研究表明，任何一个半胱氨酸的突变都会导致 TL1A 完全失去与 DR3 受体的结合能力。1.2 受体结合机制与信号传导 TL1A 的受体结合机制体现了其功能的复杂性和精确性。TL1A 具有两个功能性受体：DR3（死亡受体 3，TNFRSF25）和DcR3（诱骗受体 3，TNFRSF6B），其中 DR3 是唯一的功能性信号转导受体，而 DcR3 作为诱骗受体发挥负调控作用。与 DR3 的结合是 TL1A 发挥生理功能的核心环节。TL1A 以三聚体形式与 DR3 三聚体结合，形成 3:3 的化学计量比复合物。这种精确的结合模式确保了信号传导的特异性和有效性。DR3 含有胞内死亡结构域，TL1A 与其结合后，通过招募TRADD（TNFR-associated death domain）作为平台适配蛋白，进一步募集TRAF2（TNF 受体相关因子 2）、RIP1（受体相互作用蛋白 1）等下游信号分子，激活NF-κB和MAPK（包括 ERK、JNK、p38）等多条信号通路。信号传导的结果具有双重效应：一方面，激活的 NF-κB 通路促进促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-6、IL-1β、IFN-γ、IL-17）的转录和分泌，放大炎症反应；另一方面，TL1A 还能诱导抗凋亡蛋白c-IAP2的产生，通过负反馈机制调节细胞命运，防止过度的细胞凋亡。这种精巧的平衡机制确保了 TL1A 信号在生理条件下的适度激活。DcR3 作为 TL1A 的诱骗受体，以更高的亲和力与 TL1A 结合（Kd=1.8 nM），甚至高于与 DR3 的结合（Kd=6.45 nM），从而竞争性地阻断 TL1A 与 DR3 的相互作用，抑制下游信号传导。这种调控机制在维持免疫稳态中发挥重要作用，防止炎症反应过度激活。1.3 组织表达分布与调控机制 TL1A 的表达模式具有明显的诱导性和组织特异性特征。在正常生理条件下，TL1A 在大多数组织中呈低表达或不表达状态，这种 "静默" 状态确保了机体在健康状态下不会出现异常的炎症反应。然而，在炎症刺激条件下，TL1A 的表达会显著上调。主要的表达细胞类型包括：内皮细胞：在 TNF-α、IL-1β 等促炎因子刺激下高表达 TL1A。单核 / 巨噬细胞：作为炎症反应的核心效应细胞，大量表达 TL1A。树突状细胞（DCs）：特别是 CD11c 高表达的 DCs，是肠道黏膜中 TL1A 的主要来源。活化 T 细胞：在 T 细胞激活过程中上调 TL1A 表达。TL1A 的表达调控呈现出多层次性：转录水平上，NF-κB、AP-1 等转录因子直接调控 TL1A 基因的表达；转录后水平上，mRNA 稳定性和蛋白水解过程调节 TL1A 的活性形式；翻译后水平上，糖基化修饰等影响 TL1A 的稳定性和功能。在炎症部位，TL1A 的表达呈现显著富集特征。研究发现在炎症性肠病患者的肠道黏膜、类风湿关节炎患者的滑膜组织、银屑病患者的皮损部位，TL1A 的表达水平都显著升高。这种炎症特异性的高表达模式不仅为疾病诊断提供了潜在的生物标志物，也为靶向治疗提供了精确的作用位点。1.4 与同类靶点的差异化优势 TL1A 相比传统炎症靶点具有显著的差异化优势，这些优势使其成为新一代抗炎药物开发的理想靶点： 第一，双重作用机制的独特性。TL1A 不仅具有强效的抗炎作用，更重要的是其具有直接和间接的抗纤维化功能，这是 TNF-α 等传统靶点所不具备的。临床前研究显示，TL1A 阻断剂能够逆转已建立的肠道纤维化，而 TNF-α 本身只能消除炎症，对纤维化没有调节作用。 第二，安全性优势明显。TL1A 阻断剂显示出较少的免疫抑制作用，相比其他抗炎药物具有更优的安全性特征。这可能与 TL1A 主要在炎症部位高表达，而在正常组织中低表达的特性有关，使得靶向治疗具有更好的选择性。 第三，患者群体覆盖面广。TL1A 阻断剂对TNF-α 抑制剂应答不佳的患者仍显示出良好疗效，包括那些对多种生物制剂（如 ustekinumab）耐药的患者。这一特性极大地扩展了适用患者群体，为传统治疗无效的难治性患者提供了新的治疗选择。 第四，多通路调控能力。与仅聚焦单一通路的 IL-17 等靶点不同，TL1A 能够同时调控Th1、Th17 和 Th9等多种 T 细胞亚群，覆盖更广泛的炎症通路。这种多靶点调控能力使得 TL1A 阻断剂在治疗复杂的炎症性疾病时具有更强的综合疗效。二、TL1A 在疾病发病机制中的核心作用2.1 炎症性肠病（IBD）中的病理机制 在炎症性肠病的发病机制中，TL1A 扮演着"炎症放大器" 的关键角色。其病理作用机制涉及多个层面和多种细胞类型的复杂相互作用。细胞层面的作用机制呈现出高度的复杂性和精确性。巨噬细胞和树突状细胞产生的 TL1A，通过与表达 DR3 的淋巴细胞（包括 T 辅助细胞、调节性 T 细胞和先天淋巴样细胞）结合，触发一系列级联反应。这种相互作用的核心结果是促进Th1、Th17 和 Th9等促炎 T 细胞亚群的激活和分化，同时调节 Treg 细胞的功能。信号通路的激活模式显示出 TL1A 的多效性。TL1A 与 DR3 结合后，激活的 NF-κB 和 MAPK 信号通路导致多种促炎细胞因子的大量产生，包括IFN-γ、TNF-α、IL-17 和 IL-9。这些细胞因子形成复杂的炎症网络：IFN-γ 增强 Th1 细胞应答，IL-17 招募中性粒细胞并促进组织炎症，IL-9 则参与肠道炎症和纤维化的发生。组织损伤的分子机制揭示了 TL1A 作用的多样性。TL1A 不仅直接参与炎症反应，还通过多种机制导致组织损伤：增加肠道上皮细胞的通透性，破坏肠道屏障功能；促进细菌移位，加剧炎症反应；诱导上皮细胞凋亡，影响黏膜修复；激活成纤维细胞，促进胶原沉积和纤维化形成。 疾病进展的动态过程体现了 TL1A 作用的时序性。在炎症早期，TL1A 主要通过激活免疫细胞促进炎症反应；随着病程进展，慢性 TL1A 信号激活导致持续的组织损伤和修复过程失衡，最终引起 上皮 - 间质转化（EMT）和成纤维细胞的激活，导致胶原沉积和纤维化的发生。这种从炎症到纤维化的病理进程，正是 TL1A 双重作用机制的典型体现。2.2 自身免疫性疾病中的致病机制 TL1A 在多种自身免疫性疾病中都发挥着重要的致病作用，其机制涉及免疫细胞激活、炎症放大和组织损伤等多个环节。在银屑病中，TL1A 的作用机制具有独特性。研究发现，TL1A 不仅在蛋白水平上在银屑病皮损中显著上调，在 mRNA 水平上也呈现特异性增加。更重要的是，TL1A 在银屑病病变的炎症细胞中存在核定位现象，这种现象在类风湿关节炎患者的炎症滑膜中也能观察到，但在肿瘤细胞系中未发现17。这一发现提示 TL1A 可能具有直接的核转录调控功能，为理解其在自身免疫性疾病中的作用提供了新的视角。在类风湿关节炎（RA）中，TL1A 通过多种机制参与疾病进程。TL1A 能够增加外周血 Th17 细胞的分化，Th17 细胞产生的 IL-17 进一步促进炎症反应和骨破坏。此外，TL1A 还通过TNFR2 介导的信号通路，诱导滑膜成纤维细胞的线粒体功能障碍，通过活性氧（ROS）的产生增加炎症反应。这种细胞自主的炎症机制为 RA 的治疗提供了新的靶点。在 系统性红斑狼疮（SLE）中，血浆 TL1A 水平升高，并与疾病活动度评分呈正相关。这一发现提示 TL1A 可能作为 SLE 疾病活动性的生物标志物，同时也为靶向治疗提供了依据。TL1A 在自身免疫性疾病中的作用机制还涉及γδT 细胞的激活。研究表明，TL1A 能够促进产生 IL-17 的 γδT17 细胞的激活，这些细胞在屏障组织的炎症反应中发挥重要作用。γδT17 细胞的失调可导致 IL-17 和 IL-22 的过度产生，进而引发包括银屑病在内的多种炎症性疾病。2.3 纤维化相关疾病的病理作用 TL1A 在纤维化疾病中的作用机制体现了其独特的双重功能—— 既能促进炎症，又能直接调节纤维化过程。直接纤维化作用机制涉及多个分子通路的激活。TL1A 通过 DR3 信号通路直接促进成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的合成。在分子水平上，TL1A 能够激活 TGF-β1/Smad3 信号通路，这是纤维化过程中的核心通路之一27。抗 TL1A 抗体通过抑制这一通路，能够显著减少肠道纤维化的发生。间接纤维化作用机制通过炎症介导的组织重塑实现。TL1A 诱导的慢性炎症环境持续刺激成纤维细胞活化，促进肌成纤维细胞的转化和胶原沉积。同时，TL1A 还能通过调节基质金属蛋白酶（MMPs）和组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）的平衡，影响细胞外基质的降解和重塑过程。组织特异性纤维化机制在不同器官中表现出差异性。在肠道中，TL1A 诱导的纤维化主要表现为肠壁增厚、狭窄形成和肠梗阻风险增加。在皮肤中，TL1A 参与银屑病相关的真皮纤维化。在关节中，TL1A 可能参与类风湿关节炎的关节纤维化和骨破坏过程。逆转纤维化的治疗潜力是 TL1A 靶点的独特优势。临床前研究显示，TL1A 阻断剂不仅能够预防纤维化的发生，还具有逆转已建立纤维化的能力。这一特性使得 TL1A 靶向治疗在纤维化相关疾病中具有革命性的意义，因为传统的抗炎药物只能缓解炎症，无法逆转已经形成的组织损伤。2.4 免疫调节与稳态失衡机制 TL1A 在免疫调节中的作用体现了其功能的复杂性和双重性，既参与免疫激活，也调节免疫稳态。T 细胞亚群的差异化调节显示出 TL1A 作用的精确性。TL1A 能够促进 Th1、Th17 和 Th9 细胞的分化和功能，但对不同 T 细胞亚群的作用强度和机制存在差异。在 Th1 细胞中，TL1A 主要通过与 IL-12 和 IL-18 的协同作用促进 IFN-γ 的产生；在 Th17 细胞中，TL1A 增强 IL-17 的分泌和细胞的致病性；在 Th9 细胞中，TL1A 促进 IL-9 的产生，参与过敏和炎症反应。Treg 细胞功能的双向调节体现了 TL1A 作用的复杂性。TL1A 对 Treg 细胞的作用具有剂量依赖性：在低浓度时，TL1A 能够促进 Treg 细胞的增殖和抑制功能；在高浓度时，则可能削弱 Treg 细胞的抑制功能，导致免疫稳态失衡。这种双向调节机制在不同疾病状态下可能发挥不同的作用。先天免疫细胞的激活机制扩展了 TL1A 的免疫调节网络。TL1A 能够激活多种先天免疫细胞，包括巨噬细胞、NK 细胞和先天淋巴样细胞（ILCs）。在巨噬细胞中，TL1A 增强其吞噬功能和细胞因子分泌；在 NK 细胞中，TL1A 增强其细胞毒活性；在 ILCs 中，TL1A 调节其分化和功能，特别是在肠道黏膜免疫中的作用。免疫稳态失衡的病理后果表现为多种免疫相关疾病的发生。当 TL1A 信号过度激活时，会导致：促炎 T 细胞过度激活和扩增；Treg 细胞功能受损；先天免疫细胞过度活化；炎症因子风暴的形成。这些变化最终导致免疫耐受的破坏和自身免疫性疾病的发生。三、TL1A 全球研发管线深度梳理 成药策略与研发进展（核心研发方向） TL1A 靶点成药逻辑清晰：阻断 TL1A-DR3 结合，抑制过度激活的炎症通路，且因正常组织低表达，安全性窗口较宽。TL1A 靶点核心临床研发管线表 药物名称 企业 适应症 临床阶段 Duvakitug（TEV - 574/SAR447189） 梯瓦（Teva）、赛诺菲（Sanofi） 中度至重度溃疡性结肠炎、克罗恩病 Ⅱb 期，计划 2025 年下半年启动 Ⅲ 期试验 Afimkibart（PF - 06480605/RG6631） 罗氏（Roche） 溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎 溃疡性结肠炎处于 Ⅲ 期；克罗恩病、特应性皮炎处于 Ⅱ 期 Tulisokibart（原 PRA023） 未明确公开核心主导企业 中度至重度活动性溃疡性结肠炎 Ⅲ 期 PF - 07261271 辉瑞（Pfizer） 炎症性肠病 Ⅰ 期 FG - M701 明济生物（FutureGen）、艾伯维（Abbvie） 炎症性肠病 临床前四、TL1A 靶向药物的作用机制与创新策略4.1 创新药物设计策略 随着对 TL1A 分子机制认识的深入，药物开发者们正在探索多种创新的设计策略，以实现更好的疗效和安全性。选择性结合策略是当前最具创新性的设计理念之一。某些新型抗 TL1A 抗体被设计为优先结合可溶性 TL1A（sTL1A）而非膜结合型 TL1A（mTL1A），或者相反。这种选择性可能带来不同的治疗效果：选择性结合 sTL1A 可能主要影响循环中的炎症信号，而选择性结合 mTL1A 可能对局部炎症环境产生更直接的影响。双特异性抗体设计代表了技术发展的前沿方向。Xencor 公司开发的 TL1A x IL-23 双特异性抗体通过同时靶向两个关键的炎症通路，有望实现协同的抗炎效果。这种设计理念的优势在于能够同时阻断多个炎症通路，可能比单靶点药物具有更强的疗效。抗体工程技术的应用正在不断提升药物的性能。通过定点突变技术，研究者们能够优化抗体的结合亲和力、稳定性和药代动力学特性。例如，某些抗体通过引入特定的突变，实现了更长的血清半衰期，从而减少给药频率。 新型给药系统的探索旨在提高药物的靶向性和患者依从性。除了传统的静脉和皮下给药外，研究者们正在探索口服制剂、局部给药等新型给药方式。特别是对于炎症性肠病，口服或局部给药可能减少全身副作用，提高治疗的安全性。4.2 生物标志物指导的精准治疗 TL1A 靶向治疗领域最具革命性的进展之一是生物标志物指导的精准治疗策略的开发。这一策略不仅能够提高治疗效果，还能够优化医疗资源配置，降低治疗成本。TL1A 基因型检测是目前最成熟的生物标志物策略。研究发现，TNFSF15 基因的特定单倍型与炎症性肠病的易感性和疾病严重程度相关。携带高风险单倍型的患者通常表达更高水平的 TL1A 蛋白，对 TL1A 阻断剂的应答可能更好。在 Tulisokibart 的临床试验中，研究者们开发了基于基因型的伴随诊断测试。结果显示，在检测为 "应答可能性阳性" 的患者中，Tulisokibart 组有32%达到临床缓解，而安慰剂组为11%，实现了 21 个百分点的差异。这一数据表明，通过生物标志物筛选，能够显著提高治疗效果。TL1A 表达水平检测提供了另一种精准治疗策略。通过检测患者血清或组织中 TL1A 的表达水平，可以预测其对 TL1A 阻断剂的应答。高表达患者可能从 TL1A 阻断治疗中获益更多，而低表达患者可能需要考虑其他治疗选择。 炎症因子谱分析代表了更复杂的生物标志物策略。通过检测患者体内多种炎症因子的水平，可以评估其炎症通路的激活状态，预测对不同类型抗炎药物的应答。例如，Th17 型炎症为主的患者可能对 TL1A 阻断剂应答更好，而 Th2 型炎症为主的患者可能需要其他治疗策略。肠道菌群分析作为新兴的生物标志物正在受到关注。研究显示，肠道菌群的组成和功能与 TL1A 的表达和炎症反应密切相关。通过分析患者的肠道菌群，可以预测其对 TL1A 阻断治疗的应答，并制定个性化的治疗方案。 精准治疗策略的实施还需要考虑药物基因组学因素。不同患者对药物的代谢能力可能存在差异，这会影响药物的疗效和安全性。通过检测药物代谢相关基因的多态性，可以优化给药剂量和给药方案，提高治疗效果。4.3 与现有治疗药物的协同作用 TL1A 靶向药物与现有治疗药物的协同作用研究正在成为新的热点，这一策略有望进一步提高治疗效果，特别是对于难治性患者群体。与 TNF-α 抑制剂的协同作用具有重要的临床意义。研究显示，TL1A 阻断剂对 TNF-α 抑制剂应答不佳的患者仍显示出良好疗效，包括那些对多种生物制剂（如 ustekinumab）耐药的患者。这一发现提示，TL1A 和 TNF-α 可能通过不同的机制参与炎症过程，联合治疗可能实现互补效应。与 JAK 抑制剂的协同作用正在探索中。JAK 抑制剂通过阻断多种细胞因子的信号传导发挥抗炎作用，与 TL1A 阻断剂可能具有协同效应。特别是对于需要快速起效的患者，JAK 抑制剂的口服便利性和 TL1A 阻断剂的长效性可能形成良好的组合。与整合素抑制剂的联合应用在理论上具有合理性。整合素抑制剂通过阻断白细胞向炎症部位的迁移发挥作用，而 TL1A 阻断剂通过抑制炎症细胞的激活和功能发挥作用。两种机制的结合可能实现更好的抗炎效果。与小分子抗炎药物的协同为联合治疗提供了更多选择。例如，与 5 - 氨基水杨酸类药物的联合可能对轻度患者有效；与糖皮质激素的短期联合可能用于急性加重期的治疗；与免疫抑制剂的联合可能用于维持缓解。协同治疗策略的开发需要考虑安全性风险。多种免疫抑制药物的联合可能增加感染风险、恶性肿瘤风险等不良反应。因此，在设计联合治疗方案时，需要权衡疗效获益和安全性风险，制定个体化的治疗策略。五、TL1A 靶点的临床价值与市场前景5.1 临床价值评估 TL1A 靶点在临床治疗中的价值体现在多个维度，其革命性突破正在重新定义炎症性疾病的治疗标准。疗效优势的显著性是 TL1A 靶向治疗最直接的临床价值。在溃疡性结肠炎的临床试验中，Tulisokibart 组实现了26%的临床缓解率，而安慰剂组仅为1%，这一 25 个百分点的差异在炎症性肠病治疗领域是前所未有的。更重要的是，这种疗效在治疗开始后第 2 周就开始显现，为饱受疾病折磨的患者提供了快速缓解的希望。在克罗恩病的治疗中，TL1A 靶向药物同样显示出卓越疗效。Duvakitug 在高剂量组实现了48%的内镜应答率，安慰剂校正后为35%（p<0.001），这一数据显著优于现有标准治疗药物。内镜应答是克罗恩病治疗的重要终点，因为它反映了肠道黏膜的愈合情况，与长期预后密切相关。 难治性患者群体的突破是 TL1A 靶向治疗的特殊价值。传统生物制剂治疗存在一个普遍问题：约 30% 的患者对一线治疗无应答，称为原发性无应答；另外 30% 的患者在治疗过程中逐渐失去疗效，称为继发性失效。TL1A 阻断剂对这些难治性患者显示出良好疗效，包括那些对 TNF-α 抑制剂、ustekinumab 等多种生物制剂耐药的患者。抗纤维化功能的独特性赋予了 TL1A 靶向治疗额外的临床价值。传统抗炎药物只能缓解炎症症状，无法阻止或逆转已经发生的组织损伤。而 TL1A 阻断剂不仅能够缓解炎症，还具有逆转已建立纤维化的能力。这一特性对于预防疾病进展、减少并发症具有重要意义。 在动物模型中，研究者们观察到 TL1A 抑制能够完全逆转结肠黏膜的胶原沉积，这是首个能够逆转早期纤维化的治疗方法。如果这一效果在人体中得到验证，将彻底改变炎症性肠病的治疗格局，特别是对于克罗恩病患者，因为纤维化是导致肠梗阻、需要手术治疗的主要原因。 安全性特征的优势进一步增强了 TL1A 靶向治疗的临床价值。与传统免疫抑制剂相比，TL1A 阻断剂显示出较少的免疫抑制作用，可能具有更优的安全性特征。在临床试验中，TL1A 靶向药物的不良反应大多为轻至中度，严重不良事件发生率与安慰剂相似。5.2 市场规模与增长预测 炎症性疾病治疗市场正在经历快速增长，TL1A 靶向药物作为新一代治疗选择，有望在这一增长中占据重要份额。 根据多家市场研究机构的预测，炎症性肠病（IBD）治疗市场在 2025 年的规模达到274.3 亿美元，预计到 2030 年将增长至365.3 亿美元，年复合增长率（CAGR）为5.89%。 结语 TL1A 靶点的成功开发是基础研究与临床转化相结合的典范，体现了人类对疾病认识的不断深入和治疗手段的持续创新。我们有理由相信，在不久的将来，TL1A 靶向治疗将成为炎症性疾病治疗的标准选择，为人类健康事业做出重要贡献。

点击关注『免皮前研』，跟踪最新免疫性皮肤病动态 全文共4635字，全文阅读时间约27分钟 面对全球超过 10 亿、中国超过 3,000 万的庞大患者群体，自身免疫性疾病的治疗突破不仅是医学课题，更是紧迫的公共健康需求。 2025 年，中国自身免疫性疾病治疗领域呈现出从「跟随创新」到「引领突破」的鲜明态势。 国产创新成果加速惠及患者：广谱 JAK1 抑制剂硫酸艾玛昔替尼片在一年内斩获四项重大适应症，而 IL-17A 抑制剂赛立奇单抗进入国家医保目录，标志着药物可及性迈上新台阶。 源头创新获得国际顶级学术认可：我国原研的双靶点生物制剂泰它西普的高级别临床证据登顶《新英格兰医学杂志》（IF：78.5）。国产新药 HSK47388 片成功「出海」获 FDA 临床试验批准、跨国巨头通过专项融资聚焦免疫管线，彰显了该领域巨大的潜力与全球性关注。 图 1：自身免疫性疾病治疗市场趋势 所有这些令人振奋的突破，其最深层的驱动力都源于同一个核心：我们对疾病免疫病理机制的深刻洞见与科学解构。这实质上是一部围绕「核心治疗靶点」的发现、验证与优化的演进史。 接下来就为大家介绍一下自身免疫疾病治疗中最受瞩目的明星靶点： TNF-α：多年霸榜，迭代从未停止 TNF-α 是炎症反应的核心调控因子，其过度激活可驱动类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病（PsO）及炎症性肠病（IBD）等多种炎症性疾病的发生与发展。自 1998 年首个抗 TNF-α 单抗英夫利昔单抗获批上市以来，该靶点已催生多款「超级重磅药物」。其中，阿达木单抗曾连续十年蝉联全球药品销售榜首，即便面临生物类似药的竞争，其市场地位依然稳固，2024 年全球销售额仍保持在 80 亿美元以上。当前 TNF-α 抑制剂的研发围绕多方向推进，如：长效化与给药便捷化，全人源单抗戈利木单抗具有较长的半衰期，仅需每月一次皮下注射，显著提升了患者用药依从性；适应症拓展方面，逐步覆盖幼年特发性关节炎、葡萄膜炎等罕见病领域。在国内市场，TNF-α 抑制剂仍是自身免疫生物制剂的重要选择。 据弗若斯特沙利文数据，2024 年国内 TNF-α 抑制剂市场规模已达 163 亿元。与此同时，国内企业正积极通过「出海」战略应对市场竞争，例如复宏汉霖的汉达远®已在东南亚、拉丁美洲等多个地区获批上市；信达生物亦通过授权合作将苏立信®推向国际市场。 出海策略已成为国内生物类似药企业缓解市场竞争压力、拓展增长空间的重要途径。 IL-17：银屑病治疗的「金标准」持续突破 全球 IL-17 抑制剂市场呈现「核心原研引领、创新药物跟进」的态势。其中，诺华的司库奇尤单抗疗效卓越，2024 年全球销售额突破 60 亿美元，持续领跑 PsO 治疗。其适应症拓展路径清晰：自 2015 年首次获批中重度斑块状银屑病后，逐步延伸至银屑病关节炎、AS 等关节与脊柱领域，并于 2021～2025 年间进一步覆盖化脓性汗腺炎、掌跖脓疱病等罕见皮肤疾病。 礼来的依奇珠单抗在皮损清除方面也表现突出。一项覆盖 23 个国家、近 2,000 名患者的长达 24 个月的真实世界研究证实，其不仅能在 12 周内帮助大量患者实现皮损完全清除（PASI 100），且疗效可持续维持至 24 个月，未出现衰减。 与此同时，国产 IL-17 抑制剂研发加速推进。恒瑞医药的 SHR-1314、君实生物的 JS005 等创新药物的临床进展，均展现出国内制药企业不断提升的研发实力与创新潜力。 获批上市的靶向 IL-17/IL-17R 原研生物药（数据来源：药渡） IL-12/IL-23：跨疾病调控的研究热点 IL-12 与 IL-23 同属一个细胞因子家族，它们共享 p40 亚基，共同调控 Th1 和 Th17 免疫通路，是治疗炎症性疾病的关键靶点[1]。 针对该通路的原研生物药主要分为两大类：同时靶向 IL-12 和 IL-23 的 p40 亚基的单抗，以及选择性更强、精准靶向 IL-23 的 p19 亚基的单抗。强生的乌司奴单抗作为 IL-12/IL-23 p40 抑制剂代表，在 PsO、IBD 等多种自身免疫性疾病治疗中成效显著，其 2024 年销售额高达 107.5 亿美元，印证了广泛的临床需求。 从 Th1/Th17 分化到临床治疗：阻断 IL-12/IL-23 的 IBD 疗法演进 在靶向 IL-23 p19 的精准治疗领域，多款药物已展现出显著的临床疗效。目前，全球已有四款主要原研药物获批上市。这类药物通过精准抑制 IL-23 特有的 p19 亚基，能够更精确地阻断与 Th17 细胞相关的核心炎症通路，同时避免干扰具有抗肿瘤及抗病毒功能的 IL-12 通路，从而在机制上实现了更高的选择性与安全性。 该类药物的核心竞争力之一在于其出色的长效性与便捷的给药方案。以礼来的米吉珠单抗为例，其用于中重度活动性溃疡性结肠炎患者的维持期治疗，可通过皮下注射实现每 4 周一次的给药频率，在保证疗效的同时显著提升用药便利性，部分患者甚至有望实现长期疾病缓解的治疗目标。 获批上市的靶向 IL-12/IL-23 原研生物药（数据来源：药渡） IL-4/IL-13：AD 治疗的「黄金通路」，红海竞争中突围 在 IL-4/IL-13 通路中，赛诺菲与再生元共同开发的度普利尤单抗持续领先，2025 年前三季度销售额达 132.35 亿美元，全年预计突破 170 亿美元，且药物在哮喘与慢性荨麻疹适应症上持续贡献市场增量，尽管已被 Skyrizi 超越，成为自身免疫领域第二大药物，但其市场地位依然稳固。 随着国内多家药企持续深耕 IL-4Rα 靶点，该赛道竞争日趋激烈，已形成「红海」态势。 康方生物的 AK120 在治疗特应性皮炎（AD）的 III 期临床试验中取得阳性结果，I 期研究显示良好安全性。 司普奇拜单抗作为首个获批上市的国产 IL-4Rα 抗体，获批用于 AD、慢性鼻窦炎伴鼻息肉及季节性过敏性鼻炎三大适应症，市场潜力显著[2]。 AD 的免疫调节异常，以及相应的靶向药物 TSLP：二型炎症的「上游开关」，从哮喘向 AD 拓展 近年来，TSLP 作为启动二型炎症与过敏性疾病的关键「开关」，已成为自身免疫药物研发的重要靶点。目前，全球仅有一款靶向 TSLP 的药物成功上市——由安进与阿斯利康联合开发的特泽利尤单抗。该药最初获准用于治疗重度哮喘，随着适应症的不断拓展，其良好的疗效与可靠的安全性进一步验证了靶向 TSLP 治疗 AD 的可行性，也为后续药物的开发提供了有力支持。 在特泽利尤单抗的推动下，多款靶向 TSLP 的药物研发管线正加速推进，其中包括多个处于临床 III 期和 II 期的候选药物。然而，AD 不是「单一通路」的疾病，其发病机制更像一张纵横交错的「炎症网络」，不同患者的 AD 有着不同的「主导通路」，这使得多靶点药物具有独特优势。除传统单抗策略外，科研与产业界已开始探索靶向 TSLP 及其下游细胞因子（如 IL-13、IL-4、IL-11）的双/三特异性抗体，旨在实现对 T2 型炎症更全面、更长久的抑制效果。 临床与获批上市的靶向 TSLP 生物药（数据来源：药渡） TL1A：IBD 治疗「下一代王牌」 TL1A 由巨噬细胞和树突状细胞产生，可激活表达 DR3 的淋巴细胞，包括辅助性 T 细胞、调节性T细胞和固有淋巴细胞，从而释放促炎细胞因子，如 IFN-γ、TNF-α 和 IL-17。这些细胞因子驱动肠道炎症，增加上皮通透性，并促进细菌易位。慢性激活会导致上皮-间质转化，以及肌成纤维细胞的胶原沉积，从而促进纤维化[3]。 目前，针对 TL1A 的靶向治疗主要集中在 IBD 领域，涵盖溃疡性结肠炎与克罗恩病。全球已有多款 TL1A 单抗或双特异性抗体进入临床试验，其中进展最快的包括图索奇拜单抗、Duvakitug 及 Afimkibart，均已进入三期临床阶段。二期研究数据显示，这些药物在中重度活动性溃疡性结肠炎患者中展现出良好的疗效，并且在长期维持治疗中也显示出较好的安全性与耐受性。 三生国健自主研发的 SSGJ-627 注射液已获得国家药品监督管理局药品审评中心受理临床试验申请，或将引领国内该靶点药物研发的新浪潮。 TL1A 在驱动肠道炎症和纤维化中的致病机制 FcRn：从延长抗体半衰期到治疗自身免疫病 新生儿 Fc 受体（FcRn）作为内皮细胞、单核细胞等表面的跨膜受体，通过 pH 依赖性机制（酸性内体环境 pH ≈ 6.0～6.5）与 IgG 的 Fc 段及血清白蛋白结合形成复合物，避免其被溶酶体降解，从而延长血清半衰期并优化药代动力学特性以减少给药频率[4]。 然而，在自身免疫性疾病中，这一特性被致病性 IgG 抗体（如抗乙酰胆碱受体抗体）利用，通过 FcRn 介导的再循环持续存在于血液，引发慢性免疫攻击。阻断 FcRn 与 IgG 的相互作用可加速自身免疫抗体清除、降低炎症因子释放，已证实能显著改善重症肌无力（MG）等疾病症状，使 FcRn 抑制剂在重症肌无力治疗领域处于领先地位。 其中，艾加莫德在 MG 患者中展现出良好疗效，相关研究数据显示其治疗应答率达 70% 以上；2024 年海外收入达 22 亿美元（包括静脉和皮下注射剂型），同比增长 84%，近三年营收复合增长率高达 134%，成为自身免疫领域重磅药物；根据摩熵医药数据显示，2024 年第一至第三季度，艾加莫德在国内医院端市场的销售额超过 1.4 亿元。 FcRn 的生理功能 CD20：从「清除」到「调控」，双抗技术打开新空间 B 细胞靶向治疗已从传统 CD20 单抗，向新靶点及双抗、TCE 等新技术演进，实现从「广谱清除」到「精准调控」的跨越。B 细胞在自身免疫疾病中扮演核心角色，通过产生抗体、呈递抗原和释放炎症因子驱动疾病进程[5]。CD20 作为 B 细胞表面的关键调控分子，已成为重要治疗靶点。利妥昔单抗等抗 CD20 单抗通过清除 CD20 阳性 B 细胞，在 RA 和系统性红斑狼疮（SLE）等疾病中展现出明确疗效。 B 细胞发育过程中不同 B 细胞亚群的受体表达 近年来，双特异性抗体为 B 细胞靶向治疗提供了新思路。其中，T 细胞衔接器（TCE）通过同时靶向 CD3 与 B 细胞表面抗原，引导 T 细胞精准清除致病 B 细胞。这类疗法能实现更持久的 B 细胞清除，且作为「现货型」疗法更具便利性。在多种靶向策略中，CD3 × CD20 双抗展现出独特优势：罗氏的莫妥珠单抗在系统性红斑狼疮治疗中实现了显著的B细胞清除和症状改善，且安全性良好。与此同时，CD3 × CD19 和 CD3 × BCMA 等靶向组合也在各自适用范围内表现出良好疗效。这些进展共同推动了自身免疫疾病治疗的发展，为患者提供了从 B 细胞清除到免疫系统调节的多元化治疗选择。 把握靶点关键期，解锁自免药物研发新可能 2025 年，自身免疫性疾病药物研发在全球范围内持续深入推进。经典靶点的研究价值不断被发掘，TL1A、FcRn 等新兴靶点也取得系列突破，国内研发力量在此过程中快速发展。围绕靶点创新、技术升级与市场增长，全球自免药物竞争格局正在逐步调整，同时也为科研工作者带来了多样化的研究方向与成果转化可能。把握当前靶点发展的关键阶段，将成为推进自免药物研发进一步发展的重要方向。 参考文献： [1]. Korta A, Kula J, Gomułka K. The role of IL-23 in the pathogenesis and therapy of inflammatory bowel disease[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2023, 24(12): 10172. https://doi.org/10.3390/ijms241210172                                                       [2]. Renert-Yuval Y, Guttman-Yassky E. New treatments for atopic dermatitis targeting beyond IL-4/IL-13 cytokines[J]. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 2020, 124(1): 28-35. https://doi.org/10.1016/j.anai.2019.10.005                                                       [3]. Tettoni E, Gabbiadini R, Dal Buono A, et al. TL1A as a Target in Inflammatory Bowel Disease: Exploring Mechanisms and Therapeutic Potential[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2025, 26(11): 5017. https://doi.org/10.3390/ijms26115017                                                       [4]. Pyzik M, Kozicky L K, Gandhi A K, et al. The therapeutic age of the neonatal Fc receptor[J]. Nature Reviews Immunology, 2023, 23(7): 415-432. https://doi.org/10.1038/s41577-022-00821-1                                                       [5]. Robinson W H, Fiorentino D, Chung L, et al. Cutting-edge approaches to B-cell depletion in autoimmune diseases[J]. Frontiers in Immunology, 2024, 15: 1454747. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1454747                                                                          【免责声明】 信息性质：本文内容为健康知识科普，仅基于公开信息进行整理与分享。文章内容不属于医疗诊断、治疗建议或专业医学意见，不可替代专业医疗建议。 信息准确性：我们力求内容准确，但医学知识更新迅速，不保证信息的绝对准确性与完整性，若有疏漏欢迎指正。 版权声明：尊重原创与版权。如内容涉嫌侵权，请提供证明与我们联系，我们将及时处理。 点分享 点收藏 点在看 点点赞