Afimkibart

Shattuck Labs 由于肿瘤学数据不尽如人意，Shattuck Labs (STTK) 从肿瘤学领域转向专注于治疗炎症性肠病的 SL-325。 我给予 STTK “持有”评级，理由是其战略转变、早期研发管线以及预计到 2029 年的强劲现金流。 SL-325 通过与 DR3 结合来靶向 TL1A/DR3 通路，旨在与竞争对手区分开来并减少全身免疫并发症。 关键催化剂：SL-325 的 1 期安全性、耐受性和药代动力学数据预计将于 2026 年第二季度公布，下一代资产正处于临床前开发阶段。 我上次提到Shattuck Labs (STTK)是在之前发表于Seeking Alpha的一篇文章中，文章标题为“Shattuck Labs：积极的血液癌症数据预示着2024年中期的催化剂”。在那篇文章中，我提到该公司公布了其药物SL-172154联合阿扎胞苷治疗一线高危骨髓增生异常综合征(HR-MDS)和TP53突变型急性髓系白血病患者的1A/B期临床试验的一些积极结果。当时，我正是基于这项研究给予了该股“买入”评级。然而，后来的情况并不乐观，虽然数据尚可，但结果显示该联合疗法在治疗这些患者方面并没有比阿扎胞苷单药治疗有显著优势。 尤其是在整体生存率方面。自上一篇文章发表以来，该股股价已下跌25%。然而，尽管如此，我认为仍应给予该股“持有”评级。为什么仍应如此呢？我认为，尽管该公司不得不放弃其肿瘤治疗项目中SL-172154与阿扎胞苷联合用药的方案，但它做出了非常明智的战略调整，转而推进一种名为SL-325的单克隆抗体，用于治疗炎症性肠病（IBD）患者。本质上，这种药物与DR3（DR3阻断抗体）结合，阻断TL1A/DR3通路以治疗炎症。这一点至关重要，因为许多生物技术公司都在开发TL1A药物，但这家公司的独特之处在于，他们致力于与膜结合的DR3结合。 此举旨在减少其他作用于同一TL1A通路药物所引起的系统性免疫复合物的形成。该公司已在一项针对健康志愿者的I期研究中评估SL-325的疗效。我之所以提及此事，是因为这里蕴藏着投资者值得期待的催化剂机会。预计该公司将于2026年第二季度公布安全性、耐受性、DR3及其他早期试验数据。该公司已在研发下一代药物SL-425，它是SL-325的长效版本。此外，该公司还在进行用于治疗自身免疫性疾病的双特异性抗体的临床前开发。该公司现金储备充足，预计至少可以维持到2029年。当然，前提是之前发行的所有认股权证均已执行。 SL-325的研发工作正朝着既定但竞争激烈的目标稳步推进；差异化将是关键。 该公司不得不大胆退出肿瘤治疗领域。我其实并不责怪他们，因为联合疗法的效果几乎和单用阿扎胞苷没什么区别。我原本抱有希望，但不幸的是，针对一线治疗高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）和TP53突变型急性髓系白血病（AML）患者的药物研发进展并不顺利。该公司选择进军炎症性肠病（IBD）市场，采用一类疗效显著的药物，这类药物能够抑制TL1A蛋白引发炎症。其策略是与DR3结合，从而阻断整个炎症通路，即TL1A/DR3通路。缺点之一是该药物仍处于临床试验的早期阶段，其于2025年第三季度启动了一项评估SL-325在健康志愿者中应用效果的I期临床试验。届时，该早期研究的首例患者将接受给药。在深入探讨这项I期临床试验以及该项目可能带来的任何利好因素之前，我认为首先有必要了解一下什么是炎症性肠病（IBD），以及该公司可能面临的市场机遇。 在深入探讨之前，需要说明的是，炎症性肠病（IBD）分为两大类。具体来说，它包括以下几种疾病： 溃疡性结肠炎 [UC] 克罗恩病 [CD] 溃疡性结肠炎（UC）是一种炎症性肠病（IBD），其特征是结肠上形成溃疡。具体来说，结肠和直肠的最内层黏膜会受到影响。UC 的问题在于它是一种慢性疾病，但却饱受中度至重度症状的困扰。然而，有时这些患者会进入一个完全没有症状的时期（缓解期）。UC 患者可能出现的一些症状如下： 直肠疼痛 腹泻 便血 胃痛 发烧 预计到2034年，全球溃疡性结肠炎治疗市场规模将达到158.1亿美元。这是炎症性肠病（IBD）两大市场机遇之一。另一个机遇是自身免疫性疾病——克罗恩病（CD）。在这种疾病中，免疫系统会错误地攻击患者的消化道，从而导致一系列症状。本质上，自身免疫系统攻击消化道组织会导致炎症，进而引发一系列症状。IBD患者需要应对的一些症状如下： 胃痛 体重减轻 严重腹泻 营养不良 关于克罗恩病，需要了解的重要一点是，它是一种慢性且终身的疾病。它无法治愈，但患者需要接受治疗以缓解其带来的症状。预计到2035年，全球克罗恩病市场规模将达到178.3亿美元。值得注意的是，这家公司还有很长的路要走。原因在于，我即将介绍的SL-325的I期临床试验仅在健康志愿者中进行。不仅如此，这项早期人体研究的首例患者于2025年11月6日才接受给药。关键在于，该公司有可能取得一项小小的“第一”，即首个DR3特异性阻断抗体的人体试验数据。 为此，公司正在进行一项持续的1期单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）研究。正如我上面提到的，这是一项健康志愿者研究，旨在首先了解该药物的安全性。其次，该研究还将评估药物的药代动力学（PK）特征以及与DR3的结合情况。需要说明的是，尽管该研究分为SAD和MAD两部分，但仍然采用随机、双盲、安慰剂对照设计。关于该研究的SAD部分，总共将包含6个队列，从A1到A6，每个队列的患者分组如下： 6 名接受 SL-325 治疗的患者与 2 名接受安慰剂治疗的患者 接下来是 B 部分，它将成为这项 1 期研究的 MAD 部分，包含 3 个队列 [B1 至 B3]，每个队列还将评估以下内容： 6 名接受 SL-325 治疗的患者与 2 名接受安慰剂治疗的患者 虽然该项目目前仍处于公司研发流程的早期阶段，但我认为有必要对其进行介绍，因为其中蕴含着一个值得期待的关键因素。首先，公司预计将于2026年第二季度完成该1期临床试验中SAD和MAD两个队列的受试者招募。这为何如此重要？因为届时公司预计将同时发布该早期试验的初步药代动力学、D3受体占有率以及安全性/耐受性数据。 正如我上面提到的，Shattuck Labs 有机会研发出首个 DR3 阻断抗体。这意味着什么呢？DR3 是淋巴细胞上的一种受体，它与配体 TL1A 结合。TL1A 配体是 DR3 结合和激活的唯一原因。因此，人们认为 SL-325 通过靶向该受体，可以广泛阻断整个 TL1A/DR3 通路。关键在于，整个通路的过度激活本身会导致炎症性肠病 (IBD) 中观察到的炎症。TL1A 抑制在许多其他临床研究中已被证实有效。也就是说，靶向 TL1A 轴可以有效治疗溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 患者 [Shattuck Labs 公司演示文稿，2025 年 11 月 6 日，幻灯片 #9]。等等，如果已经有 TL1A 药物，那么这家公司为什么还要开发 SL-325 呢？这是因为该公司希望在提供与其DR3阻断抗体相当的安全性的同时，获得两项潜在的竞争优势。这些潜在优势可能包括： SL-325 阻断整个 TL1A/DR3 轴的潜在疗效更高，因为 DR3 的结合比单独与 TL1A 结合更稳定。 由于DR3与细胞膜结合，它不像TL1A那样自由漂浮，因此不会形成免疫复合物，从而避免了免疫原性问题——因此，如果在人体中观察到这一现象，这可能是另一个优势。 关键在于，Shattuck Labs 并非在研发与 TL1A 类似的药物。他们的目标是靶向整个 TL1A/DR3 轴通路，这可能会带来巨大的改变。当然，目前尚不清楚临床前观察到的结果能否转化为人体试验的结果[Shattuck Labs 公司演示文稿，2025 年 11 月 6 日，幻灯片 #11]。数据很有可能令人满意，但仍需观察。为什么呢？这是因为 DR3 在胃肠道组织中含量更高，并且是组成型表达的（意味着它持续表达以维持稳定状态），因此比 TL1A 更容易靶向。这种持续表达至关重要，因为阻断 DR3 受体预计比阻断 TL1A 配体更能有效地抑制炎症[Shattuck Labs 公司演示文稿，2025 年 11 月 6 日，幻灯片 #17]。 财务 根据提交给美国证券交易委员会（SEC）的10-Q文件，截至2025年9月30日，Shattuck Labs持有现金及现金等价物和短期投资共计8610万美元。该公司之所以拥有如此充裕的现金储备，是因为在2025年第三季度末之前，该公司通过由Orbimed牵头的私募协议筹集了约1.03亿美元。我认为这家公司的优势在于其资金充足，足以支撑其长期运营。原因何在？因为根据其自身的预测，该公司拥有非常稳健的现金流。在其最新的2025年第三季度财报更新中，该公司表示，凭借现有现金储备以及已行使的全部普通股认股权证，其资金足以支撑运营至2029年。这将确保其SL-325药物能够顺利完成多项临床里程碑，包括一项针对炎症性肠病（IBD）患者的随机II期临床试验。该公司每季度消耗现金1170万美元。其中研发费用为 760 万美元，一般及行政费用为 410 万美元。 企业面临的风险 投资者在投资Shattuck Labs之前应注意以下几个风险。首先，该公司正在评估DR3阻断抗体SL-325治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）等炎症性肠病（IBD）患者的疗效，而该抗体目前正处于1期单次给药（SAD）和多次给药（MAD）研究阶段。风险在于，无法保证初步的安全性、D3受体占有率和药代动力学（PK）数据最终会是积极的，也无法保证股市会对此持积极态度。其次，需要从1期研究中确定推荐的2期剂量（RP2D）以推进后续研究。风险在于，无法保证能够找到合适的剂量，也无法保证FDA会批准该公司继续开展针对IBD患者的SL-325 2期临床试验。 第二个风险在于现有的竞争环境。正如我在本文前面提到的，该公司认为靶向DR3能够阻断整个TL1A/DR3轴，从而首先在疗效方面获得竞争优势。此外，由于阻断的是DR3，因此不会形成免疫复合物，从而不会对患者的免疫原性产生显著影响。一些已经证实或正在研发TL1A类药物用于治疗炎症性肠病（IBD）和自身免疫性疾病的公司包括默克（MRK）的tulisokibart、赛诺菲（SNY）/梯瓦（TEVA）的TEV-48574以及罗氏（RHHBY）的afimkibart等等。这里的风险在于，无法保证完全阻断TL1A/DR3轴在治疗IBD方面一定比单独使用TL1A类药物更有效。即使该公司最终获得了 SL-325 的上市许可，也可能无法从这场竞争中获得可观的收入。 第三个也是最后一个需要考虑的风险是SL-425。它与SL-325一样，也是一种DR3阻断抗体，但半衰期更长。这意味着与SL-325相比，SL-425可能为患者提供更优的给药方案。问题在于，该公司目前仍在进行SL-425的IND申报前研究。风险在于，即使完成了IND申报前研究，也无法保证该公司最终能够提交IND申请。如果该公司无法提交IND申请，甚至无法获得FDA的批准来启动这项长半衰期DR3阻断抗体的研究，那么该公司未来将只能依赖SL-325。另一个需要考虑的风险是该候选药物的长半衰期特性。虽然SL-425的目标是提供更便捷、更灵活的给药方案，但这并不能保证一定能够实现。 结论 Shattuck Labs确实不得不转向SL-325，但在我看来，这反而是一件好事。我为什么这么认为呢？因为SL-325有望在治疗溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者方面达到与TL1A靶向药物相似甚至更优的疗效，同时安全性也更高。当然，公司在临床前试验中发现的结果还需要在健康志愿者研究中得到验证。值得关注的是即将发布的药代动力学（PK）、安全性和初步数据，尤其是DR3受体占有率的数据，因为这将表明该药物是否有效发挥了其预期作用。由于不再推进 SL-172154 与阿扎胞苷联合用于治疗一线高危骨髓增生异常综合征 (HR-MDS) 和 TP53 突变型急性髓系白血病患者的研发，加上 SL-325 的 1 期健康志愿者研究的初步安全性、药代动力学和 DR3 占有率数据已公布，我认为该股票应维持“持有”评级。 编者按：本文讨论的一只或多只证券未在美国主要交易所上市交易。请注意与这些股票相关的风险。

2025年是多肽药物研发的关键年份，美国在多肽临床研究领域取得了显著进展，涵盖心血管疾病、代谢性疾病、肿瘤、罕见病等多个治疗领域。这些进展不仅体现在技术突破和新药获批上，还扩展了多肽疗法的适应症范围，为患者提供了更高效、便捷的治疗选择。以下从探索（技术创新与新适应症）和应用（临床成果与监管进展）两个维度进行专业解读。探索：技术创新与新适应症的拓展  口服多肽技术的重大突破：口服多肽药物长期受限于肠道吸收效率低和易被酶降解的问题。2025年，诺和诺德的NN-0201通过肌肽药物肠道吸收技术实现里程碑式突破，生物利用度达65%。该技术通过保护多肽免受降解并促进吸收，为口服给药开辟了新路径，尤其适用于慢性疾病（如糖尿病和肥胖症）的长期治疗。  - 新靶点与适应症的探索：多肽疗法从传统领域（如糖尿病和心血管疾病）扩展到新兴领域：     代谢相关脂肪性肝炎（MASH）和肥胖症：礼来的替尔泊肽（tirzepatide）在3期SURMOUNT-5研究中显示平均体重减轻20.2%，其长效胰淀素受体激动剂eloralintide在2期试验中减重幅度达9.5%~20.1%。同时，礼来的三重激动剂retatrutide在肥胖合并骨关节炎患者中实现平均减重28.7%，突显多肽在代谢疾病中的潜力。     罕见病：Stealth BioTherapeutics的Elamipretide针对巴思综合征（一种线粒体疾病）提交新药申请，获FDA孤儿药资格和快速通道认定，有望成为首个获批疗法。其机制通过修复线粒体功能，为罕见病治疗提供新策略。     肿瘤免疫治疗：Marengo Therapeutics的invikafusp alfa（一种双特异性T细胞激动剂）在2期试验中显示，针对PD-1耐药/复发的实体瘤患者，总缓解率（ORR）达20.5%（TMB-H人群）和30%（MSI-H/dMMR人群），疾病控制率（DCR）最高达79.5%。这验证了多肽在激活T细胞亚群、独立于PD-1通路的抗肿瘤活性。应用：临床成果与监管里程碑 心血管疾病领域的应用：FDA批准口服司美格鲁肽，标志着多肽药物在心血管风险管理中的实用化进展。口服PCSK9抑制剂的3期关键试验结果积极，进一步支持其在降低LDL胆固醇方面的疗效。这些进展基于多肽的高靶点亲和力与代谢稳定性，为患者提供更便捷的给药方式。  减重与代谢疾病的临床转化：诺和诺德的Icosema（依柯胰岛素与司美格鲁肽复方制剂）作为每周一次皮下注射疗法，因其长效特性（半衰期约7天）进入后期临床阶段。礼来基于积极数据，于2025年底启动eloralintide的3期临床试验，加速肥胖症治疗的商业化进程。  监管与市场前景：2025年，全球多肽药物研发管线超630项，6款创新药物（如Elamipretide和Icosema）处于获批边缘。FDA的快速审批通道（如孤儿药资格）加速了多肽疗法上市。市场预测显示，到2030年全球多肽药物规模将达2108亿美元，其中糖尿病、肿瘤和罕见病是核心增长驱动力，美国作为研发中心占据主导地位。 口服多肽技术的突破（如诺和诺德的肌肽载体技术）不仅解决了多肽药物的生物利用度和酶降解问题，其技术逻辑对其他疾病领域具有广泛迁移价值 1. 慢性病管理的革命性变革 糖尿病与肥胖症：    口服GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）的普及将显著提升患者依从性，减少注射负担。   技术可扩展至口服胰岛素研发，目前已有企业（如Oramed）推进III期临床，可能颠覆百年注射传统。    心血管疾病：     口服PCSK9抑制剂（如MK-0616）的3期数据积极，未来或替代他汀类药物，实现高血脂患者的居家管理。   2. 拓展至传统"不可成药"靶点  中枢神经系统（CNS）疾病：     多肽经修饰后可穿透血脑屏障（BBB），如口服脑靶向多肽载体技术（如Angiopep-2平台）有望治疗阿尔茨海默病、帕金森病。     案例：Biohaven的口服CGRP拮抗剂已获批偏头痛，类似策略可迁移至神经退行性疾病。   自身免疫疾病：     口服多肽可靶向肠道免疫系统（如调节Treg细胞），治疗类风湿关节炎、炎症性肠病（IBD）。辉瑞的PF-06480605（口服TLR8抑制剂）已进入IBD II期试验。   3. 罕见病与个性化治疗的突破  酶替代疗法（ERT）口服化：      戈谢病、法布雷病等需终身静脉注射酶制剂，口服多肽载体可递送功能性酶，降低治疗成本（如Amicus Therapeutics的AT-GAA）。   基因疗法辅助：     口服多肽可作为CRISPR-Cas9的体内递送载体，精准编辑致病基因（如针对杜氏肌营养不良的exon skipping疗法）。   4. 肿瘤治疗的范式转移 克服靶向药耐药性：     口服多肽可递送新型免疫调节剂（如STING激动剂、T细胞衔接器），解决PD-1耐药问题（参考Marengo的invikafusp alfa机制）。   化疗替代方案：     细胞穿透肽（CPP）技术可口服递送肿瘤抑制剂（如p53激活肽），降低化疗毒性。   5. 技术迁移的底层逻辑 | 技术核心         | 跨疾病应用场景                  |   | 酶稳定性增强     | 胃酸环境下的抗菌肽（幽门螺杆菌感染） |  | 肠道吸收优化     | 口服疫苗（如诺如病毒疫苗开发）       |  | 靶向递送系统     | 肾脏靶向肽（糖尿病肾病药物递送）     |  挑战与未来方向 技术瓶颈：     复杂多肽（>50个氨基酸）的口服递送仍受限，需开发新型载体（如环肽、脂质化修饰）。     个体吸收差异可能影响疗效一致性。   监管与商业化：      FDA需建立口服多肽生物等效性新标准；     生产成本控制是关键（固相合成 vs. 生物合成）。   > 结论：口服多肽技术不仅是给药方式的革新，更通过"可编程性"（靶点设计灵活）和"可扩展性"（平台技术复用）推动治疗范式升级。未来5年，其影响将从代谢疾病辐射至肿瘤、神经、罕见病等领域，最终实现"慢性病管理家庭化"和"精准医疗平民化"。总结与未来展望2025年美国多肽临床研究体现了从技术瓶颈突破到广泛应用的转型：口服吸收技术的成功解决了长期挑战，新适应症（如MASH、罕见病和PD-1耐药肿瘤）的探索拓宽了治疗边界，而FDA的积极监管支持了多款药物的快速推进。这些进展不仅提升了患者生存质量，还降低了治疗成本（如口服制剂减少注射依赖）。 未来，多肽药物研发需进一步优化递送系统、探索多靶点协同疗法，并关注长期安全性数据。随着CRDMO平台（如药明康德WuXi TIDES）的赋能，多肽疗法有望在个性化医疗和慢性病管理中发挥更大作用。