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还在为甲状腺眼病治疗后干眼症状持续而困惑？这篇Communications Medicine教你用配对纵向泪液蛋白质组学追踪teprotumumab治疗前后的分子变化，发现尽管临床改善显著，但泪液蛋白组并未完全恢复正常，为持续的眼表不适提供了分子解释，还筛选出10个FDA批准的潜在联合用药！ 真正开启不学R语言时代！！！关注本号私信“资料”两字，免费领取＞5篇0代码云平台复现5-15分公共数据库挖掘SCI全文教程！轻松入门生信分析！秒变生信分析大神！ 新鲜出炉！今天给大家深度剖析一篇2026年发表在《Communications Medicine》上的文章，题目为：配对纵向泪液蛋白质组学揭示teprotumumab治疗后甲状腺眼病持续存在的眼表失调 Paired longitudinal tear proteomics reveals persistent ocular surface dysregulation after teprotumumab therapy in thyroid eye disease. 本研究对11名接受teprotumumab治疗的活动期中重度甲状腺眼病患者（22只眼）进行了治疗前后的配对泪液样本采集，并通过液相色谱-串联质谱技术分析了76份泪液样本中的2974种蛋白质，发现治疗后泪液蛋白质组虽发生显著变化但未恢复至健康对照状态，炎症、氧化应激等相关蛋白持续失调。 影响因子：6.3 发表期刊：Communications Medicine 团队成员合影（位于上海陆家嘴中心，可随时预约参观） 向下滑动查看更多 CNSknowall 平台 Pubmed+AI 快速提炼研究亮点·研究思路·研究结果·研究结论 研究亮点 首次配对纵向设计： 本研究是首个在teprotumumab治疗前后对甲状腺眼病患者进行配对泪液蛋白质组学分析的研究，每个患者作为自身对照，有效减少个体差异干扰。 揭示治疗与眼表恢复的脱节： 尽管teprotumumab显著改善了眼眶炎症和眼球突出等临床指标，但泪液蛋白质组并未完全恢复正常，为患者持续存在的干眼症状提供了分子层面的解释。 精细的蛋白轨迹分类： 将差异表达蛋白分为持续上调、持续下调、治疗逆转、治疗特异性、进行性变化等多种动态轨迹，清晰展示了不同生物学过程对治疗的不同反应模式。 临床指标关联分析： 发现Schirmer泪液分泌量与多种蛋白丰度显著相关，并鉴定出触珠蛋白作为追踪治疗反应的潜在泪液“分子温度计”。 药物重定位框架： 基于持续失调的蛋白靶点，通过计算机模拟筛选出10个FDA批准的潜在联合治疗候选药物，为改善眼表症状提供了新思路。 核心创新点 发现治疗后的“残余分子异常”： 研究发现即使临床炎症完全消退（CAS从4.5降至0.8），泪液中仍有153种蛋白持续异常表达，涉及中性粒细胞脱颗粒、补体调节、氧化应激等通路，证明眼表是一个部分独立的疾病分区。 鉴定治疗逆转的保护性蛋白： 发现teprotumumab能恢复泪膜稳定相关蛋白如黏蛋白MUC5A、核心蛋白聚糖和凝溶胶蛋白的水平，提示其对泪腺功能的间接益处。 揭示IGF调节网络的恢复： 治疗前严重耗竭的胰岛素样生长因子结合蛋白调节通路在治疗后显著恢复，证实了药物对局部IGF信号轴的直接调控作用。 建立泪液蛋白与临床指标的关联： 发现α-1-抗胰蛋白酶、转铁蛋白和谷胱甘肽S-转移酶P与泪液分泌量呈强负相关，反映低泪液量时的氧化应激和血泪屏障破坏。 提出药物重定位策略： 针对持续上调的补体因子B、膜联蛋白A2等靶点，筛选出iptacopan、秋水仙碱、英夫利西单抗等FDA批准药物作为潜在的辅助治疗方案。 研究背景 甲状腺眼病是一种复杂的自身免疫性疾病，年发病率约为每10万人19例，约40%的Graves病患者会受累。该病可导致眼球突出、复视甚至视力威胁，而干眼症状是患者最常见的不适来源，发生率高达85%。2020年，靶向IGF-1受体的单克隆抗体teprotumumab成为首个获FDA批准治疗甲状腺眼病的药物，能显著改善眼球突出和炎症。然而，许多患者治疗后仍持续存在眼表不适，其原因尚不清楚。既往泪液蛋白质组学研究多为横断面设计，未评估治疗前后的纵向变化。 研究思路 样本采集： 收集11名活动期中重度甲状腺眼病患者（22只眼）在teprotumumab治疗前（首次输注前3周内）和治疗后（末次输注后6个月内）的配对泪液样本，并以15名无眼表疾病的对照者（30只眼）作为比较。 蛋白质组学分析： 使用Schirmer试纸采集泪液，经蛋白提取、酶解后，采用液相色谱-串联质谱技术进行蛋白质鉴定和定量分析。 差异表达分析： 利用线性混合效应模型处理配对双眼的相关性，以校正后p值<0.05和|log2FC|>0.5为阈值筛选差异表达蛋白。 轨迹分类与功能富集： 将差异蛋白按表达动态分为不同轨迹，并通过Reactome、Metascape和STRING进行通路富集和蛋白互作网络分析。 临床关联与药物重定位： 分析蛋白丰度与临床指标的相关性，并利用药物-基因相互作用数据库筛选潜在的药物重定位候选。 研究结果 蛋白质组整体变化： 共鉴定2974种蛋白质。主成分分析显示甲状腺眼病与对照泪液蛋白质组明显分离，治疗后虽发生显著变化但未回到对照状态。 治疗前后的差异蛋白： 治疗前有361种蛋白差异表达（133种上调、228种下调），治疗后与对照比较有393种差异蛋白，治疗前后比较有375种差异蛋白。 蛋白动态轨迹： 167种蛋白呈治疗特异性变化，153种蛋白持续异常（89种持续下调、64种持续上调），143种蛋白在治疗后部分或完全恢复正常，53种蛋白进行性增加，12种进行性减少。 临床相关性： Schirmer泪液量与最多蛋白显著相关，α-1-抗胰蛋白酶、转铁蛋白和谷胱甘肽S-转移酶P与泪液量呈强负相关；触珠蛋白的变化与临床活动评分的改善显著相关。 功能富集与药物筛选： 持续失调蛋白富集于中性粒细胞脱颗粒、补体调节等通路；通过药物重定位筛选出10个FDA批准的候选药物，包括iptacopan、英夫利西单抗、甲氨蝶呤等。 研究结论与讨论 结论：本研究通过配对纵向泪液蛋白质组学分析，首次揭示了teprotumumab治疗后甲状腺眼病患者眼表分子环境的动态变化。研究发现，尽管teprotumumab显著改善了眼眶炎症和眼球突出，但泪液蛋白质组并未完全恢复正常，炎症、氧化应激和细胞骨架相关蛋白持续失调，为患者治疗后仍存在的干眼症状提供了分子基础。研究还鉴定出多种与临床指标相关的候选生物标志物，并通过药物重定位筛选出10个潜在的联合治疗药物。 讨论指出，眼表可能是甲状腺眼病中一个部分独立的疾病分区，其分子驱动因素在全身或眼眶炎症改善后仍持续存在。研究支持多通路疾病模型，即IGF-1R介导的眼眶炎症只是影响眼表的更广泛疾病过程的一部分。研究局限性包括样本量较小、观察性设计、缺乏泪膜破裂时间等干眼参数，未来需在更大规模的独立队列中验证。 具体研究结果  TMB诱导泪膜蛋白质组学变化——一项包含11例患者（22只眼）的队列研究：该队列确诊为活动性中重度TED并用于分析（补充表1）。患者平均年龄为46.6 ± 11.2岁；91%为女性。从TED确诊至首次输注的中位病程为21个月（IQR：8.0 – 29.1；图1b）。既往格雷夫斯病治疗包括放射性碘（n = 4）、甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶（n = 8）以及甲状腺切除术（n = 3）。既往TED治疗包括脉冲剂量糖皮质激素（n = 8）、眶部放射治疗（n = 3）、眶减压术（n = 1）和托珠单抗（n = 1）。无患者合并使用类固醇，3例患者为初治患者。平均基线临床活动评分（CAS）为4.5 ± 0.8（治疗后CAS评分为0.8 ± 0.7），研究眼的平均基线突眼度为20.6 ± 3.2 mm。存在复视的患者中，平均Gorman复视评分（GDS）为2.0 ± 0.7。患者平均接受8次输注。1例患者在治疗期间因四次给药后出现听力损失而停用TMB。CAS和GDS的平均降幅分别为90%和67%。突眼度平均减少1.8 ± 1.1 mm（16%；图1c）。3例患者在初次TMB治疗1年后出现突眼度回退。选取15例无TED、GD、眼表疾病或睑板腺功能障碍病史的患者（30只眼）作为对照。对照组平均年龄为48.4 ± 13.2岁（p = 0.61），81.8%为女性。所有对照组患者的基线TSH和TSI均在正常范围内。使用Schirmer试纸安全获取泪液标本，无并发症。 随后，从Schirmer试纸中提取TED和对照样本中的蛋白质，经胰蛋白酶消化和液相色谱分离后进行串联质谱分析（LC-MS/MS；补充数据2；图1d）。我们在76份泪液样本（32只对照眼，22只TED治疗前眼，22只TED治疗后眼）中共鉴定出2，974种蛋白质。基于光谱计数（半定量）的整体蛋白质丰度趋势与基于MS1强度的LFQ测量结果一致（Pearson r = 0.67， 95% CI 0.63–0.72；Spearman ρ = 0.43；p < 2.2 × 10 −16 ；n = 532种蛋白质；n = 76只眼；补充图1）。共有256种平均光谱计数大于2的蛋白质在所有样本中普遍表达。这些结果表明，低丰度蛋白质之间存在显著变异性，这与先前报道人泪液中蛋白质表达具有宽动态范围和变异性的研究相似。55–59 为避免低丰度蛋白质相关的噪声和较差重现性，在进行差异表达分析前，使用edgeR R软件包中的calcNormFactors函数对所有样本的光谱计数进行标准化。43 无监督主成分分析显示，基于标准化蛋白质强度，TED病例和对照泪液之间存在分离（图2a）。有趣的是，虽然治疗队列在主成分分析中表现出偏离治疗前基线的整体方向性坐标位移，但两个TMB治疗后样本子集表现出中间布局，与治疗前TMB基线空间聚类更接近（图2a）。为确定这种视觉接近性是否反映不完全的治疗反应，我们对这两个特定个体进行了专门的回顾性病历审查。两位患者均达到临床成功的标准化标准，表现为CAS降低≥2分和客观的突眼度减少，且无疾病再激活、非典型附件特征或明显不良事件的证据。因此，在全球PCA矩阵中的这种中间视觉定位与临床无反应无关。相反，它可能反映个体基线生理差异——如泪膜体积的微小基线波动或既往眼表稳态——而非治疗性分子正常化的失败。另一个重要观察结果是TMB治疗并未将TED泪液蛋白质组恢复到正常泪液聚类，而是仍然保持独立。这表明，虽然抗IGF-1R治疗改变了泪液蛋白质组，但并未完全恢复泪膜的分子组成，这与临床观察结果相关。 为确保纵向信号的结构完整性，并确认组同质性未因纳入1例在4次输注后停用TMB的受试者而受损，我们执行了平行的留一法验证压力测试。剔除该患者完整的配对纵向样本集后，我们重新运行了覆盖所有检测特征的完整线性混合效应差异表达流程。基线蛋白质组拓扑结构稳定：在治疗前与治疗后样本间鉴定出的375种主要差异表达蛋白质（DEPs）中，92.8%（348种蛋白质）在敏感性模型中仍保持为统计学显著的DEPs。此外，评估完整框架和敏感性框架之间纵向丰度变化的整体相关性，得到Pearson相关系数为r = 0.9885。这证实了我们的主要统计学特征和方向性轨迹代表的是真实的群体治疗行为，而非由单个个体驱动的离群效应。我们鉴定出361种在对照与TMB治疗前样本间差异表达的蛋白质（133种上调蛋白质和228种下调蛋白质；校正后p值<0.05；|log2FC|>0.5；图2b；补充数据3）。上调蛋白质包括兰尼碱受体3（RYR3）、补体因子B（CFB）、CDK5和ABL1酶底物1（CABL1）、白细胞介素-1受体拮抗剂（IL1RN）、间皮素（MSLN）、S100-A8和S100-A9。下调蛋白质包括谷胱甘肽S-转移酶A2（GSTA2）、超氧化物歧化酶C（SODC）、膜联蛋白A5（ANXA5）和组织金属蛋白酶抑制剂1（TIMP1）。 TMB治疗显著改变了泪液蛋白质组。在对照和TMB治疗后泪液之间共鉴定出393种差异表达蛋白质（261种上调，132种下调；校正后p值<0.05；|log2FC|>0.5；图2c；补充数据4）。此外，在TMB治疗前和TMB治疗后泪液间存在375种差异表达蛋白质（318种上调，57种下调；校正后p值<0.05；|log2FC|>0.5；图2d；补充数据5）。为确保我们选择的特征选择边界捕获的是真实的生物学信号而非背景噪声，我们使用UpSetR包进行了方向特异性多组交集分析，以清晰地分离各队列中上调和下调的模式。这种方向性划分分离出四种高度不同的动力学亚轨迹，揭示较低幅度的调控特征保持了较高的坐标稳定性和功能共识，而非表现为散发性假阳性（图2e）。DEPs根据其在对照、TMB治疗前和TMB治疗后组间的表达轨迹进行分类（图3a）。最大的蛋白质亚组（n = 167）表现出治疗特异性变化，特点是在TMB治疗前样本中变化极小，而在TMB治疗后出现显著调节，表明TMB驱动的蛋白质组学反应占主导地位（图3b；补充数据6）。这些蛋白质中包括参与免疫调节 [例如，聚合免疫球蛋白受体（PIGR）、淋巴细胞特异性蛋白1（LSP1）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）] 和肌动蛋白细胞骨架组织 [例如，腺苷酸环化酶相关蛋白1（CAP1）、cofilin-1（CFL1）、destrin（DSTN）和含WD重复序列蛋白1（WDR1）] 的蛋白质。 相当比例的蛋白质（n = 153）相对于对照组在TMB治疗前和治疗后泪液中均表现出持续性改变，表明持续的途径失调未被治疗正常化。其中89种蛋白质在TMB治疗后持续下调，而64种持续上调。持续下调的蛋白质中包括与抗菌反应 [例如，乳过氧化物酶（LPO）和中性粒细胞防御素1（DEFA1）] 和细胞解毒 [例如，超氧化物歧化酶-1（SOD1）、超氧化物歧化酶-2（SOD2）和GSTA2；图3b；补充数据6] 相关的蛋白质。持续上调的蛋白质中包括CFB、膜联蛋白A2（ANXA2）、ERO1样蛋白α（ERO1A）、NADPH脱氢酶[醌]1（NQO1）和NADPH氧化酶组织者1（NOXO1）。较小的蛋白质亚组（n = 42）表现出复杂或混合的表达模式，反映了各组间不符合单调或可逆趋势的异质性反应（图3b；补充数据6）。相比之下，相对较少的蛋白质表现出进行性单调变化，其中53种蛋白质在TMB治疗前和治疗后组中表现出进行性增加，仅12种蛋白质表现出进行性减少。在53种表达进行性增加的蛋白质中包括IL1RN、埃兹蛋白（EZR）、 sciellin（SCEL）、外皮蛋白（IVL）和小富脯氨酸蛋白3（SPRR3；图3b；补充数据6）。在TMB治疗前和治疗后组中表达进行性减少的12种蛋白质中包括白蛋白（图3b；补充数据6）。 值得注意的是，143种蛋白质在治疗前表现出显著改变，在TMB治疗后部分或完全恢复正常，与基线扰动发生分子逆转一致。其中16种蛋白质 [例如，CDK5和ABL1酶底物1（CABL1）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体亚基α（GM-CSF Rα）和TBC1结构域家族成员8B（TBC8B）] 在TMB治疗前泪液中显著上调，并在TMB治疗后恢复正常至对照组水平（图3b；补充数据6）。GM-CSF此前已被认为通过促进CD11b+细胞活化并向眼表迁移而参与DED发病机制。60 其余127种蛋白质在TMB治疗前泪液中（与对照组相比）显著下调，并在TMB治疗后恢复正常至对照组水平。这些蛋白质包括黏蛋白-5AC（MUC5A）、TIMP1、凝溶胶蛋白（GSN）、串珠素（HSPG2）、补体因子H（CFH）、载脂蛋白D（APOD）以及若干免疫球蛋白片段（例如，IGLV3-21、IGLV1-51、IGLV6-57、IGKV2-30、IGKV1-39和IGLV1-40；图3b；补充数据6）。MUC5A、凝溶胶蛋白和串珠素水平降低此前已与DED相关联。61−64 这些结果表明，TMB可恢复泪液中MUC5A和串珠素的水平，促进泪膜稳定和眼表健康。 蛋白质组学变化与临床表型的相关性——为评估泪液蛋白质丰度是否反映临床疾病特征，我们分析了治疗前TED样本中基于LFQ的泪液蛋白质表达与临床指标之间的相关性，包括CAS评分、突眼度、Gorman复视评分（GDS）、Schirmer试验值以及全身性甲状腺标志物（即TSH和TSI水平）。相关性使用Spearman秩相关进行评估以适应非正态性和潜在离群值，并使用Benjamini–Hochberg FDR进行多重检验校正调整p值。在评估的所有基线参数中，Schirmer泪液量表现出最稳健且最显著的分子足迹，产生了通过严格多重检验校正的蛋白质数量最多（图4a；补充数据7）。沿Schirmer轴火山图分析鉴定出几个不同的、FDR显著的蛋白质簇（图4b）。具体而言，α-1-抗胰蛋白酶（SERPINA1；ρ = -0.7148， FDR = 0.011；图4c）、转铁蛋白（TF；ρ = -0.6218， FDR = 0.041；图4d）和谷胱甘肽S-转移酶P（GSTP1；ρ = -0.7934， FDR = 0.003；图4e）均与泪液分泌呈强烈负相关。在低泪液量眼中，这些血浆相关渗漏标志物和细胞解毒酶的稳健上调表明TED中严重的水液缺乏与严重的局部氧化应激和血泪屏障破坏直接共存，这种模式先前已在干眼和眼表疾病中描述过。65,66 相反，评估远端眶容积扩张（突眼度、复视）或全身免疫信号传导（如TSH、TSI）的指标产生很少或没有能够通过FDR校正的蛋白质（图4a），强调横断面泪液蛋白质组主要反映即时的、局部的眼表生理状态。然而，在名义显著性阈值（即p < 0.05）下，出现了关键通路，突显间接机械组织应力。最值得注意的是，泪腺分泌的半胱氨酸蛋白酶抑制剂cystatin-SN（CST1）与全身性致病性甲状腺刺激免疫球蛋白滴度呈强log线性正相关（ρ = 0.9326， FDR < 0.001；图4f）。由于高循环TSI抗体驱动突眼及随后的眼睑退缩，CST1的显著上调可能作为保护性局部反馈机制，以对抗暴露驱动的角膜上皮蛋白水解破坏。3,67 最后，为确定作为TMB疗效直接动力学指标的分子标志物，我们将纵向蛋白质组学波动与炎症的治疗性转变（即CAS反应；图4g）进行匹配。引人注目的是，触珠蛋白（HP）成为唯一在纵向delta模型中通过严格FDR校正的蛋白质（ρ = −0.7858， FDR = 0.012；图4g)。绘制动力学速度（Δ LFQ 对 Δ CAS）揭示了高度对称的关系：活动性眼眶炎症临床降幅最显著的患者（Δ CAS）表现出最显著的局部泪液触珠蛋白清除。鉴于触珠蛋白作为高渗上皮摩擦和巨噬细胞浸润的急性期反应物的既定作用，这些数据表明触珠蛋白可能作为高度响应的、泪液特异性的“分子温度计”，能够在TED治疗期间追踪局部眼表病理的消退。 TED泪液蛋白质组的功能表征——为进一步分类TED泪液蛋白质组的动力学并解析协调的组织反应，使用ReactomeDB和Metascape对定义的动力学轨迹进行功能富集分析，并通过STRING-db网络映射关键致病中枢作为补充。49−51 功能分类显示，相当一部分DEPs调控细胞存活、坏死和组织运动性。活动性眶部重塑的分子足迹清晰反映在眼表上；与细胞对机械刺激的反应（p = 1.1 × 10−4）和内皮对流体剪切应力的反应（p = 1.1 × 10−4）相关的通路在复杂/混合轨迹中高度富集，捕获了由突眼和眼睑退缩施加的下游物理应变、组织摩擦和严重屏障损伤（图5a；补充数据8）。在复杂/混合和TMB特异性轨迹中，中性粒细胞脱颗粒作为占主导地位的高度显著特征出现（p = 4.2 × 10−16；图5a），突显了眼表持续存在的先天免疫激活。虽然正常、严格调控的中性粒细胞脱颗粒通过局部吞噬体释放限制宿主组织损伤，但慢性高渗或机械摩擦可导致失控的细胞外释放，促进局部组织破坏。69 这种炎症足迹进一步由补体调节信号传导的富集（p = 6.9 × 10−5）在复杂和逆转轨迹中反映。与碳水化合物代谢相关的通路，特别是糖酵解和糖异生，在进行性下调的DEPs中富集（p = 1.1 × 10−4），表明TED泪膜中存在逃脱TMB纠正作用的局部代谢紊乱。相反，凝血级联和调节纤维蛋白凝块形成的通路在进行性上调的蛋白质中富集程度最高（p = 4.2 × 10−5），可能追踪跨眼表屏障的微血管通透性和血浆渗漏（图5a；补充数据8）。重要的是，我们的分析捕获了成功的疾病特异性治疗靶向的直接局部证据。在健康对照泪液中，调控胰岛素样生长因子（IGF）转运和由IGF结合蛋白（IGFBPs）摄取的途径高度富集，但在基线（TMB治疗前）泪膜中严重耗竭。由于TED发病机制根本上由自身抗体介导的眶成纤维细胞上IGF-1受体（IGF-1R）的串扰驱动，这种基线泪液耗竭突显了保护性IGF调节因子的主要局部缺失。治疗后，该级联表现出稳健的治疗性逆转（p = 2.9 × 10−7；图5a；补充数据8）。为在单个效应物分辨率下剖析这种恢复，构建了高置信度蛋白质-蛋白质相互作用网络（图5b）。确实，24种协调网络蛋白质（包括局部保护性屏障组分和全身性急性期调节因子如触珠蛋白、SERPINA1、CST1和转铁蛋白）在治疗后表现出显著恢复，证实全身性TMB治疗成功恢复了眼表环境中IGF调节效应物的局部稳态平衡。 进行网络分析以鉴定各组（对照、TMB治疗前和TMB治疗后；补充图2）上调蛋白质之间的功能性蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs；经实验数据或数据库验证）。70 在三组间差异表达蛋白质中，268个节点（蛋白质）形成了具有2，158条边（相互作用）的复杂网络（补充图2a）。使用MCODE（分子复合物检测）算法提取复杂网络中嵌入的蛋白质复合物，通过通路和过程富集进行功能注释（补充图2b）。70 大多数差异表达蛋白质聚集在代表MAPK信号传导、急性期反应、VEGF信号传导、角质化和止血的蛋白质复合物中（补充图2b）。按组分离时，对照泪液蛋白质聚集在代表基因本体论（GO）术语（反映代谢通路和细胞解毒过程）的复合物中。TMB治疗前泪液蛋白质聚集在代表如“Rho GTP酶信号传导”和“内源性配体对toll样受体（TLR）的调控”等GO术语的复合物中。相反，MCODE在TMB治疗后泪液中鉴定出聚集在反映代谢和蛋白质折叠通路的复合物中的蛋白质。这总体表明TED泪膜中介导代谢和蛋白质折叠的蛋白质存在缺失，部分可能在TMB治疗后恢复。这些改变可能反映慢性炎症和氧化应激的下游后果，而非直接的IGF-1R依赖性效应，为TMB治疗后观察到的分子恢复不完全提供了潜在解释。 药物重定位——共有64种蛋白质在teprotumumab（TMB）治疗后持续上调，而53种蛋白质在TMB治疗前和治疗后组中表现出表达进行性增加（图3b；补充数据6），表明持续或治疗相关的失调及与疾病生物学的潜在相关性。鉴于它们在TED泪膜蛋白质组中的持续性，这些蛋白质可作为药物重定位的候选靶点优先考虑。为鉴定具有潜在治疗相关性的药理制剂，将上调蛋白质组与药物-基因相互作用数据库（DGIdb）进行比对。52 每个预测的蛋白质-药物相互作用的综合优先级评分计算为三个组成部分的总和（即DGIdb相互作用评分、倍数变化贡献和药物审批状态；见方法）。该方法允许系统性地优先考虑受多种证据支持的相互作用，同时倾向于具有既定监管批准的化合物。为将这些生物信息学预测与临床实用性联系起来，对候选相互作用进行二级临床筛选，以排除高毒性全身性制剂，并将候选药物与已知眼毒性进行交叉参考。这种精细化分析产生一个高度聚焦的转化矩阵，由与10种FDA批准的候选治疗药物重叠的9个不同蛋白质靶点组成（图6a；补充数据9）。对最终筛选矩阵的层次聚类揭示了不同的药物-蛋白质相互作用谱模式，并突显了潜在的治疗相关性中枢（图6a）。例如，补体级联由CFB的显著上调代表，小分子抑制剂iptacopan对其具有高优先级靶向。71 局部眼表应激和机械摩擦中枢由COX8A的异常表达捕获。该代谢应激轴映射到市售局部眼用非甾体抗炎药（如奈帕芬胺、酮咯酸和双氯芬酸）的通路水平聚类，这些药物通常用于抑制下游前列腺素级联并减轻暴露驱动的高渗组织损伤。72 慢性上皮屏障破坏由IVL的上调突显，与下游靶向抗TNF α 生物制剂（如英夫利昔单抗和阿达木单抗）匹配。73,74 此外，能够靶向多种失调靶点的全身性免疫调节通路是蛋白质；最值得注意的是，甲氨蝶呤通过同时靶向IL1RN和S100A8表现出多效性相互作用。75−77 最后，细胞结构重塑和细胞内钙处理由微管蛋白α 1B（TUBA1B）和RYR3捕获，分别映射到秋水仙碱和丹曲林。78,79 综上所述，该筛选后的药物重定位图谱分离出高度靶向、临床合理的治疗通路，针对TED泪膜的持续分子特征量身定制。 总结 本研究是一项观察性队列研究，首次对teprotumumab治疗前后的甲状腺眼病患者进行配对泪液蛋白质组学分析，揭示了治疗后眼表分子环境的持续异常，为患者常见的持续性干眼症状提供了分子解释，并通过药物重定位筛选出10个FDA批准的潜在辅助治疗候选药物，为甲状腺眼病的联合治疗策略提供了新方向。 更多结果和补充图表: PMID：42380591 DOI：10.1038/s43856-026-01757-6 不想做实验，没数据，还想要快速发表文章，没问题的！公共数据库就是我们的数据宝藏！没思路不用担心，作为专业的生信团队，我们很乐意为您效劳，提供研究路线设计和数据挖掘分析，扫码联系我们吧！ 长按二维码关注我们，用最短的时间和最高的效率学习更多数据分析方法! 扫描上方二维码或登录平台官网后添加CNSknowall客服微信咨询！官网地址：https://cnsknowall.comCNSknowall：24年最新问世的遥遥领先的颠覆性科研数据（0代码生信+统计学）分析平台，同时含有机制图模块（原创3000多素材和机制图模板）+AI一键生成高质量比国自然标书初稿+汉化版Pubmed融合Deepseek高效筛选目标文献同时一键提炼全文核心创新点+SCI文献例句/语料检索模块+全文翻译+文献求助+图片查重+期刊查询+OPenAI官方GPT接口，＞500款CNS级别图表皆可一秒内一键出图，登录即秒变数据分析大神，体验前所未有的便捷数据分析之旅，开启科研天骄之路！ 可向下滑动发掘更多科研秘籍!

点击上方蓝色，关注稳妥少年 author: 稳妥少年 date: "2026/08/14" 版权声明： 本文为原创，欢迎分享，转载请注明出处 导语 碳青霉烯类抗生素曾被视为抗感染治疗的“最后一道防线”，然而，随着碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的全球蔓延，这道防线正面临失守的危机。WHO已将CRAB列为亟需新抗生素的“关键优先”病原体。近日，一项发表于 International Journal of Molecular Sciences 的研究，通过网络药理学与分子模拟的联合策略，从26种FDA已上市的非甾体抗炎药（NSAIDs）中筛选出柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine），发现其与OXA-23 β-内酰胺酶的结合亲和力（−8.3 kcal/mol）显著优于传统碳青霉烯类药物亚胺培南（−5.7 kcal/mol），为破解碳青霉烯耐药提供了全新的候选方案。全文总结 本研究针对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中关键的耐药酶——OXA-23 β-内酰胺酶，采用网络药理学引导的药物重定位策略，系统评估了26种FDA已上市的NSAIDs。研究首先通过KEGG通路分析确认了OXA-23在β-内酰胺耐药中的核心地位，随后通过网络药理学从26种药物中优先筛选出9种候选药物。分子对接分析发现，柳氮磺胺吡啶展现出最强的预测结合亲和力（−8.3 kcal/mol），与OXA-23活性位点中的SER126、VAL128、LEU166等多个关键残基形成稳定的相互作用。相比之下，参考药物亚胺培南的结合亲和力仅为−5.7 kcal/mol。100纳秒的分子动力学模拟进一步证实了柳氮磺胺吡啶-OXA-23复合物的结构稳定性。ADMET分析表明，柳氮磺胺吡啶具有良好的口服生物利用度、较高的胃肠道吸收、较低的中枢神经系统穿透性以及可接受的安全性预测。该研究为应对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染提供了一个有前景的药物重定位候选分子，并为抗微生物药物发现建立了一套系统的计算框架。研究亮点 亮点一：老药新用，加速转化。 柳氮磺胺吡啶已获FDA批准上市，其安全性、药代动力学和毒性特征已有充分的人体数据支持，有望大幅缩短从实验室到临床的转化周期。 亮点二：双重作用，协同获益。 柳氮磺胺吡啶兼具抗炎与抗菌潜力，在治疗重症或免疫功能低下患者的鲍曼不动杆菌感染时，可能提供抗感染与抗炎的双重获益。 亮点三：计算驱动，高效筛选。 研究整合了网络药理学、KEGG通路分析、分子对接、分子动力学模拟和ADMET预测等多种计算方法，形成了一套系统、高效的计算药物发现流程。 亮点四：靶点明确，机制清晰。 研究聚焦于驱动碳青霉烯耐药的核心酶OXA-23，从分子层面揭示了柳氮磺胺吡啶与酶活性位点的结合模式和作用机制。方法学一、靶点结构获取 研究首先从蛋白质数据库（PDB）中获取了OXA-23 β-内酰胺酶的高分辨率晶体结构（PDB ID: 4K0X，分辨率1.61 Å）。该高分辨率结构为后续的基于结构的计算分析提供了可靠的基础，确保了配体相互作用预测的准确性。二、FDA已上市NSAIDs数据集的构建 研究者通过DrugBank数据库进行了系统性检索，从132种NSAIDs中筛选出26种获得FDA批准的药物。这些药物的三维结构从PubChem数据库中以SDF格式获取。入选药物涵盖了广泛的化学类别和结构骨架，包括阿司匹林、巴柳氮、溴芬酸、塞来昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奈帕芬胺、奥沙普秦、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、舒洛芬、托美丁和伐地考昔。每种药物的DrugBank ID、PubChem CID、分子式、分子量和SMILES结构式均被系统记录。三、网络药理学分析 研究采用网络药理学方法，利用Cytoscape软件构建药物-靶点相互作用网络，从26种NSAIDs中初步筛选出与OXA-23具有潜在相互作用能力的候选药物。该方法通过整合药物-靶点相互作用数据与生物通路分析，有效地将大规模化合物库缩减为生物学相关的候选分子。最终，网络药理学分析从26种药物中优先筛选出9种候选NSAIDs，进入后续的基于结构的分子对接研究。四、KEGG通路分析 研究者采用KEGG通路分析方法，深入解析OXA-23在β-内酰胺耐药通路中的功能和位置。分析结果确认了OXA-23在β-内酰胺类抗生素耐药中的核心地位——该酶通过水解β-内酰胺环使抗生素失活，同时与外膜通透性改变和外排泵过表达等其他耐药机制形成协同网络，共同赋予鲍曼不动杆菌对包括碳青霉烯在内的强效β-内酰胺抗生素的抵抗能力。这一发现进一步明确了OXA-23作为治疗靶点的重要性。五、分子对接分析 分子对接分析采用AutoDock Vina 1.1.2（通过PyRx平台）对网络药理学筛选出的9种候选NSAIDs进行评价。每种药物被对接到OXA-23的活性位点中，结合亲和力以kcal/mol为单位计算。对接分析不仅计算了结合能，还详细记录了每种药物与OXA-23活性位点残基之间形成的分子间相互作用类型，包括常规氢键、π-供体氢键、π-σ键、π-烷基键和碳-氢键等。六、分子动力学模拟 对表现最佳的候选药物——柳氮磺胺吡啶与OXA-23的复合物，研究采用GROMACS 2026.2进行了100纳秒的分子动力学模拟。模拟过程中系统评估了多个关键参数：均方根偏差用于评估蛋白质-配体复合物的整体结构稳定性；均方根波动用于分析各氨基酸残基的柔性程度；回转半径用于监测蛋白质结构的紧凑性；氢键相互作用用于追踪配体与蛋白质之间持续的非共价键合；溶剂可及表面积用于评估配体结合引起的蛋白质表面暴露变化；主成分分析用于揭示蛋白质在模拟过程中发生的构象转变。七、ADMET分析与毒性预测 ADMET分析采用SwissADME网络工具对柳氮磺胺吡啶进行全面的药代动力学评估。分析内容包括：利用BOILED-Egg模型预测胃肠道吸收和血脑屏障通透性；评估脂溶性、拓扑极性表面积等关键理化参数；检验Lipinski类药五规则的符合情况；预测水溶性；评估P-糖蛋白底物特性；检测对主要细胞色素P450亚型的抑制作用；计算生物利用度评分和皮肤渗透性。毒性预测采用ProTox-II网络工具进行。结果详细解读一、OXA-23靶点蛋白结构的成功获取 研究首先从蛋白质数据库（PDB）中成功获取了来源于鲍曼不动杆菌的OXA-23 β-内酰胺酶的三维晶体结构，其登录号为4K0X。该结构通过X射线晶体衍射法解析，分辨率高达1.61 Å，为基于结构的药物发现提供了精确的原子级别信息。从结构拓扑来看，该蛋白由多个α-螺旋和β-折叠片构成，呈现出典型的紧凑球状构象，这完全符合D类β-内酰胺酶的结构特征。二、KEGG通路分析揭示OXA-23介导的多层级耐药网络 通过KEGG β-内酰胺耐药通路（map01501）分析，研究系统地揭示了鲍曼不动杆菌抵御β-内酰胺类抗生素（包括碳青霉烯类、青霉素类和头孢菌素类）的复杂多层级防御机制。 该耐药网络从细菌外膜开始启动：首先，外膜孔蛋白（如OmpF和OmpC）的表达下调或完全缺失，限制了抗生素向周质空间的渗透，有效降低了药物在菌体内的胞内浓度。其次，耐药结节分化家族（RND）外排泵被激活，主动将进入胞内的β-内酰胺抗生素泵出细胞外，从而阻止药物到达作用靶点。 在周质空间中，β-内酰胺类抗生素的关键靶点是青霉素结合蛋白（PBPs），这些蛋白对于细菌细胞壁的合成至关重要。然而，PBPs（如PBP1a、PBP2和PBP3）的结构性修饰会降低抗生素与靶点的结合亲和力，从而削弱药物的杀菌效果。而整个耐药网络中最核心、最关键的环节，则是β-内酰胺酶的产生——特别是以OXA-23为代表的D类β-内酰胺酶。该酶能够直接水解β-内酰胺抗生素结构中最关键的β-内酰胺环，使药物在发挥抗菌效应之前即被彻底灭活。KEGG通路分析还表明，这一耐药体系在基因水平上受到多种调控蛋白和可移动遗传元件的调控，这些元件能够增强耐药基因的表达或促进其在不同菌株之间的水平基因转移。这一综合分析明确将OXA-23确立为介导碳青霉烯耐药的核心因子，进一步验证了其作为抗多重耐药感染治疗靶点的重大战略意义。三、FDA已上市NSAIDs数据集的系统构建 研究者通过DrugBank数据库进行了系统性检索，从最初的132种NSAIDs中，依据FDA批准状态进行严格筛选，最终确定了一个包含26种FDA已上市非甾体抗炎药的数据集。这些药物的三维结构均从PubChem数据库中以SDF格式获取。入选药物覆盖了广泛的化学类别和结构骨架，具体包括：阿司匹林、巴柳氮、溴芬酸、塞来昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、奈帕芬胺、奥沙普秦、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、舒洛芬、托美丁和伐地考昔。每种药物均被系统地记录了DrugBank ID、PubChem CID、分子式、分子量和SMILES结构式。这种化学结构的高度多样性被认为是在后续筛选中发现具有良好结合构效关系的候选药物的有利条件。四、网络药理学分析：从26种药物中精准锁定9种候选药物 研究采用Cytoscape（v3.9.1）构建了药物-靶点相互作用网络，以评估26种NSAIDs与OXA-23之间的相互作用潜力。该网络共包含27个节点和26条边，平均邻居数为1.9，分析在0.58秒内即完成计算。研究采用度中心性、介数中心性、紧密中心性和边分数等多个拓扑参数来量化每个药物在网络中的重要性。 筛选的阈值设定为：度中心性 ≥ 10，介数中心性 ≥ 0.05，紧密中心性 ≥ 0.5，边分数 ≥ 0.80。依据这一严格标准，共有9种NSAIDs展现出与OXA-23的强相互作用潜力，在网络图中以绿色节点突出显示。这9种药物分别为：酮洛芬、舒林酸、酮咯酸、奈帕芬胺、奥沙普秦、美洛昔康、塞来昔布、柳氮磺胺吡啶和依托度酸。 与之相对，其余17种药物（包括临床广泛使用的布洛芬、阿司匹林、萘普生等）的拓扑参数值较低，落入中等到弱的相互作用类别，在网络中以粉色节点表示。OXA-23蛋白作为核心靶点以橙色节点位于网络中心。这一结果有力地表明，这9种被锁定的NSAIDs与OXA-23具有显著的相互作用潜力，因此被顺利推选进入下一阶段的分子对接分析。五、分子对接分析：柳氮磺胺吡啶以−8.3 kcal/mol高居榜首 利用AutoDock Vina 1.1.2（通过PyRx平台），研究对网络药理学筛选出的9种候选药物进行了精准的分子对接分析，以评估它们与OXA-23（PDB ID: 4K0X）活性位点的结合亲和力及相互作用谱。 结果显示，全部9种药物的结合亲和力均达到强至中度结合阈值（≤ −7.0 kcal/mol），充分验证了其作为靶向OXA-23的潜在抑制剂的可行性。其中： 柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine）以−8.3 kcal/mol的对接分数高居榜首，展现出最强的预测结合亲和力。 紧随其后的依次为：舒林酸（−8.1 kcal/mol）、奈帕芬胺（−8.0 kcal/mol）、美洛昔康（−7.8 kcal/mol）和奥沙普秦（−7.7 kcal/mol）。 酮洛芬和塞来昔布均为−7.5 kcal/mol，依托度酸和酮咯酸分别为−7.4和−7.1 kcal/mol。 尤为值得关注的是柳氮磺胺吡啶的精细结合模式。它与OXA-23活性位点形成了多重且复杂的分子间相互作用，涉及的关键残基多达7个，包括SER126、VAL128、LEU166、THR217、ALA220、ASP222和ARG259。相互作用的类型极为丰富，涵盖了常规氢键、π-供体氢键、π-σ键、π-烷基键以及碳-氢键。这种多方位、多类型的结合机制预示着其强大的抑制潜力。六、与亚胺培南的对比分析：优势具有显著性 为了进一步验证柳氮磺胺吡啶的抑制优势，研究者以临床上广泛用于鲍曼不动杆菌感染的亚胺培南（一种代表性碳青霉烯类抗生素）作为阳性参考药物，在完全相同的对接条件下进行了对比分析。 对比结果呈现出了显著的差异：亚胺培南与OXA-23的结合亲和力仅为−5.7 kcal/mol，远弱于柳氮磺胺吡啶的−8.3 kcal/mol。更关键的是，亚胺培南仅与OXA-23的2个残基（TYR131和TRP165）形成了极其有限的分子间相互作用，且作用类型仅为单一的π-烷基键。 反观柳氮磺胺吡啶，它不仅结合能更低（更稳定），且涉及7个关键活性位点残基，形成了包括强氢键在内的多种作用力。这一对比在结合强度和相互作用复杂性两个维度上清晰地表明，柳氮磺胺吡啶作为OXA-23抑制剂的潜力显著优于传统碳青霉烯类药物，为老药新用对抗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌提供了极具说服力的结构生物学证据。七、分子动力学模拟：100纳秒尺度下的复合物稳定性验证 为了评估柳氮磺胺吡啶-OXA-23复合物在接近生理条件下的动态稳定性和 conformational 行为，研究进行了100纳秒的分子动力学模拟，并系统分析了六项核心参数： 均方根偏差（RMSD）分析：蛋白质的RMSD（RMSD-Pro）在模拟过程中逐渐增加并最终在约2.5 nm处趋于平稳，表明复合物达到了稳定的结合构象。配体的RMSD（RMSD-Lig）则始终稳定在约0.1 nm附近，强有力地证实了配体在活性位点内的牢固结合。 均方根波动（RMSF）分析：绝大多数残基的波动幅度极小（低于1.5 nm），仅少数末端残基呈现出超过2.5 nm的较高柔性。这反映出蛋白质整体结构具有高度的刚性，仅在环区保留了必要的局部柔性。 回转半径（Rg）分析：Rg值在2.8至3.4 nm之间波动，并随时间呈现逐渐减小的趋势，这表明配体的结合诱导了蛋白质整体结构趋向更加紧凑的状态。 氢键相互作用分析：在整个模拟期间，柳氮磺胺吡啶与靶点之间形成了持续的氢键网络，数量维持在约400至600个之间，虽有轻微波动但总体保持稳定，标志着配体与蛋白靶点之间存在强韧且持久的非共价键合力。 溶剂可及表面积（SASA）分析：SASA从初始的约16,000 Ų逐渐下降至约14,500 Ų，这一显著减少的趋势进一步证实了配体结合诱导了结构的紧缩，减少了蛋白质表面的溶剂暴露。 主成分分析（PCA）：沿PC1和PC2轴的分析显示了蛋白质在模拟过程中发生了显著的构象转变，说明蛋白质执行了功能相关的本质运动，并采用了多种不同的构象状态，这是功能动态学的典型特征。 上述多维度的模拟数据从动态层面共同支撑了柳氮磺胺吡啶能够与OXA-23蛋白稳定且高效地相互作用。八、ADMET分析：优异的药代动力学与安全性特征 研究利用SwissADME网络工具对柳氮磺胺吡啶进行了全面的药代动力学（ADMET）评估，以判断其类药性和成药适宜性。 胃肠道吸收与血脑屏障通透性（BOILED-Egg模型）：柳氮磺胺吡啶位于模型的白色区域，预示着具有较高的被动胃肠道吸收概率，这对口服给药极为关键。同时，它位于蛋黄区域之外，表明其不太可能穿透血脑屏障。对于靶向外周感染（如鲍曼不动杆菌引起的感染）的抗菌治疗而言，这反而是一个优势——避免了不必要的中枢神经系统穿透带来的副作用风险。 理化性质与类药性：共识LogP值为2.3，完美落在最佳膜渗透性范围（1–3）内。拓扑极性表面积为149.69 Ų，略高于血脑屏障穿透的典型阈值，与其中枢神经系统非活性预测一致。该分子符合Lipinski类药五规则，仅因高极性而有1个允许的违规（氢键受体8个，供体3个，摩尔折射率100.95）。生物利用度评分预测为0.56，提示口服生物利用度良好。 溶解性与外排：根据ESOL模型预测，Log S值为−3.76，提示具有中度至高度水溶性。该药物未被鉴定为P-糖蛋白（P-gp）底物，意味着它不易被肠道上皮细胞外排，从而有助于增强系统暴露量和治疗效果。 代谢与毒性：柳氮磺胺吡啶对主要细胞色素P450亚型（包括CYP1A2、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4）均无抑制活性，这大幅降低了药物-药物相互作用的风险，使其成为联合治疗策略中的安全候选药物。皮肤渗透性（Log Kp）值为−7.18 cm/s，提示经皮吸收较差——这对于需要系统起效而非局部起效的药物而言同样是完全合适的。 雷达图最终确认，柳氮磺胺吡啶在脂溶性、分子大小、极性、溶解度、饱和度及分子柔韧性等多个类药性维度上均处于有利的“适宜区”。综合上述结果，柳氮磺胺吡啶具备与口服给药和系统作用高度兼容的药代动力学特征，为其作为抗多重耐药鲍曼不动杆菌的重定位候选药物提供了坚实的计算药理学支撑。结语 本研究通过整合网络药理学、KEGG通路分析、分子对接、分子动力学模拟和ADMET预测等多种计算方法，成功从26种FDA已上市NSAIDs中筛选出柳氮磺胺吡啶作为OXA-23 β-内酰胺酶的潜在抑制剂。柳氮磺胺吡啶不仅展现出优于亚胺培南的结合亲和力，而且具有良好的药代动力学特征和安全性预测。该研究为应对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌这一全球性公共卫生威胁提供了一个有前景的药物重定位候选方案，同时也为抗微生物药物发现建立了一套可推广的计算框架。当然，研究者也明确指出，柳氮磺胺吡啶的抑制活性和治疗潜力仍需进一步的实验验证。课程推荐 淘宝官方： 温馨提示：稳妥少年所有课程都有售后服务，学习期间有问题可以交流学习！另外，课程视频都需要专用播放器观看，维护版权所有，如果不喜欢用专用播放器的，就不用来打扰啦！感谢大家的支持 认准稳妥少年，官方淘宝或者闲鱼店铺。其他途径一律不要购买，我们没有授权任何合作平台，谨防上当受骗稳妥少年——单细胞分析实战课程目录 本课程系统介绍了单细胞RNA测序数据分析的全流程方法学体系。从原始数据读取开始，详细讲解了三种常见格式（标准10X输出、HDF5文件和稀疏矩阵）的处理策略，并统一转换为Seurat对象进行分析。质控阶段通过检测基因数、UMI总数和线粒体基因百分比等指标过滤低质量细胞，确保数据可靠性。标准化环节采用对数归一化和高变基因识别方法，通过主成分分析降维，使用JackStraw检验和肘部图确定最佳维度。 细胞聚类分析采用共享最近邻算法和Louvain聚类，在UMAP降维空间可视化细胞亚群。基于经典标记基因表达模式，对细胞类型进行系统注释。差异表达分析采用多层次策略，包括整体水平比较、细胞类型特异性分析和功能富集评估。细胞比例分析通过统计检验评估实验组间细胞组成的差异。 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本课程专门设置网络毒理学分析模块，系统讲解如何利用生物信息学方法评估毒物与疾病之间的分子关联。该模块涵盖从数据准备到分子模拟的完整分析链条，帮助学习者掌握网络毒理学的核心流程与实操技能。 分析流程首先从疾病转录组数据的准备入手，结合毒物的毒理学评估，分别获取毒物靶点基因与疾病靶点基因。在此基础上，通过差异表达分析进一步筛选关键基因，并取交集获得候选基因。 针对候选基因，课程讲解GO与KEGG富集分析，并构建毒物-基因-通路-疾病调控网络。随后，利用蛋白质相互作用网络（PPI）与Cytoscape筛选核心基因，再通过表达水平验证锁定关键基因。 在功能与调控分析层面，课程涵盖相关性与功能相似性分析，以及转录因子-基因-miRNA调控网络的构建。进一步对关键基因进行富集分析，开展GeneMANIA多基因互作分析、亚细胞定位与染色体定位分析。 最后，课程引入分子对接技术，评估毒物与关键靶蛋白的结合模式，并进阶讲解分子动力学模拟，用于验证结合稳定性与动态行为。以上内容共同构成完整的网络毒理学分析流程，为化学物毒性预测与机制研究提供系统解决方案。淘宝（若失效及时联系） 【淘宝】https://e.tb.cn/h.7INTsgyv2Iulc20?tk=BC4iURpwibt HU287 「稳妥少年【网络毒理学全流程视频课】」点击链接直接打开 或者 淘宝搜索直接打开咸鱼（若失效及时联系） 【闲鱼】https://m.tb.cn/h.7sBWlNW?tk=4QFxURpwrXV CZ028 「我在闲鱼发布了【稳妥少年【网络毒理学全流程视频课】】」点击链接直接打开分子对接、动力学模拟课程推荐课程一：《分子对接零基础教学课程上线 | ADT/Vina/Maestro全流程详解》 介绍： 本课程系统讲解从原理到实操的全流程操作，配套三大常用工具教学，助你快速掌握药物设计核心技能。 课程主要内容包括：分子对接原理、全流程梳理、软件下载、蛋白质小分子数据库介绍、ADT受配体结果预处理、对接口袋预测及设置、vina\qvina分子对接计算、结果可视化相互作用力分析、Maestro软件安装介绍、Maestro分子对接计算、高通量分子对接、Maestro蛋白质-蛋白质对接计算课程目录 咸鱼平台购买链接（若失效及时联系） 【闲鱼】https://m.tb.cn/h.7IzXZSs?tk=46dDURpBGRw CZ356 「我在闲鱼发布了【【分子对接零基础教学课程上线 | ADT/Vina/Maes】」点击链接直接打开 淘宝购买链接（若失效及时联系） 【淘宝】https://e.tb.cn/h.7Iz2CBImNGyXB7j?tk=ZLHcURKaXX5 CA381 「【分子对接零基础教学课程上线 | ADT/Vina/Maestro全流程详解】」点击链接直接打开 或者 淘宝搜索直接打开课程二：《分子动力学全流程视频课程》 介绍： 本课程系统讲解从原理到实操的全流程操作，配套三大常用工具教学，助你快速掌握药物设计核心技能。 课程总时长4小时左右，从动力学模拟原理解读、GROMACS软件安装、受配体拆分预处理、拓扑文件构建、模拟体系搭建、动力学模拟以及下游分析、结果图的绘制和解读、文章发表的撰写方法；可以说是全流程一课通！！！课程目录 咸鱼平台购买链接（若失效及时联系） 【闲鱼】https://m.tb.cn/h.7INhxHT?tk=g5EbURpCGQu HU293 「我在闲鱼发布了【分子动力学全流程视频课】」点击链接直接打开 淘宝购买链接（若失效及时联系） 【淘宝】https://e.tb.cn/h.7IN7PzuTYtDBIYA?tk=t5buURpBFbN HU591 「稳妥少年《分子动力学全流程视频课程》时长4小时左右，一课通！」点击链接直接打开 或者 淘宝搜索直接打开优惠活动：现在同时购买两套课程，赠送稳妥少年自研的《高通量分子对接工具HTMDv3》，赠送9113个小分子库，以及2101个重要活性分子库，助力大家进行药研相关工作！！！ 工具介绍：高通量分子对接软件（HTMDv3）介绍及教学——稳妥少年 高通量分子对接助手HTMDv3，无bug版本 半柔性分子对接工具（HTMDv2）助力科研！ 高通量分子对接平台2.0【HTMDv2.0】 以上就是本期全部内容，祝大家学习愉快，收获满满，请给稳妥少年点一个赞、并转发给新的小伙伴吧！！！ 稳妥少年建立了第一个讨论群（稳妥少年_共勉学习交流群），特此欢迎新老朋友进群交流学习，让学习变简单！ 交流群人数已超300+，无法直接扫码加入，大家如果需要的可以添加微信，拉您进群的。添加微信时，一定要注明来意哈。 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