Amlodipine besilate/Valsartan

甄选国际原研药 鹏瑞利守护您的用药安全 Innovator  drug 懂原研药，更懂您的健康需求 什么是原研药 了解一下 原研药即原创性新药，由制药企业自主研发，历经成千上万种化合物筛选、药理毒理研究，再通过多阶段严格临床试验，终获批上市。  原研药研发周期漫长，从立项到上市平均需15 年左右，投入数亿美元研发成本；上市前后均开展大量临床研究，药效、安全性、耐受性经过充分验证，临床数据完整，品质标准远高于普通仿制药品，也是疑难病、慢病治疗的优选药品。 对比维度 原研药 VS 仿制药 定义概念 自主研发的新药，由制药企业独立完成从药物发现到上市的全流程研发 原研药专利到期后，以原研药为参比制剂，仿制其活性成分、剂型、给药途径和规格的药品 研发路径 从靶点发现、化合物筛选、临床前研究到I-III期临床试验的完整新药研发流程，研发周期通常10-15年 以参比制剂为参照，进行处方工艺研究、质量标准建立等药学研究，以及生物等效性试验，研发周期通常3-5年 质量疗效 认定 有大量、长期的临床试验数据支持，临床应用经验丰富，疗效和安全性证据充分 药学指标（活性成分、剂型、规格、质量标准等）和生物等效性均与原研药一致 临床使用 范围 适用于药品说明书批准的所有适应症，可用于各类病情（包括重症、慢病长期治疗等） 国家鼓励在临床上替代原研药使用，不限于轻症或病情稳定的患者 医保支付 标准 已纳入医保目录的原研药，按同一通用名下的统一医保支付标准执行 按同一通用名下的统一医保支付标准执行（与原研药支付标准相同） 说明 通过一致性评价的仿制药与原研药在临床上可相互替代，两者在医保支付、临床使用等方面享受同等待遇。患者可在医生指导下根据病情和经济条件合理选择。 药物是守护健康的核心基石，直接关乎临床疗效与用药安全。不少患者到昆明鹏瑞利医院就诊时，都会咨询原研药相关问题，尤其是高血压、糖尿病、冠心病等慢性病患者，更青睐原研药的稳定品质与可靠疗效。 作为国际化的综合医院，昆明鹏瑞利医院首批甄选原研药37种，覆盖心血管、消化、内分泌、呼吸、抗感染、泌尿、营养支持及其他专科八大诊疗领域，均由赛诺菲、诺华、阿斯利康、默克等国际知名药企原装生产，药品品质严苛把控，临床疗效与安全性更有保障。那么，我院常用原研药有哪些？如何科学选用？今天带您解读！ 我院常用原研药 昆明鹏瑞利医院现有37种原研药，覆盖八大核心诊疗领域，满足全院各科常见病、慢性病、疑难病临床用药需求： 心血管系统用药（11 种） 厄贝沙坦片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、缬沙坦氨氯地平片、沙库巴曲缬沙坦钠片、琥珀酸美托洛尔缓释片、替米沙坦片、非洛地平缓释片、华法林钠片、瑞舒伐他汀钙片、依折麦布片、非诺贝特胶囊 消化系统用药（4 种） 艾司奥美拉唑镁肠溶片、注射用艾司奥美拉唑钠、泮托拉唑钠肠溶片、熊去氧胆酸胶囊 内分泌系统用药（6 种） 恩格列净片、利格列汀片、格列美脲片、替尔泊肽注射液、甲巯咪唑片、非那雄胺片 呼吸系统用药（2 种） 丙酸氟替卡松鼻喷雾剂、孟鲁司特钠咀嚼片 抗感染用药（2 种） 阿奇霉素片、盐酸米诺环素软膏 泌尿系统用药（1 种） 多替诺雷片 营养支持用药（2 种） 整蛋白型肠内营养剂、肠内营养乳剂 其他专科用药（9 种） 塞来昔布胶囊、洛索洛芬钠片、依托考昔片、美洛昔康片、奥美沙坦酯片、盐酸曲美他嗪缓释片、阿替卡因肾上腺素注射液、玻璃酸钠注射液、氯化钠注射液 昆明鹏瑞利医院 部分原研药完整目录及 药品详细介绍 长按识别二维码 如何选择适合自己的药物？ 原研药采用国际严苛研发标准，临床数据积淀深厚，以下6 类人群更适合优先选用原研药： 复杂或严重疾病患者 心血管重症、自身免疫性疾病、肝胆及内分泌疑难病症患者，适配复杂病情治疗。 仿制药疗效不佳或不耐受患者 服用仿制药后出现药效波动、病情反复，或引发过敏、肝肾功能异常、肠胃不适等反应，可更换原研药。 高用药一致性需求患者 在使用抗凝、降压、调脂、抗甲状腺等窄治疗指数药物时，选用原研药可保障血药浓度平稳，减少用药相关风险；针对高血压危象、心绞痛、消化道出血、重症感染、痛风急性发作等急症，原研药药品纯度优良、起效迅速，可保障急救与临床治疗效果。 经济条件允许或医保覆盖患者 原研药研发成本高，定价相对偏高，若医保可报销或有商业保险支撑，可优先选择保障用药品质。 儿童、孕妇等特殊人群 原研药临床试验数据相对较多，安全性经过长期验证，符合儿童呼吸疾病、甲亢、妊娠期慢病等特殊群体用药需求。 Perennial   Medical 温馨提醒 ：用药注意事项 遵医嘱选用：是否使用原研药、更换药品品类，需由我院专业医师、药师评估，切勿自行盲目追求、随意换药。 理性看待仿制药：通过一致性评价的正规国产仿制药，多数疗效与安全性贴近原研药，可在医生指导下替代使用。 认准正规渠道：我院所有原研药均为正规药品供应企业、全程质量溯源，保障患者用药安全、有效。 以药品说明书为准：药品适应症、用法用量、禁忌及注意事项，若有更新请参照官方药品说明书，用药有疑问可随时咨询我院药剂师。 我院常备37款，甄选优质原研药，全院药品严格实行零加成，去掉中间加价环节，从药价上减轻患者就医负担。全院其余品类药品均可预约咨询。广大市民可致电详细了解药品规格、适应症等相关内容。目录以外的原研药品，医院同步开通专项预订服务。 咨询热线： 400 090 9595 转2号线-“咨询综合医院” 昆明鹏瑞利医院 服务号 END

组合靶标在心血管疾病药物开发中的研究现状与前景展望 罗姗姗1   谢利平2   季勇1,3** 南京医科大学 药学院 南京医科大学 基础医学院 哈尔滨医科大学 寒地心血管病全国重点实验室 主要作者简介 季  勇   哈尔滨医科大学校长，教授。主要从事心血管病理生理和药理学研究。国家自然科学基金创新研究群体项目负责人，科技部重点研发计划项目首席科学家。主持国家自然科学基金重大研究计划集成项目、重点支持项目、重点项目、重大项目、国际（地区）合作研究项目及国家卫生健康委员会四大慢病重大专项项目等。在Circulation、European Heart Journal、Circulation Research、Journal of Clinical Investigation等学术期刊上发表论文160余篇。获教育部自然科学奖一等奖等省部级奖项7项。授权中国发明专利23件，国外发明专利3件。 罗姗姗   南京医科大学教授。主要从事心血管重构相关疾病潜在靶标发现及药物治疗研究。主持国家自然科学基金青年科学基金项目（B类）等项目6项。在Circulation、Journal of Clinical Investigation、Nature Communications 等学术期刊发表多项研究成果。授权中国发明专利5件。 摘  要 我国心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）发生率和死亡率持续攀升，拐点尚未到来。医学的发展一定程度上改善了CVD患者的预后，如何降低心血管疾病残余风险并进一步减少终点事件，提高国人心血管疾病生存率，是目前我国心血管疾病药物研发面临的主要挑战。心血管疾病机制复杂，往往缺乏单一核心靶标，组合靶标药物干预策略通过平衡调控多个靶标，实现“增效减毒”并改善耐药性，具有良好的应用前景。本文介绍了组合靶标的选择原则、先导化合物设计及合成策略、临床前药效学评价、临床试验设计及监管挑战。同时，介绍了系统生物学、人工智能和深度学习、类器官和器官芯片等新兴技术在组合靶标发现、药物分子设计、药效及药物代谢评价中的应用，以期为我国心血管疾病组合靶标药物开发提供新思路和新参考。 关键词：心血管疾病；组合靶标药物；系统生物学；类器官和器官芯片；临床前药效学评价；临床研究   我国心血管疾病呈现出“四高一重”的显著特征，即发病率高、患病率高、复发率高、致死率高及社会经济负担沉重。据《中国心血管健康与疾病报告2023》显示，当前我国心血管病现患人数已突破3.3亿，其中高血压（2.45亿）、冠心病（1 139万）、心力衰竭（890万）是主要疾病类型[1]。心血管病导致的死亡占城乡居民总死亡构成的40%以上，即每5例死亡中就有2例死于心血管事件。随着我国人口老龄化加速和生活方式的改变，我国心血管病发病率和死亡率仍在持续攀升，防控拐点尚未到来[1]。 心血管诊疗技术快速发展，新型抗心衰药物，如血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor，ARNI）沙库巴曲缬沙坦及降脂药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9 （Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9，PCSK9）抑制剂依洛尤单抗等相继上市，但仍面临靶点单一、部分患者疗效不佳等问题。心血管疾病多为慢性病，需长期服药，若合并其他并发症，需同时服用多种药物，导致传统药物依从性较低；其次，耐药性问题日益凸显，如约30%患者对抗血小板药物氯吡格雷低响应[2，3]，而β受体阻滞剂长期使用后的“受体脱敏”现象可削弱疗效[4]。更重要的是，针对晚期或严重的心血管病变，目前仍缺乏有效的药物选择：如晚期心衰患者（NYHA class III~IV）5年死亡率仍高达50% [5]。此外，包括心肌纤维化、主动脉严重钙化、主动脉夹层/瘤及肺动脉高压等心血管疾病，目前仍缺乏有效的药物干预策略。 1   心血管疾病治疗理念的发展沿革 纵观心血管药物研发历程，每一次治疗手段的重大突破，都根植于对疾病发生机制及病理过程认识的革新。以心衰为例，从20世纪50年代起，心衰的治疗策略主要包括应用洋地黄增强心肌收缩力、应用利尿剂改善水肿状态及应用血管扩张剂降低心脏前后负荷。“强心、利尿、扩血管”的策略有着良好的短期效应。这类药物虽在短期内可产生即刻的血流动力学效应，但长期使用却会增加心衰患病率和心血管疾病死亡风险。随着对心衰病理过程认识的深入，20世纪90年代以来，慢性心衰的治疗方式发生了重大转变，从改善短期血流动力学、增强心肌收缩力转变为通过抑制神经内分泌系统活性促进心肌修复以延缓心肌重构。 近年来，随着分子生物学技术的发展，临床对心衰的治疗理念发生了深刻转变，心衰治疗策略逐渐发展为多靶标、多器官的协同干预。此外，能量代谢重编程在心力衰竭病理生理中的作用日益受到重视。靶向代谢组学研究显示，非心衰患者心脏组织利用游离脂肪酸、少量葡萄糖作为能量来源；而心衰患者心脏脂肪酸供能不足，转而消耗更多的酮体、乙酸及乳酸，并表现出更为显著的蛋白分解代谢[6]。研究显示，SGLT2抑制剂可通过激活AMP 依赖的蛋白激酶（AMP-activated protein Kinase，AMPK）恢复心肌细胞代谢活性，促进ATP产生的同时，提高酮体利用率并降低游离脂肪酸水平，减少心肌细胞脂毒性和能量不足的现象[7-9]。后续的DAPA-HF[10-12]和EMPEROR-Reduced[13-16] 临床试验证实：达格列净和恩格列净能够改善射血分数降低型心衰（Heart Failure with reduced Ejection Fraction，HFrEF）患者心血管死亡或心衰恶化的风险，且疗效不受糖尿病状态影响。针对射血分数保留型心衰（Heart Failure with preserved Ejection Fraction，HFpEF）的DELIVER试验进一步显示达格列净同样能够改善HFpEF患者的心功能和预后[17]。上述研究奠定了四联疗法（ARNI/ACEI/ARB类、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂和SGLT2抑制剂）治疗心衰的新理念[18，19]。此外，对于HFpEF或射血分数轻度降低的心衰（Heart Failure with mildly reduced Ejection Fraction，HFmrEF）患者，近期公布的FINEARTS-HF研究证实，新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮能够降低心衰恶化事件和心血管复合终点事件的发生风险，为HFpEF/HFmrEF患者提供了除SGLT2抑制剂外的新型治疗方式[20]。 心血管疾病机制复杂，当一条致病通路被抑制时，可能会代偿性激活其他通路，维持疾病状态。因此无法按照 “一种疾病，一个靶点，一种药物”的模式进行药物研发。比如动脉粥样硬化的驱动因素不仅是脂质沉积，还涉及免疫细胞浸润、血管内皮损伤、平滑肌细胞表型转化等病理过程，缺乏明确的“驱动靶点”。 除心衰四联疗法外，近期的CANTOS研究发现他汀联合抗炎治疗（卡那奴单抗）能够进一步降低合并慢性炎症心梗患者的心血管事件再发风险，提示多靶标干预策略在改善动脉粥样硬化性心脏病残余风险中的重要意义[21]。因此，针对多个靶标的组合药物干预策略有望进一步降低心血管疾病死亡率及心血管事件再发风险，改善患者生存质量。 2   组合靶标药物干预策略 组合靶标药物干预策略主要分为三种，包括多种药物组合疗法、单一固定剂量药物组合疗法以及组合靶标药物疗法。多种药物组合疗法也被称为“鸡尾酒疗法”，即同时用多种机制不同的药物治疗疾病，如上述的心衰四联用药。相比于单靶点药物，多种药物组合疗法具有更好的临床获益，但因要同时服用多种药物，患者依从性较差。单a一固定剂量组合 （Fixed-Dose Combination，FDC）策略通过将固定剂量的不同种药物添加在单一剂型中，提高了患者的依从性。比如，依折麦布辛伐他汀片含有临床广泛应用的两种降脂药物——辛伐他汀和依折麦布，在抑制胆固醇在肝脏合成的同时，抑制胆固醇在小肠的吸收，进一步降低低密度脂蛋白胆固醇水平[22]。阿利沙坦酯氨氯地平复方是我国自主研发的FDC类降压药物，由阿利沙坦酯与氨氯地平组成。通过阻断血管紧张素受体和钙通道拮抗两种独立机制，发挥双重降压作用，针对原发性高血压等单一药物控制不佳的患者具有显著疗效，已成为该类患者的一线用药[23]。虽然FDC药物能够提高患者的依从性，但是不同成分存在复杂的药效学及药代动力学关系，所以FDC药物上市之前需要大量临床研究，研发成本较高，且实际应用中可能涉及不同药物剂量调整，临床医生更倾向于使用多种药物组合疗法。 2004年Morphy等[24]提出组合靶标药物治疗（Multi-target Therapeutics）策略，组合靶标药物是指可以同时选择性地作用于两个或多个分子靶点的单一组分的药物。与单一靶标选择性作用的药物相比，对多个靶标具有平衡调节作用的药物能够提供更优的治疗效果并具有更低的临床副作用。通过作用于疾病网络中多个关键致病因子，即使其针对单一靶标的活性低于单靶点药物，但由于多靶点协同增效作用，可实现更好的“增效减毒” [24]。再次，长期使用某一单靶点药物，可以诱导机体内部的适应性变化而产生耐药性，而组合靶标药物可以通过同时干预主要致病靶标及其代偿信号通路靶标而减少耐药性[24]。与FDC药物以及组合药物相比，组合靶标药物具有较小的药物—药物相互作用风险，其开发成本与单靶点药物类似，展现出极为广阔的应用前景和巨大的临床价值（图1）。 然而，组合靶标药物设计更具挑战，需要在保持对各目标靶点平衡活性的同时，实现更广泛的选择性和良好的体内药代动力学特性。组合靶标药物研发成本与单个心血管创新药物相当，约11.52亿美元[25]，而FDC类药物不需要前期的靶点验证，且临床研究只需聚焦联合疗效是否优于单体，其研发成本大大低于原研药，以EXFORGE （复方苯磺酸氨氯地平+缬沙坦片）为例，其研发成本仅为0.6亿美元。下面将从靶标选择、合成策略、药理活性评价及临床研究四个角度讨论组合靶标药物开发面临的挑战及可能的解决方案。 3   组合靶标药物开发面临的挑战 3.1 组合靶标选择 如何理性选择靶标组合是组合靶标药物研发成败的关键，靶标组合需要综合考虑病理机制、靶标间的协同作用及副作用互补性。针对同一通路的上下游靶标（如针对肾素—血管紧张素—醛固酮系统的血管紧张素转化酶及血管紧张素受体）可增强疗效并延缓耐受。针对不同通路的互补靶标（如针对交感神经β受体与钙通道），可在协同起效的同时减少不良反应。此外，选择副作用谱互补的靶标进行干预，还可在增效的同时实现副作用的抵消，如利尿剂可能导致低血钾，联合血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗剂类药物可减少钾流失。 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂—沙库巴曲缬沙坦是一个典型的基于高血压复杂病理机制设计的组合靶标药物，通过联合抑制脑啡肽酶和血管紧张素II受体，协同降低血压并减轻心脏重构[26]。在动物实验中，口服沙库巴曲缬沙坦能够剂量依赖性提高血浆中心房钠尿肽（Atrial Natriuretic Peptide，ANP）水平，并降低肾素及血管紧张素II双转基因大鼠的血压[27]。同时，沙库巴曲缬沙坦能够提高血浆中环磷酸鸟苷（cyclic Guanosine Monophosphate，cGMP）、肾素及血管紧张素Ⅱ水平，进一步提示其在体作用靶标与预期药理作用相符[27]。之后开展的一项针对健康受试者的随机、开放标签交叉试验进一步证实了口服沙库巴曲缬沙坦（400 毫克）耐受性良好且具有较高的生物利用度[27]。随后的PARAMOUNT（2012，Phase II）及PARADIGM-HF（2014，Phase III）研究进一步证实与标准疗法依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著改善射血分数降低型心衰患者的心功能[26，28]。 沙巴昔坦是由我国自主研发的另一类ARNI类小分子化学药物，其通过化学结构改造，实现单分子直接抑制脑啡肽酶和血管紧张素II受体，作为全球首个单分子ARNI，沙巴昔坦为组合靶标药物设计提供了新范式。研究显示沙巴昔坦生物利用度较高，且对心肌和肾脏组织的靶向性优于沙库巴曲，其血管性水肿风险更低[29]。后续I期和II期临床研究进一步证明了沙巴昔坦的安全性和有效性[30]。目前其治疗轻、中度原发性高血压适应症III期临床试验已经完成揭盲和统计分析，初步结果显示达到主要终点目标，且疗效优于阳性对照药奥美沙坦酯。目前，沙巴昔坦在糖尿病肾病及心衰中的临床研究也已同步展开，其成功上市有望为高血压/心衰/糖尿病肾病提供更优中国方案。 基于中国心血管疾病患者临床样本的大规模多组学研究日益完善，从不同维度挖掘了大批具有潜在开发价值的候选药物靶标。如研究发现，动脉粥样硬化患者血浆中长链神经酰胺（C16：0及C20：0神经酰胺）水平显著升高，通过与其受体CYSLTR2及P2RY6结合，诱导内皮炎症损伤并加速动脉粥样硬化。这一发现提出了独立于脂代谢的促动脉粥样硬化新机制，为改善动脉粥样硬化相关心血管残余风险提供了新的干预靶标[31]。未来应进一步基于系统生物学及网络药理学研究策略，结合人工智能技术，充分利用多组学数据构建覆盖心血管疾病全病程的动态分子网络并识别关键节点或模块，精准解析靶标的作用机制及与其他靶标之间的网络关系，推动组合药靶的预测研究[32]。 此外，靶标的成药性确证也十分关键，可基于CRISPR-Cas9基因功能筛选及表型分析等高通量功能研究技术，结合干细胞诱导分化及类器官培养手段，深度挖掘与心血管病理过程密切相关的驱动分子[33，34]。其次，靶标功能在不同类型实验动物（如小鼠、猪、猴）及人类中应一致，确保临床前数据能够反映临床治疗效果。通过上述策略的整合使用，有望发现精准针对我国人群心血管疾病的组合干预靶点，推动原始创新（图2）。 3.2  多靶点先导物的发现和优化 相较于联合给药，可同时调控多个靶标的单一药物在临床给药中更具优势，但其开发难度也陡然上升。目前组合靶标药物的开发策略主要有两种：对化合物库进行高通量筛选及基于结构的药物设计。 高通量筛选是一种发现先导化合物的有效策略，但命中率不高，当用于筛选多靶点化合物时其成功率更低。与随机的高通量筛选方法相比，针对某个靶点有活性的化合物库，进行针对其他靶标的二次筛选不失为一种有效策略。第二种普遍使用的组合靶标药物开发方法为基于结构的药物设计，根据已有药物的构效关系、药效团模型、蛋白晶体结构等进行合理设计。通常采用骨架联合法，这种方法使用靶向不同靶点的两个分子作为起始化合物，对二者进行骨架整合。根据骨架整合程度的不同，可分为连接型药物、合并型药物以及融合型药物。连接型药物通常通过一个连接链将两个药物或关键药效团联合在一起，在体内该连接链可以是代谢稳定的或代谢不稳定释放出两个药物分别起效。该方法适用范围广，几乎所有的单靶点分子都可以通过这个方法连接成多靶点药物，但该类多靶点分子通常相对分子质量较大（大于500），导致溶解度、口服生物利用度等成药性质较差。骨架合并型药物通常不需要连接链，将两个分子直接通过稳定的化学键合并在一起。但这类方法需要分子间有适合反应的基团，且连接后不影响与原靶点的结合模式。药物化学家在设计组合靶标药物时则更偏向将药效团进行融合，以便产生相对分子质量更小、代谢性质更优的化合物[35]。药效团融合法最大的优势就是可以获得成药性质更优的多靶点药物，但缺点也十分明显，只适用于不同靶标的结合位点相似的情形，且设计较为困难，借用计算机辅助药物设计技术进行合理设计，可大幅提高设计的效率。 基于结构的药物设计可根据需要联合的靶标进行合理药物设计，但该方法一般只能开发双靶点化合物，且在设计过程中需要准确把握药物的关键药效团，进行合并或融合时不能影响与靶点的原有结合模式。同时基于骨架联合法设计的分子往往相对分子质量偏大，代谢性质不佳，平衡好不同靶点之间的活性，同时优化各项成药性质，其难度比传统的单靶分子开发更大[36]。基于人工智能和深度学习模型从头生成多靶点分子可能是解决该类问题的一个有效策略[37]。2024年汪胜等[38]发展了一类基于可变形骨架的化学信息学方法（Flexible Scaffold-based Cheminformatics Approach）来设计多靶点、多功效药物，为组合靶标药物的开发提供了新思路。 以基于人工智能靶点识别平台PandaOmics™的抗衰老组合靶标发现和药物设计为例， 通过PandaOmics™对年龄相关（如冠心病、慢性肾病、肥胖、2型糖尿病等）和非年龄相关疾病关键靶标取交集，并基于临床试验和基础研究结果对共同靶标的成药性和安全性进行评估，生成潜在的双重抗衰老靶点清单 （https：//doi.org/10.18632/aging.203960） 。此外， PandaOmics™平台通过整合多组学数据和生物网络分析，成功发现了抗肺纤维化的新的组合靶标药物INS018_055，目前已进入临床II期研究，为基于人工智能和深度学习开发相应的心血管疾病组合靶标药物提供了新的研究范式[39]。 3.3  组合靶标药物的临床前药效学评价 心血管疾病的动物模型在药物筛选与开发中具有不可替代的作用，广泛用于临床前药效、毒理和药代动力学评估。然而，常见的实验动物（如小鼠、大鼠）与人类在心血管解剖结构、基因表达模式、病理生理学过程、疾病表现及对治疗的反应性等方面存在显著差异，导致临床前试验结果与临床试验脱节。以心梗为例，解剖结构上，小鼠冠状动脉分支少，几乎无侧支循环储备，而人类冠状动脉分支丰富，且心梗后存在显著的侧支循环代偿。病理机制上，小鼠心梗模型主要通过手术结扎左前冠脉模拟急性缺血，但人类心梗主要是由动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成或冠脉痉挛引起[40]。近期单细胞测序及空间转录组研究同样发现包括心肌梗死、心肌肥大及心衰在内的多种小鼠心脏损伤模型在细胞组成、细胞间通讯及关键致病机制上与临床患者存在显著差异[ 41-44 ]。实际上，包括动脉粥样硬化、主动脉瘤/夹层及糖尿病血管病变等在内的多种动物模型均难以全面模拟人类心血管疾病的复杂性。此外，目前尚缺乏模拟临床上常见的共病（如糖尿病+高血压+心衰）的动物模型，因此难以准确评估复杂微环境下药物的疗效及作用，这一缺陷在组合靶标药物研发中尤为突出。 未来需基于不同疾病的发病机制，个性化选择对应的动物疾病模型，以提高临床前研究在临床转化的成功率。如在啮齿类动物研究基础上，进一步在小型猪中诱导心肌缺血模型并验证靶标可用性。针对某些与基因突变相关的心血管疾病，可通过基因编辑技术创建携带人类突变基因的动物进行药物筛选。此外，可通过高脂饮食、高血压及高糖等多种刺激模拟更接近人类的共病模型，并基于组织形态学、分子生物学、单细胞测序和空间转录组等多种手段验证动物模型与临床病理过程的相似性[40]。如最近中国医学科学院阜外医院王淼教授团队[40]报道了一种新型冠状动脉粥样硬化小鼠模型，该模型具有人冠心病典型特征和自发心梗，并揭示高血脂、高血压双重风险因素对于冠脉血管损伤的强烈协同效应。此外，还可利用人多能干细胞分化的心脏组织及血管类器官或器官芯片（如heart-on-a-chip）技术替代动物模型，进行组合靶标筛选及药物活性评价[ 45-47 ]。 3.4  组合靶标药物临床安全性及有效性评价 心血管药物需长期服用，对安全性要求极高，其药物研发时间和经济成本显著高于其他类型疾病。除安全性外，心血管疾病药物临床试验对终点事件要求严格，通常需基于心血管疾病终点事件（硬终点）验证疗效，使用替代终点则有可能出现假阳性，甚至忽略药物潜在的副作用。比较经典的案例是CAST研究（Cardiac Arrhythmia Suppression Trial），用于评估抗心律失常药物（恩卡尼、氟卡尼或莫雷西嗪）对心肌梗死后室性心律失常患者的影响。尽管恩卡尼与氟卡尼可短期抑制室性心律失常，但显著增加心律失常相关死亡及非致死性心脏骤停风险，可见心血管疾病药物临床研究中使用替代终点可能会导致对药物疗效的误判并忽略潜在的致命风险[48]。然而，收集到足够数量的心血管疾病终点事件往往需要大规模、长期（3~5年）的临床试验，进一步提高了心血管药物研发成本。 在组合靶标药物的临床试验设计中，还需特别关注给药方案设置、安全性检测及疗效评价等问题。如不同靶标的半数有效浓度（Median Effective Concentration，EC50）差异可能导致部分靶标不能达到治疗阈值，需基于靶标的药代动力学整合模型预测各靶标的组织暴露量，确定最佳血药浓度并动态调整剂量，确保针对不同靶标的干预策略同时有效[49]。器官芯片（Organs-on-chips）技术利用在微流控芯片内生长的工程化或天然微型组织，在体外精准模拟特定人体器官的关键生理功能，在预测组合靶标药物安全及有效剂量上具有独特优势[50]。生物标志物指导的精准给药（Biomarker-guided Precision Dosing）在药物开发和临床试验决策中发挥着越来越重要的作用，广泛应用于患者分层筛选、个体化剂量优化、动态疗效监控、毒性风险预警等多个环节， 通过量化疾病生物学特征，对组合靶标药物的作用及毒性进行实时动态检测，可显著提升药物开发的成功率[51]。 3.5  监管挑战 在全球医药创新加速的背景下，主要监管机构（FDA/EMA/NMPA）在审评框架、时间线和证据标准上仍存在系统性差异，导致约30%的药物仅在单一市场获批。新药上市后监管挑战进一步加剧创新风险，如罕见不良反应监测滞后、监测系统依赖被动上报机制等。自2017年实施医保谈判以来，国家医保谈判创新药价格平均降幅60%左右[52]，在显著降低患者负担的同时，也对企业的价格策略和成本控制提出了更高要求。心血管疾病新药研发成本巨大，但其作为慢性病，患者对价格极为敏感，成本和定价矛盾导致研发资本在心血管领域的长期“缺位”，使得该领域药物的研发相对落后。亟需建立科学、规范、稳定、透明的监管体系及适当的创新药医保支付体系，增加国家及地方财政对创新药支付的资金投入，并探索多层次融资渠道，为中国创新药研发的可持续发展提供制度和资金保障（图3）。 4   组合靶标药物研发的突破路径与方向 心血管疾病药物研发范式正面临深刻变革，未来需突破仅针对靶器官的局限性治疗思维，建立“心血管—代谢—神经—免疫”等多维网络调控理念。融合生物信息学、结构生物学、细胞功能学以及网络药理学等多学科技术手段，并结合基因编辑、器官芯片、数字孪生等新型技术平台，模拟复杂生物学过程及多器官交互作用，推动治疗策略从单一靶标干预向组合靶标调控转变。这种系统生物学研究理念与中医注重疾病治疗中的整体观、个体化辨证施治的理念相契合，在心血管疾病防治中具有独特的优势。 此外，建立基于中国人群特征的组合靶标评估体系对推动精准医疗背景下心血管药物的研发具有重要意义。该体系不仅应注重靶点作用机制的创新性与有效性验证，还需充分纳入中国人群特有的遗传背景、环境暴露及生活方式等影响因素，从而提升靶标筛选的针对性和临床转化成功率。具体而言，可依托国内已有的大型心血管疾病队列（如China-PAR项目）以及国家心血管病中心建立的数据库资源，系统整合基因组学、表观遗传学、蛋白质组学和代谢组学等多维度数据，构建反映中国人群心血管疾病分子特征与表型演变的综合图谱。特别是在脂代谢紊乱、盐敏感性高血压、同型半胱氨酸代谢等已明确存在种族差异的关键病理机制方面，深入挖掘中国人特有的遗传变异和信号通路调控模式，从而提出更具人群适配性的靶标组合策略。通过这一体系的构建，不仅有望发现新颖治疗靶点，还可为已知靶点的重新定位和联合用药提供科学依据，最终推动符合中国心血管疾病谱特点的原创新药研发。 当前，心血管疾病的发病机制研究和药物研发正逐渐从传统的基于表型的分类方法转向更加精细的基于分子特征的分类体系。包括心肌病（如淀粉样变心肌病、肥厚型心肌病）、心力衰竭（如射血分数保留型心衰和射血分数降低型心衰）以及动脉粥样硬化（无论是否伴有系统性炎症）在内的心血管疾病，在病理改变、关键致病机制及治疗反应性方面均表现出显著的异质性。未来需依托基因编辑技术、器官芯片和人工智能等先进手段，构建以分子分型为导向的精准组合靶标筛选与评价体系。同时，应进一步强化基础研究、临床实际需求与药品监管政策之间的有效对接，推动建立跨学科、跨领域的协同创新研发模式，从而为心血管疾病组合靶标药物的开发提供新路径，最终实现更个体化、更高效的治疗策略。 参考文献（略） 关于《中国科学基金》 《中国科学基金》（双月刊）是国家自然科学基金委员会主管、主办的综合性学术期刊。主要宣传党和国家的科技方针政策、国家自然科学基金的发展战略和资助政策，报道中国基础研究的最新进展，传播优秀创新成果，交流科学基金管理经验，弘扬科学家精神，促进人才培养，为支撑国家基础研究战略决策，推动国家科技自立自强提供有力保障。 《中国科学基金》已被北大中文核心、中国科学引文数据库（CSCD）核心库、中国科技论文与引文数据库（CSTPCD）、中文社会科学引文索引（CSSCI）扩展版以及日本科学技术振兴机构数据库（JST）等国内外知名检索系统收录。2021—2025年连续五年入选“中国国际影响力优秀学术期刊”。 扫描或长按识别下方二维码关注我们