This research study involves assessing the impact of emapalumab as preventative management of CAR-T related cytokine release syndrome in participants with Non-Hodgkin's lymphoma (NHL).
The research study involves the following study interventions:
* Fludarabine and cyclophosphamide (Lymphodepleting Chemotherapy)
* Axicabtagene Ciloleucel
* Emapalumab

开始日期2024-08-01

申办/合作机构

The General Hospital Corp.

[+1]

ChiCTR2400086809 / SuspendedN/AIIT

A single-arm, multicenter, open clinical study to evaluate the efficacy and safety of Axicabtagene Ciloleucel injection as second -line treatment for adult patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma (r/r LBCL)

开始日期2024-07-31

申办/合作机构-

NCT06213311 / Recruiting临床2期IIT

A Phase 2 Study of Axicabtagene Ciloleucel and Glofitamab as Second-Line Therapy for Relapsed or Refractory Patients With Large B Cell Lymphoma

To learn if the combination of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) and glofitamab as first-line therapy in high-risk LBCL participants or as second-line therapy in LBCL participants can help to control the disease.

开始日期2024-05-07

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+2]

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2024-12-31·Journal of medical economics

An updated cost-effectiveness analysis of axicabtagene ciloleucel in second-line large B-cell lymphoma patients in the United States

Article

作者: Johnston, Patrick B ; Dickinson, Michael ; Patel, Anik R ; Vadgama, Sachin ; Oluwole, Olalekan O ; Feng, Chaoling ; Smith, Nathaniel J ; Perales, Miguel-Angel ; Blissett, Rob

AIMS:

This economic evaluation of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) versus previous standard of care (SOC; salvage chemotherapy followed by high-dose therapy with autologous stem cell rescue) in the second line (2L) large B-cell lymphoma population is an update of previous economic models that contained immature survival data.

METHODS:

This analysis is based on primary overall survival (OS) ZUMA-7 clinical trial data (median follow-up of 47.2 months), from a United States (US) payer perspective, with a model time horizon of 50 years. Mixture cure models were used to extrapolate updated survival data; subsequent treatment data and costs were updated. Patients who remained in the event-free survival state by 5 years were assumed to have achieved long-term remission and not require subsequent treatment.

RESULTS:

Substantial survival and quality of life benefits were observed despite 57% of patients in the SOC arm receiving subsequent cellular therapy: median model-projected (ZUMA-7 trial Kaplan-Meier estimated) OS was 78 months (median not reached) for axi-cel versus 25 months (31 months) for SOC, resulting in incremental quality-adjusted life year (QALY) difference of 1.63 in favor of axi-cel. Incrementally higher subsequent treatment costs were observed in the SOC arm due to substantial crossover to cellular therapies, thus, when considering the generally accepted willingness to pay threshold of $150,000 per QALY in the US, axi-cel was cost-effective with an incremental cost-effectiveness ratio of $98,040 per QALY.

CONCLUSIONS:

Results remained consistent across a wide range of sensitivity and scenario analysis, including a crossover adjusted analysis, suggesting that the mature OS data has significantly reduced the uncertainty of axi-cel's cost-effectiveness in the 2L setting in the US. Deferring treatment with CAR T therapies after attempting a path to transplant may result in excess mortality, lower quality of life and would be an inefficient use of resources relative to 2L axi-cel.

2024-02-27·Blood advances

Bridging therapy with axicabtagene ciloleucel for large B-cell lymphoma: results from the US Lymphoma CAR-T Consortium

Article

作者: Bennani, N Nora ; Oluwole, Olalekan ; Vose, Julie M ; Dahiya, Saurabh ; Lekakis, Lazaros ; Spiegel, Jay Y ; Hill, Brian T ; Ghobadi, Armin ; Chavez, Julio C ; Locke, Frederick L ; Nastoupil, Loretta J ; Miklos, David ; Deol, Abhinav ; Andreadis, Charalambos ; Munoz, Javier ; McGuirk, Joseph ; Sehgal, Alison R ; Neelapu, Sattva S ; Goy, Andre ; Jain, Michael D ; Lunning, Matthew ; Jacobs, Miriam T ; Gao, Feng ; Reagan, Patrick ; Rapoport, Aaron P ; Lin, Yi

Abstract:

During the manufacturing period of autologous chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, patients may experience a decline in their condition due to cancer progression. In this study, we investigated the impact of bridging therapy (BT) on the outcome of patients with relapsed/refractory large B-cell lymphoma who received antilymphoma treatment between leukapheresis and axicabtagene ciloleucel (axi-cel) infusion. We conducted our analysis using data from the multicenter US Lymphoma CAR-T Consortium, with a median follow-up of 33 months (range, 4.3-42.1). Out of the 298 patients who underwent leukapheresis, 275 patients received axi-cel. A total 52% of patients (n = 143) who received BT had a higher baseline risk profile than patients who did not receive BT, and these patients, as a group, had inferior outcomes compared with those who did not receive BT. However, after propensity score matching between the 2 groups, there were no statistically significant differences in overall response rate (77% vs 87%; P = .13), complete response rate (58% vs 70%; P = .1), progression-free survival (hazard ratio [HR], 1.25; P = .23), and overall survival (HR, 1.39; P=.09) between the BT group and the no-BT group, respectively. Analyzing the effects of BT in the whole cohort that underwent leukapheresis regardless of receiving axi-cel (intention-to-treat analysis) showed similar results. Radiation BT resulted in outcomes similar to those observed with nonradiation BT. Our findings suggest that BT may be safe without a significant impact on long-term survival for patients who require disease stabilization during the manufacturing period. Moreover, our results suggest that there is no clear advantage to using radiation-based BT over nonradiation-based BT.

2024-02-13·Blood advances

Bendamustine lymphodepletion before axicabtagene ciloleucel is safe and associates with reduced inflammatory cytokines

Article

作者: Schuster, Stephen J ; Chong, Eise A ; Yelton, Rebecca ; Napier, Ellen ; White, Griffin ; Shestov, Alexander A ; Porazzi, Patrizia ; Nasta, Sunita D ; Pajarillo, Raymone ; Weber, Elizabeth ; O'Connor, Roderick ; Patel, Vrutti ; Garfall, Alfred L ; Ghilardi, Guido ; Svoboda, Jakub ; Ballard, Hatcher J ; Barta, Stefan K ; Gerson, James N ; Landsburg, Daniel J ; Chen, Linhui ; Ruella, Marco ; Porter, David L ; Fraietta, Joseph A ; Milone, Michael C ; Carter, Jordan ; Gabrielli, Giulia ; Paruzzo, Luca ; Chong, Emeline R ; Cohen, Ivan J

Abstract:

Lymphodepletion (LD) is an integral component of chimeric antigen receptor T-cell (CART) immunotherapies. In this study, we compared the safety and efficacy of bendamustine (Benda) to standard fludarabine/cyclophosphamide (Flu/Cy) LD before CD19-directed, CD28-costimulated CART axicabtagene ciloleucel (axi-cel) for patients with large B-cell lymphoma (LBCL) and follicular lymphoma (FL). We analyzed 59 patients diagnosed with LBCL (n = 48) and FL (n = 11) consecutively treated with axi-cel at the University of Pennsylvania. We also analyzed serum samples for cytokine levels and metabolomic changes before and after LD. Flu/Cy and Benda demonstrated similar efficacy, with complete remission rates of 51.4% and 50.0% (P = .981), respectively, and similar progression-free and overall survivals. Any-grade cytokine-release syndrome occurred in 91.9% of patients receiving Flu/Cy vs 72.7% of patients receiving Benda (P = .048); any-grade neurotoxicity after Flu/Cy occurred in 45.9% of patients and after Benda in 18.2% of patients (P = .031). In addition, Flu/Cy was associated with a higher incidence of grade ≥3 neutropenia (100% vs 54.5%; P < .001), infections (78.4% vs 27.3%; P < .001), and neutropenic fever (78.4% vs 13.6%; P < .001). These results were confirmed both in patients with LBCL and those with FL. Mechanistically, patients with Flu/Cy had a greater increase in inflammatory cytokines associated with neurotoxicity and reduced levels of metabolites critical for redox balance and biosynthesis. This study suggests that Benda LD may be a safe alternative to Flu/Cy for CD28-based CART CD19-directed immunotherapy with similar efficacy and reduced toxicities. Benda is associated with reduced levels of inflammatory cytokines and increased anabolic metabolites.

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Gilead's Kite uncouples from Fosun in China as Yescarta faces coverage obstacles

Gilead’s Kite Pharma is separating from its cell therapy joint venture with Fosun Pharma in China, handing Fosun the reins for its CAR-T therapy Yescarta in the region. Other foreign drugmakers have made recent China divestitures, including UCB and CSL Behring. Kite’s decision in particular reflects the challenges of securing reimbursement for more complex medicines in the country. Fosun is spending $27 million on Kite’s 50% share in the venture, known as Fosun Kite Biotechnology, according to a Sept. 13 securities filing in Chinese. Fosun will get the China rights to Yescarta and a related treatment called Tecartus. Kite will still be responsible for providing the viral vectors needed to continue making the two cell therapies. The Gilead subsidiary will also get tiered royalties on product sales ranging from 7% to 13%. The two drugmakers first inked their partnership in 2017, with Fosun paying Kite $40 million upfront and offering $35 million more in milestones for the China rights to Yescarta. The B cell lymphoma treatment was the first CAR-T to secure China approval in 2021. But since then, access and reimbursement for the CAR-T therapy have seen serious hurdles. Last year, Yescarta made sales of just 242 million Chinese yuan ($34 million), according to the filing. In the US, Yescarta made $186 million in the second quarter of this year. The treatment’s 1.2 million yuan ($170,000) price tag in China means it’s not affordable for many Chinese patients and likely ineligible for coverage under China’s state insurance program. In the US, Gilead initially set its list price at $373,000, but it has since increased to around $424,000. Fosun said it has tried to tap into various commercial coverage opportunities, including a scheme in Shanghai. Under that policy , insured patients can get a 100% claim payment for CAR-T therapy with a maximum coverage of 500,000 yuan. Several other companies besides Kite have also left China’s commercial activities to local drugmakers. Last month, CSL Behring sold a China subsidiary to Beijing Tiantan Biological Products for $185 million, according to a securities filing in Chinese. Just a few days before that, Belgium-based UCB sold a portfolio of its “mature products” to CBC Group and Abu Dhabi sovereign wealth fund Mubadala Investment Company for $680 million. Editor’s note: This article was updated to add further context.

细胞疗法免疫疗法引进/卖出上市批准并购

2024-09-19

·CPHI制药在线

收藏 | 从重磅药物排名看小分子与单抗药物在肿瘤学和免疫学的未来

关注并星标CPHI制药在线 2024年Q2财报显示出了肿瘤学与免疫学产品的一个巨大差异，而且是趋势越来越明显的差异，即肿瘤学超级重磅炸弹基本上是小分子与单抗药物平分秋色的局面，而免疫学则基本上成为了单抗和蛋白的天下。 1. 肿瘤学与免疫学重磅药物模态分化 2024年第二季度销售额前十名的肿瘤学产品见表1。Keytruda仍然无可撼动地雄霸着销售榜首的位置。肿瘤学产品前十名中出现了六款小分子药物的身影，剩下的四个名额被单抗药物瓜分（图1）。从销售额的层面来看，得益于Keytruda优秀的表现，前十名中的单抗类肿瘤学药物的销售额达到136.9亿美元，占据62%份额，六款小分子肿瘤学药物的销售总额为84.6亿美元，占比38%（图2）。表1. 2024年Q2销售额排名前十的肿瘤学产品图1. 2024 Q2肿瘤学Top10药物模态数量图。图2. 2024 Q2肿瘤学Top10药物模态销售额。与肿瘤学小分子和单抗药物几乎平分秋色形成鲜明对比的是，2024年Q2免疫学Top10的队列几乎完全是单抗和蛋白“溥天之下，莫非王土”的局面（表2）。销售额排名前十的免疫学药物中有7款为单抗类药物，2款为融合蛋白，只有一款小分子药物跻身该榜单（图3），即艾伯维的新贵Rinvoq（Upadacitinib）。这款Janus 激酶小分子抑制剂药物2019年8月才获得FDA的批准，如今已经打进免疫类药物销售额的前十名。在2024年第二季度收获了14.3亿美元的销售收入，而且同比增长高达56%，表现非常强劲。然而Rinvoq在免疫类产品中只是一个孤例，即便我们把榜单扩大到15名，Rinvoq依然是唯一一款小分子免疫药物，因为11至15名均为单抗类药物（Tremfya（强生，9.1亿美元）、Taltz（礼来，8.2亿美元）、Actemra（罗氏，7.4亿美元）、Nucala（GSK，6.1亿美元）、Simponi（强生， 5.4亿美元））。从销售额的角度来看，作为孤例的小分子药物Rinvoq的销售额仅占前十名总额的7%，而蛋白与单抗则分别占据了11%和82%的份额，对小分子免疫药物形成了压倒性的优势。表2. 2024年Q2销售额排名前十的免疫学产品图3. 2024 Q2免疫学Top10药物模态数量图。图4. 2024 Q2肿瘤学Top10药物模态销售额。 2. 肿瘤学与免疫学药物重磅药物组成成分小分子和单抗的阵营都可能孕育出免疫学和肿瘤学重磅药物。肿瘤学重磅药物 ● 小分子药物：通常是激酶抑制剂，针对癌细胞生存和增殖所必需的特定突变或通路。例如诺华的imatinib (Gleevec) 和基因泰克的erlotinib (Tarceva)。 ● 单抗：这些药物针对癌细胞上的特定抗原。例如默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo。 ● ADCs：小分子药物和单抗结合的产物，将单抗与细胞毒性药物结合，提供靶向化疗。例如基因泰克的ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla)。 ● CAR-T细胞疗法：涉及修改患者的T细胞，使其能够更好地识别和攻击癌细胞。例如Kite Pharma的Yescarta (axicabtagene ciloleucel)。免疫学重磅药物 ● 单抗：常用于中和参与自身免疫反应的特定细胞因子或细胞表面蛋白，例如艾伯维的Humira (adalimumab)。 ● 融合蛋白：工程化的蛋白质，通过模仿天然抑制剂来抑制免疫反应，例如安进/辉瑞的etanercept (Enbrel)。 ● 小分子药物：这些药物包括干扰免疫反应信号通路的JAK抑制剂，例如辉瑞的tofacitinib (Xeljanz)。 3. 肿瘤学与免疫学重磅药物模态组成何以出现分化肿瘤学和免疫学领域的重磅药物在治疗的模式上往往有所不同，这是由于它们所针对的疾病性质和所需的作用机制不同所致。他们的主要差异表现在以下几个方面： ✓ 靶点特异性：肿瘤学药物通常针对癌细胞特有的突变或蛋白质，而免疫学药物则针对免疫系统的成分以调节其活性。 ✓ 作用机制：肿瘤治疗可能涉及直接的细胞毒性作用或通过免疫系统调节来攻击癌细胞，而免疫学治疗主要集中在减少不适当的免疫反应。 ✓ 治疗目标：在肿瘤学中，目标通常是消除癌细胞或显著减少肿瘤负担。而在免疫学中，目标是控制或防止自身免疫和炎症反应。这些差异反映了癌症与自身免疫疾病的基本病理生理学差异，以及有效管理这些疾病所需的治疗策略。免疫学与肿瘤学中单克隆抗体和小分子药物的应用差异可以归因于与疾病性质、所需作用机制以及治疗目标相关的多种因素。免疫学重磅药物 ● 靶向特异性和调节 ✓ 精确性：单克隆抗体具有高度的特异性，能够精确靶向并调节免疫系统的特定成分，如细胞因子或细胞表面受体。在治疗自身免疫性疾病时，这种精确性尤为重要，因为目标是减弱过度活跃的免疫反应，而不广泛抑制免疫系统。 ✓ 长半衰期：单克隆抗体通常具有较长的半衰期，这对于需要持续调节免疫系统的慢性疾病治疗非常有利。例如，adalimumab（Humira）和infliximab（Remicade）等药物通过靶向TNF-alpha来减少自身免疫疾病中的炎症反应。 ● 作用机制 ✓ 阻断特定通路：单抗可以阻断与疾病病理相关的特定免疫通路。例如，通过靶向IL-4受体α，单抗可以有效减少哮喘和特应性皮炎等疾病中的炎症反应。 ✓ 免疫调节：单抗可以调节免疫检查点或其他调节通路，以恢复免疫系统的平衡，如靶向IL-8或OX40受体的药物。肿瘤学重磅药物 ● 多样化的机制和靶点 ✓ 广泛的靶点范围：小分子药物可以靶向多种细胞内通路和蛋白质，包括参与细胞增殖、凋亡和DNA修复的那些。这种多样性在肿瘤学中至关重要，因为癌细胞通常具有多种突变和失调的通路。 ✓ 口服生物利用度：许多小分子药物可以口服给药，这相比于单克隆抗体需要的注射给药更加方便。这可以提高患者的依从性和生活质量。 ● 快速作用和代谢 ✓ 快速起效：小分子药物通常具有较快的起效时间，这在快速进展的癌症中至关重要。例如，酪氨酸激酶抑制剂如imatinib（Gleevec）可以迅速抑制致癌激酶的活性。 ✓ 代谢灵活性：小分子药物代谢和排泄更快，便于剂量调整和副作用管理。 ● 组合疗法： ✓ 协同作用：小分子药物经常与其他疗法（包括单克隆抗体和化疗）联合使用，以实现协同效果。例如，将小分子抑制剂与免疫检查点抑制剂结合，可以增强抗肿瘤反应。总的来说，单抗的精确性、特异性和持续作用使其在调节自身免疫疾病的免疫系统中表现出色。小分子药物的多样性、快速作用以及能够靶向广泛细胞内通路的特性，使其在癌症治疗中至关重要。这种差异反映了自身免疫疾病与癌症之间不同的治疗需求和生物学复杂性，推动了免疫学中优先使用单克隆抗体，而肿瘤学中则偏好小分子药物。 4. 小分子药物在免疫疗法开发中是否成为明日黄花免疫学领域的趋势确实显示出单抗和其他生物制剂在逐渐取代小分子药物。这一变化可以归因于以下几个因素： ● 疗效和特异性前文提到，单抗体具有高度的特异性，能够精确靶向并调节免疫系统的特定成分，这种属性在治疗自身免疫性疾病时尤为重要。 ● 生物类似药的竞争生物类似药的推出表明单抗市场非常强劲。新上市的生物类似药不仅将夺取品牌生物制剂的市场份额，其相对低廉的价格也同样可能侵蚀小分子免疫药物的销售额。 ● 新批准和新适应症像赛诺菲的Dupixent这样的单抗持续获得FDA批准用于额外的适应症，进一步巩固了这些单抗药物的市场地位。 ● 开发商投资意愿制药公司正在大力投资于生物制剂的开发和商业化，因为这些药物具有高效性并能够获得高定价。公司将其研发管线重点放在生物制剂上，这些药物有望带来高回报并享有更长的价格决定期。 ● 小分子药物的挑战 ✓ 免疫调节的复杂性：免疫调节的复杂性通常需要生物制剂所具备的高特异性和定制化作用，而小分子药物可能无法如此有效地实现这些功能。 ✓ 法规和开发难题：开发能够安全有效地调节免疫系统且无脱靶效应或毒性的小分子药物极具挑战性，这导致生物制剂在这一治疗领域中更受青睐。尽管小分子药物将在免疫学领域继续发挥作用，尤其是在口服给药和快速起效具有优势的领域，但趋势表明单抗和其他生物制剂将在免疫学的重磅药物市场中占据主导地位。生物制剂的精确性、高效性以及有利的市场动态正推动这一转变，使得小分子药物在免疫学领域的重磅药物中变得越来越罕见。虽然生物制剂主导免疫学重磅药物已经成为了不争的事实，但小分子药物似乎并没有成为彻底的明日黄花。它们的内在优势仍然可以使小分子药物成为免疫学领域的重要组成，就像Rinvoq的表现那样。小分子药物持续优势可以表现在以下几个方面： ✓ 口服生物利用度：小分子药物通常可以口服给药，具有更高的患者便利性和依从性。这在慢性病和需要长期治疗的疾病中尤为重要。 ✓ 细胞内靶点：小分子药物能够进入细胞内部，靶向细胞内的蛋白质和信号通路。 ✓ 快速起效和灵活性：小分子药物通常具有快速的起效时间，并且由于其代谢和排泄速度较快，可以更灵活地调整剂量，这在治疗某些急性或快速进展的疾病时尤其有用。 ✓ 开发成本和时间：相比于生物制剂，小分子药物的开发成本和时间通常较低。生物制剂的开发往往涉及复杂的生物工程和生产过程，而小分子药物的合成更为直接，允许更快的药物开发周期。尽管生物制剂目前在免疫疗法中占据主导地位，但小分子药物仍然在不断创新，探索新的治疗途径。例如，小分子免疫调节剂正在研究中，试图通过调节特定的免疫信号通路来增强或抑制免疫反应。这类药物可能在未来的免疫疗法中发挥更大的作用。此外，小分子药物与生物制剂的组合疗法正在成为一种有前途的策略。这种组合可以充分利用两类药物的优势，例如，通过小分子药物快速靶向细胞内通路，同时使用生物制剂调节特定的免疫反应，从而实现更为全面的治疗效果。 5. 小分子药物在肿瘤学产品开发中的未来尽管单抗和细胞疗法等生物制剂在癌症治疗中日益突出，小分子药物在肿瘤学领域的前景依然广阔。这是由小分子肿瘤学药物内在的优势所决定的： ● 靶向细胞内通路小分子药物能够穿透细胞膜，靶向细胞内的蛋白质和通路，而这些是较大的生物制剂往往无法接触到的。这种能力对于抑制激酶、转录因子以及其他与癌细胞增殖和生存有关的细胞内靶点至关重要。 ● 口服给药许多小分子药物可以制成口服剂型，相较于可注射的生物制剂，提供了更大的便利性，并提高了患者的依从性。这对需要长期治疗的慢性癌症尤其有利。 ● 快速开发和审批与生物制剂相比，小分子药物的开发和监管审批过程通常更快，因为生物制剂通常需要更复杂的生产和验证过程。这可以加速新疗法的上市。 ● 精准医疗基因组学和分子生物学的进步正在推动小分子药物的发展，这些药物可以靶向癌细胞中的特定基因突变和分子异常。 ● 组合疗法小分子药物越来越多地与其他治疗方法结合使用，包括免疫疗法和传统化疗，以增强疗效并克服耐药性。例如，将小分子抑制剂与免疫检查点抑制剂结合使用，可以改善抗肿瘤反应。 ● 下一代抑制剂针对以前被认为是“不可药物化”蛋白质（如KRAS）的下一代小分子抑制剂的开发是一个重要的研究领域。小分子药物在共价抑制剂、分子胶和PROTACs等领域的开发为小分子肿瘤学产品开拓了崭新的天地。 ● 表观遗传调节剂小分子药物能够调节表观遗传调控因子，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂，正在探索其逆转癌细胞中异常基因表达模式的潜力。小分子药物在肿瘤学中的未来前景光明，这得益于其独特的优势、持续的创新以及癌症治疗领域不断演变的格局。尽管生物制剂和其他先进疗法将继续发挥重要作用，但小分子药物仍将是肿瘤治疗武器库中的关键组成部分，为各种癌症提供靶向性、便利性和有效的治疗选择。 6. 展望展望未来，小分子药物和单克隆抗体在肿瘤学与免疫学中的应用将继续朝着高度专业化和分化的方向发展。小分子药物在肿瘤学中的角色将更加集中于精准靶向特定基因突变和信号通路，尤其是在癌症中难以利用大分子药物直接靶向的细胞内过程。这类药物在克服耐药性和开发组合疗法方面也将发挥更大的作用，进一步推动个性化癌症治疗的发展。与此同时，单克隆抗体在免疫学领域的主导地位将进一步巩固和扩展。未来，单抗药物将更加多样化和复杂化，如双特异性抗体和抗体药物偶联物，将继续优化其在自身免疫病和炎症性疾病中的应用。由于单抗能够精确调节免疫系统的特定成分，它们在治疗复杂免疫紊乱方面的潜力将不断扩大。此外，基于单抗的创新疗法，如融合蛋白和新型免疫调节剂，也将在免疫学中占据更重要的地位。随着这两类药物在各自领域内的持续发展，肿瘤学和免疫学中的治疗方法将更加个性化和精准。未来的治疗策略可能会越来越依赖于这种模式的分化趋势，通过结合小分子药物和单克隆抗体的优势来开发更为有效和耐受性更好的联合治疗方案，从而为患者提供更全面的治疗选择。 Ref. Regeneron Reports Second Quarter 2024 Financial and Operating Results. Regeneron Press Release. 01. 08. 2024. AbbVie Reports Second-Quarter 2024 Financial Results. AbbVie Press Release. Retrieved on 31. 08. 2024. Takeda Earnings Call Analysis. Takeda Press Release. Retrieved on 31. 08. 2024. Bristol Myers Squibb Reports Second Quarter Financial Results for 2024. BMS Press Release. 26. 07. 2024. Top 15 Immunology Medicines by Q2 2024 Sales. Maven Bio. 29. 08. 2024. Hopkins, C. Keytruda Sales Climb 16 Percent in Q2 as Merck Pursues New Oncology Candidates. Precision Medicine Online. 30. 07. 2024. Gil, B. Johnson & Johnson's cancer drug Darzalex could replace Stelara as its best-seller. Quartz. 17. 07. 2024. AstraZeneca H1 and Q2 Results. AZ Press Release. 25. 07. 2024. Bristol Myers Squibb Reports Second Quarter Financial Results for 2024. BMS Press Release. 26. 07. 2024. Pfizer Reports Strong Second-Quarter 2024 Results And Raises 2024 Guidance. Pfizer Press Release. 30. 07. 2024. Johnson & Johnson reports Q2 2024 results. J&J Press Release. 17. 07. 2024. AbbVie Reports Second-Quarter 2024 Financial Results. AbbVie Press Release. 25. 07. 2024. END END END END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

免疫疗法财报

2024-09-18

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一文梳理CAR-T细胞疗法

TIS2024第四届细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，点击图片查看40+重磅嘉宾，合作详询：王晨 180 1628 8769 （扫码立即报名获取TIS2024免费票）引言：7月13日，据Street Insider报道，传奇生物近日收到并购邀约，并聘请投资银行Centerview Partners帮助其董事会审查收购要约和其他选择。在去年底阿斯利康12亿美元收购亘喜生物的交易中，Centerview Partners是亘喜生物的独家财务顾问，促使最终交易溢价62%。受此消息影响，截至当日美股收盘，传奇生物股价涨超12%，市值达99.11亿美元。按照业内猜测，以30%-50%的溢价来算，此次交易收购价或将在130亿-150亿美元之间。这或将促成截至目前中国最大biotech并购案的诞生。 CAR-T细胞疗法概述 CAR-T 概念：CAR-T 细胞，即嵌合抗原受体 T 细胞，是一种通过基因改造的免疫细胞，可主动追踪和消灭血液系统恶性肿瘤。通过引入 CAR 基因，T 细胞获得了识别癌细胞的能力，从而实现了高度特异性的靶向攻击。经典的嵌合抗原受体CAR（chimeric antigen receptor）往往由单链抗体、铰链区、跨膜区、胞内信号结构域顺序连接组成。 CAR-T细胞结构 CAR-T细胞治疗通过基因修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而实现了高度特异性的靶向攻击，而且还可形成免疫记忆T细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。这种治疗方法已在淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等血液肿瘤中取得成功，为患者带来了新的希望。 CAR-T细胞作用机制 CAR-T发展历程：CAR-T细胞疗法自上世纪 80年末由 Gross 等提出，至今已有 30 余年的发展历程。随着 CAR 胞内结构域改进，历经五代技术更迭，目前全球获批上市的所有CAR-T产品均为第二代CAR-T，如Novartis公司的Kymriah，Gilead/Kite公司的Yescatra、Tecartus等，第三、四、五代 CAR-T以及多特异性CAR-T仍在研发中。 1986年，Steven A. Rosenberg 第一次在一位晚期的黑色素瘤患者手术切下来的肿瘤组织里发现小部分肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）于是，Rosenberg 将分离出来的T细胞进行体外扩增，极大的增加其数量，然后再回输到患者体内，并在回输完成后分次给患者注射大剂量IL-2来增强效应性T细胞的杀伤力，结果发现，这种治疗方法的有效率达到了40%。后来，这种疗法被称为过继性细胞免疫疗法，并基于此发展了后来的LAK细胞疗法。 1993年，以色列科学家Zelig Eshhar想到，与其被动等待APC找到肿瘤抗原，为什么不主动给T细胞装上一个能够识别肿瘤细胞特异性抗原的受体，基因工程技术的发展使得这种想法具有了可操作性。Eshhar首先找到一个合适的TAA，然后给T细胞装上对应的scFv，他将这种经过基因修饰的T细胞叫做T-bodies，这就是CAR-T的雏形。然而，因为缺乏共刺激信号，T细胞往往会未老先衰，所以第一代CAR-T的试验基本上是失败的。 2003年宾夕法尼亚大学的 Carl H. June 团队最终在CAR-T的治疗和应用上拔得头筹。他们设计了以CD19为靶点，4-1BB做共刺激结构域的第二代CAR-T。 2012年，6岁女孩Emily Whitehead在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，加入了诺华CTL019疗法的 I 期临床试验。由此，Emily成为了第一个CAR-T疗法治愈的儿童白血病患儿，她的例子也让CAR-T疗法瞬间受到了极大的关注。 2017年衍生的CTL-019疗法获得FDA批准后成为全世界第一个上市的CAR-T产品—Kymriah CAR-T细胞疗法竞争格局市场空间：自 2017 年 CAR-T 产品首次获批上市以来，全球 CAR-T 治疗的市场规模一直在迅速扩大。重磅产品 Kymriah 及 Yescarta 销售的快速增长已证实 CAR-T 在治疗各种血液恶性肿瘤方面的疗效和可行性，有望推动更多针对其他适应症的 CAR-T 疗法的开发，开辟新的市场机会。由于CAR-T细胞疗法在治疗血液瘤方面未被满足医疗需求的巨大潜力以及该疗法的可负担性提高等因素，据Frost & Sullivan预测，按销售价值计，全球CAR-T市根据 Frost & Sullivan 预测，2024年全球 CAR-T 市场将达到约 66 亿美元（2019 年~2024 年的复合年增长率为 55.0%）；2030 年将达至 218 亿美元（2024 年~2030 年的复合年增长率为 22.1%）。上市及在研药物：目前，NMPA共批准了两款 CAR-T 产品上市（阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液）。据Frost & Sullivan预测，2021年中国 CAR-T 的市场规模约为人民币 2 亿元，2030 年将增至人民币289 亿元，2022 年至 2030 年的复合年增长率为 45.0%。截至2023年3月共有8款CAR-T产品上市。其中，6款为CD19 CAR-T产品，2款为BCMA CAR-T产品，适应症主要集中于血液瘤领域，实体瘤CAR-T尚待突破。另有3款NDA中已上市CAR-T药物正在NDA上市药物截至2023Q1，CAR-T在研项目累计1332个。有435例处于临床前阶段，8例正在申报临床。877例正处于临床阶段，其中，604例处于I期临床，213例处于I/II期临床，55例处于II期临床，4例处于II/III期临床，1例处于III期临床。另有4例正在申请上市，8例已经成功上市，上市项目均针对血液瘤。在研CAR-T项目及热门靶点产业链图谱：CAR-T产业链可划分为上、中、下游产业3个环节，以及贯穿整个流程的生产规范及冷链物流配送体系。上游为流式细胞仪等设备，用于T细胞分离、活化、培养等步骤的试剂及耗材以及细胞因子等原、辅料生产商。中游为CAR-T疗法的研发；下游为细胞治疗的临床试验开展阶段。最终将CAR-T产品销售给血液瘤、实体瘤等癌症患者。 CAR-T细胞疗法机遇与挑战挑战： 1．缺乏肿瘤特异性靶抗原 CAR-T 疗法的有效性主要依赖于对肿瘤相关抗原（TAA）的识别。不同于血液肿瘤常见的 CD19、BCMA 等靶点，在实体瘤中很难发现特异性的 TAA，大多数 TAA 不仅在癌细胞表面高度表达，也在正常细胞上表达，因而 CAR-T 疗法面临着攻击正常细胞的“脱靶效应”（on-target，off-tumor）困境。实体瘤细胞的抗原异质性是限制靶点选择的又一关键因素，单靶点的 CAR-T 产品难以根除同一肿瘤病灶中的所有肿瘤细胞。 2．T 细胞的转运及肿瘤浸润障碍消除实体瘤的关键是将 CAR-T 细胞转运至肿瘤细胞表面，以便与靶抗原结合并发挥杀伤作用。但实体瘤所处的微环境极其复杂，对 CAR-T 细胞的浸润、活性及功能有不同程度的抑制。实体瘤微环境中高度异常的血管和基质结构被认为是阻碍 CAR-T 细胞浸润的关键因素。与正常组织相比，肿瘤血管常呈不规则形状并伴有不同程度塌陷，且肿瘤基质更为致密，两者共同形成的物理屏障导致 CART 难以到达肿瘤部位发挥功能。 3．抑制性的肿瘤微环境即便 CAR-T 细胞能到达实体瘤部分，其功效也会因肿瘤免疫微环境（TME）的免疫抑制作用而大幅降低。首先，TME 中存在着一些抑制因子（PGE2、TGF -β、IL-6 和 IL-10 等），可抑制进入肿瘤内部的 CAR-T 细胞的活性。同时，TME 中的抑制性免疫细胞等，也可生成一些免疫抑制分子。此外，肿瘤细胞还能够通过上调表面抑51制受体，如程序性死亡配体-1（PD-L1）等，利用内在的负调控机制来降低 CAR-T 细胞活性，导致 TME 中的免疫耐受。最后，肿瘤细胞糖酵解使肿瘤微环境呈现缺氧、酸性和营养缺乏的状态，使得CAR-T 细胞更加难以存活，导致T细胞耗竭。机遇： 1.多靶点CAR-T疗法即T细胞同时表达2个或以上受体，两者各自发挥功能或协同发挥功能，可一定程度上提高抗原覆盖率、克服抗原逃逸，提高靶抗原特异性和持久性，一种抗原丢失后仍能保持肿瘤杀伤能力。 2.T细胞亚群选择目前的生产工艺，通常使用来自患者的一群功能不同的异质性T细胞。然而，有实验表明某些T细胞亚群可能比更有效，比如γδT细胞提供第一道更快速的防御线，CD26highCAR-T细胞能分泌更多的细胞因子水平，中央记忆T细胞更具持久性等等，因此，优选T细胞类型也是CAR-T疗法的创新方向。 3. 拓展其他疾病领域的应用 Georg Schett团队于2021年和2022年先后报道了靶向CD19的CAR-T细胞用于治疗SLE的积极结果，为CAR-T敲开了通向自免的大门，同时也有研究者在探究基于CAR的细胞疗法治疗自免、纤维化疾病、代谢性疾病（如糖尿病）的可能。参考：西南证券，公司官网，医药魔方等声明：本文仅代表作者个人观点，不构成投资和立项建议。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 TIS2024第四届细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，合作详询：王晨 180 1628 8769 戳“阅读原文”领取免费参会名额！

免疫疗法细胞疗法并购上市批准

100 项与阿基仑赛相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	L01	DB13915

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
高级别B细胞淋巴瘤	澳大利亚	Gilead Sciences Pty Ltd.	2020-02-11
弥漫性大B细胞淋巴瘤	欧盟	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
弥漫性大B细胞淋巴瘤	冰岛	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
弥漫性大B细胞淋巴瘤	列支敦士登	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
弥漫性大B细胞淋巴瘤	挪威	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
纵隔大b细胞淋巴瘤	欧盟	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
纵隔大b细胞淋巴瘤	冰岛	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
纵隔大b细胞淋巴瘤	列支敦士登	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
纵隔大b细胞淋巴瘤	挪威	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
复发性滤泡性淋巴瘤	欧盟	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
复发性滤泡性淋巴瘤	冰岛	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
复发性滤泡性淋巴瘤	列支敦士登	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
复发性滤泡性淋巴瘤	挪威	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
难治性滤泡性淋巴瘤	欧盟	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
难治性滤泡性淋巴瘤	冰岛	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
难治性滤泡性淋巴瘤	列支敦士登	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
难治性滤泡性淋巴瘤	挪威	Kite Pharma EU BV	2018-08-23
滤泡性淋巴瘤	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-10-18
大B细胞淋巴瘤	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-10-18

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2023-11-08
惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	中国	复星凯特生物科技有限公司初创企业	2022-05-10
边缘区B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
边缘区B细胞淋巴瘤	临床2期	法国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
复发性惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
复发性惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	法国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
难治性惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
难治性惰性非霍奇金淋巴瘤	临床2期	法国	Kite Pharma, Inc.	2017-06-20
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	美国	Kite Pharma, Inc.	2015-04-21
复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	加拿大	Kite Pharma, Inc.	2015-04-21

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


Pubmed \| Blood Adv 人工标引	N/A	大B细胞淋巴瘤三线	179	axicabtagene ciloleucelunotherapy	製壓鏇淵鏇餘獵獵醖壓(構網襯襯繭鑰選蓋壓顧) = 鹹觸襯鏇糧遞窪衊構醖簾鹽鑰襯簾鹹範窪鹹願 (膚糧鹹鏇窪蓋觸艱齋憲 ) 更多	积极	2024-06-11
				axicabtagene ciloleucelapy	製壓鏇淵鏇餘獵獵醖壓(構網襯襯繭鑰選蓋壓顧) = 鑰淵憲衊夢膚顧鹽選網簾鹽鑰襯簾鹹範窪鹹願 (膚糧鹹鏇窪蓋觸艱齋憲 ) 更多
NCT04608487 (ASCO2024) 人工标引	临床1期	继发性中枢神经系统淋巴瘤 CD19	18	Axicabtagene ciloleucel (axi-cel)	觸淵艱築鑰積鏇衊齋鏇(蓋築夢膚艱膚繭夢夢糧) = 蓋製構鬱齋蓋製積膚網窪獵築鏇積顧壓顧觸製 (鏇鑰衊襯糧觸餘願壓壓 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT03391466 \| NCT02348216 (ZUMA-1, EHA2024) 人工标引	临床2/3期	大B细胞淋巴瘤二线 \| 三线 CD19	4,087	Axicabtagene ciloleucel in 2L	積壓衊窪壓廠鹹範窪夢(範艱淵簾鑰範範壓壓範) = 網遞構窪鏇衊憲鑰膚鏇積鬱憲築壓憲簾餘齋網 (選製鏇夢網艱獵鹽簾淵 ) 更多	积极	2024-05-14
				Axicabtagene ciloleucel in 3L+	積壓衊窪壓廠鹹範窪夢(範艱淵簾鑰範範壓壓範) = 獵網醖糧窪鹽窪築廠構積鬱憲築壓憲簾餘齋網 (選製鏇夢網艱獵鹽簾淵 ) 更多
NCT05459571 (ZUMA-24, EHA2024) 人工标引	临床2期	大B细胞淋巴瘤	23	Axicabtagene ciloleucel	網選憲齋願膚淵膚網憲(憲艱憲襯範憲選襯觸製) = 鑰醖觸鑰鏇鏇壓淵夢艱獵觸繭憲製艱艱積簾夢 (鬱齋簾遞蓋鬱顧遞鏇醖 ) 更多	积极	2024-05-14
EHA2024 人工标引	N/A	难治性非霍奇金淋巴瘤	155	axi-cel or brexu-cel (early mgmt period [EMP])	餘範艱觸築鬱襯繭淵構(選蓋壓鑰壓窪鹹齋醖窪) = 廠鹹醖憲蓋醖廠窪淵製膚艱顧獵鬱衊繭淵餘壓 (壓選觸襯鹽鬱衊鏇網繭 ) 更多	积极	2024-05-14
				axi-cel or brexu-cel (late mgmt period [LMP])	餘範艱觸築鬱襯繭淵構(選蓋壓鑰壓窪鹹齋醖窪) = 廠淵壓壓鬱願簾廠選鏇膚艱顧獵鬱衊繭淵餘壓 (壓選觸襯鹽鬱衊鏇網繭 ) 更多
CART-SIE (EHA2024) 人工标引	N/A	弥漫性大B细胞淋巴瘤 CD19	485	Axicabtagene Ciloleucel	醖鏇鏇糧淵築獵糧積鬱(窪鹽襯鬱製衊願憲鑰獵) = 夢齋鑰廠夢襯鹽遞艱襯繭糧鹹憲窪淵壓壓憲餘 (築淵獵簾製構遞壓遞憲 ) 更多	积极	2024-05-14
				Tisagenlecleucel	醖鏇鏇糧淵築獵糧積鬱(窪鹽襯鬱製衊願憲鑰獵) = 簾淵餘製壓願願蓋鹽鑰繭糧鹹憲窪淵壓壓憲餘 (築淵獵簾製構遞壓遞憲 ) 更多
EHA2024	N/A	大B细胞淋巴瘤 CD19	95	Axicabtagene ciloleucel	範鑰範鬱簾艱齋築夢繭(艱簾餘構構蓋鬱淵衊網) = 衊餘襯願簾廠窪鑰積顧醖範餘襯願齋網築顧鹹 (鏇艱選夢選範鬱鹽壓積, 42 ~ 63) 更多	-	2024-05-14
EHA2024	临床2期	大B细胞淋巴瘤 [18F]FDG positron emission tomography (PET)	62	axicabtagene ciloleucel	遞壓繭鑰鬱餘鏇壓簾醖(網築鏇積構願築積窪鑰) = 構製觸製襯遞願艱願鏇顧襯憲顧廠製鏇顧鑰積 (願顧鑰鏇製糧鏇膚製壓 ) 更多	积极	2024-05-14
				axicabtagene ciloleucel	遞壓繭鑰鬱餘鏇壓簾醖(網築鏇積構願築積窪鑰) = 遞糧網構蓋製夢網蓋壓顧襯憲顧廠製鏇顧鑰積 (願顧鑰鏇製糧鏇膚製壓 ) 更多
NCT03391466 (ZUMA-7, AACR2024) 人工标引	临床3期	大B细胞淋巴瘤二线 CD19 \| CD45RA \| CCL22 ... 更多	134	axicabtagene ciloleucelgene ciloleucel	-	积极	2024-04-05
				axicabtagene ciloleucely
NCT02348216 (ZUMA-1, AACR2024)	临床1/2期	大B细胞淋巴瘤 CD19	-	Axicabtagene ciloleucel (axi-cel)	夢糧壓蓋遞齋衊壓膚簾(夢選鬱夢觸艱鏇淵窪積) = 鏇顧簾齋築蓋範簾廠窪鏇艱範鹽窪淵鑰廠構積 (製廠糧艱網夢醖窪艱鏇 ) 更多	-	2024-04-05