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中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组. 非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(4): 462-475. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250913-00455. 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  膀胱癌是常见的恶性肿瘤之一。2022年中国估计新发膀胱癌患者数为92900例，其中男性新发膀胱癌患者数约73200例，女性新发膀胱癌患者数约19700例；估计膀胱癌死亡患者数约41400例，男性死亡患者数约32500例，女性死亡患者数约8800例。临床上75%新诊断的膀胱癌为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），术后复发率高。膀胱灌注治疗是向膀胱内注入细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞或注入免疫制剂（如卡介苗等）直接或间接诱导体内发生局部免疫反应，从而降低肿瘤复发和进展的风险。2021年中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组发布了《非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识（2021版）》，近年来，国内外在NMIBC的临床诊治方面取得了显著进展，包括对卡介苗治疗失败类型的细化评估、高危NMIBC的灌注治疗策略优化以及新型灌注药物的临床应用等。中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组基于国内外循证医学证据，并结合目前国内NMIBC膀胱灌注治疗的临床实践和应用经验，在《非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识（2021版）》的基础上进行了相应的探讨和更新，旨在为国内NMIBC膀胱灌注的临床规范化诊治提供一定的指导意见。 【关键词】膀胱肿瘤；膀胱灌注；专家共识 膀胱癌是威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一。2022年中国新诊断的膀胱癌病例数为92900例，在所有恶性肿瘤新发病例中排名第11位；其中，男性新诊断膀胱癌73200例，位居男性恶性肿瘤新发病例第8位。如何进一步规范和提高我国膀胱癌的诊断和治疗水平具有重要意义。 经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor， TURBT）是非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer， NMIBC）治疗的首选方案。然而，高达45%的患者在单用TURBT治疗后1年内出现肿瘤复发，6%～17%的患者会出现肿瘤进展。高复发率可能与以下5个方面相关：第一，膀胱镜检查时遗漏肿瘤；第二，TURBT术后局部残留肿瘤病变；第三，肿瘤在手术创面的种植；第四，来自上尿路尿路上皮癌的肿瘤种植；第五，肿瘤多中心性生长的生物学特点。膀胱灌注治疗是通过向膀胱内注入药物来降低肿瘤复发和进展的风险，具体方法包括：（1）注入细胞毒性药物，直接杀伤肿瘤细胞；（2）注入免疫制剂，如卡介苗（bacillus calmette-guérin， BCG），直接或间接诱导体内免疫反应；（3）其他新型腔内治疗方法，如电化学灌注疗法、光动力疗法、热灌注疗法、基因疗法、溶瘤病毒疗法或白介素激动剂等。这些方法通过不同的机制发挥作用，共同目标是减少肿瘤细胞的残留和复发风险。膀胱灌注治疗可单独使用或作为TURBT术后的局部辅助治疗手段，对机体全身影响小，也是目前泌尿外科常见的操作之一。 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组在2019年和2021年分别发布了《非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识》和《非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识（2021版）》。中华医学会泌尿外科学分会膀胱癌联盟在2015年发布了《膀胱内灌注治疗操作规范（2015年版）》。近年来，国内外在NMIBC的临床诊治方面取得了显著进展，包括对BCG治疗失败类型的细化评估、高危NMIBC的灌注治疗策略优化、新型灌注药物的临床应用等。中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组基于国内外循证医学证据，并结合目前国内NMIBC膀胱灌注治疗的临床实践和应用经验，在2021版专家共识的基础上进行了相应的探讨和更新，旨在为国内NMIBC膀胱灌注的临床规范化诊治提供一定的指导意见。 一 共识制定方法 该共识是由中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组牵头，在《非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识（2021版）》的基础上，通过多次共识会议制定而成。 共识专家组系统检索了英文数据库包括PubMed、Embase和Cochrane Library，中文数据库包括中国知网、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库，检索时间范围为建库至2025年5月16日。英文文献检索词主要包括non-muscle invasive bladder cancer （NMIBC）、intravesical therapy、bacillus calmette-guérin （BCG）、bladder cancer recurrence、intravesical chemotherapy、immunotherapy、novel intravesical agents；中文文献检索词主要包括非肌层浸润性膀胱癌、膀胱灌注、卡介苗、膀胱癌术后复发、化疗灌注、免疫治疗、新型灌注药物。纳入文献类型包括随机对照试验（randomized controlled trial， RCT）、荟萃分析、系统评价、临床指南及专家共识等高质量证据。排除标准包括个案报告、非中英文文献及方法学质量较低的研究。通过文献筛选、证据提取与评价，结合国内临床实践现状与专家经验，经多轮专家会议讨论与修改，最终形成本版共识推荐意见。 二 NMIBC的危险度评估 基于NMIBC复发进展风险和预后的差异，将NMIBC划分为不同的风险等级。2022版《中国膀胱及尿道癌诊断治疗指南》、2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南2024》、2024版《欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology， EAU）NMIBC诊治指南》、2016版《美国泌尿外科学会（American Urological Association， AUA）NMIBC诊治指南》及2025 V1版《美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）临床实践指南：膀胱癌》对NMIBC的风险分层标准进行了阐述，详见表1。 三 膀胱灌注的适应证和禁忌证 （一）适应证 针对不同危险度的NMIBC，建议膀胱灌注的适应证选择如下。 1. 低危组：术后即刻进行单次剂量化疗药物的膀胱灌注，不推荐进行后续诱导和维持灌注治疗。 2. 中危组：术后即刻进行单次剂量化疗药物的膀胱灌注，后续建议进行诱导和维持灌注治疗，灌注药物可选择化疗药物或BCG灌注，推荐灌注总时间不超过１年。 3. 高危组：术后即刻进行单次剂量化疗药物的膀胱灌注，后续建议进行诱导和维持灌注，推荐首选BCG灌注，灌注时间1～3年。在BCG无法获得或患者拒绝使用的情况下，可以考虑使用化疗药物膀胱灌注。 4. 极高危组：在患者不适合或不愿接受根治性膀胱切除术的情况下，可考虑BCG膀胱诱导和维持灌注，并应尽可能将灌注时间维持至3年。 （二）禁忌证 1. 化疗药物膀胱灌注的禁忌证：（1）术后即刻膀胱灌注化疗：TURBT术中膀胱穿孔或术后明显的肉眼血尿。（2）术后辅助膀胱灌注化疗：症状明显的化学性膀胱炎或急性尿路感染。 2. BCG膀胱灌注的禁忌证：TURBT术后２周内；肉眼血尿患者；创伤性导尿；有症状的尿路感染；免疫功能低下或受损者（如HIV/AIDS患者）；活动性结核患者；对BCG过敏者。 四 膀胱灌注的种类 1. 即刻灌注：即刻灌注适用于低危、中危和高危NMIBC患者，建议在术后24 h内完成，如条件允许，推荐在术后6 h内或手术室内完成。 2. 诱导灌注：适用于中危及高危NMIBC，可选用化疗药物或免疫制剂，通常在术后1～2周开始，每周１次，共6～8次。化疗药物诱导灌注的起始时间可根据患者术后恢复情况提前至术后1周左右，BCG诱导灌注应至少在术后2周后进行，以降低灌注不良反应的发生。 3. 维持灌注：适用于中危及高危NMIBC。维持灌注可选用化疗药物或免疫制剂，每2～4周进行1次或遵循相应药物的循证方案/指南推荐周期进行。维持灌注的总疗程视风险分组和药物类型而定。 推荐意见 1 NMIBC患者应依据复发和进展风险进行危险度分层（低危、中危、高危、极高危），并依据危险度选择适宜的膀胱灌注方案，即： （1）低危组：术后24 h内即刻单次膀胱灌注化疗药物，不推荐后续诱导/维持治疗； （2）中危组：术后即刻单次灌注化疗，后续建议行诱导+维持灌注（化疗或BCG），总疗程≤1年； （3）高危组：术后即刻单次灌注化疗，后续首选BCG诱导+维持灌注（推荐全剂量维持3年）；BCG不可及或拒绝时，可选化疗药物灌注； （4）极高危组：不适合或拒绝根治性膀胱切除术者，推荐BCG诱导+维持灌注（尽可能全剂量维持3年）。 五 膀胱灌注治疗的常用药物、不良反应及灌注方案 膀胱灌注药物主要分两大类，第一类为细胞毒性药物（化疗药物）：包括丝裂霉素C（mitomycin C， MMC）、表柔比星、吡柔比星（pirarubicin， THP）、吉西他滨和羟基喜树碱等。第二类为免疫制剂，最常用的是BCG。此外，还有白细胞介素（interleukin， IL）-15激动剂和基因治疗同样属于免疫制剂的范畴。这两类药物具有不同的作用机制和不良反应。 （一）膀胱灌注化疗药物 1. 国内常用的膀胱灌注化疗药物 （1）MMC：MMC是一种抗生素化疗药物，具有烷化作用，能与肿瘤细胞DNA双链交叉连接或使DNA降解抑制其复制，从而发挥抗肿瘤作用。MMC常用治疗剂量为40～60 mg，溶于注射用水（配置浓度为1～2 mg/ml），膀胱内保留60 min。MMC膀胱灌注也可以采用热灌注化疗或电动灌注化疗方式。MMC治疗的不良反应包括化学性膀胱炎、膀胱挛缩、外阴或生殖器皮疹等。 （2）表柔比星：表柔比星是经半合成制得的蒽环类抗肿瘤药物，主要通过嵌入DNA碱基对之间，干扰其转录，从而阻止mRNA的合成。表柔比星对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物。表柔比星膀胱灌注常用剂量为50～80 mg，可用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释为1～1.6 mg/ml浓度的溶液，膀胱内保留60 min。表柔比星局部刺激性较小，严重不良反应少见。 （3）THP：THP是多柔比星的衍生物，具有较强的抗肿瘤活性和广泛的抗癌谱。THP能迅速进入癌细胞，通过直接抑制核酸合成，在细胞分裂的G2期阻断细胞周期，发挥杀伤作用。常用剂量为40～50 mg，以注射用水或5%葡萄糖溶液作为溶剂，配置浓度为1 mg/ml，膀胱内保留30 min。THP的主要不良反应为化学性膀胱炎。 （4）吉西他滨：吉西他滨是一类抗代谢化疗药物，具有广泛的抗癌活性。当被细胞摄入后，吉西他滨被磷酸化成活性代谢物（吉西他滨二磷酸盐和三磷酸盐），阻断DNA合成，诱导细胞凋亡，属细胞周期特异性药物。吉西他滨常用的膀胱灌注剂量为1000～2000 mg，用50 ml生理盐水稀释，配置成20～40 mg/ml浓度溶液，膀胱内保留60 min。吉西他滨灌注的膀胱局部刺激反应少见，偶见恶心、呕吐等全身不良反应。 （5）羟基喜树碱：羟基喜树碱为植物来源的化疗药物，拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂，主要作用于S期增殖细胞，为细胞周期特异性药物。常用膀胱灌注剂量为10～20 mg，药物浓度为0.5～1 mg/ml，膀胱内保留60 min。不良反应包括恶心、呕吐、骨髓抑制等，化学性膀胱炎较少见。 2. 提高膀胱灌注化疗药物疗效的方法 （1）提高化疗药物剂量与浓度：通过提高化疗药物剂量与浓度，可增强膀胱灌注化疗的抗肿瘤效果。将表柔比星灌注浓度由50 mg/50 ml提高至80 mg/50 ml，患者30个月的复发率由25%降至17.6%，且高浓度化疗组（80 mg/50 ml）与不行膀胱灌注化疗者相比，复发率降低48%。将MMC灌注浓度由20 mg/40 ml提高至40 mg/20 ml，并通过减少尿量和尿液碱化等操作，患者中位复发时间由11.8个月延长至29.1个月，5年无复发生存率（recurrence-free survival， RFS）由24.6%提升至41.0%。 （2）电化学灌注疗法（electromotive drug administration， EMDA）：EMDA通过利用膀胱内电极产生的“离子导入”现象，可增强化疗药物的吸收。在一项针对BCG无应答NMIBC患者的Ⅱ期研究中，将40 mg MMC溶解在100 ml无菌水中，膀胱内保留30 min，同时应用20 mA脉冲电流。治疗方案包括6周的诱导治疗和6个月的维持治疗。3年随访结束时，TaG3、T1G3、原位癌（carcinoma in situ， CIS）和TaT1G3+CIS的无疾病生存率分别为75%、71.4%、50%和25%，另外61.5%的患者仍保留其膀胱。EMDA-MMC在CIS治疗中的疗效有限，但可以降低乳头状肿瘤的复发。 （3）热灌注疗法：将化疗药物（如MMC）灌注液加热至42 °C，灌注至膀胱内并保留60 min。一项系统综述纳入了22项研究，发现热灌注化疗较传统化疗可降低59%的肿瘤复发风险。此外，一项针对中高危NMIBC患者的小型RCT显示，膀胱热灌注化疗的24个月RFS高于BCG灌注（78.1%和64.8%）。 （4）化疗联合灌注方案：吉西他滨联合多西他赛序贯灌注（Gem/Doce）可发挥协同抗肿瘤作用。一项回顾性比较Gem/Doce和BCG膀胱灌注的队列研究中，患者先接受1 g吉西他滨（溶于50 ml无菌水或生理盐水）膀胱灌注，持续约90 min；随后接受37.5 mg多西他赛（溶于50ml生理盐水）灌注，持续约90～120 min。诱导治疗每周1次，共6次。维持治疗程序和剂量与诱导治疗相同，每月灌注1次，最长24个月。结果表明，Gem/Doce组在6、12、24个月的高级别癌无复发生存率（high grade recurrence-free survival， HG-RFS）分别为92%、85%、81%，优于BCG组的76%、71%、69%。该方案最初为挽救性治疗手段，目前由于其较好的疗效、耐受性和相对成本优势，正成为BCG短缺或无应答情况下的重要替代选项。 （5）新型药物释放技术：该技术能够延长药物在膀胱内的暴露时间，从而提高治疗效果。TAR-200通过一根双腔硅胶管将吉西他滨以渗透机制在膀胱内缓慢释放，可实现连续几周至几个月的给药，显著延长药物的有效暴露时间。在针对BCG无应答的高危NMIBC的Ⅱb期、单臂SunRISe-1研究（NCT04640623）中，队列1 ［TAR-200＋cetrelimab，程序性死亡受体1 （programmed cell death-1， PD-1），n=53］、队列2（TAR-200，n=85）、队列3 （cetrelimab，n=28）确认的总体完全缓解（complete response， CR）率分别为68%、84%和46%。12个月CR率则分别为57%、57%和23%。UGN-102是一种含有MMC的逆温敏水凝胶，在体外的低温状态为液体，进入膀胱后在人体温下转变为凝胶，可使膀胱黏膜更长时间的（4～6 h）暴露于MMC。在一项Ⅱb期、开放标签、单臂研究（NCT03558503）中，UGN-102用于治疗低级别中危NMIBC的结果显示（患者未进行TURBT），65%的患者在治疗后3个月达到CR，其中95%、73%和61%的患者在第6、9、12个月时仍保持无病状态。 3. 膀胱灌注化疗的不良反应及处理 化疗药物膀胱灌注引起的不良反应主要为膀胱局部刺激症状，如膀胱痉挛、尿频、尿急、排尿困难、盆腔疼痛和血尿等，全身不良反应较少见，如乏力，肌肉酸痛、皮疹、关节痛、白细胞减少症、血小板减少症、恶心、呕吐等。不良反应具体处理方式见表２。 （二）膀胱灌注免疫制剂 膀胱灌注免疫制剂最常用的药物为BCG。在国内，还有其他生物免疫制剂亦被用于膀胱灌注。 1. BCG BCG通过一系列复杂的免疫反应发挥抗肿瘤作用。首先，BCG可通过与纤维连接蛋白等分子的相互作用，附着于膀胱黏膜的尿路上皮细胞。随后，BCG被膀胱内的免疫细胞（如巨噬细胞）和尿路上皮肿瘤细胞内化。内化后的BCG激活先天免疫反应，诱导产生多种细胞因子和趋化因子，如IL-6、IL-8、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor， GM-CSF）、肿瘤坏死因子等，吸引中性粒细胞、单核细胞等免疫细胞的浸润。这些免疫细胞的激活和相互作用进一步促进适应性免疫反应的启动，特别是诱导以TH1细胞为主的免疫反应，产生IL-2、IL-12、干扰素γ（interferon γ， IFNγ）等细胞因子，激活细胞毒性CD8+ T细胞，识别并攻击肿瘤细胞。此外，BCG还能诱导尿路上皮细胞表达MHCⅡ类分子，增强其作为抗原呈递细胞的功能，进一步促进T细胞的激活和肿瘤特异性免疫反应的形成。然而，BCG诱导抗肿瘤反应的具体机制尚未完全明确，仍有许多问题需要进一步研究。BCG适用于高危NMIBC的治疗，可降低膀胱癌的复发率，并能延缓肿瘤的进展。鉴于BCG灌注可能产生明显不良反应，且其对低危NMIBC患者病程无显著影响，因此不推荐用于该类人群。对于中危NMIBC患者，BCG可作为膀胱灌注治疗的选项，但需综合评估个体复发/进展风险以及BCG相关不良反应的耐受程度。 （1）BCG膀胱灌注的有效性：荟萃分析证实，TURBT后BCG治疗NMIBC复发率低于单独TURBT或TURBT联合化疗方案。三项针对中危及高危NMIBC的RCT通过比较BCG对比单用MMC或表柔比星或表柔比星联合干扰素，证实了BCG在降低复发率方面更优。这种疗效持久，且在中危NMIBC的单独分析中也得到证实。另有荟萃分析已表明，BCG可延缓并降低肿瘤进展风险。一项长期随访的RCT研究显示，与表柔比星治疗相比，接受BCG治疗的患者远处转移发生率显著降低，总生存期和疾病特异性生存期更优。 （2）BCG菌株：目前，国内上市的治疗用BCG菌株来源于中国D2PB302菌株。近年的临床研究显示，国产BCG治疗中高危NMIBC的近期疗效确切，1年RFS可达79%～91.5%。一项国内多中心RCT研究表明，国产BCG膀胱灌注（19或15次方案）较表柔比星显著降低中高危NMIBC患者2年复发率（14.2%～14.8%和27.7%），且安全可控。另一项中高危NMIBC研究中位随访45个月，30.7%的患者发生复发，中位RFS为37个月，1年、3年、5年无复发累积生存率分别为83.9%、71.6%、67.3%。 （3）BCG膀胱灌注的安全性：BCG灌注引起的局部和全身不良反应发生率高于膀胱灌注化疗。但严重不良反应的发生率较低，且大多数可经及时干预获得缓解。BCG灌注后出现结核感染的概率＜1%，多为肺外感染，泌尿生殖道为相对高发部位。由于不良反应导致的BCG灌注中断多发生在治疗的第1年，约5.4%，第2或3年中断率为3.2%。BCG膀胱灌注治疗的疗效和不良反应与患者年龄无关。BCG不良反应在不同BCG菌株之间差异无统计学意义，国产BCG灌注的不良反应发生率为40.4%～86.6%，与国外报道类似，绝大多数不良反应为Ⅰ～Ⅱ级，发生率为29.9%～75.9%，Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率为2.4%～6.2%。BCG膀胱灌注的不良反应及处理见表3。 （4）推荐BCG灌注方案：BCG膀胱灌注建议在术后2周后开始进行，先采用诱导灌注方案，即每周1次共6次，休息4～6周，为了获得最佳疗效，在第12周（3个月）复查后开始进行维持灌注。美国西南肿瘤协作组（South West Oncology Group， SWOG）推荐对高危患者在6周诱导灌注完成后，于第3、6、12、18、24、30、36个月进行维持灌注，每周1次共３次，整个疗程共27次，持续3年。若将BCG灌注总次数从1年15次减少至9次，患者首次复发风险将增加约60%。对于高危患者，全剂量BCG维持治疗3年比治疗1年的复发率显著降低。国产BCG推荐的灌注方案为每周1次共6次的诱导灌注治疗后，行每2周1次共3次强化灌注，复查后开始每月1次共10次的维持灌注，整个灌注时间为1年共19次，第2年和第3年的国产BCG维持灌注尚需要更多的临床证据。BCG灌注剂量应尽可能使用推荐的标准剂量灌注。国产BCG推荐的标准剂量为每次120 mg，膀胱内保留120 min。BCG灌注剂量降至1/3量会影响治疗疗效，且膀胱灌注不良反应未见明显减少。 （5）BCG短缺问题的应对方案：由于BCG生产和供应商有限，近几年国外普遍存在BCG治疗短缺的问题。目前，限制国内BCG膀胱灌注的可能原因，如在一些地区的基层医疗机构存在BCG可及性不足，部分患者也因担忧不良反应而拒绝BCG治疗。在BCG短缺的情况下，治疗优先级应明确：优先保障高危NMIBC患者获得有效治疗，同时为中危患者提供合适的替代方案，推荐如下：①高危NMIBC患者：应优先确保其接受全剂量的BCG诱导治疗。如有用于维持治疗的BCG供应，可进行1年维持治疗。在BCG供应短缺的情况下，将药物优先给BCG初治的高危NMIBC诱导治疗。如BCG无法获得，可考虑使用膀胱灌注化疗。②中危NMIBC患者：膀胱灌注化疗药物可替代BCG。 2. 其他生物制剂 其他生物制剂如铜绿假单胞菌注射液，该制剂成分为灭活的铜绿假单胞菌甘露糖敏感血凝菌毛株，作用机制包括直接诱导膀胱癌细胞凋亡以及改变局部免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应。多中心临床研究的推荐方案为10 ml铜绿假单胞菌注射液，使用40 ml生理盐水稀释后进行膀胱灌注，保留60 min；诱导期共8次，每周灌注1次；维持治疗期每个月灌注1次，共10次。铜绿假单胞菌注射液膀胱灌注不良反应少，耐受性良好。 推荐意见 2 建议术后至少2周开始BCG灌注，按国产BCG方案（1年19次）或SWOG方案（3年27次）。BCG灌注剂量应尽可能使用推荐的标准剂量灌注，国产BCG推荐标准剂量为120 mg/次，保留120 min。 推荐意见 3 BCG短缺时，高危患者优先保障全剂量BCG诱导治疗；维持治疗可用1年方案。中危患者可选用化疗药物替代BCG。 六 膀胱CIS治疗的特殊性考量 合并存在的膀胱CIS会显著增加Ta或T1期膀胱乳头状肿瘤的复发与进展风险。研究显示，T1 G3合并CIS的患者1年和5年的进展率分别为29%和74%，而未合并CIS的患者，1年和5年的进展率仅为10%和29%。病理确诊CIS后，单纯经TURBT无法治愈，需行膀胱灌注等后续治疗。 回顾性研究显示，膀胱内化疗治疗CIS的CR率为48%，而BCG治疗的CR率可达72%～93%。但高达50%的CR者最终可能出现复发，并存在侵袭性和/或膀胱外复发的风险。一项荟萃分析显示，BCG治疗与膀胱灌注化疗相比具有更高的CR率（68.1%和51.5%），且治疗失败的风险降低59%。欧洲癌症研究与治疗协作机构泌尿生殖组的荟萃分析进一步证实，在403例CIS患者的亚组分析中，BCG治疗较膀胱灌注化疗或其他的免疫治疗可降低35%的肿瘤进展风险。BCG联合MMC并未表现出优于BCG单药的治疗优势。综上所述，BCG相较于单纯化疗更具优势。 推荐意见 4 膀胱CIS患者单纯经TURBT无法治愈，需行膀胱灌注治疗。灌注药物建议首选BCG。 七 BCG膀胱灌注治疗失败后的治疗选择 （一）定义与诊断标准 BCG治疗失败是指在BCG治疗期间或之后出现的任何高级别癌复发。BCG治疗后出现非高级别癌复发不被视为BCG治疗失败。由于BCG治疗失败人群具有高度异质性，为统一临床决策并促进国际循证研究，依据对BCG的应答特征、复发时间及治疗耐受性等进一步细分，详见表4。 BCG无应答型肿瘤是指那些不太可能从额外的BCG治疗带来获益的患者。在这些患者中，进一步的BCG膀胱灌注与进展风险增加有关。BCG无应答包括BCG难治型肿瘤和部分BCG复发型肿瘤。评估BCG无应答型肿瘤的患者应接受了充分的BCG治疗（即至少完成6次诱导治疗中的5次，以及3次维持疗程中的2次或6次第2次诱导疗程中的2次）。 BCG暴露型肿瘤是指在BCG治疗后出现高级别癌复发但未达到BCG无应答标准的患者，这些患者可能会从额外的BCG治疗中获益。 推荐意见 5 BCG治疗失败包括不同类别。BCG无应答患者不太可能从额外的BCG治疗获益；BCG暴露患者可能会从额外的BCG治疗中获益。建议明确BCG治疗失败类别后给予对应治疗。 （二）BCG无应答型肿瘤患者的膀胱灌注治疗方案 BCG无应答型肿瘤患者不太可能从额外的BCG治疗中获益。因此，根治性膀胱切除术是标准且首选的治疗方案。根治性膀胱切除术虽然能够消除肿瘤原发灶，但围手术期并发症、远期并发症以及根治术后的尿流改道会极大程度降低患者的生活质量。围手术期并发症可达28%～64%，围手术期死亡率为2%～3%，主要死亡原因有心血管并发症、败血症、肺栓塞、肝衰竭和出血。在与NMIBC患者讨论是否选择根治性膀胱切除术作为治疗方案时，需要综合权衡根治性膀胱切除术术后的获益以及手术风险，包括手术死亡率和对生活质量的影响。在充分与患者沟通后，共同做出决策。真实世界中，由于患者自身基础疾病以及手术导致的生活质量下降，许多患者不适合或拒绝根治性膀胱切除术。因此，探索根治性膀胱切除术以外能够达到疾病控制甚至治愈的新型保膀胱治疗方案就显得极为重要。 在尝试进行针对BCG无应答的相关临床试验中，发现难以选择合适的阳性对照。在BCG无应答的情况下再次选择无论BCG或化疗药物都有违伦理原则，因此美国食品药品监督管理局建议在此临床阶段进行临床试验时不设对照组，但对单臂研究的疗效做了相应的规定，即对BCG无应答且伴CIS者有临床意义的有效治疗应为治疗后6个月CR率达50%，治疗至第12个月和18个月，维持CR百分比应为30%及25%以上；对BCG无应答且为乳头状肿瘤者，治疗第12个月和18个月RFS应在30%及25%以上。了解此推荐意见，能更好地理解BCG无应答相关临床研究的结果和临床意义。 1. 基因疗法 Nadofaragene firadenovec（rAd-IFN/Syn3）是一种携带人干扰素α2b（IFNα-2b）基因的非复制型重组5型腺病毒载体，通过将IFNα-2b基因递送至膀胱上皮细胞并在细胞内表达IFNα-2b来发挥抗肿瘤作用。美国一项Ⅲ期研究（NCT02773849）纳入157例对BCG无应答的NMIBC患者，分为CIS队列（n=107）和高级别Ta/T1队列（n=50）。患者每3个月接受1次nadofaragene firadenovec膀胱灌注治疗。在CIS队列中，53.4%的患者在首次给药后3个月内达到CR，中位CR持续时间为9.7个月，12个月时45.5%维持无高级别癌复发。高级别Ta/T1队列3个月时的HG-RFS为72.9%，中位无高级别癌复发时间为12.4个月，12个月时60%维持无高级别癌复发。常见的与药物相关的不良事件包括灌注期间导尿管周围分泌物、疲劳、膀胱痉挛和尿急等，多数为一过性且程度较轻（Ⅰ/Ⅱ级）。第57个月时，CIS队列和高级别Ta/T1队列HG-RFS分别为5.8%和15%；第60个月时，未进行膀胱切除比例分别为43%和59%。日本Ⅲ期研究（NCT05704244）的初步结果显示，BCG无应答的NMIBC伴CIS±高级别Ta/T1患者（n=20）3个月时的CR率为75%，所有治疗相关的不良事件均为Ⅰ级（84.2%）或Ⅱ级（15.8%），未报告Ⅲ～Ⅴ级不良事件。 另一项真实世界研究回顾性分析24例接受nadofaragene firadenovec的CIS±高级别Ta/T1的NMIBC患者，3个月时CR率为79%，中位随访7.3个月，84%的应答者仍维持CR，在仅高级别Ta/T1患者中，3个月时RFS为68%，中位随访8.9个月，77%的应答者维持无复发。 2. 免疫疗法 （1）IL-15激动剂：Nogapendekin alfa inbakicept（NAI，曾称N-803）是一种IL-15超级激动剂复合物，由IL-15突变体与IL-15受体α/igg1 Fc融合蛋白结合，能激活并促进自然杀伤细胞（NK细胞）、效应T细胞和记忆T细胞的增殖。 QUILT 3.032研究（NCT03022825）是一项开放标签、三队列、多中心的Ⅱ／Ⅲ期研究，旨在评估膀胱灌注NAI联合BCG治疗BCG无应答的高级别NMIBC患者的疗效和安全性。研究结果显示，在队列A（NAI+BCG治疗CIS，n=82）中，3个月、6个月、12个月和18个月时的CR率分别为55%、56%、45%和33%，中位CR持续时间为26.6个月。对于3个月时未达到CR但接受再诱导治疗的患者，后续评估中54%达到CR，6个月、12个月和18个月时的反应率分别为46%、42%和21%。队列B（NAI+BCG治疗仅高级别Ta/T1，n=72）的12个月、18个月和24个月的无病生存率分别为55.4%、51.1%和48.3%，中位无病生存时间为19.3个月。接受NAI+BCG治疗的患者大多数与治疗相关的不良事件为Ⅰ/Ⅱ级（86%）。 （2）免疫检查点抑制剂：度伐利尤单抗是一种人源化的程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）单克隆抗体，能够阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合。该阻断机制可有效阻断肿瘤免疫逃逸，解除对免疫反应的抑制。在一项单臂Ⅱ期研究（NCT03759496）中，30例BCG治疗失败的高危NMIBC患者接受了每6周1次1000 mg的膀胱灌注度伐利尤单抗治疗。1年HG-RFS为39%，1个月、3个月和6个月的HG-RFS分别为70%、55%和39%，1年保膀胱率为78%。 卡瑞利珠单抗是一种人源化抗PD-1单克隆抗体，能够特异性地结合PD-1分子，阻断PD-1与PD-L1的相互作用，从而重新激活T细胞的抗肿瘤活性，促使T细胞识别并杀伤肿瘤细胞。在一项针对BCG无应答的高危NMIBC患者的Ⅱ期研究（NCT04706598）中，膀胱灌注卡瑞利珠单抗（200 mg，每周1次，共 6周诱导治疗，随后每3周1次维持治疗，最长2年）显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性。在中位随访23.1个月时，3个月、6个月和12个月的无事件生存率分别为92.3%、75.5%和50.3%，中位RFS和无进展生存时间（progression-free survival， PFS）均为12.7个月。 帕博利珠单抗是人源化抗PD-1单克隆抗体，作用机制与卡瑞利珠单抗相似。在一项针对BCG无应答NMIBC患者的Ⅰ期研究（NCT02808143）中，患者在诱导治疗前2周接受单次膀胱灌注帕博利珠单抗（1或2 mg/kg），随后进行BCG（TICE，50 mg）治疗（第0～5周），同时在第0、2、4周进行帕博利珠单抗灌注。诱导治疗后，维持治疗期间仅灌注帕博利珠单抗，每2周1次至第17周，之后每4周1次，持续1年。帕博利珠单抗联合BCG治疗显示出良好的安全性和耐受性，6个月和12个月RFS分别为67%和22%。 3. 溶瘤病毒疗法 CG0070是一种人工改造的腺病毒，可靶向膀胱癌细胞，在细胞内表达GM-CSF。CG0070通过溶瘤作用和免疫激活发挥双重抗肿瘤效果。在Ⅱ期BOND-002研究（NCT02365818）中，BCG无应答的NMIBC患者接受CG0070治疗，6个月时CR率为47%，与治疗相关的不良事件为Ⅰ~Ⅲ级，主要表现为膀胱痉挛、血尿等。基于此，开展Ⅲ期BOND-003研究（NCT04452591），其中队列C（BCG无应答的NMIBC伴CIS±Ta/T1患者，n=112）的结果显示，任何时间点的CR率为75.2%。在3个月时未达到CR的患者中，53.8%通过再诱导治疗达到CR。52例患者缓解持续时间（duration of response，DoR）≥6个月，29例DoR≥12个月，14例DoR≥21个月。CG0070总体耐受性良好。 4. 抗体偶联药物 维迪西妥单抗（RC48）是一种人源化的抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）单克隆抗体，通过可切割连接子与微管抑制剂偶联，以肿瘤表面的HER-2蛋白为靶点，能精准识别和杀伤肿瘤细胞。在一项针对高危NMIBC的Ⅰ期研究中，纳入了BCG无应答或未经BCG治疗的患者，采用3+3剂量递增设计，包括60 mg、120 mg和180 mg 3个剂量水平。患者接受每周1次、持续6周的诱导治疗，随后接受每4周1次、共10次的维持治疗。9例患者均完成6次治疗，未发生剂量限制性不良反应或Ⅲ～Ⅳ级药物相关不良事件。常见的药物相关不良事件包括尿路感染（55.6%）、尿频（11.1%）和膀胱炎（11.1%）。诱导治疗后中位随访9.3个月，2例患者肿瘤复发但未进展，6个月和12个月RFS分别为100%和66.7%，PFS均为100%。 推荐意见 6 BCG无应答患者的首选治疗为根治性膀胱切除术；若患者拒绝或不适宜手术，可考虑参加临床试验或使用已有循证医学证据支持的灌注药物。 八 总结 膀胱灌注治疗可以有效降低NMIBC复发和进展风险，在TURBT手术后的患者管理中发挥着重要作用。膀胱灌注方案需要根据患者肿瘤复发和进展的风险来制定，采用规范化的即刻灌注、诱导灌注和维持灌注方案，并且合理应用各种化疗药物和免疫制剂。同时，在膀胱灌注治疗过程中，应努力提高膀胱灌注的疗效，优化不良反应管理策略。随着NMIBC治疗领域的不断发展，多种新型膀胱灌注药物在疗效和安全性方面展现出了令人鼓舞的潜力。未来的研究应优先进行比较分析，重点关注成本效益、患者报告结局和序贯治疗的顺序，以改善NMIBC临床决策和疗效。 目前膀胱灌注治疗NMIBC的现状中存在一些亟待解决的问题。首先，部分药物可及性有限且未纳入医保，导致患者面临一定经济负担，影响治疗选择和预后。其次，药物选择缺乏个体化标准，难以实现精准治疗。最后，区域医疗资源差异大，基层医院药物选择性欠佳，患者就医不便。针对这些问题，需要进一步加强膀胱灌注药物的可及性与医保覆盖，优化药物的选择与个体化治疗，加强患者教育与随访管理，均衡区域医疗资源配置，以提高膀胱灌注治疗的效果和患者预后。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://mall.11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 殷宝侠 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 参与共识讨论的专家（按姓氏汉语拼音字母排序） 边家盛（山东省肿瘤医院泌尿外科） 陈海戈（上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科） 陈惠庆（山西省肿瘤医院泌尿外科） 范晋海（西安交通大学附属第一医院泌尿外科） 范欣荣（中国医学科学院北京协和医院泌尿外科） 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