Divarasib

梳理RAS 激活态（RAS (ON)）抑制剂的研发演进历程，以及构效关系（SAR）如何分别靶向 G12C、G12V、G12D 突变体和泛 RAS 靶点。 详述共价抑制剂、非共价抑制剂、分子胶、蛋白降解剂的化学演化与结构优化； 明确 Sotorasib、Adagrasib 等 KRAS G12C 抑制剂已获 FDA 批准； ASP3082成为首个临床阶段 KRAS G12D降解剂。 文末可点击链接 跳转 对应RAS抑制剂的相关文章 RAS 抑制剂的里程碑 2013 年：首个共价片段化合物12被发现，可共价结合 KRAS G12C； 2014–2018 年：ARS-853、ARS-1620 迭代优化，首次在体内展现抑制活性； 2021–2022 年：Sotorasib、Adagrasib获 FDA 批准，成为全球首批 KRAS G12C上市药； 2022年-：KRAS G12D抑制剂、泛 KRAS 抑制剂、RAS (ON) 分子胶、PROTAC 降解剂相继问世。 直接 RAS 抑制剂 共价抑制剂（以 KRAS G12C 为核心） 核心思路：利用丙烯酰胺等共价弹头，与突变位点半胱氨酸不可逆结合，锁定 KRAS 于 GDP 结合失活态； 起点：化合物 12 → ARS-853 → ARS-1620（明确骨架）； 关键进展：AMG 510（Sotorasib）、MRTX849（Adagrasib） 成功上市； 后续跟进：Garsorasib、Glecirasib、Divarasib 等通过结构优化，提升疗效与成药性。 通过化学修饰的共价弹头，微调共价弹头的作用轨迹，以避开 γ-磷酸的空间干扰，在保留失活态结合能力的同时，适配 GTP 结合态的结构特征，设计能够靶向两种状态的 KRAS G12C 共价双抑制剂。 非共价抑制剂（突破 G12C，覆盖 G12D 等） 核心思路：针对 G12D 等无反应性半胱氨酸的突变，放弃共价弹头，依靠氢键、盐桥、疏水作用实现高亲和力结合； 关键进展：MRTX1133—— 首个临床活性 KRAS G12D 非共价抑制剂； 勃林格殷格翰路线：通过 NMR 片段筛选，发现 Switch II 口袋新配体，逐步优化出 BI-2865、BI-2493 等泛 KRAS 抑制剂骨架，最终推进临床候选 BI-3706674。 此前，基于结构已知的 KRAS 药物及其优化过程，介绍 KRAS G12D 的从抑制剂到降解剂的多模态治疗策略，梳理了 KRAS G12D 靶向药物的 SAR 优化思路。 Merck 基于双胺片段的设计，以静电互补 + 氢键配对为设计核心，从 KRAS G12D 特异性抑制剂出发，开发高效泛 KRAS 抑制剂，已推进到体内研究。 分子胶（RAS-ON 抑制剂，靶向激活态） 核心思路：通过重塑亲环蛋白 A（CypA） 表面，形成CypA-药物-RAS 三重复合物，精准结合激活态 RAS，阻断下游效应蛋白结合； 代表：RMC-6291（KRAS G12C ON）、RMC-9805（KRAS G12D ON）、RMC-6236（泛 RAS ON）； 优势：可克服传统 OFF 态抑制剂带来的 KRAS-GTP 累积型耐药。 蛋白降解剂（PROTAC） 核心思路：双功能分子一端结合 RAS，一端募集 E3 泛素连接酶，催化降解； 关键进展：LC-2 首个实现内源性 KRAS G12C 降解；ASP3082全球首个临床阶段 KRAS G12D 降解剂；ACBI3 强效泛 KRAS 降解剂； 优势：催化式降解、不依赖持续结合、可覆盖更多突变、能降解野生型 KRAS。 临床开发 不同研究阶段的KRAS抑制剂 Preclinical Phase1 Phase2 Phase3 ARS-1620 RSC-1255 FMC-376 RMC-6236 ARS-853 RMC-9805 HBI-2438 MK-1084 SML-8731LY4066434 LY3499446（终止） LY3537982 ACBI3QTX3034 YL-15293 D3S-001 BPI-501836 BI-3706674 MRTX-1133（终止） Divarasib JAB-22000 PF-07934040 TSN1611 JDQ443（终止） UA022 QLC1101 GFH375 BI-2865 LY3962673 HRS-4642 BI-2852 QTX3046 siG12D-LODER BI-2493 ASP3082 RMC-7977 INCB161734 GFH547 ...... 直接 RAS 靶向抑制剂目前的临床开发阶段如下图所示。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

//   • 德昇济的靶向KRAS OFF（失活）状态的KRAS抑制剂单药治疗ORR、mPFS等数据在同类竞品中脱颖而出； • 在分子的靶点结合机制上取得突破，并在临床结果上得到疗效的验证； • 德昇济还在着手布局同时靶向ON与OFF构象的G12D抑制剂，G12V也在考虑中； • CEO陈之键博士认为，在胰腺癌领域，待高效的G12D抑制剂获批后，pan抑制剂市场将面临较大调整。 最近一款名为daraxonrasib（RMC-6236）的pan-RAS抑制剂在资本市场炸出一个传奇：研发公司Revolution凭借它在不到一年时间里，股价从40美元猛涨至最高155美元，市值狂涨近四倍，一度逼近330亿美元。 但来自中国的德昇济医药（D3 Bio）却带来另一种声音： “针对具有特定肿瘤驱动突变的癌症，我们认为泛靶点（Pan）抑制剂不一定是最优策略。Pan抑制剂的主要挑战在于选择性不足，而选择性问题往往与毒性密切相关。通常是在难以开发出高选择性抑制剂的情况下，pan抑制剂才会成为一个选择。” 德昇济的KRAS G12C抑制剂elisrasib（D3S-001）在上个月AACR大会上亮出一连串数据，显示更高的缓解率，更长的生存期，更好的安全性，即使脑转移和对一代KRAS抑制剂耐药的难治人群，也能从中获益。 elisrasib凭什么脱颖而出？这款靶向KRAS OFF（失活）状态的抑制剂为何对上最新的ON及ON/OFF抑制剂也毫不逊色？pan RAS抑制剂的机会在哪里？KRAS赛道未来研发趋势会如何？ 带着一系列问题，研发客专门采访了德昇济医药创始人、董事长兼CEO陈之键博士。 陈之键博士 临床数据大比拼 胰腺癌：ORR翻倍，PFS比竞品OS还长 先来看看Revolution被视为“史诗级”突破的III期数据：在既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者中，daraxonrasib单药治疗（300mg每日一次）的中位总生存期（OS）为13.2个月，相比化疗组（mOS 6.7个月）几乎翻了一倍。而在另一项针对胰腺癌一线治疗的临床试验中，daraxonrasib单药及与化疗联用的总缓解率（ORR）分别为47%（n=40）和58%（n=38）。 根据德昇济最新公布的I/II期数据，在KRAS G12C突变的2L+胰腺癌患者中（n=23），elisrasib在Ⅱ期推荐剂量下（600mg每日一次）单药治疗的ORR达到65.0%，中位无进展生存期（mPFS）为13.5个月，12个月OS率为94.4%。 “在已公开数据中，elisrasib在经治患者人群中观察到较高的ORR及较长的PFS表现。与当前已报道的同类研究结果（包括daraxonrasib等）相比，其疗效指标极具说服力且处于较优区间，提示具有相当的竞争力。但由于它们是不同研究之间的比较, 各研究在患者基线特征、治疗线数及试验设计等方面存在一定程度差异，数据解读需谨慎。”陈之键说。 他进一步表示：“在胰腺癌上，虽然KRAS G12C 突变比例低，但我们的I/II期数据非常有前景。至少从目前的公开报道来看，我们尚未看到在类似人群中、无论采用何种治疗方案或技术路线，能够达到可比疗效的数据。” 肺癌：全面超越一代KRAS？ 在竞争更为激烈的非小细胞肺癌（NSCLC）领域，elisrasib在今年AACR 全体大会上迎来高光时刻。 数据显示，在KRAS G12C抑制剂初治的二线及以上患者中（n=68），elisrasib（Ⅱ期推荐剂量下）单药治疗的ORR为58.8%，疾病控制率（DCR）为98.5%，中位缓解持续时间（mDOR）为16.5个月，mPFS为12.2个月，12个月OS率为72%。 “这是什么概念？接近60%的ORR，比第一代的sotorasib和adagrasib都要多一倍，12.2个月的mPFS超越了IO+化疗在NSCLC一线治疗中的mPFS。这些数据有重大意义。”陈之键解释。并且，从ORR的角度来看，德昇济的elisrasib 也比Revolution的elironrasib高，同样不逊于BridgeBio的BBO-8520。 “同样以Ⅰ期数据来做比较的话，基于elisrasib在Nature Medicine及 2024年ESMO上发表的数据，确认的ORR为66.7%。比BBO-8520近期公布的ORR数值（65%，n=17）更高，而且我们当时的受试者人数有21例，比BBO-8520的17例还略多。所以最后还是要看BBO-8520的数据能否在更大规模的人群中复制出来。”他说。 而在第一代KRAS G12C抑制剂耐药的三线及以上NSCLC患者（n=32）中，elisrasib单药治疗的ORR为32.3%，mDOR为15.6个月，mPFS为8.1个月，12个月OS率为71%。 “这些病人此前接受过化疗、IO、KRAS抑制剂等多种疗法，基本上是无药可用的复发病人，在这样的人群中还能达到32%的ORR是令人印象深刻的。更关键的是疗效的持久性，mPFS 达到8.1个月，接近于IO联合化疗在一线治疗中的PFS。”陈之键说。 他进一步将其与竞品横向对比：Revolution的elironrasib的ORR相对较高（ORR 42%，n=24），但PFS表现较短；礼来的olomorasib研究显示PFS结果与elisrasib相近（8.2个月，n=38）。 “需要关注的是，不同试验在入组标准方面存在差别。本研究对患者既往接受KRAS抑制剂治疗后的疾病进展有更为严格的定义（需影像学证实），而其他研究则在患者纳入条件上存在一定差异，例如允许因安全性原因停药的患者入组。上述因素均可能影响疗效结果的解读，跨试验比较需谨慎。”陈之键说。 在他看来，ORR是一个早期信号，但不是一个持久的指标，而最终的疗效还是要持久。从AACR上公布的12个月OS率来看，elisrasib在二线NSCLC KRAS G12C抑制剂初治组很可能达到20+个月的mOS，接近一线化疗+IO治疗方案的OS；并且在一代KRAS G12C抑制剂耐药组的mOS可能超过15个月。 结直肠癌：单药ORR近47% 在KRAS瞄准的另一大适应症——结直肠癌（CRC）上，elisrasib同样取得积极数据。 对于KRAS G12C抑制剂初治的2L+患者，elisrasib单药治疗（n=32）的ORR为 46.9%，DCR为84.4%，mDOR为13.1个月，mPFS为9.5个月，12个月OS率为80.8%；elisrasib联合西妥昔单抗治疗（n=29）的ORR达到62.1%，DCR为96.6%；mDOR为7.0个月，mPFS为8.2个月，12个月OS率为92.9%。 横向对比其他KRAS抑制剂的公开数据，在类似人群中，elisrasib单药ORR相比Revolution的elironrasib和礼来的olomorasib处于较高水平；在联合用药方案中，其ORR和mPFS对上罗氏的divarasib也旗鼓相当。 “总的来说，elisrasib在KRAS指向的三大肿瘤——胰腺癌、NSCLC、CRC中都有效。”陈之键表示，“所以化合物原研发现很重要，化合物设计好的话，不只在一个肿瘤上有效，它是全方位都好。” 天下武功，唯快不破 同样是作用于KRAS OFF状态的KRAS G12C抑制剂，为何elisrasib能够超越一代KRAS？ 这得从头说起。RAS（含KRAS、NRAS和HRAS）家族蛋白是一类小分子GTP酶，在结合GTP的活化状态（ON）和结合GDP的失活状态（OFF）之间循环。而RAS突变会破坏这个循环，将RAS锁定在ON状态，导致持续激活下游信号通路，促进癌细胞生长增殖。 KRAS G12C是个例外。该突变体仍保留着和野生型KRAS相似的内源性的水解酶功能（能把GTP转化成GDP），意味着它仍然可以在ON和OFF之间来回切换。也就是说，对抗KRAS G12C突变的肿瘤有两个策略：既可以抑制它的ON状态，也可以抑制OFF状态。 “开发ON抑制剂非常难，因为GTP对RAS蛋白具有高亲和力，并且细胞内GTP浓度很高，研发直接靶向GTP口袋的竞争性抑制剂在技术上极具挑战性。” 陈之键解释。 因此，德昇济团队将目光瞄准G12C这个特定突变，志在将OFF抑制剂做到极致。 Switch II-pocket的发现让开发OFF抑制剂成为可能。药物结合这个口袋后，可以将KRAS捕获在其OFF状态。但这个口袋并非一直打开，而是一会儿开一会儿关，开关的间隔时间T1/2是9.9分钟，一旦关上，抑制剂就很难结合。 “要把KRAS GDP 完全锁住的话，药物必须在临床可达到的暴露剂量下与Switch II口袋以更快的速度结合（要超过口袋开关的速度），且效力强，才能让GDP不再循环成GTP。”陈之键说。 他进一步解释了大多数一代KRAS产品的缺点：一是结合速度慢，T1/2约为30～40分钟，当化合物只结合了部分蛋白，口袋就已经关闭；二是临床暴露剂量达不到100%靶标蛋白结合的浓度。速度和浓度都不达标，最终造成了一代产品疗效有限。 来源｜德昇济提供 而这正是德昇济的突破点。“我们的化合物只需要1nM的浓度就可以实现靶点的完全抑制，同时它与靶点结合的速度非常快，T1/2只需要5.8分钟，比口袋开关的时间还要短。这使得化合物可以把KRAS完全锁在GDP结合的失活状态。” 临床结果进一步验证了elisrasib这种完全且快速靶点结合机制带来的疗效升级（与一代产品比ORR大幅提升，对一代耐药群体也有效），同时还可能避免甚至克服由KRAS扩增介导的耐药机制。 在5例一代KRAS G12C抑制剂耐药并且携带KRAS扩增的患者中，3个病人达到PR、DCR 100%。在二线NSCLC KRAS G12C抑制剂初治患者中，elisrasib的ctDNA数据显示了受试者深度且快速的分子反应，且未出现KRAS扩增。 “elisrasib的试验结果验证了一个理念——一款针对驱动突变的药物，一定要把这个突变的蛋白完全并且深度地抑制住，才能达到更好的疗效。”陈之键总结道。 值得一提的是，由于EGF、HGF等生长因子的影响，KRAS在结直肠癌中GTP-GDP循环速度加快，这也是造成一代KRAS产品疗效不佳的重要原因之一。而elisrasib由于速度够快，即便循环加快也能完全抑制，故而对结直肠癌也有很好的疗效。 此外，elisrasib还有一个重要的特征——可透脑（NSCLC中脑转移患者大约占30%）。它的脑脊液-血浆分配比（Kpuu,CSF）是66%，并且药物进入脑脊液后的浓度完全可以抑制肿瘤。在临床研究中，已有多例基线伴脑转移的NSCLC患者观察到明确的颅内病灶缩小，显示出潜在的CNS治疗获益。 “elisrasib的临床表现与临床前发现基本吻合。我们的成功来自于多个维度，其中包括进一步对靶点biology的深刻认识，了解它的弱点，以及针对性地去设计分子，然后把药物发现工作做好，知道化合物潜在的获益在哪里，同时将其设计到临床方案中，进而在临床上获得验证。”陈之键说。 ON与OFF如何选择？ 放眼全球，RAS（尤其是KRAS）靶向疗法的研发异常激烈，除了传统的OFF抑制剂，更难开发的ON抑制剂，甚至是更全面的OFF/ON双重抑制剂也开始出现。这是否意味着OFF抑制剂将被取代或挤占到狭小的市场？ 对此，陈之键并不赞同：“每种modality以及药物设计都有它的挑战。对于RAS这个靶点来讲，真正的ON 抑制剂（即直接竞争GTP）难以实现。” 在他看来，目前所谓靶向ON的抑制剂，并不是直接与GTP竞争，而是调用一块“石头”把门堵住。Revolution的分子胶化合物就是这样的作用机制，通过招募细胞内源伴侣蛋白cyclophilin A，构建药物-RAS-伴侣蛋白三元稳定复合物，从而掩盖RAS蛋白与下游信号传导蛋白的结合位点。 他还提到一种声称可同时靶向OFF/ON的modality，BridgeBio的化合物BBO-8520就是典型的代表。虽然它与GDP及GTP的KRAS Switch II pocket 都结合，但从目前公开信息看，它对GDP结合态的活性明显强于GTP结合态，GDP结合态的活性是GTP结合态的100倍。因此其临床效应可能仍主要来自OFF抑制。在临床可达到的游离药物浓度下，ON抑制能贡献多少，还需要更多数据验证。 据陈之键介绍，在KRAS G12C中，由于GTP-GDP的循环仍在持续，理论上只要把循环完全切断，使得肿瘤信号无法传导，无论是ON还是OFF抑制剂，能达到最终的效果都是一样的。尤其是对于KRAS初治的患者来说，ON和OFF做到极致应该是殊途同归的。 “从目前的临床结果来看，我们已经在G12C这个突变上取得了高竞争力的成绩。Revolution的ON抑制剂尚未显示出优于elisrasib的疗效信号，BridgeBio的OFF/ON双重抑制剂仍处于较早期阶段，目前公布的Ⅰ期数据与elisrasib的早期数据相比，并未显示出疗效优势。” 不过，ON抑制剂的优势在其它KRAS突变的肿瘤（循环卡在ON状态）中仍然存在，如G12D、G12V等。对此，德昇济也在着手布局，比如D3S-003就是一款可同时靶向ON与OFF构象的 KRAS G12D抑制剂，G12V也在公司的下一步考虑之中。 pan抑制剂还有机会吗？ 对于最近市场关注度很高的pan抑制剂，陈之键也持不同看法。 “pan 抑制剂分为两种，一种是Revolution为代表的pan-RAS 分子胶抑制剂。这种分子最大的问题在于，会与多个RAS家族的野生型蛋白（WT KRAS, WT HRAS and WT NRAS）结合而造成毒性。” 根据daraxonrasib最新发表的胰腺癌一线治疗数据，其单药治疗≥3级TRAE发生率为38%，常见的TRAE有皮疹、腹泻和口腔炎；联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GnP）后，≥3级TRAE发生率飙升至73%，且GnP的平均剂量强度只有80%。陈之键指出，这类安全性特征可能对长期用药带来一定挑战。 “daraxonrasib目前享有一定的先发优势，尤其是在尚缺乏高效、选择性KRAS突变抑制剂的适应症中。但随着G12D、G12V等allele-specific抑制剂成熟，pan-RAS策略的市场空间可能会被重新划分。”他预测，在daraxonrasib重仓押注的胰腺癌领域，待高效的G12D抑制剂获批后，pan抑制剂在胰腺癌的市场将面临较大调整，原因是胰腺癌有将近40%的KRAS突变比例，其中G12D为最主要的突变亚型之一。 另外一种pan的策略是pan-KRAS抑制剂，这类化合物避开了野生型 NRAS和野生型HRAS，但是还会抑制野生型KRAS。目前有多家公司正在推进这一类分子，包括BridgeBio、加科思/阿斯利康。 “从目前有限的临床数据来看，这类分子的皮肤毒性似乎要低于pan-RAS，但临床疗效的天花板在哪里，以及如何做到最好，还要等待更多的临床数据以及进一步研究。”陈之键说。 那么pan还有优势吗？答案不能一概而论。 “不可否认，pan抑制剂覆盖的突变范围更广。在特异性抑制剂出来之前，pan策略仍然有市场。但从精准治疗的角度看，很少有病人会同时发生两种或以上KRAS突变，复发病人中也仅仅只有很小的一部分会发生新的继发突变。因此，如果能开发出高选择性、强效且安全性良好的allele-specific 抑制剂，它仍然是precision oncology中更理想的选择。”他说。 眼下，G12C靶点已有药物获批上市，新一代G12C抑制剂已进入后期临床，G12D研发已推进至关键临床阶段，而G12V尚在早期开发阶段。 KRAS未来两大研发趋势 从分子类型来看，目前整个KRAS赛道有小分子、分子胶、XDC、双抗等不同modality在开发中，如何预判这个领域未来的研发趋势？ 陈之键认为：“无论是从科学、生物学还是效力的角度来看，小分子都是一条最重要、最可靠的通路。但要做一个高选择性、强效、良好耐受性且方便口服的特异性小分子，并不是这么容易。” 于是，很多人开始采取一些其他策略，比如牺牲选择性的pan抑制剂、克服“不可成药”靶点的分子胶、自带“导航”功能的CD3双抗、增加杀伤力的XDC等。但在陈之键看来，这些分子都面临着各自的挑战，包括毒性大、疗效不理想、很难把药物递送到细胞中等，因此很多方面都较难与特异性小分子媲美。 “未来KRAS这个领域的趋势，首先是以特异性小分子为治疗骨架，其次是围绕小分子开展各种联合用药，比如与ERK、双抗、IO、ADC的联合等。”他预判。 这也正是德昇济管线布局方向和研发策略。目前，这家公司正在研发多款KRAS相关的靶向小分子，同时也在双抗领域发力。 “我们想要做的是全球新药，在全球寻求获批上市，而不仅仅是中国或者欧美。所以elisrasib的临床设计覆盖全球，我们也是全球唯一一家在KRAS领域同时拥有中国、欧美、亚洲其他国家临床数据的公司。”陈之键说。 目前，德昇济核心产品elisrasib已经获得FDA授予的快速通道资格（CRC二线及以上、NSCLC二线及以上）、突破性疗法认定（NSCLC二线）和孤儿药资格（KRAS G12C突变的CRC及胰腺癌），针对多项适应症的临床项目正在紧锣密鼓地推进。 “总的来讲，这个药可以全方位开展临床，其中肺癌一线治疗是最重要的，我们会全力推进它在全球的加速批准。”据陈之键介绍，elisrasib将在今年ASCO上口头报告其NSCLC一线治疗的“非常有希望的”临床数据，无论是单药还是与IO联合，反应率都非常高，甚至有望超越化疗+IO，在肺癌一线中建立新的标准治疗。 就在近日，elisrasib一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的适应症已获得中国CDE正式纳入突破性治疗药物程序。 德昇济的小分子KRAS相关管线  来源|德昇济 “我们希望把德昇济建设成一个立足中国，面向全球的KRAS 创新中心。现在我们有三个自主发现的化合物位于临床阶段：通过G12C覆盖肺癌，通过G12D切入胰腺癌和结直肠癌，同时还有ERK（KRAS信号通路最下游节点）可以联合用药。未来，我们会继续研发新的KRAS抑制剂，并探索各种联合用药的可能。”陈之键总结道。 不过他也强调，不同靶点或疗法的组合要从过去“跟随式创新”转向“机制驱动导向型创新”，必须理解疾病及药物背后的科学机理，才能少走弯路。比如KRAS能够与IO联合，是因为KRAS突变肿瘤通常具有较为活跃的免疫微环境， 这为KRAS与IO联合用药提供了一个很好的基础。 正如他所说：“有临床意义的创新才是肿瘤治疗的未来。在肿瘤治疗中，最终胜出的不一定是最热的概念，而是经得起临床数据验证、真正让患者获益的药物。” 拓展阅读 从弃子到宠儿，Revolution做对了什么？ Revolution、Ascendis，谁会被收购？ 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com 总第2922期 访问研发客网站www.PharmaDJ.com 深度报道和每日新闻抢鲜看