Divarasib

大家好，我是小迪，今天以文字形式与大家分享。 近日，基因泰克（Genentech）在JMC上报道了新型KRAS G12C共价抑制剂Divarasib（GDC-6036）的设计思路。研究团队最初目标是想深入Switch-II口袋的最深区域——“后袋”（back-pocket），该区域位于Cys12远端，夹在α2（Switch-II螺旋）与α3螺旋之间。已有研究表明Switch-II螺旋具有一定的构象柔性，可容纳芳香基团，且Asp69残基可作为氢键受体加以利用。 图1 化合物1对接结合模式 在评估了一系列芳香核与部分饱和母核后，研究人员最终选定“喹唑啉”作为先导骨架。基于此，在喹唑啉C7位引入异喹啉，并在异喹啉C3位设置氨基，得到化合物1。该分子可与Asp69及Glu63同时形成氢键，生化水平SOS交换实验IC₅₀达到41 nM，细胞靶点烷基化IC₅₀为590 nM，明显优于早期工具分子吲唑类化合物2，初步证实后袋能够容纳较大疏水基团（图1）。 图2 化合物3➡化合物4 为降低亲脂性、提升配体亲脂效率（LLE）并减少芳香环数目，研究人员将异喹啉替换为氨基吡啶，同时引入甲基以填充后袋疏水腔、固定联芳二面角。然而，所得化合物3因单甲基吡啶未能充分占据后袋可用体积，导致亲和力显著损失（生化活性下降近10倍，LLE降低）。针对这一缺陷，团队将甲基拓展为三氟甲基（化合物4），生化活性旋即飙升近20倍，细胞烷基化活性提升13倍，LLE得到明显改善。共晶结构（PDB:9PZF）显示，三氟甲基深埋入由Gln99、His95、Ile100、Met72等残基构成的疏水空腔（图2 surfaces基于logP染色，亲水为蓝色，疏水为黄色）。 图3 化合物4➡化合物5 尽管化合物4已大幅提高活性，其晶体结构仍提示三氟甲基邻近区域存在可利用空隙。为此，在吡啶环上再添一个甲基，获得四取代吡啶衍生物化合物5。此举使生化活性进一步提升9倍，细胞活性提升6倍，LLE持续优化。 通过分迪老朋友See SAR显示结合空腔中未被占据的位置也显示三氟甲基邻近区域存在可利用空隙。 图4 化合物5分子内冲突情况 由图4我们可以看到HYDE评分显示化合物5的每个原子对亲和力都有积极的作用（几乎每个原子都是绿色），但是存在比较明显的分子内冲突（黄色箭头），说明结合构象并不够稳定。 研究团队也是在喹唑啉C8位引入氟原子，通过诱导轴向手性限制R₁基团的旋转自由度，将分子稳定在后袋，紧密结合构象，同时氟原子自身亦可能贡献额外范德华作用，带来约5–7倍的活性增益。紧接着，在哌嗪连接臂（R₃位）引入甲基，以控制哌嗪环的扭转角，优化丙烯酰胺弹头指向Cys12的轨迹。晶体结构对比表明，这一改动使哌嗪环从扭曲构象转变为更稳定的椅式构象（可与图5 Divarasib结合模式进行比对）。 图5 Divarasib结合模式 最具决定性的一步改造来自于内部平行项目的启示：在喹唑啉C2位引入(S)-脯氨醇。所得化合物10即Divarasib，其生化Kd经Morrison方程拟合低至2.4 pM（较前体9a改善约80倍），3D培养条件下的细胞烷基化IC₅₀为0.42 nM，在19株KRAS G12C细胞系中的增殖抑制IC₅₀几何均值仅为0.56 nM，较已上市药物sotorasib和adagrasib分别强效12倍和6倍。共晶结构（PDB:9PZY）揭示其作用机制：脯氨醇羟基与Glu62侧链形成盐桥，触发Switch-II环（Glu62–Tyr64区域）发生约1–2.5 Å的构象位移，这一重排反哺后袋，使四取代吡啶与蛋白表面的形状互补性进一步优化（图5）。 图6 共价与对应非共价化合物对接结果 为剖析超高效力的根本来源，研究者合成了对应的非反应性乙酰胺类似物并测定其SPR亲和力。结果显示，化合物5对应的乙酰胺Kd为84 μM，而Divarasib对应的乙酰胺Kd跃升至0.63 μM，改善幅度达130倍以上，与母体化合物kinact/KI的增长倍数高度吻合。与之形成对比的是，Divarasib的共价反应速率常数kinact仅提高约2倍，且与活性无正相关性（图6）。这清晰地阐明：Divarasib的超常效力主要归因于非共价结合（K_I）的系统性强化，高度优化的非共价“锚定”效应是催化高效共价键形成的关键前提。 研究团队通过不断优化后袋填充（从异喹啉到四取代三氟甲基吡啶）、引入构象限制元素（C8-F与哌嗪甲基）、最后精准锚定极性相互作用（C2脯氨醇–Glu62盐桥），最终得到对KRAS G12C高亲和力的共价抑制剂Divarasib。 参考资料： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02272 “分子设计，启迪未来”-（分迪科技）专注于新药设计与药物发现18年，分迪一直在路上为工业制药企业、科研机构提供最前沿的药物设计解决方案与工具应用、以及药物设计项目合作等。 “分迪科技”是“分迪药业”的前身，现为分迪药业的全资子公司。   "分迪药业"是一家致力于开发靶向蛋白降解创新药研发企业，目前“分子胶”新药已经进入临床实验，欢迎各大药企与投资机构洽谈合作。

尽管全球经济环境充满挑战，但大型制药公司对创新的投入依然是决定未来竞争力的核心指标。2025年，全球研发预算最高的10家药企排位发生微妙变化：有人借势重磅药物现金牛疯狂增加筹码，有人因大额交易沉寂而缩减开支。默沙东虽削减预算仍蝉联榜首，而礼来则凭借减肥药的巨大成功一路高歌猛进。 以下为Fierce Biotech统计的2025年研发预算Top 10药企具体盘点： 2025年研发预算Top 10制药巨头 第1名：默沙东 (Merck & Co.) 蝉联榜首，靠“瘦身”交易稳坐钓鱼台 研发预算：157.9亿美元 | 同比：-12% 对于默沙东来说，这是一个相对平静的交易年，但这并未撼动其榜首位置。2025年，默沙东研发投入下降12%，主要原因是相比2024年少了数笔超过5亿美元的大额并购开支。2024年的大手笔推高了基数，而2025年最大的支出仅为一笔向LaNova Medicines支付的3亿美元技术转让费。 不过，别被表象迷惑。虽然BD支出降温，但默沙东在基础研究、早期及临床开发上的“内功”修炼并未松懈。其核心研发部门默克研究实验室（MRL）去年花费了108亿美元，同比净增7亿美元。随着“药王”Keytruda专利悬崖的临近，默沙东正把这笔钱砸向寻找下一个接班人的征途上。 第2名：罗氏 (Roche) —— 重回亚军，押注新一代抗肿瘤药 研发预算：147.3亿美元 | 同比：-6% 曾经长期霸占榜首的罗氏，在过去三年一直屈居第三，2025年终于上升一位。尽管总预算微降6%，但在肿瘤领域的深耕依然是其研发开支的最大出口。 罗氏年报中点名了KRAS抑制剂Divarasib和口服SERD药物Giredestrant。Divarasib被视为挑战安进Lumakras等现有KRAS药物的潜力股，计划于2026年提交上市申请；而Giredestrant在早期乳腺癌辅助治疗中展现出了降低复发风险30%的潜力，预示着罗氏在激素受体阳性乳腺癌领域的统治力有望延续。 第3名：强生 (Johnson & Johnson)   收缩战线，靠“买买买”弥补管线挫折 研发预算：146.6亿美元 | 同比：-14.9% 强生在2025年大幅收缩了内部研发开支，排名从常年第二滑落至第三。但这种收缩更像是一种策略转移：既然内部研发遇到挫折，不如直接买成熟的。 2025年初，强生豪掷146亿美元收购CNS巨头Intra-Cellular Therapies，成为年度最大并购案。面对抑郁症项目失败、基因疗法折戟以及与Genmab合作终止等多重打击，强生试图通过引入外部优质资产来稳住阵脚。好消息是，其与Protagonist合作的银屑病药物Icotrokinra在头对头试验中击败了BMS的Sotyktu，为后续增长保留了火种。 第4名：阿斯利康 (AstraZeneca)   稳中有升，研发占比依旧惊人 研发预算：142.3亿美元 | 同比：+5% 阿斯利康延续了研发投入增长的传统，尽管5%的增幅较前两年有所放缓。值得注意的是，其研发投入占总营收比例高达24.2%，在巨头中名列前茅，足见其对创新的执着。 虽然去年有淀粉样变性试验失败的不利消息，且砍掉了一款长效松弛素类似物管线，但阿斯利康并未放弃在该领域的探索，计划于2026年下半年继续推进另一款松弛素候选药物的2b期试验。 第5名：礼来 (Eli Lilly)  减肥药印钞机启动，研发投入狂飙突进 研发预算：133.4亿美元 | 同比：+21.4% 如果说2025年谁最舍得在研发上花钱，那一定是礼来。凭借替尔泊肽这款“全球药王”带来的巨额现金流，礼来研发预算同比暴涨21.4%。 当公司市值突破万亿美元大关时，礼来明确表示要用这些钱成为全球创新生态的“支柱”。他们不仅推出了制药行业最大的超级计算机LillyPod，还在全球扩建孵化器网络。有钱，就是这么任性且富有远见。 第6名：诺华 (Novartis)  胃口大开，并购驱动研发排名跃升 研发预算：112.0亿美元 | 同比：+12% 诺华是今年榜单上跃升幅度最大的选手，连跳三级。背后动力源于激进的并购策略。在花了29亿美元买下MorphoSys后，诺华年底更是抛出120亿美元巨资收购Avidity Biosciences，旨在确立其在神经肌肉疾病领域的领导地位。 从神经科学到心血管，再到肾病，诺华通过一系列精准的补强收购，将研发预算推向了新高。 第7名：辉瑞 (Pfizer)  后新冠时代重整旗鼓，押注下一代减肥药 研发预算：104.4亿美元 | 同比：-4% 随着新冠产品收入下降，辉瑞的研发投入略有收缩，但仍稳住第七名位置并有所回升。2025年对辉瑞最大的意义在于确立了在减肥领域的长期野心。 在经历了与诺和诺德的竞购战后，辉瑞最终以100亿美元成功将新一代减肥药生物技术公司Metsera收入麾下。显然，辉瑞不想再错过这班通往千亿市场的列车。 第8名：百时美施贵宝 (BMS)   勒紧裤腰带，降本增效成主旋律 研发预算：99.5亿美元 | 同比：-11% BMS在2025年明显收紧了钱袋子。CEO博纳博士推行了一项在20个月内节省15亿美元的计划，导致研发投入下降。 主要原因是早期研究费用缩减以及资产减值损失的减少。去年BMS曾因终止Alnuctamab等项目而记录了近10亿美元的减值，而2025年这一数字大幅回落。在专利悬崖压力下，BMS正试图通过提高研发效率而非单纯堆钱来维持竞争力。 第9名：艾伯维 (AbbVie)   巨额赌注失败后的理性回归 研发预算：91.0亿美元 | 同比：-28.9% 艾伯维的研发预算经历了过山车。去年因87亿美元收购Cerevel导致预算暴增，但随着收购的核心资产Emraclidine在精神分裂症试验中惨败，艾伯维在2025年重回理性，研发投入同比大降近三成。 尽管如此，91亿美元的体量仍远超2023年水平。艾伯维CEO明确表示，为了摆脱对修美乐继任者Skyrizi和Rinvoq的依赖，并购依然是关键策略，只是出手会更加谨慎。 第10名：赛诺菲 (Sanofi)  流年不利，高投入遭遇低回报 研发预算：88.5亿美元 | 同比：+6% 法国巨头赛诺菲勉强挤进前十，但过去一年的运气实在欠佳。投入近90亿美元搞研发，换来的却是一连串临床试验的失败：哮喘、银屑病、慢阻肺项目接连折戟。 这与CEO韩保罗强调的“成为科学驱动的生物制药公司”愿景背道而驰。剥离消费者健康业务本是为了聚焦研发，但目前的产出效率显然难以令投资者满意。 结语 纵观2025年全球研发预算Top 10榜单，我们能看到一幅清晰的行业图景：在专利悬崖与价格谈判的双重压力下，巨头们的研发策略正在深度分化。 以礼来、诺华为代表的“进攻派”，凭借爆款药物的现金流支撑，正以惊人的速度增持研发筹码，试图在下一代技术浪潮中抢占身位；而以默沙东、强生为首的“守成派”，则在精简开支的同时，通过精准的并购与外部合作来弥补内部管线的波折。 这组数据背后折射出一个残酷的真相：在制药行业，每年豪掷百亿美元研发经费，换来的可能仍是临床试验的九死一生。正如艾伯维因押注失败而导致预算大幅波动，赛诺菲投入产出比严重失衡——钱多固然重要，但把钱投对地方，才是决定未来十年座次的关键。 对于中国医药行业而言，这份榜单既是一面镜子，也是一剂清醒剂。当我们还在为突破十亿、百亿营收而欢欣鼓舞时，全球顶尖玩家早已在千亿研发的赛道上展开了下一轮军备竞赛。好在，创新的本质从来不是简单的资金堆砌，而是对科学规律的敬畏和对未满足临床需求的精准洞察。 2026年的大幕已经拉开，下一个药王会诞生于谁家？让我们拭目以待。 参考资料 1.https://www.fiercebiotech.com/special-reports/top-10-pharma-rd-budgets-2025 往期阅读推荐 点击标题跳转到对应原文 01-《生物医药领域融资动态及行业观察》（26年04月04日-04月10日） 02-《生物医药人才变动信息》（26年04月03日-04月09日） 03-《2026年3月国内外药企裁员情况汇总》 04-《2026年3月全球医药并购市场总结解析》 05-《生物医药领域融资动态及行业观察》（26年03月28日-04月03日） 06-《生物医药人才变动信息》（26年03月27日-04月02日） 07-《全球3月生物医药融资“暖风”频吹》 08-《2026年第二季度FDA值得关注的5项决定》 More exciting content is continuously being updated. 免责声明 “会会药咖”文章旨在传递信息，我们力求提供准确资讯，但对其完整性、准确性不做担保，所有内容仅供参考，不构成任何商业或医疗建议，使用者自行承担风险。如对内容有疑议，请及时联系我们。本声明与法律法规冲突时，以法律法规为准。 会会药咖建群啦！ 分 享 生 物 医 药 行 业 讯 息  、 专 业 知 识 扫 码 审 核 进 群 Cooperation 如有合作需求，欢迎随时与我们联系~ 会 务 合 作 微  信丨柏鳌创新 电  话丨18000558050 媒 体 合 作 微  信丨会会药咖 电  话丨15828041131 喜欢这篇文章，别忘了点一点文章末尾的“点赞”“分享”“喜欢”。 把我们设为星标，让我们之间的深度链接不会错过。