Divarasib

引言 根据美国国家癌症研究所的定义，生物标志物是指在血液、其他体液或组织中发现的生物分子，是正常或异常过程、或某种疾病或状况的体征。肿瘤标志物存在于肿瘤组织或血液、尿液、粪便、唾液等体液中，由肿瘤产生或机体对肿瘤产生反应而形成。肿瘤标志物由六种不同类型的标志物组成：早期检测、诊断、预后、预测、治疗靶点和替代终点。其中，治疗靶点标志物可识别新疗法治疗的分子靶点，是现代靶向治疗的核心基础。 近年来，基于遗传和分子特征优化患者的精准医疗护理可以最大限度地发挥精准医学的获益。与传统化疗药物相比，靶向癌症治疗包括小分子靶向药物、单克隆抗体、抗体药物偶联物，以及特异性靶向癌细胞中蛋白质或基因的生物药物，具有高效力和低毒性。在过去30年中该领域取得了显著进展，靶向治疗已成为癌症治疗的主流策略。 RAS信号通路靶向治疗 RAS靶向治疗的历史与挑战 自从在大鼠肉瘤病毒中发现RAS以来，靶向RAS因其在肿瘤发生和发展中的重要作用而备受关注。然而RAS靶向治疗的开发极具挑战性，RAS蛋白表面非常光滑，缺乏药物结合口袋使靶向RAS变得困难；细胞内高GTP浓度、补偿通路的激活以及RAS抑制剂给药后RAS-RAF-ERK通路基因的耐药突变导致RAS抑制剂效果不佳。由于RAS抑制剂发现连续失败，RAS曾被认为是不可成药的靶点。 2013年Shokat及其同事发现了KRAS G12C中包含突变半胱氨酸残基的结合口袋，开启了RAS靶向治疗的新篇章，推动了第一个小分子KRAS G12C抑制剂sotorasib的快速发展。目前针对KRAS G12C突变的抑制剂已被批准用于临床。 KRAS G12C突变抑制剂 2021年，美国FDA批准sotorasib（AMG510）用于治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，这是第一个获批的KRAS G12C特异性共价抑制剂，不可逆地结合KRAS G12C的GDP结合非活性构象从而阻断其活性。临床试验表明sotorasib在KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中发挥抗癌活性，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤。首个靶向KRAS G12C抑制剂的随机III期试验显示，sotorasib显著增加KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的无进展生存期。 然而sotorasib单药治疗的客观缓解率仍远不能令人满意，一项II期临床试验显示sotorasib单药治疗晚期KRAS G12C突变结直肠癌患者的客观缓解率仅为9.7%，表明其联合治疗策略需要进一步评估。 2022年12月，adagrasib（MRTX849）获得FDA首次批准用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。Adagrasib具有长半衰期（约24小时）、广泛的组织分布和剂量依赖性药代动力学等良好的药代动力学特征。值得注意的是，adagrasib可穿透脑脊液并导致KRAS G12C突变非小细胞肺癌脑转移患者的病灶消退。临床试验表明adagrasib单药治疗耐受性良好，46例患者的疾病控制率达87%，adagrasib联合cetuximab在KRAS G12C突变结直肠癌患者中显示出临床活性。 sotorasib和adagrasib的批准为开发更有效的RAS G12C抑制剂打开了大门。其他KRAS G12C突变抑制剂如JNJ-74699157（ARS-3248）、divarasib（GDC-6036）、garsorasib（D-1553）、JDQ443和RMC-6291正在进行不同阶段的临床试验。尽管KRAS G12C抑制剂的开发正在广泛进行，但它们仅对少数KRAS G12C突变患者有效，且中位无进展生存期相当短，不到1年。 KRAS G12C抑制剂的耐药机制 癌症细胞携带KRAS突变可分为两类：KRAS依赖性和KRAS非依赖性，后者可能对KRAS抑制剂不太敏感。获得性耐药的机制大致可分为三类：KRAS改变（包括KRAS Y96、R68和H95残基的突变，KRAS G12D/V/R、G13D和Q61H突变同样导致对KRAS G12C抑制剂的耐药性）；改变的垂直信号级联（上游信号通路影响KRAS-GTP结合亲和力，下游信号通路如MEK-ERK和EGFR的改变均可诱导药物耐药）；肿瘤微环境的变化如免疫逃逸通路产生对KRAS G12C抑制的耐药性。因此KRAS G12C抑制剂与其他药物联合被认为是提高其抗肿瘤效果的有效方法。 非KRAS G12C突变抑制剂 KRAS G12C突变仅代表突变的一小部分，其他突变包括G12D、G12V、G12S和G12R。MRTX1133是选择性非共价KRAS G12D抑制剂，对KRAS G12D具有高亲和力，并在体内有效抑制PDAC异种移植小鼠模型的肿瘤生长。RMC-9805是选择性、口服生物可利用的共价KRAS G12D抑制剂，可有效阻断体内外KRAS G12D突变癌细胞的生长。此外，RMC-6236是抑制所有RAS突变亚型的pan-RAS抑制剂，目前正在进行晚期KRAS突变实体瘤的I期临床试验。然而由于这些突变蛋白缺乏活性残基和内在水解活性，开发针对上述KRAS突变的高效抑制剂仍是一个巨大挑战。 其他RAS靶向策略 现有KRAS G12C抑制剂治疗窗口狭窄，仅对少数KRAS突变癌症患者有效。许多研究致力于发现替代策略来靶向RAS。Pan-RAS抑制剂通过直接靶向多种RAS突变癌症拓宽了治疗窗口，pan-RAS抑制剂RAS-IN-3144可阻断KRAS G13D突变MDA-MB-231细胞来源的小鼠异种移植肿瘤的生长。Rigosertib是RAS类似物，通过与RAF的RAS结合域相互作用抑制RAS介导的胰腺癌生长。此外，寡核苷酸可通过促进mRNA降解或干扰翻译来抑制蛋白质合成，AZD4785是靶向KRAS mRNA的高亲和力反义寡核苷酸，通过消耗细胞KRAS mRNA和蛋白质来抑制下游信号通路。 近年来，蛋白水解靶向嵌合体技术可直接降解靶蛋白，已被用于特异性降解癌细胞中的KRAS。此外，成纤维细胞来源的负载G12D siRNA的外泌体可有效抑制PDAC肿瘤生长。基质细胞来源的KRAS外泌体目前正在进行I期临床试验评估胰腺癌患者的疗效。 靶向RAS上游：RAS质膜定位 只有RAS蛋白的质膜定位才能刺激下游效应子和信号通路。如果阻断翻译后修饰和膜定位，RAS蛋白将处于非活性状态，提示抑制RAS膜定位是有效的治疗策略。 法尼基转移酶在RAS定位中起关键作用，法尼基转移酶抑制剂可通过抑制法尼基转移酶阻止RAS在质膜上的定位，从而导致下游信号传导的阻断。Tipifarnib是一种口服生物可利用的非肽拟态喹诺酮类FTI，2019年12月被FDA授予快速通道指定，用于治疗含HRAS突变且在含铂化疗后进展的头颈部鳞状细胞癌患者。Tipifarnib在HRAS突变复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌的II期临床研究中的客观缓解率为55%，常见不良反应为贫血和淋巴细胞减少。Lonafarnib最初由Merck & Co发现作为研究性肿瘤药物，也是口服活性FTI，可阻断RAS在质膜上的定位。Salirasib是法尼基半胱氨酸模拟物，通过干扰RAS与质膜的结合来阻断所有RAS亚型的功能。然而一项II期临床研究显示salirasib在KRAS突变肺癌中的治疗活性较差，其后续临床试验的开发已终止。 磷酸二酯酶-δ是参与调节法尼基化RAS膜定位和信号传导的异戊二烯结合蛋白。PDEδ抑制剂可影响RAS的膜定位和信号传导，代表了一种有前景的RAS靶向治疗策略。 PI3K-AKT-mTOR通路靶向治疗 PI3K抑制剂 PI3K在调节多种细胞过程中起核心作用，包括细胞增殖、生长、存活、分化和代谢。PI3K在多种癌症中被异常激活，其通路激活可驱动肿瘤发生、进展和耐药。 PI3K抑制剂可分为泛PI3K抑制剂、PI3Kα特异性抑制剂、PI3Kβ特异性抑制剂、PI3Kδ抑制剂和PI3Kγ抑制剂等不同类型。Alpelisib（BYL719）是选择性的PI3Kα抑制剂，已被FDA批准与fulvestrant联合用于治疗HR+、HER2−、PIK3CA突变的晚期乳腺癌。PI3Kδ抑制剂大多已被FDA批准用于临床治疗：Idelalisib于2014年被FDA批准用于治疗复发CLL患者；Duvelisib于2018年被FDA批准用于治疗复发或难治性CLL和小淋巴细胞淋巴瘤。目前还没有PI3Kγ抑制剂可用于临床治疗，IPI-549作为强效高选择性PI3Kγ抑制剂正在HNSCC和TNBC的临床II期试验中。此外，双靶向PI3K和mTOR抑制剂也在癌症治疗中发挥潜在作用，Ompalisib（GSK2126458）已完成实体瘤的I期临床试验。尽管PI3K抑制剂的副作用可能导致严重和致命的免疫相关不良反应，PI3K抑制剂在临床治疗中具有巨大潜力，探索PI3K抑制剂与其他靶向治疗的联合可能是降低毒性和改善临床活性的有效策略。 AKT抑制剂 AKT属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，包含三种结构高度相似的亚型AKT1、AKT2和AKT3，使得开发其亚型特异性抑制剂具有挑战性。具有AKT1突变和AKT2和AKT3扩增的肿瘤对AKT抑制剂高度敏感，而许多PIK3CA突变癌细胞对AKT的依赖性较低。 目前多种选择性ATP竞争性pan-AKT抑制剂已被开发，包括capivasertib、ipatasertib（GDC0068）和GSK2141795，它们可抑制所有三种AKT亚型。2023年11月16日，FDA批准capivasertib与fulvestrant联合用于治疗携带一个或多个PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+、HER2−局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。AKT变构抑制剂如MK-2206具有更好的AKT特异性。然而AKT抑制剂的选择性差和毒性等问题仍是亟待解决的挑战，PROTAC和AKT药物联合策略可能改变AKT药物开发的格局。 mTOR抑制剂 mTOR通路参与多种肿瘤细胞过程，过度激活的mTOR信号传导在多种癌症中观察到，抑制mTOR已被FDA和EMA批准为抑制PI3K-AKT-mTOR信号传导的有效策略。目前针对mTOR的药物开发是热门方向，mTOR抑制剂可分为三代：抗生素变构抑制剂（第一代）、ATP竞争性抑制剂（第二代）和新型mTOR抑制剂（第三代）。 雷帕霉素及其类似物（称为rapalogs）是第一代mTOR变构抑制剂。依维莫司（RAD001）已被批准用于治疗肾细胞癌和HR+和HER2−乳腺癌。2007年5月30日temsirolimus（CCI-779）被批准用于治疗晚期肾细胞癌。第二代小分子mTOR抑制剂选择性靶向mTOR的活性激酶位点，作为ATP竞争性抑制剂发挥作用。大量ATP竞争性mTOR抑制剂正在进行临床试验，包括MLN01289（INK128）、AZD2014、OSI-027和AZD8055等。第三代mTOR抑制剂RapaLinks是重要的研究突破，通过连接子将雷帕霉素与ATP竞争性mTOR抑制剂连接以提高药物疗效。 RAF-MEK-ERK通路靶向治疗 RAF-MEK-ERK通路调节细胞内生长信号，在超过30%的人类癌症中被激活。BRAF是人类癌症中常见的突变蛋白激酶，特别是在黑色素瘤中频发BRAF V600点突变，被认为是癌症治疗的理想靶点。 第一代选择性RAF抑制剂如vemurafenib和dabrafenib已在BRAF V600E或BRAF V600K突变患者中证实具有治疗效果，尽管其疗效被快速上升的耐药性所削弱。为提高第一代RAF抑制剂的效率和克服耐药性，已开发第二代新型RAF抑制剂如pan-RAF抑制剂和RAF二聚体断裂剂。目前进展最快的pan-RAF抑制剂是DAY101，正在II期研究中评估其对携带BRAF改变的复发性或进展性低级别胶质瘤或晚期实体瘤患者的安全性和有效性。PLX8349是口服可用的第二代BRAF抑制剂，有效抑制突变BRAF细胞而不激活MAPK通路，从而克服第一代RAF抑制剂的耐药性。 MEK和ERK抑制剂是RAS-RAF信号通路的典型效应子。大多数MEK抑制剂是变构抑制剂而非阻断ERK磷酸化的ATP竞争性抑制剂。MEK抑制剂或ERK抑制剂与RAF抑制剂联合可有效阻断BRAF突变或KRAS突变癌细胞中RAF抑制剂或ERK抑制剂诱导的反馈激活通路。 靶向HGF/c-MET通路 c-MET是肝细胞生长因子的高亲和力受体，其异常激活与肿瘤进展和不良预后相关。c-MET基因扩增、突变、转录失调、降解缺陷和异常HGF产生导致HGF/c-MET的异常表达和肿瘤进展。 已开发多种针对HGF/c-MET通路的治疗策略，包括小分子c-MET抑制剂、抗c-MET抗体、抗HGF抗体、HGF抗体模拟工程蛋白和HGF竞争性类似物。Amivantamab已被批准用于治疗携带EGFR外显子20插入突变且对铂类化疗耐药的转移性非小细胞肺癌患者。SAIT301是三星开发的促进c-MET降解的人源化单克隆抗体，通过降解c-MET下调EGR-1抑制鼻咽癌细胞侵袭和迁移。ABT-700是人源化二价单克隆抗体，抑制c-MET二聚化和激活。ARGX-111是非岩藻糖基化IgG1抗体，竞争性结合c-MET、抑制c-MET活性并下调c-MET在细胞表面的表达。 抗HGF抗体方面，Rilotumumab（AMG-102）是结合HGFβ链结构域的抗HGF单克隆抗体，特异性阻断c-MET的激活。Ficlatuzumab（AV-299）是人源化抗HGF抗体，已在晚期胰腺癌和头颈部鳞状细胞癌患者中作为单药或与化疗药物联合进行临床试验。YYB-101是人源化HGF抗体，通过结合HGFα链抑制c-MET激活，在难治性晚期实体瘤患者中显示出良好的安全性和有效性。竞争性HGF类似物NK4包含HGFα链N端发夹结构域和4个kringle结构域，通过竞争HGF与MET的结合来抑制c-MET磷酸化和激活，有效抑制许多肿瘤细胞的新血管形成、生长、侵袭和转移。 HGF/c-MET通路在癌症中起关键作用，是癌症治疗的有吸引力的治疗靶点。尽管小分子c-MET抑制剂和抗体类药物已显示出有意义的临床疗效，但耐药性和副作用的挑战仍需解决。基于生物标志物发现对患者进行适当分层可能有助于识别能够从抗HGF/c-MET治疗中获益的患者亚群。 靶向DNA损伤反应通路 PARP抑制剂 PARP抑制剂选择性地靶向缺乏HR DNA修复因子BRCA1或BRCA2或HR受损的肿瘤。目前已有六种PARP抑制剂获批用于癌症患者的临床治疗，包括olaparib、rucaparib、niraparib、talazoparib、fuzuloparib和pamiparib。 Olaparib是第一个引入临床实践的PARP抑制剂，2014年获批用于治疗携带BRCA1/2突变的转移性卵巢癌患者。2016年rucaparib获批用于治疗携带有害BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者。2019年niraparib获批用于治疗HR缺陷的晚期卵巢癌患者。2022年3月olaparib被FDA批准用于携带遗传性BRCA1/2突变和HER2高危早期乳腺癌患者的辅助治疗。FDA已批准olaparib和talazoparib用于治疗携带有害胚系BRCA1/2突变的晚期或转移性HER2阴性乳腺癌患者。Olaparib也用于携带胚系BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者的维持治疗。Rucaparib已应用于携带胚系或体细胞BRCA1/2突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的二线治疗。PARP抑制剂已被批准作为卵巢癌患者的一线全身治疗。 然而PARP抑制剂的获得性耐药仍是一个紧迫的问题，通常由三种机制导致：药物靶点相关效应包括药物外排泵的上调或PARP或功能相关蛋白的突变；BRCA1/2功能恢复导致HR恢复；或DNA末端保护和/或复制叉稳定性丧失。 ATM抑制剂 ATM是协调DSB修复的顶端DDR激酶。AZD0156是有效的选择性口服活性ATM抑制剂，已完成晚期实体瘤安全性和初步疗效的I期临床试验。AZD1390是高效的、高选择性的口服生物可利用的ATM抑制剂，可有效增敏DDR突变的乳腺癌脑转移对放射治疗的反应。M4076是ATP竞争性ATM抑制剂，IC50值<1 nM，通过阻断DSB修复抑制肿瘤细胞生长并增强肿瘤细胞对放射治疗的敏感性。 鉴于ATM在DSB信号传导和修复中的重要作用，ATM抑制联合治疗目前是各种临床试验中有吸引力的癌症治疗策略。ATM抑制剂增强拓扑异构酶抑制剂和PARP抑制剂等DNA损伤药物的抗癌活性。 ATR抑制剂 ATR激酶通过调节DNA复制起始和复制叉过程来维持准确的DNA复制，支持ATR是癌症治疗的重要靶点。Ceralasertib（AZD6738）是选择性有效的ATR抑制剂，具有良好溶解度、生物利用度和药代动力学特性。Berzosertib（VX-970）是高效的、选择性的静脉注射ATR抑制剂，IC50为19 nM。BAY1895344是新型有效的选择性ATR抑制剂，在癌症中表现出强单药疗效以及与DNA损伤疗法联合的协同活性。ATR抑制剂与PARP抑制剂联合用于治疗携带BRCA1/2突变的肿瘤。基于ATR抑制剂的联合治疗可能是癌症治疗的有前景策略。 CHK1抑制剂 CHK1是ATR的下游效应子，由DDR激活，其抑制剂有效抑制具有高复制应激水平的癌细胞的增殖。一些CHK1抑制剂已在临床试验中评估或正在评估中，特别是与吉西他滨、顺铂和喜树碱等DNA损伤药物联合使用。然而CHK1抑制剂在临床研究中的结果并不理想，LY2603618联合培美曲塞治疗晚期NSCLC患者的II期评估显示无显著临床活性且增加血栓栓塞事件风险。尽管CHK1抑制剂在临床前研究中是有益的，但其临床获益仍有待证实，p53突变状态可能是影响细胞对CHK1抑制剂敏感性的关键因素，需要识别影响CHK1抑制剂疗效的生物标志物。 靶向肿瘤微环境 靶向炎症通路 炎症被认为是肿瘤起始、进展、侵袭、转移和治疗耐药的关键特征之一。调节肿瘤炎症通路的药物主要包括非特异性药物如非甾体抗炎药、他汀类药物和皮质类固醇，以及靶向药物如中和抗体、小分子抑制剂和重组细胞因子。 NSAIDs主要通过抑制COX活性和前列腺素合成发挥抗癌效率，已被发现可降低癌症死亡率，并在结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和头颈癌患者中显示出良好的治疗和预防效果。阿司匹林作为最广泛使用和典型的抗炎药物之一，已被用作广谱癌症预防药物。 IL-6在癌症进展中发挥关键作用，IL-6抗体可能发挥治疗功效并使癌症患者受益。Tocilizumab是靶向人IL-6受体的重组人源化单克隆抗体，特异性结合可溶性和膜结合IL-6受体并抑制信号转导。Siltuximab是靶向人IL-6受体的单克隆抗体，2014年4月22日被FDA批准用于治疗多中心Castleman病患者。 JAK/STAT信号通路在癌症中的重要作用提示靶向该通路作为潜在的抗癌策略。抑制JAK/STAT信号通路已被证明可下调细胞增殖和存活、减少干细胞特性和炎症反应、抑制侵袭和转移、改善恶性肿瘤中的免疫抑制。Ruxolitinib是Incyte公司开发的首创、强效、ATP竞争性小分子JAK1/2抑制剂（JAK1 IC50=3.3 nM，JAK2 IC50=2.8 nM）。Pacritinib是JAK2和FLT-3的强效抑制剂（IC50分别为23和22 nM），2022年2月被FDA加速批准用于治疗中危或高危原发或继发性骨髓纤维化成人患者。 靶向衰老细胞 衰老细胞通过激活SASP向邻近活癌细胞以及肿瘤微环境中的其他细胞传递信号分子。SASP涉及释放大量生物活性蛋白趋化因子、细胞因子和蛋白酶，在肿瘤发生中发挥双刃剑效应。一方面SASP通过维持衰老程序、永久阻断正常细胞的肿瘤转化以及招募免疫细胞清除体内受损或表达致癌基因的细胞来发挥肿瘤抑制作用，另一方面一些SASP因子具有促肿瘤作用。 靶向衰老细胞的策略包括senolytics和senomorphics两大类。Senolytics选择性地消除衰老细胞，而senomorphics调节SASP的排泄，可能保留衰老细胞的SASP依赖性促肿瘤效应并发挥协同抗肿瘤作用。IL-6单克隆抗体siltuximab、多信号抑制剂二甲双胍和JAK抑制剂ruxolitinib可减少SASP，从而减少SASP诱导的促肿瘤和损伤效应。雷帕霉素作为mTOR抑制剂，已被发现通过抑制mTOR减少SASP，并限制衰老旁观成纤维细胞对前列腺癌的生长促进作用。 肿瘤标志物靶向治疗的挑战与展望 耐药性挑战 靶向治疗的耐药性仍是临床实践中的严重挑战。以KRAS抑制剂为例，获得性耐药机制包括KRAS改变、改变的垂直信号级联以及肿瘤微环境的变化。HGF/c-MET抑制剂的获得性耐药与c-MET扩增和过表达、c-MET突变、平行信号通路的激活以及HGF分泌的诱导相关。PARP抑制剂的获得性耐药通常由药物靶点相关效应、BRCA1/2功能恢复以及DNA末端保护和/或复制叉稳定性丧失导致。因此如何克服获得性耐药以及提高靶向抑制剂的安全性需要迫切解决。 生物标志物驱动的患者分层 基于生物标志物发现对患者进行适当分层可能有助于识别能够从特定靶向治疗中获益的患者亚群。识别预测性生物标志物以从所有癌症患者中区分出最可能对抗癌治疗产生反应的患者，可提高治疗效率、降低治疗成本并避免不良事件。例如在PD-1/PD-L1抑制剂治疗前通过反映肿瘤免疫微环境和肿瘤细胞内在特征的生物标志物组合进行患者选择，可增强抗PD-1/抗PD-L1治疗的临床效果。精确的患者分层是实现靶向治疗最大临床获益的关键。 结语 基于肿瘤标志物的靶向治疗已成为癌症治疗的主流策略，在过去30年中取得了显著进展。从KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib的获批，到PI3K-AKT-mTOR通路抑制剂、RAF-MEK-ERK通路抑制剂、HGF/c-MET通路抑制剂和DDR通路抑制剂的开发，靶向治疗正在深刻地改变癌症治疗的格局。然而耐药性、毒性和患者选择等挑战仍然存在，需要更深入地阐明靶向治疗耐药的机制以实现癌症患者的精准治疗。肿瘤标志物的发现和应用为靶向治疗提供了坚实的科学基础，推动着精准医学不断向前发展。 参考资料：Tumor biomarkers for diagnosis, prognosis and targeted therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 20;9(1):132

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 沙晓威 RAS靶点可行性的证明，正压缩所有追赶者的时间表。至少，MNC正在加快布局。 4月，艾伯维与Kestrel Therapeutics达成合作，获得口服小分子pan-KRAS抑制剂全球权益； 6月，强生以10亿美元现金收购Firefly Bio，获得针对KRAS驱动肿瘤的降解抗体偶联药物（DAC）平台； 9月，默沙东以4亿美元首付款引进思璞锐的KRAS G12D（ON）抑制剂，进一步补充相关管线…… 随着MNC对RAS的围剿全面展开，局面也越来越精彩。逻辑在于，MNC凭借极强的资源、能力，不仅能更广泛地布局，而且推动效率极高，既有望加速研发管线的进击，也可能让一些新技术提早落地。 换句话说，MNC成了RAS靶点的最大变量。 / 01 / 藏不住的“野望” MNC对于RAS靶点的兴趣，越来越浓厚了。 最典型的就是默沙东。在RAS领域，默沙东并不是新手，其KRAS G12C抑制剂Calderasib今年已经进入III期临床，聚焦非小细胞肺癌。只是，在K药专利悬崖下，其并未满足于眼下的布局。 今年年初，默沙东收购Revolution Medicines的传闻不断。近期，则是直接以4亿美元首付款、总额最高达数十亿美元的交易规模，引进思璞锐的KRAS G12D（ON）抑制剂。目前，该分子仍只处于早期临床阶段，4亿美元首付款也凸显了默沙东对该领域的厚望。 事实上，默沙东只是MNC盯上RAS的缩影。 4月份，艾伯维的入局也充分体现了这一点。当时，艾伯维选择与Kestrel Therapeutics达成合作，获得口服小分子pan-KRAS抑制剂KST-6051的相关权益。 肿瘤一直不是艾伯维的强项，在KRAS上此前也涉足不多，但即便如此，艾伯维依然愿意给出14.5亿美元的高价，要知道KST-6051仅仅进入I期临床，进度上无优势。艾伯维希望押注一个可能性。 诺华的出手，更是印证了MNC对RAS的热度。 2026年10月，诺华公开了其以pan-RAS抑制剂为payload的ADC技术平台专利，实施例中包含B7H3/pan-RAS ADC、EphA2/pan-RAS ADC分子。 一直以来，诺华都认为，ADC过于热闹，不值得押注，直到今年才开始转变思路。而RAS，可以说是其ADC布局的试水。这也足见诺华对RAS赛道的看重。 / 02 / 更全、更快、更好 MNC的入局，对于biotech来说，是不容忽视的冲击波。毕竟，在资源和能力这一块，MNC独树一帜。目前来看，在布局全面性和效率层面，MNC已经率先制造出紧迫感。 罗氏是最典型的代表。 在布局层面，罗氏已经是RAS领域最全面的企业之一。 2026研发会上，罗氏展示了覆盖多个KRAS突变亚型的研发管线，包括KRAS G12C抑制剂divarasib、pan-RAS抑制剂RG6505、KRAS G12D抑制剂RG6620、KRAS G12V抑制剂RO7836748等，并表示将持续探索其他突变亚型的治疗机会。 其中divarasib已经在临床中展现出明确的竞争力。2026年7月，罗氏宣布，III期Krascendo 1头对头研究中，在既往接受过治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，divarasib在PFS、OS两个终点上优于已获批上市的sotorasib或adagrasib。 此外，罗氏还在进一步探索divarasib与其他疗法的联合方案，包括推进其联合K药用于KRAS G12C突变非小细胞肺癌一线治疗的III期研究，以及探索术后辅助治疗场景，扩大产品的应用范围与潜在市场空间。 更值得关注的是罗氏的临床能力与效率。Krascendo 1头对头研究，338 例、25 个国家、150 个中心，从入组到主要终点完成只用 20 个月。同样是二线 KRAS G12C 肺癌，罗氏比 KRYSTAL-12 快约 14 个月，比 CodeBreaK 200 快约 6 个月。 进展同样迅速的还有RO7836748。从概念到如今已经落地，10月8日，罗氏RO7836748薄膜包衣片的临床试验申请获NMPA默示许可，用于治疗RAS G12V突变的实体瘤患者。可以说，罗氏目前是全球进展最快的KRAS G12V抑制剂开发药企之一。 不仅能够后来居上，甚至开始领跑，这也正是MNC带来的压迫感。 / 03 / 促进生态正循环 当然，MNC的入场，也会推动整个RAS生态进入正循环，可能会推动更多下一代技术的落地。从布局来看，MNC在盯着前沿技术。 例如，勃林格殷格翰基于广谱KRAS的创新，ACBI3、ACBI4是BI的两款pan-KRAS降解剂。 与抑制剂相比，降解剂的优势在于抑制更持久、耐药风险更低，缺点则在于只靶向KRAS突变，且分子量较大、口服生物利用度较低。 临床前研究显示，ACBI3可选择性降解17种最常见KRAS突变体中的13种（包括最常见的G12D）；迭代产物ACBI4更进一步，专门靶向GTP结合的激活态KRAS（KRAS-on），即使亲和力较低也能有效降解。当然，两款产品仍处于临床前阶段，相关优势仍需后续研究验证。 不同企业的技术选择，也与自身已有的平台和研发能力有关。比如阿斯利康，其细胞疗法是长期重点布局方向，而围绕KRAS，公司也做了尝试。 其靶向KRAS G12D的TCR-T项目AZD0240、NT-112目前已进入临床研究。有趣的是，含有KRAS G12D的突变肽段可由高频HLA等位基因HLA-A*11:01有效提呈至细胞表面，这种良好的pMHC复合物结合能力与人群覆盖度，使"不可成药"的KRAS G12D成为TCR-T细胞治疗的理想靶点。 除了探索细胞治疗外，阿斯利康管线中还有与加科思合作推进的pan-KRAS抑制剂JAB-23E73，补齐了抑制剂空白。 更多MNC正在加入推动下一代技术落地的过程中。 2026年9月，GSK以1.1亿美元首付款、总额最高12.95亿美元，获得和黄医药HMPL-A830在中国以外市场的独家开发与商业化权益，该候选药物是一款KRAS-EGFR ATTC。 其思路是将靶向EGFR的抗体与广谱KRAS有效载荷相结合，借助受体的内化作用，实现更精准、更特异的递送。 尽管该药目前尚未进入临床阶段，但GSK对这一创新路径表示认可。在最新的摩根士丹利大会上，GSK将未来BD管线的方向定为未满足需求、系统化重建、聚焦同类最佳或全球首创，HMPL-A830显然符合这一标准。 更激进的是直接收购。2026年6月，强生宣布以10亿美元现金收购Firefly Bio，后者拥有针对KRAS驱动肿瘤的Firelink™ DAC平台。 在MNC的努力下，更多看起来遥不可及的技术，会加速落地，给更多患者带来更好的选择。 / 04 / 总结 从安进、BMS在KRAS领域遭遇商业化困局和监管挫折，到Revolution相关药物近期因不同KRAS亚型疗效差异引发的审评争议，RAS赛道正在释放一个明确信号：窗口依然存在。 这也是MNC加速布局RAS的共同逻辑。无论是通过并购与合作引入新资产，还是依靠内部研发持续推进，都在用资本和规模优势堆砌竞争壁垒。 归根结底，RAS已成为MNC难以绕开的必争之地。当然，MNC可以快速进入赛道，创新可以带来差异化优势，但最终决定成败的还是临床价值。 谁能成为RAS靶点领域的王，还需要时间给出答案。