Divarasib

写意人物丨陆舜教授：从PI的角度看中国创新药的发展 陆舜教授：有的放矢，做肺癌研究领域的“领潮儿” 陆舜教授：沃利替尼有望成为首个代表中国走向全球的肺癌靶向创新药物陆舜：引领中国抗肿瘤药物研发，将肺癌变成慢性病他的愿望：让肺癌变成慢性病——访上海市胸科医院肿瘤科主任陆舜教授推动行业前行的力量-十大医学创新专家推动行业前行的力量-十大医学新锐 走进中国科学院大学附属肿瘤医院浙江省肿瘤医院I期临床试验病房中国科学院大学附属肿瘤医院浙江省肿瘤医院I期临床试验病房进修人员招聘公告 中国科学院大学附属肿瘤医院浙江省肿瘤医院I期临床试验病房临床试验汇总上海交通大学附属胸科医院肿瘤中心临床试验汇总 时代背景 赶潮儿1999-2009 1999年，中国国家食品药品监督管理总局CDA成立，中国自此有了真正药物临床试验质量管理规范GCP指导原则。那时，我国肺癌学者紧跟国外潮流，按国际的临床标准做临床试验。大多临床研究都由国外学者设计方案，当时的中国只能照本宣科。在这10年当中我们和外国人学习临床试验怎么做，临床试验方案是外国学者定的，我们只是执行，只是在贡献患者，没有话语权。 弄潮儿2009-2019 2009年，振奋人心的IPASS研究发表，这是中国肺癌学者的姓名首次登上了权威N Engl J Med。届时，我国在自身基础上参与国际大型研究设计。在肺癌领域的临床试验中，中国很多学者开始担任研究的领头人和研究委员会成员，我们参加了方案的讨论，最终的试验方案也根据我们的意见做了一些修订，包括对照组的化疗剂量等方面。虽然我们很少有机会做领头人，但是我们有话语权，可以对试验方案提出我们的意见。 领潮儿2019- 在越来越多的研究中我们开始担任领头人。这有两个原因：一是得益于前20年我们临床医生对临床研究的理解积累、贡献和影响；第二个也是得益于中国创新药企业的发展，中国药厂做的药，临床研究中肯定会有中国人做领头人。 中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索2019-2059四部曲。致敬经典，传承未来丨中国胸部肿瘤原创临床研究二十年心路历程2007-2029长三角肺癌团魂丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索迎难而上的亮剑精神 重要历史事件——CTONG成立2007成立于赶潮儿阶段末期，发展于弄潮儿阶段并达到高潮。读书笔记丨感恩并传承CTONG-中国肺癌原创临床研究 CTONG启动会：2007年第十届全国肺癌大会 踏歌而行-中国胸部肿瘤研究协作组十年发展历程2007-2017发布会：2017年第七届中国肿瘤学临床试验发展论坛 CTONG YOUNG成立：2023年第十三届中国肿瘤学临床试验发展论坛 重要历史事件——ECLUNG成立2019成立于领潮儿阶段初期。 长三角肺癌协作组ECLUNG启动会：2019年第八届西湖肺癌论坛 迎难而上-长三角肺癌十年发展史2019-2029 砥砺前行-长三角肺癌二十年发展史2019-2039 踏歌而行-长三角肺癌三十年发展史2019-2049 传承发展-长三角肺癌四十年发展史2019-2059 ECLUNG YOUNG成立：2021年首届长三角肺癌博士研究论坛 我们的事业：中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索 中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索 长三角肺癌临床试验方面有着非常深厚的历史文化底蕴，回顾历史我们发现中国临床肿瘤领域三大前辈孙燕，廖美琳，管忠震中，廖美琳教授是唯一一位专注肺癌的资深大咖，1970年在国内成立首个肺癌化疗专业病房，2004年作为主要研究者代表中国大陆肺癌学界参与首项国际多中心临床研究INTEREST研究，2003年开始举办首届上海国际肺癌论坛，2012年开始举办首届中瑞国际肺癌论坛，并持续至今，影响力深远。陆舜教授在肺癌临床试验方面有着非常丰富的经验，中国首个、世界第二的肺癌第三代EGR靶向药物阿美替尼获批上市，这是中国自主研发的第三代EGR靶向药，打破了晚期肺癌治疗耐药后只能依赖一种进口药的困境；中国自主研发的创新1.1类新药赛沃替尼获中国国家药品监督管理局批准上市，可用于治疗MET14号外显子跳跃突变阳性的晚期非小细胞肺癌NSCLC患者，作为在全球范围内的首次获批，赛沃替尼不仅填补了中国此类靶向药的空白，还有望成为首个代表中国走向世界的肺癌靶向创新药物；吡咯替尼是首个由中国自主研发的新一代HER2受体抑制剂，在临床研究中疗效远超同类产品。陆舜教授和宋正波教授领衔的吡咯替尼临床研究在国际上首次证实HER2扩增晚期非小细胞肺癌NSCLC患者疗效显著，为扩展吡咯替尼在HER2扩增晚期非小细胞肺癌NSCLC的适应症做出了历史性贡献， 为了响应“长三角一体化发展规划”，推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、中国科学院大学附属肿瘤医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、皖地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。 长三角肺癌青年博士研究团队长三角肺癌新生代把中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索作为奋斗的事业，迎难而上作为中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索的方向标，长三角肺癌新生代结合时代背景特征在未来四十年时间2019-2059选择迎难而上，勇于向各种艰难困苦挑战和亮剑。 “爬雪山”和“过草地” 长三角肺癌邀请函长三角肺癌临床试验转化研究合作邀请函丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索样本库系列研究合作邀请函丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索长三角肺癌真实世界研究合作邀请函丨中国胸部肿瘤临床试验转化研究长三角模式探索 长三角肺癌基金系列长三角肺癌英才计划基金申请公告长三角肺癌新产品新技术研发-领航计划基金申请公告长三角肺癌新药研发-扬帆计划基金申请公告 肺癌 手术 N Engl J Med N Engl J Med Lobar or sublobar resection for peripheral stage IA non-small-cell lung cancer2023 化疗/抗血管生成 N Engl J Med N Engl J Med Chemotherapy with or without radiation therapy in limited small-cell carcinoma of the lung1987 N Engl J Med N Engl J Med Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer1992 N Engl J Med N Engl J Med A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer1994 N Engl J Med N Engl J Med Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide1999 N Engl J Med N Engl J Med A randomized trial of postoperative adjuvant therapy in patients with completely resected stage II or IIIA non-small-cell lung cancer. Eastern Cooperative Oncology Group2000 N Engl J Med N Engl J Med Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer2002 N Engl J Med N Engl J Med Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer2002 N Engl J Med N Engl J Med A randomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung2004 N Engl J MedIALT N Engl J Med Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer2005 N Engl J MedJBR.10 N Engl J Med Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer2005 N Engl J MedECOG4599 N Engl J Med Paclitaxel-carboplatin alone with bevacizumab for non-small-cell lung cancer 放疗 N Engl J Med N Engl J Med Effects of postoperative mediastinal radiation on completely resected stage II and stage III epidermoid cancer of the lung1986 N Engl J Med N Engl J Med A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer1990 N Engl J Med N Engl J Med A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer1992 N Engl J Med N Engl J Med Initial chemotherapeutic doses and survival in patients with limited small-cell lung cancer1993 N Engl J Med N Engl J Med Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group1999 N Engl J Med N Engl J Med Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer2007 N Engl J MedDeLLphi-304 N Engl J Med Tarlatamab in small cell lung cancer after platinum-based chemotherapy2025 靶向-EGR N Engl J Med N Engl J Med Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib2004 N Engl J Med N Engl J Med EGR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib2005 N Engl J MedBR21 N Engl J Med Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer2005 N Engl J Med N Engl J Med Erlotinib in  lung cancer——Molecular and clinical predicotrs of outcome2005 N Engl J Med N Engl J Med Detection of mutations in EGR in circulating lung cancer cells2008 N Engl J MedIPASS N Engl J Med Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma2009 N Engl J Med N Engl J Med Screening for Epidermal Growth actor Receptor mutations in lung cancer2009 N Engl J MedNESJOG002 N Engl J Med Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGR2010 N Engl J MedAURA N Engl J Med AZD9291 in EGR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer2015 N Engl J MedNCT01526928 N Engl J Med Rociletinib in EGR-mutated non-small-cell lung cancer2015 N Engl J MedAURA3 N Engl J Med Osimertinib or platinum-pemetrexed in EGR T790M-positive lung cancer2016 N Engl J Med N Engl J Med Osimertinib in untreated EGR-mutated advanced non-small-cell lung cancer2017 N Engl J Med N Engl J Med Tracking the evolution of non-small-cell lung cancer2017 N Engl J MedADAURA N Engl J Med Osimertinib in resected EGR-mutated non-small-cell lung cancer2020 N Engl J Med N Engl J Med Overall survival with osimertinib in untreated, EGR-mutated advanced NSCLC2020 N Engl J MedADAURA N Engl J Med Osimertinib in resected EGR-mutated NSCLC2023 N Engl J Med2 N Engl J Med Osimertinib with or without chemotherapy in EGR-mutated advanced NSCLC2023 N Engl J MedPAPILLON N Engl J Med Amivantamab plus chemotherapy in NSCLC with EGR exon 20 insertions2023 N Engl J MedN Engl J Med Osimertinib after chemoradiotherapy in stage III EGR-mutated NSCLC2024 N Engl J MedMARIPOSAN Engl J Med Amivantamab plus lazertinib in previously untreated EGR-mutated advanced NSCLC2024 N Engl J MedOptiTROP-Lung04N Engl J Med Sacituzumab tirumotecan in EGR-TKI-resistant, EGR-mutated advanced NSCLC2025 靶向-ALK N Engl J MedPROILE 1001 N Engl J Med Anaplastic Lymphoma Kinase inhibition in non-small-cell lung cancer2010 N Engl J Med N Engl J Med EML4-ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors2010 N Engl J MedNCT00585195 N Engl J Med Crizotinib in ALK-rearranged inflammatory myofibroblastic tumor2010 N Engl J MedPROILE 1007 N Engl J Med Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer2013 N Engl J MedPROILE 1014 N Engl J Med irst-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer2014 N Engl J MedNCT01283516 N Engl J Med Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer2014 N Engl J Med N Engl J Med Resensitization to crizotinib by the lorlatinib ALK resistance mutation L11982016 N Engl J MedALEX N Engl J Med Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer2017 N Engl J MedALTA-1L N Engl J Med Brigatinib versus crizotinib in ALK-positive non-small cell lung cancer2018 N Engl J MedCROWN N Engl J Med irst-line lorlatinib or crizotinib in advanced ALK-positive lung cancer2020 N Engl J MedALINAN Engl J Med Alectinib in resected ALK-positive non-small-cell lung cancer2024 靶向-ROS1 N Engl J MedPROILE 1001 N Engl J Med Anaplastic Lymphoma Kinase inhibition in non-small-cell lung cancer2010 N Engl J Med N Engl J Med Acquired resistance to crizotinib from a mutation in CD74-ROS12013 N Engl J MedNCT00585195 N Engl J Med Crizotinib in ROS1-rearranged non-small-cell lung cancer2014 N Engl J MedTRIDENT-1 N Engl J Med Repotrectinib in ROS1 fusion-positive non-small-cell lung cancer2024 靶向-MET N Engl J MedVISION N Engl J Med Tepotinib in non-small-cell lung cancer with MET exon 14 skipping mutations2020 N Engl J Med N Engl J Med Capmatinib in MET exon 14-mutated or MET-amplified non-small-cell lung cancer2020 靶向-RET N Engl J Med N Engl J Med Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer2020 N Engl J MedLIBRETTO-431 N Engl J Med irst-line selpercatinib or chemotherapy and pembrolizumab in RET fusion-positive NSCLC2023 靶向-HER2 N Engl J MedDESTINY-Lung01 N Engl J Med Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non-small-cell lung cancer2021 N Engl J MedBeamion LUNG-1 N Engl J Med Zongertinib in previously treated HER2-mutant non-small-cell lung cancer2025 N Engl J MedSOHO-01 N Engl J Med Sevabertinib in advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer2025 靶向-KRAS N Engl J Med N Engl J Med Mutational activation of the K-ras oncogene. A possible pathogenetic factor in adenocarcinoma of the lung1987 N Engl J MedCodeBreaK100 N Engl J Med KRAS G12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors2020 N Engl J MedCodeBreaK100 N Engl J Med Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation2021 N Engl J Med N Engl J Med Acquired resistance to KRAS G12C inhibition in cancer2021 N Engl J MedKRYSTAL-1 N Engl J Med Adagrasib in non-small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation2022 N Engl J MedNCT04449874 N Engl J Med Single-agent divarasib(GDC-6036) in solid tumors with a KRAS G12C mutation2023 靶向-BRA N Engl J MedNCT01524978 N Engl J Med Vemurafenib in multiple nonmelanoma cancers with BRA V600 mutations2015 靶向-NTRK N Engl J Med N Engl J Med Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children2018 靶向-NRG1 N Engl J MedeNRGy N Engl J Med Efficacy of zenocutuzumab in NRG1 fusion-positive cancer2025 靶向-GR N Engl J Med N Engl J Med  免疫-PD-1/PD-L1 N Engl J Med N Engl J Med Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer2012 N Engl J Med N Engl J Med Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer2012 N Engl J MedKEYNOTE-001 N Engl J Med Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer2015 N Engl J Med (CheckMate 017) N Engl J Med Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer2015 N Engl J MedCheckMate 057 N Engl J Med Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer2015 N Engl J MedKEYNOTE-024 N Engl J Med Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1 positive non-small-cell lung cancer2016 N Engl J MedCheckMate 026 N Engl J Med irst-line nivolumab in stage IV or recurrent non-small-cell lung cancer2017 N Engl J Med N Engl J Med Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer2017 N Engl J MedKEYONTE 189 N Engl J Med Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer2018 N Engl J Med (KEYONTE 407) N Engl J Med Pembrolizumab plus chemotherapy for squamous non-small-cell lung cancer2018 N Engl J MedIMpower133 N Engl J Med irst-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer2018 N Engl J MedIMpower150 N Engl J Med Atezolizumab for first-line treatment of metastatic nonsquamous NSCLC2018 N Engl J MedCheckMate 227 N Engl J Med Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden2018 N Engl J Med N Engl J Med Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC2018 N Engl J Med N Engl J Med Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer2018 N Engl J MedCheckMate 159 N Engl J Med Neoadjvant PD-1 blockade in resectable lung cancer2018 N Engl J MedCheckMate 227 N Engl J Med Nivolumab plus ipilimumab in advanced non-small-cell lung cancer2019 N Engl J Med N Engl J Med Atezolizumab for first-line treatment of PD-L1-selected patients with NSCLC2020 N Engl J MedCheckMate 816 N Engl J Med Neodjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer2022 N Engl J MedKEYONTE 671 N Engl J Med Perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer2023 N Engl J MedNADIM IIN Engl J Med Perioperative nivolumab and chemotherapy in stage III non-small-cell lung cancer2023 N Engl J MedAEGEANN Engl J Med Perioperative durvalumab for resectable non-small-cell lung cancer2023 N Engl J MedKEYONTE 671 N Engl J Med Talatamab for patients with previously treated small-cell lung cancer2023 N Engl J MedCheckMate 77T N Engl J Med Perioperative nivolumab in resectable lung cancer2024 N Engl J MedADRIATICN Engl J Med Durvalumab after chemoradiotherapy in limited-stage small-cell lung cancer2024 20 N Engl J MedCheckMate 816 N Eng J Med Overall survival with neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in lung cancer2025 读书笔记丨历史回顾肺癌靶向免疫治疗研究进展里程碑研究-第一季 读书笔记丨历史回顾肺癌靶向免疫治疗研究进展里程碑研究-第二季 读书笔记丨历史回顾肺癌靶向免疫治疗研究进展里程碑研究-第三季 读书笔记丨历史回顾肺癌靶向免疫治疗研究进展里程碑研究-第四季 食管癌 N Engl J Med N Engl J Med Combined chemotherapy and radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer of the esophagus1992 N Engl J Med N Engl J Med A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma1996 N Engl J Med N Engl J Med Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus1997 N Engl J Med N Engl J Med Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer1998 N Engl J Med N Engl J Med Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus2002 N Engl J MedMAGIC N Engl J Med Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer N Engl J Med N Engl J Med Capecitabine and oxaliplatin for advanced esoph-agogastric cancer2008 N Engl J Med N Engl J Med Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer2012 N Engl J MedNCT00937456 N Engl J Med Hybrid minimally invasive esophagectomy for esophageal cancer2019 N Engl J MedCheckMate 577 N Engl J Med Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer2021 N Engl J MedCheckMate 648 N Engl J Med Nivolumab combination therapy in advanced esophageal squamous-cell carcinoma2022读书笔记丨胸部肿瘤之食管癌重要临床研究阶段汇总 胸腺上皮肿瘤 N Engl J Med N Engl J Med 读书笔记丨胸部肿瘤之胸腺上皮肿瘤重要临床研究阶段汇总 间皮瘤 N Engl J Med N Engl J Med 读书笔记丨胸部肿瘤之间皮瘤重要临床研究阶段汇总 整理者

子宫内膜癌的生物标记物研究已从传统病理特征与单基因检测，全面迈入以分子分型、多组学整合及肿瘤微环境解析为核心的精准医学阶段。临床中，POLE 超突变型、MMRd/MSI‑H、p53 异常及 NSMP 等分子亚型已构成分层管理的基础框架，并持续指导个体化治疗策略的优化。 与此同时，研究重点正逐渐扩展至更具潜在临床价值的新兴生物标记物，包括 HER2、TROP2、FRα、PIK3CA、PTEN、CTNNB1 以及 KRAS 等关键信号通路基因。这些标记物不仅在靶向治疗与 ADC（抗体‑药物偶联物）开发中展现出强劲前景，也为免疫治疗敏感性预测、耐药机制解析与复发风险评估提供新的切入点。 子宫内膜癌分子分型：TCGA与ProMisE TCGA 和 ProMisE 是目前子宫内膜癌常用的两种分子分型方法。 TCGA 通过全外显子测序、RNA测序、甲基化芯片、蛋白质芯片将子宫内膜癌分为四类：POLE 超突变型、MSI 高突变型、拷贝数低型（MSS）和拷贝数高/p53 异常型，不同分型在突变特征和预后上差异明显。 相比之下，ProMisE 分型通过 IHC 和基因测序，以更简便的流程将患者分为 POLE EDM、MMR‑D、p53 野生型和 p53 异常型，结果与 TCGA 基本对应，更便于临床操作。简单来说，TCGA 提供深入的基因组分类，而 ProMisE 则把这些分类转化成临床更容易使用的检测流程。 各大指南（NCCN、ESMO、ESGO、CAP 等）均建议对子宫内膜癌进行统一的分子诊断流程。核心检测包括 POLE 突变、MMR/MSI 状态与 p53 表达，部分指南也推荐在适当情况下检测 TMB 与 NTRK 融合。NCCN 提供了清晰的步骤式路径：先评估 POLE 突变，再通过 MMR/IHC 判断是否为 MSI‑H/dMMR，其余病例再依据 p53 表达区分为拷贝数低或拷贝数高亚型。整体而言，指南共同目标是确保所有 EC 患者接受一致且可操作的分子分型，以指导预后评估与治疗选择。 在子宫内膜癌的多重分型处理中，若同一肿瘤同时具备多个分子特征，分型需遵循固定的优先级规则：POLEmut 的优先级最高，因此无论与 MMRd 或 p53abn 共同出现，都应归类为 POLEmut 型；当不存在 POLEmut，但出现 MMRd 与 p53abn 时，则以 MMRd 为主导分型。这一原则确保在多重突变共存的情况下，始终以最具预后和生物学意义的分型作为最终分类依据。FDA 批准的与 EC 相关生物标志物的伴随诊断（CDx） NTRK NTRK 融合虽在子宫内膜癌（EC）中较为罕见（全球真实世界研究中阳性率约 0.19%），但由于其对抗 TRK 靶向治疗高度敏感，因此被视为一类重要的泛肿瘤生物标志物。 当前，NTRK 融合检测可通过 NGS、PCR、FISH 或 IHC 完成，其中 NGS 是最常用且最能全面识别融合事件的方法。多个国际权威指南（NCCN、CAP、SGO、ESGO/ESTRO/ESP、ESMO、Pan‑Asian ESMO、JSMO/JSCO/JCA、Brazilian及ISGP）均将 NTRK 纳入建议检测项目，尽管检测优先级在不同指南中有所差异，但整体趋势是：在无法解释的进展性或晚期实体瘤中，应优先考虑 NTRK 融合检测。 在治疗层面，只要确诊存在 NTRK 融合，无论肿瘤来源为何，患者均可从 TRK 抑制剂中获益。目前获批用于 NTRK 融合阳性实体瘤的靶向治疗包括拉罗替尼（Larotrectinib）与恩曲替尼（Entrectinib），两者已在美国、欧洲、日本及中国等市场获批，适用于局部不可切除、转移性或经多线治疗失败的 NTRK 融合阳性患者。总体而言，尽管其在子宫内膜癌中的发生率极低，但 一旦检测到 NTRK 融合，靶向治疗即可成为高度有效且优先选择的治疗方案，因此国际指南均强调在合适人群中进行检测，以最大化精准治疗机会。 HER2 HER2 是子宫内膜癌（尤其是浆液性 EC 和 p53 异常亚型）中重要的新兴生物标志物，其异常表达通常与更高肿瘤侵袭性和较差预后相关。由于目前 EC 中尚无统一的 HER2 检测及判读标准，不同研究采用的 IHC 与 FISH 方法存在差异，从而导致 HER2 阳性率波动较大：文献报道FISH 扩增率约 4%–69%，IHC 过表达率约 18%–80%；在浆液性 EC 中多为25–28%，透明细胞癌约38%。尽管如此，HER2 仍被视为具有临床潜力的治疗靶点。 在治疗方面已有多种HER2靶向策略进入子宫内膜癌研究，如曲妥珠单抗±帕妥珠单抗联合化疗正用于 HER2 阳性浆液性 EC 的 II/III 期研究（NCT05256225），T‑DM1 已在 HER2 扩增实体瘤中展现活性（NCT02675829），而T‑DXd（Enhertu）则在多癌种 HER2 表达肿瘤中显示显著疗效，Destiny‑Pan Tumor02 的 EC 亚组 ORR 达 57.5%，被认为是最具潜力的 HER2 阳性 EC ADC。与此同时，新一代 ADC 或双特异抗体如 DB‑1303、BDC‑1001、Zanidatamab 等也处于多项 I/II 期试验阶段。此外，小分子 HER2 TKI 方面，吡咯替尼在 HER2 激活突变或扩增实体瘤（包括 EC）中表现出一定活性，并有 IV 期真实世界研究正在中国开展。HER2 ADC 类药物（如 T‑DXd）在早期研究中表现出令人鼓舞的疗效，使 HER2 成为未来子宫内膜癌精准治疗的重要方向。 p53 p53/TP53wt 正作为子宫内膜癌中的新兴生物标志物受到关注，尤其在多项研究中显示其可作为筛选潜在获益人群的依据；其中选择性核输出抑制剂塞利尼索Selinexor 在TP53wt患者中展现出显著且持久的无进展生存改善(PFS 可达 27.4 个月），并已在多国开展多项 II/III 期试验以验证其在复发或晚期 EC 中的疗效；整体来看，TP53wt可能成为未来EC精准治疗的重要分层指标，而塞利尼索是当前开发最深入、最具潜力的相关靶向药物。 p53 异常（TP53mut / p53abn）作为子宫内膜癌中高危生物标志物受到广泛关注，与更高的复发风险和更差预后相关。p53的异常包括过表达、完全缺失、细胞浆染色或亚克隆混合模式中的任何一种。 Keynote B21里面关于p53异常表达的定义 目前多项研究正围绕该人群探索更精准的治疗策略，包括 PARP 抑制剂在 p53abn EC 中的潜在敏感性、Adavosertib（WEE1 抑制剂）在多研究中展现的活性，以及正在进行的多项小分子抑制剂与免疫治疗联合方案（如 PC14586 针对 p53 Y220C 突变的小分子再激活剂联合 PD‑1 抑制剂），同时也有围绕 p53abn 的前瞻性 III 期试验正在开展；总体来看，TP53 异常 EC 正成为重要的靶向研究方向，相关新药研发在 2026–2030 年将陆续读出关键结果，有望为该高危亚型带来更明确的精准治疗选择。 TROP2 TROP2 是一种在多种实体瘤中高表达的跨膜糖蛋白，在子宫内膜癌（EC）中也普遍上调，并与更差的预后相关，因此被视为潜在的重要新兴靶点。研究显示，在一项包含 114 例的子宫内膜癌组织分析中，约 84% 患者呈现中至强阳性 TROP2 表达。由于 TROP2 可通过 IHC 稳定检测，也便于未来作为 ADC 的伴随诊断。 当前临床开发主要集中在 TROP2‑靶向抗体偶联药物（ADC）：其中 sacituzumab govitecan（SG）作为抗‑TROP2‑SN‑38 的 ADC，已在多项实体瘤研究中显示显著疗效，并在 EC 的早期研究中观察到客观缓解；另一款新兴 ADC——MK‑2870（SKB264）由科伦药业/ MSD 开发，已进入多个实体瘤（包括 EC）的 I/II 期试验，探索其在难治人群中的疗效和安全性。总体来看，TROP2 具有明确的生物学基础和较高的表达率，但在子宫内膜癌中的临床数据仍处早期，需要更多试验来验证其真实治疗价值。 FRα FRα（叶酸受体 α）是一种在多种肿瘤中高表达的跨膜蛋白，在子宫内膜癌中表达率较高（约 41–85%），尤其在浆液性及高分级类型中更为常见，且其在正常组织中表达有限，使其成为理想的靶点，便于通过 IHC 进行检测； 目前FRα靶向药物主要以ADC为主，如索米妥昔单抗已在卵巢癌中获批并积累大量经验，而其他FRα ADC或新型平台如ELU001、STRO‑002及 AMT‑151等也正在包括 EC 在内的实体瘤中进行早期临床研究，但整体开发尚处于初期阶段，EC 中的证据有限，有待进一步验证其真实治疗价值。 PIK3CA PIK3CA 是PI3K/AKT通路的关键致癌基因，在子宫内膜癌中突变率较高(约 12–39%），并与肿瘤生长、代谢及耐药相关，是最具生物学合理性的靶点之一；其检测可通过PCR或NGS完成，且已有在乳腺癌中获批的伴随诊断可参考。围绕该通路的治疗开发多集中于PI3K抑制剂、AKT/EP4/ER通路联合策略等，但目前在EC中仍以早期临床研究为主，包括 PI3K 抑制剂（如可泮利塞Copanlisib、塞拉贝利Serabelisib）、AKT 抑制剂联合方案（如Ipatasertib + 内分泌治疗），以及更广泛的 PIK3CA/AKT/PTEN 靶向组合探索。总体来看，PIK3CA 作为 EC 中重要的分子标志物具有明确机制基础，但有效靶向方案尚需更多临床数据支持。 ARID1A ARID1A 是 SWI/SNF 染色质重塑复合物的重要组分，突变会导致染色质开放与 DNA 损伤修复受损，在子宫内膜癌中突变率约 33–40%，多见于子宫内膜样EC，是具有明确生物学机制基础的潜在新兴标志物；ARID1A 可通过 IHC、PCR 或 NGS检测，目前尚无直接靶向 ARID1A 的获批药物，但基于其“合成致死”机制，多个早期研究正在探索 ATR/CHK1 抑制剂、EZH2抑制剂及免疫治疗联合方案在ARID1A缺失肿瘤中的潜在获益。总体而言，ARID1A具备良好的生物学合理性，但在子宫内膜癌中的临床转化仍处初级阶段，真实疗效有待进一步验证。 ER/PR ER/PR是经典的激素受体标志物，在子宫内膜癌中具有重要的生物学与临床意义，其中约 57% 为 ER+ 和/或 PR+；其表达不仅反映肿瘤对雌激素/孕激素依赖的程度，也与肿瘤分型及预后密切相关，因此常用于指导内分泌治疗的选择。通过 IHC 可检测ER/PR，且相关靶向方案在乳腺癌等领域已广泛应用；在子宫内膜癌中，内分泌治疗及其联合方案（如 CDK4/6 抑制剂、PI3K/AKT 通路抑制剂等）正在进行多项临床研究，但整体而言，ESR1/PGR 的临床转化已有较成熟经验，可作为识别激素敏感EC患者群的重要标志物。 PTEN PTEN 是子宫内膜癌中最常见的突变基因之一，突变率约 45%，作为关键的肿瘤抑制基因，其缺失会激活AKT‑mTOR 通路并参与肿瘤发生，被认为是 EC 中较早出现的基因事件并与良好预后相关；目前可通过IHC等方法进行检测。尽管PTEN 具有明确的生物学意义，但目前尚无直接靶向PTEN的药物，相关治疗研究主要集中在 PI3K/AKT通路抑制剂或免疫治疗等间接策略的早期临床探索阶段。 KRAS KRAS 是调控 MAPK 及 PI3K/AKT 通路的关键癌基因，在子宫内膜癌中的突变率约 10–30%，多见于子宫内膜样EC，且常与激素受体阳性及较好预后相关；检测可通过 PCR/NGS 完成，且已有多癌种通用的CDx可支持 KRAS 突变识别。尽管 KRAS 突变的生物学基础清晰，但目前可靶向的药物仍主要集中在 KRAS G12C 突变上，相关治疗在 EC 中仍处早期探索阶段，包括司美替尼Selumetinib 这类 MAPK/MEK 通路抑制剂、G12C靶向小分子（如Sotorasib、GDC‑6036、RMC‑6291 等）以及新一代突变特异性抑制剂 LY‑3537982等。总体来看，KRAS是EC中具有明确生物学意义但临床可及性仍有限的标志物，其靶向治疗仍在不断发展。 CTNNB1 CTNNB1是编码β‑catenin的关键基因，参与Wnt信号通路调控，其突变在子宫内膜样 EC 中较为常见，整体发生率约 34%，尤其在NSMP亚型中占比更高，被认为与肿瘤发生早期事件及复发风险增加相关；检测方式以 NGS/IHC为主。尽管其生物学基础明确，但目前仍缺乏直接靶向CTNNB1 的药物，相关临床研究主要集中在间接通路干预，如 DKN‑01（DKK‑1 抑制剂）联合PD‑1抑制剂，以及依维莫司+来曲唑+瑞博西利Ribociclib 等针对 mTOR/CDK 通路的探索，整体仍处早期阶段，疗效价值需进一步验证。 DKK‑1 DKK‑1 是 Wnt 信号通路的关键负调控因子，在子宫内膜癌中常呈高表达并与肿瘤进展、免疫抑制微环境以及较差预后相关，因此被视为潜在的新兴生物标志物；其检测可通过 ELISA、RNAscope或NGS完成。当前开发主要集中在 DKK‑1靶向抗体DKN‑01，已在子宫内膜癌、卵巢癌等多种实体瘤中开展 II 期研究，探索其与化疗或免疫治疗的联合价值，但目前仍缺乏成熟靶向药物及大规模临床证据。总体而言，DKK‑1 具有明确的生物学基础，但在 EC 中的临床转化仍处早期阶段。 B7H4 B7H4 是一种免疫抑制型的 B7 家族检查点分子，在胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和胆道癌等多种肿瘤中过度表达，在胃癌和子宫内膜癌（EC）中与较差预后相关，其表达与 MMR 状态无关并多见于 NSMP（p53 野生型）EC；在 833 例 EC 样本中阳性率约 71.5%，主要通过 IHC 检测。目前多个早期临床项目正在围绕 B7H4 开发，包括单抗（FPA150）、双抗（GEN1047、PF‑07206347）以及 ADC（SGN‑B7H4V、XMT‑1660、AZD8205），共同构成了该靶点正在加速推进的多元化研发管线。 ALCAM ALCAM（CD166）是一种与细胞黏附、迁移和免疫调控相关的黏附分子，在多种实体瘤中过表达并与更强的侵袭性及转移风险相关；在子宫内膜癌（EC）中阳性率达 76.2%，可通过IHC或PCR检测。当前唯一进入临床开发的靶向药物是CytomX的Praluzatamab ravtansine（CX‑2009），基于 Probody技术平台，在 I/II 期研究中展现抗肿瘤活性，并在部分 EC 患者中出现应答，研究于 2020 年完成。该靶点竞争格局空白、潜在差异化机会较大，但目前在 EC 中尚未实现明确的靶点外推，且 EC 不是 CytomX 的核心开发领域，因此相关推进较为有限。 小结 总的来说，子宫内膜癌的精准诊疗正从传统病理走向分子分型时代。TCGA 奠定了“基因组分型”的科学基础，ProMisE 则将其转化为真正可在临床落地的流程。随着 POLE、MMR/MSI、p53 成为标准必检项目，越来越多新兴靶点（如 NTRK、HER2、TROP2、FRα、PIK3CA 等）也在快速推进，为患者带来更多个体化治疗机会。未来，分子分型不仅将决定预后，更会直接影响治疗路径。对每位 EC 患者来说，规范、完整的分子检测，就是迈向精准治疗的第一步。 格物致知13：MSI‑H/dMMR 是如何改变肿瘤治疗路径的？一文读懂免疫新格局 格物致知12：免疫治疗时代，PD-L1能否成为子宫内膜癌的关键标志物？ 格物致知11：帕博利珠单抗在子宫内膜癌免疫治疗中的疗效评估 格物致知（10）：TNBC治疗，我们能期待什么？