A Phase III, Randomized, Open-label Study Evaluating the Efficacy and Safety of Divarasib Compared With Investigator's Choice of Immunotherapy or Observation in Patients With Resected Stage II-III KRAS G12C-Positive Non-small Cell Lung Cancer

The main purpose of this study is to evaluate the efficacy of divarasib compared with investigator's choice of immunotherapy (pembrolizumab or nivolumab) or observation in participants with resected Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog glycine 12 to cysteine (KRAS G12C)-positive Stage II-IIIB NSCLC, regardless of tumor programmed death-ligand 1 (PD-L1) status, who have not achieved pathologic complete response (pCR) following neoadjuvant chemoimmunotherapy.

开始日期2026-09-01

申办/合作机构

Roche Holding AG

NCT06793215

/ Recruiting临床3期

A Phase III, Randomized, Open-Label Study Evaluating the Efficacy and Safety of Divarasib and Pembrolizumab Versus Pembrolizumab and Pemetrexed and Carboplatin or Cisplatin in Patients With Previously Untreated, KRAS G12C-Mutated, Advanced or Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of divarasib and pembrolizumab compared with pembrolizumab and pemetrexed and carboplatin or cisplatin, for the first-line treatment of adult participants with KRAS G12C-mutated, advanced or metastatic non squamous non-small cell lung cancer (NSCLC).

开始日期2025-10-24

申办/合作机构

Roche Holding AG

[+1]

NCT06835465

/ Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label, Single-Dose, Two-Period, Fixed Sequence, Crossover Study to Determine the Effect of Rifampin on the Pharmacokinetics of Divarasib in Healthy Subjects

This is a phase 1, open-label, two-period, fixed sequence drug-drug interaction study to evaluate the impact of multiple doses of rifampin on the pharmacokinetics (PK) and safety of divarasib in healthy participants.

开始日期2025-02-21

申办/合作机构

Genentech, Inc.

100 项与地伐雷塞相关的临床结果

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100 项与地伐雷塞相关的转化医学

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100 项与地伐雷塞相关的专利（医药）

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项与地伐雷塞相关的文献（医药）

2026-10-01·JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B-ANALYTICAL TECHNOLOGIES IN THE BIOMEDICAL AND LIFE SCIENCES

Development and validation of an LC–MS/MS method for the quantification of the KRASG12C inhibitor divarasib

Article

作者: Beijnen, Jos H ; Bui, Viët ; van Winden, L J ; Rijmers, Jamie ; van Tellingen, Olaf ; Schinkel, Alfred H ; Lebre, Maria C

Divarasib is a newly developed covalent KRAS^G12C inhibitor, currently under clinical investigation in a phase 3 trial in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). At the moment, very limited pharmacokinetic data are publicly known. However, obtaining more insight into the pharmacokinetic properties of divarasib is important, since this may provide a better understanding of its efficacy and safety risks. Pre-clinical studies have been performed in mouse models to evaluate the effect of drug transporters and drug-metabolizing enzymes on the plasma exposure and tissue distribution of divarasib. Therefore, a reliable quantification method is required. To our knowledge, no bioanalytical assay of divarasib has been published yet. Therefore, in this study we developed and validated an assay to quantify divarasib in human plasma and in eight different mouse-related matrices, and partially in mouse plasma, using liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). The method was initially evaluated over a concentration range of 1-10,000 nM. However, due to carry-over observed at 10,000 nM, the validated calibration range was established at 1-2000 nM, with matrix-dependent LLOQs of 1-10 nM. Erlotinib was used as an internal standard and acetonitrile was utilized to perform protein precipitation as sample pretreatment. Divarasib demonstrated stability in human plasma and in mouse plasma and tissue homogenates under various experimental conditions. A pilot in vivo study showed the applicability of our validated LC-MS/MS method. Ongoing clinical trials may collect plasma samples, and this developed method enables quantification of divarasib in both mouse and human plasma samples.

2026-05-28·CANCER INVESTIGATION

A Systematic Review of the Efficacy of KRAS p.G12C Inhibitors in Metastatic Colorectal Cancer: The Current State of Science

Review

作者: Baytar, Doga Kahramangil ; Benny, Jame Mathew ; Boby, Jeffrey Mathew ; Peniche, Paola Zinser ; Sahin, Ibrahim Halil ; Ilerhunmwuwa, Nosakhare

BACKGROUND:

KRAS p.G12C (c.34G > T) inhibitors have been reported to have varying survival outcomes in CRC patients across studies. Hence, our review aimed to provide a comprehensive understanding of the efficacy and safety of these agents among the CRC population.

METHODS:

Major databases, including but not limited to PubMed and Ovid, were searched for original clinical trials assessing the efficacy or safety of KRAS p.G12C (c.34G > T) inhibitors in CRC patients through May 2025. Studies with non-G12C KRAS-mutated populations were excluded. Data on patient demographics and various variables, including but not limited to OS, PFS, and TRAE incidence, were extracted from included studies.

RESULTS:

Our systematic review analyzed 18 trials and 1011 patients. Adagrasib monotherapy yielded a median PFS of 4.4-5.6 months, an OS of 10-19.8 months, and an ORR of 19-23%, while its combination with cetuximab reported a PFS of 6.9 months, an OS of 13.4-15.9 months and an ORR of 34-46%. Sotorasib monotherapy (960 mg) reported a PFS of 4 months, an OS of 10.6 months, and an ORR of 9.7. When combined with panitumumab, 960 mg sotorasib demonstrated better results with a PFS of 5.6-5.7 months, OS of 15.2 months and an ORR of 12.5-30%. Similarly, divarasib monotherapy led to a PFS of 5.6-6.9 months and an ORR of 20%, while its combination with cetuximab resulted in a PFS of 8.1 months and an ORR of 62.5%. Combination therapy of olomorasib and MK-1084, which are new-generation KRAS p.G12C (c.34G > T) inhibitors, with cetuximab also demonstrated highly promising efficacy with ORR of 38-44% and 50%, respectively. Olomorasib with cetuximab also showed a PFS of 6.6-7.5 months. Nausea, vomiting, diarrhea, rash, and increased AST/ALT were the most common TRAEs.

CONCLUSIONS:

Initial results of KRAS-G12C inhibitors appear highly promising when they are combined with anti-EGFR therapy compared to historical therapeutic agents indicated for patients with chemotherapy-refractory CRC. Encouraging benefits warrant frontline trials with these novel therapeutics.

2026-03-12·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery and Optimization of a Potent, Efficacious, and Brain-Penetrant Inhibitor of KRAS G12C

Article

作者: Tran, John C. ; Yen, Chun-Wan ; Evangelista, Marie ; Hu, Dennis ; de la Cruz, Cecile C. ; Wong, Susan ; Mroue, Rana ; Shao, Cheng ; Wei, Binqing ; Oh, Angela ; Salphati, Laurent ; Purkey, Hans E. ; Hunsaker, Thomas ; Endres, Nicholas F. ; Izrayelit, Yevgeniy ; Gustafson, Amy ; La, Hank ; Merchant, Mark ; Chan, Emily ; Wang, Yanguang ; Chan, Connie ; Hsu, Peter ; Saenz-Lopez Larrocha, Pablo ; Wang, Weiru ; Landry, Matthew L. ; Zhou, Yuhui ; Beresini, Maureen ; Mao, Jialin ; Lian, Qihui ; Malhotra, Sushant ; Siu, Michael ; Plise, Emile ; Heffron, Timothy P.

Mutant KRAS is highly prevalent in human cancer and has been actively pursued as a target for drug discovery. Much progress has been made in drugging KRAS G12C, owing to the ability of inhibitors to covalently target its oncogenic cysteine mutation at codon 12. A number of KRAS G12C inhibitors have advanced to clinical development and are being investigated for the treatment of a variety of solid tumors. Notably, many patients with KRAS G12C-positive non-small cell lung cancer develop brain metastases. Herein, we report the discovery and development of a brain-penetrant inhibitor of KRAS G12C using divarasib as a starting point. Optimization efforts focused on reducing molecular weight and topological polar surface area as well as shielding of hydrogen bond donors. In this manner, active transport by both P-gp and breast cancer resistance protein (BCRP) was attenuated, and high exposure in rodent brain tissue was achieved.

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项与地伐雷塞相关的新闻（医药）

2026-08-30

·四川省医药保化品质量管理协会

治疗“癌症之王”迎来里程碑突破！FDA批准创新RAS靶向“分子胶”

编者按：自靶向KRAS G12C的小分子共价抑制剂获批以来，RAS蛋白这一长期被视为“不可成药”的靶点已迎来多项重要突破。如今，以Revolution Medicines的daraxonrasib为代表的口服泛RAS抑制剂进一步取得进展，凭借3期临床试验中显著的生存获益，获美国FDA批准用于经治转移性胰腺腺癌，提示“分子胶三元复合体”策略正在推动RAS靶向治疗从机制创新走向临床实践。与此同时，RAS药物研发也正从传统共价抑制剂向非共价抑制、三元复合体诱导、蛋白降解、环肽等更多技术路线拓展。基于对RAS靶点生物学机制及药物研发技术要求的深入理解，药明康德依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，构建了覆盖不同RAS突变的体外生化检测、细胞与动物模型、耐药模型及药效评估等全流程研究能力，并可支持RAS蛋白制备与结构分析、化合物结合亲和力检测、蛋白相互作用、通路激活及细胞增殖等研究，为全球合作伙伴探索不同机制的新一代RAS靶向疗法提供支持，加速候选药物从发现走向转化。 Revolution Medicines今日宣布，美国FDA已批准口服泛RAS抑制剂Rasonque（daraxonrasib），用于治疗既往接受过至少一种系统治疗，或不适合接受多药联合系统治疗的成人转移性胰腺腺癌患者。此前，美国FDA已授予daraxonrasib突破性疗法认定和孤儿药资格。 Daraxonrasib是一款口服RAS多选择性非共价三元复合体抑制剂，通过抑制处于激活状态的野生型及突变型RAS蛋白与其下游效应蛋白之间的相互作用，阻断RAS信号传导。该药物旨在靶向由多种常见RAS突变驱动的癌症，包括胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌。本次获批是基于3期RASolute 302试验的结果。该试验在经治转移性PDAC患者中，比较了daraxonrasib与标准化疗的疗效和安全性，结果显示，与标准化疗相比，daraxonrasib显著改善总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。在意向治疗（ITT）人群中，daraxonrasib组中位OS为13.2个月，化疗组为6.7个月。Daraxonrasib组中位PFS为7.2个月，化疗组为3.6个月。 Daraxonrasib的获批，是Revolution Medicines创新分子胶策略的重要里程碑，这一机制与传统KRAS抑制剂截然不同。要理解其突破性，需先回顾KRAS为何长期被视为“不可成药”的靶点。 KRAS靶向分子胶研发进展 KRAS药物开发困难源于其独特的分子生物学特性：一方面，KRAS蛋白与GTP/GDP具有很高亲和力（皮摩尔级）；另一方面，KRAS蛋白表面缺乏可稳定结合的小分子口袋，使传统可逆非共价抑制策略长期受限。以往KRAS抑制的共价结合策略是通过系统性筛选与特定残基共价结合的配体，形成共价键将KRAS锁定在非激活构象，以此叩开“不可成药”靶点的大门。 Revolution Medicines则另辟蹊径，其系列化合物首先与亲环素A（CypA）结合，形成的二元复合体进一步结合活性状态的RAS蛋白，形成由RAS、药物分子和CypA组成的三元复合体，从而阻断RAS与下游效应蛋白的相互作用。该策略的核心突破在于不依赖KRAS表面是否存在传统的“可成药口袋”，而是通过引入另一个蛋白（CypA）构建全新的药物结合界面，将“不可成药”靶点转化为可调控靶点。这一创新思路被认为是KRAS抑制剂开发颇具前景的方向。 Revolution Medicines由此推出了“三元复合体抑制剂”平台，推动了一系列下一代KRAS抑制剂的研发。除了daraxonrasib，RAS（ON）G12D抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）也是RAS（ON）三元复合体抑制剂的代表性在研药物之一。需要说明的是，RAS（ON）与RAS（OFF）分别指RAS分子处于活性与非活性状态。目前，zoldonrasib在转移性PDAC、NSCLC等多种癌症的治疗上都展现出令人鼓舞的疗效。在2026年美国癌症研究协会（AACR）上所公布数据显示，在27例既往接受过免疫检查点抑制剂和含铂化疗、未接受多西他赛且疗效可评估的KRAS G12D突变NSCLC患者中，经确认的客观缓解率为52%、疾病控制率为93%、中位无进展生存期为11.1个月。Zoldonrasib已于今年1月获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗及含铂化疗的局部晚期或转移性KRAS G12D突变NSCLC成人患者。在RAS G12D转移性PDAC患者的治疗中，zoldonrasib联合化疗或daraxonrasib也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。此外，Revolution Medicines公司还有多款RAS（ON）分子胶抑制剂正在推进：例如针对G12C突变的elironrasib（RMC-6291）、针对G12V突变的RMC-5127、针对G13C突变的RMC-8839。 KRAS靶向蛋白降解剂研发进展在分子胶抑制剂展现靶向RAS（ON）潜力的同时，该领域仍面临着耐药突变的难题。在此背景下，部分研发思路进一步从“抑制活性”转向“清除蛋白”——蛋白降解剂可直接清除RAS蛋白，理论上能实现更持久、更深度的肿瘤抑制，并有望克服传统抑制剂的耐药问题。当前，多款蛋白降解剂已进入临床前或早期临床开发，进一步丰富了RAS靶向治疗的边界。安斯泰来（Astellas Pharma）的setidegrasib（ASP3082）是一款靶向KRAS G12D的蛋白降解剂，已在PDAC和NSCLC患者中展现抗肿瘤活性。目前其早期临床研究仍在进行，同时针对KRAS G12D突变PDAC和NSCLC的3期研究均已启动。勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）的ACBI3则代表了“广谱”路线，其能降解并灭活17种常见KRAS突变体中的13种，有望覆盖更广泛的KRAS突变类型和患者群体。领泰生物的LT-010391和PAQ Therapeutics的PT0253均靶向KRAS G12D。LT-010391已获中美临床试验许可，并于2026年7月完成1期临床首例患者给药。 KRAS靶向环肽抑制剂研发进展环肽抑制剂，尤其是大环肽抑制剂（macrocyclic peptide inhibitors），正成为KRAS靶向治疗领域备受关注的前沿方向，并加速向临床转化。多肽兼具小分子和抗体的部分优势，凭借其较大的分子相互作用界面，可干扰KRAS蛋白与下游效应蛋白的相互作用，从而发挥抑制作用，为RAS靶向药物开发提供了新思路。在KRAS靶向治疗领域，科学家们正在探索多种类型的肽抑制剂，如单环肽、双环肽、订书肽和蛋白质模拟抑制剂等。相较于容易被体内蛋白酶降解的线性肽，环肽具有更高的构象稳定性和抗蛋白酶降解能力，且通过优化修饰可改善其膜通透性，因此成为具有前景的候选分子形式。目前，基于环肽策略的RAS抑制剂研发已取得初步进展。罗氏（Roche）旗下的中外制药（Chugai Pharmaceutical）开发的AUBE00是新型口服大环肽泛KRAS抑制剂，能广谱抑制多种KRAS突变。临床前数据显示，AUBE00在治疗携带KRAS突变以及RAS野生型结直肠癌模型中表现出显著的抗肿瘤活性，目前正处于1期临床开发阶段。传统KRAS抑制剂研发持续深耕在上述RAS新兴策略取得突破的同时，传统小分子KRAS抑制剂的研发也在持续深耕。靶向KRAS G12C（OFF）的共价抑制剂方面，罗氏旗下基因泰克（Genentech）的divarasib在用于治疗经治KRAS G12C NSCLC患者的3期临床试验Krascendo 1中取得积极结果；礼来的olomorasib（LY3537982）正在探索联合pembrolizumab联用策略。靶向KRAS G12D的非共价抑制剂方面，劲方医药的GFH375/VS-7375获美国FDA授予快速通道资格，用于KRAS G12D突变型不可切除、局部晚期或转移性NSCLC；恒瑞医药的HRS-4642以及珃诺生物（Ranok Therapeutics）的RNK08954都取得了积极进展。此外，BridgeBio Oncology Therapeutics同时靶向ON与OFF两种构象状态的KRAS G12C抑制剂BBO-8520，以及泛KRAS抑制剂BBO-11818均显示出初步的抗肿瘤活性。一体化平台加速新一代RAS靶向疗法研发基于对RAS靶点生物学机制及药物研发技术要求的深入理解，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）体外生物学部和体内药理学部联合打造了覆盖RAS不同突变的体外生化检测、细胞/动物模型、耐药模型药效评估等全流程服务平台，致力于打造一站式RAS药物研发赋能平台，助力全球合作伙伴加速新一代RAS靶向疗法的发现与转化。例如，WuXi Biology提供用于RAS药物发现的检测服务，包括野生型和突变型RAS蛋白纯化、游离状态RAS蛋白或RAS-配体复合物的晶体结构分析、小分子化合物与RAS突变体结合的亲和力检测、KRAS上游和下游蛋白相互作用、通路激活以及细胞增殖检测。可提供的蛋白包括带有不同标签的KRAS、HRAS和NRAS。可提供的突变型KRAS蛋白包括G12C、G12D、G12R、G12V、G12A、G12S、G13D和Q61H。可提供的突变型NRAS蛋白包括Q61R、Q61K和Q61H。 RAS蛋白可提供GDP结合态或GMPPCP结合态，以分别模拟非激活和激活状态。随着daraxonrasib的获批以及更多新兴疗法加速进入临床阶段，RAS靶向药物的研发版图将更加丰富。RAS这一曾长期被视作“不可成药”的靶点也将迎来更多可及的疗法。作为创新的赋能者、客户信赖的合作伙伴以及全球健康产业的贡献者，药明康德将持续通过独特的CRDMO业务模式，助力更多合作伙伴，为全球病患带来突破性创新疗法。

2026-08-30

·肿瘤界

RAS抑制剂在消化系统肿瘤中的研究进展

点击蓝字关注我们引用本文：张嘉欣, 王雪萌, 姚光宇, 等. 大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂在消化系统肿瘤中的研究进展[J/CD]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2026, 12(2): 77-85. 【摘要】大鼠肉瘤病毒癌基因（rat sarcoma viral oncogene family，Ras）是消化道肿瘤中最常见的致癌驱动基因，其突变在结直肠癌、胰腺癌和非小细胞肺癌等多种癌症中扮演着关键角色。然而，由于Ras蛋白独特的结构及其信号通路的复杂性，一度被认为是“不可成药”靶点。近年来，KRAS G12C抑制剂的成功获批打破此僵局，推动了针对G12D等其他突变的抑制剂、泛Ras策略及联合疗法的快速发展。然而，治疗耐药仍是临床上时刻面临的挑战。本文系统综述了Ras抑制剂的作用机制与临床研究进展，探讨其在消化道肿瘤中的单药及联合治疗潜力，并对新型变构抑制剂、蛋白降解技术和生物标志物等未来方向进行展望，旨在为优化临床治疗策略提供参考。【关键词】大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂；消化道肿瘤；靶向治疗大鼠肉瘤病毒癌基因（rat sarcoma viral oncogene family，Ras）是第1个被发现的人类致癌基因，其突变可激活下游信号通路，通过影响细胞生长进而促进肿瘤的发生，与约27%的人类肿瘤发生相关［1］。其中，消化系统肿瘤在KRAS突变患者中的占比最高，达到34.71%［2］，这从流行病学角度凸显了KRAS抑制剂对于我国消化系统肿瘤治疗的重大临床意义。然而，由于Ras蛋白的复杂分子特性，Ras抑制剂的研发屡屡受挫。这一僵局在2013年被打破，Shokat及其同事通过开创性的晶体学研究，揭示了KRAS G12C蛋白表面一个可被小分子结合的“SwitchⅡ口袋”。他们设计出能够以不可逆共价方式特异性结合KRAS G12C突变蛋白上半胱氨酸残基的化合物。该化合物能有效阻碍鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）的结合以及下游分子的招募，从而抑制下游信号传导［3］。之后，KRAS G12D抑制剂、泛Ras抑制剂等药物相继被研发，从此进入靶向Ras的精准治疗时代。综上所述，以Ras抑制剂为代表的新型靶向药物，为Ras突变型消化道肿瘤患者提供了更精准、有效的治疗选择。然而，Ras信号通路的复杂性、肿瘤异质性以及随之而来的耐药性，仍是当前面临的严峻挑战。未来研究需深入探索Ras通路的调控机制，并优化联合治疗策略，以期最终改善患者的预后。 1 Ras信号通路作用及特点 Ras蛋白是一种定位于细胞内膜的关键信号转导分子，主要介导受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）下游的信号传导。其家族由HRAS、KRAS和NRAS 3个经典成员组成，共编码HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B 4种高度同源的蛋白。在正常生理状态下，Ras蛋白在“活化（RAS-ON）”与“失活（RAS-OFF）”两种构象间循环切换，精密地调控着信号通路的开启与关闭。具体而言，当RTKs被配体激活后，其胞内区的磷酸化酪氨酸位点会与衔接蛋白生长因子受体结合蛋白2（growth factor receptor-bound protein 2，GRB2）的SH2结构域结合，进而通过GRB2的SH3结构域招募鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）-SOS，形成RTK-GRB2-SOS复合物。该复合物可催化Ras蛋白释放鸟苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP）并结合GTP，从而使其从Ras-OFF状态转变为Ras-ON状态。Ras-ON状态进而启动RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等核心下游信号通路，最终调控细胞的增殖、分化、存活与代谢等关键生物学过程。同时，Ras蛋白固有的GTP酶活性［GTP酶激活蛋白（GTPase-activating protein，GAP）催化］可将其结合的GTP水解为鸟苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP），使其恢复至失活状态，信号传导随即终止［4］，此过程循环往复。然而，Ras蛋白的激活机制特点，使其长期以来被视为“不可成药”的靶点。①极高的亲和力：Ras与GDP/GTP的结合异常紧密，解离常数极低，使得竞争性小分子难以有效取代。②光滑的蛋白表面：GTP结合位点周围缺乏明显的疏水凹槽或深口袋，且表面极性高，不利于传统小分子药物的结合与滞留。③复杂的构象变化：GEF（如SOS）与Ras结合后，会诱导其Switch Ⅰ/Ⅱ区域发生构象改变，极大地减弱了Ras与GDP的亲和力，促进了GTP的加载。随后，Ras-GTP与GEF解离，形成活性单体以激活下游通路［5-6］。直至近年，针对KRAS抑制剂及泛Ras/KRAS抑制剂的开发才取得了初步的成药性突破。下文将详细阐述这些抑制剂在消化道肿瘤治疗中的最新进展。 2 KRAS抑制剂在消化道肿瘤中的进展 KRAS突变在消化道肿瘤中呈现高发且组织特异性的分布。一项涵盖10820例中国肿瘤患者的基因组数据分析揭示了KRAS突变率的癌种分布差异，突变率较高的癌种依次为胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌和胆道癌。表1展示了中国人群数据与癌症体细胞突变目录（Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer，COSMIC）数据库、cBioPortal数据库、国际癌症基金组联盟（International Cancer Genome Consortium，ICGC）数据库、癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库汇总的对比情况［7］。 KRAS突变亚型在不同癌肿中的分布也存在显著差异。在胰腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中，常见突变位点依次为G12D（39%～45%）、G12V（32%～35%）、G12R（约17%）和G12C（约2%），G12A、G13、Q61等则为相对少见的突变类型。在结直肠癌（colorectal cancer，CRC）中，突变谱系则以G12D（36%）、G12V（21%）、G12C（8%）、G12S（6%）、G12A（6%）为主，G12R突变较为罕见（约1%）［8］。 Shokat等的里程碑式的研究率先推动了KRASG12C抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib的快速临床开发与上市批准。 2.1 KRAS G12C抑制剂截至2025年7月，全球已有5种KRAS G12C抑制剂获批上市。作为最早实现临床突破的突变特异性Ras抑制剂，KRAS G12C抑制剂已在胰腺癌和结直肠癌中显示出明确抗肿瘤活性，其中联合抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）治疗已成为转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的重要优化方向。 Sotorasib是首个获批的KRAS G12C抑制剂。CodeBreaK 100研究显示，在38例既往经治PDAC患者中，Sotorasib单药治疗的主要终点客观缓解率（objective response rate，ORR）为21%，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为4.0个月，中位总生存期（median overall survival，mOS）为6.9个月，16%的患者发生≥ 3 级治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs）主要为腹泻和乏力，未见治疗相关死亡［9］。在结直肠癌领域，在62例经治mCRC患者中，单药ORR为9.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为82%，mPFS为4.0个月，mOS为10.6个月，提示其单药活性有限［10］。随后，CodeBreaK 300研究证实联合帕尼单抗可显著提高疗效：960 mg Sotorasib联合帕尼单抗组的mPFS为5.7个月，ORR为30.2%，均优于标准三线治疗组的2.0个月和1.9%，且≥ 3级不良事件（adverse events，AEs）发生率为45.3%，并未较标准治疗明显增加［11］。CodeBreaK 101进一步提示，Sotorasib联合帕尼单抗和FOLFIRI在经治mCRC中可获得57.5%的ORR、8.2个月的mPFS和17.9个月的mOS，安全性总体可控，常见不良反应包括痤疮样皮炎、中性粒细胞减少和口腔炎［12］。 Adagrasib同样在消化道肿瘤中显示出较好活性。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib单药在非结直肠消化道肿瘤中的ORR为35.1%，其中PDAC为33.3%，胆道肿瘤为41.7%；中位缓解持续时间（median duration of response，mDoR）为5.3个月，mPFS为7.4个月，3级及以上TRAEs发生率为27%，未见5级AEs［13］。在mCRC中，Adagrasib联合西妥昔单抗与单药相比疗效进一步提高，ORR由23%升至46%，mPFS由5.6个月延长至6.9个月，且3～4 级AEs发生率低于单药（16%比34%）［14］，进一步支持EGFR联合策略在mCRC中的应用价值。国内研发的KRAS G12C抑制剂也取得了积极进展。氟泽雷塞（GFH925）在56例经治mCRC患者中的汇总分析显示，ORR为44.6%，mPFS为8.1个月，mOS为17.0个月［15］。格索雷塞（Garsorasib）［16］的Ⅱ期临床试验显示，mCRC单药组与联合西妥昔单抗组的ORR分别为19.2%和45.2%，mPFS分别为5.5个月和7.5个月，≥ 3级AEs发生率分别为19.2%和14.3%［17］。该联合方案的疗效显著优于当前标准三线治疗。戈来雷塞（Glecirasib）在PDAC队列中ORR为46.4%，mPFS为5.5个月；在mCRC中，单药治疗和联合西妥昔单抗治疗的ORR分别为22.7%和50.0%，mPFS分别为5.6个月和6.9个月，mOS分别为16.0个月和19.3个月［18-19］。上述结果表明，国产KRAS G12C抑制剂在消化道肿瘤中已展现出与国际同类药物相近的临床潜力。除已上市药物外，多种新一代KRAS G12C抑制剂正在推进临床开发。Divarasib在mCRC单药治疗中的ORR为35.9%，mPFS为6.9个月；联合西妥昔单抗后ORR升至62.5%，mPFS为8.1个月，但3级TRAEs发生率为37.9%，4级AEs为6.9%［20-21］。MK-1084在KANDLELIT-001研究中显示出可控安全性［22］，单药治疗、联合西妥昔单抗治疗和联合西妥昔单抗+mFOLFOX6治疗的ORR分别为38%、46%和38%［23］。Olomorasib联合西妥昔单抗用于经治mCRC时，最佳剂量组ORR为45.3%，DOR为8.3个月；在PDAC中ORR为46%，mPFS为6.4个月［24］。总体而言，KRAS G12C抑制剂均主要通过靶向Ras-OFF状态发挥作用。但在不同消化道肿瘤中疗效差异较大，KRAS G12C单药在PDAC中初显较高ORR，而在mCRC中的疗效相对有限；联合西妥昔单抗乃至进一步联合化疗可显著提高缓解率和生存获益，且安全性总体可控。随着国产药物相继获批及新一代抑制剂进入临床，KRAS G12C突变型消化道肿瘤的精准治疗正在加速发展（表2）。 2.2 KRAS G12D抑制剂 KRAS G12D是PDAC和CRC中最常见的KRAS突变亚型之一，但由于其缺乏可直接共价结合的半胱氨酸残基，较G12C更难成药。近年来的突破并非来自单一路径，而是来自多种机制并行推进，包括非共价抑制、Ras（ON）三元复合物策略、蛋白降解以及同时覆盖ON/OFF状态的双态抑制。 2.2.1 非共价抑制剂 MRTX1133是KRAS G12D非共价抑制剂的代表，能够占据Switch Ⅱ口袋并抑制KRAS G12D与SOS1、RAF等效应分子的相互作用，同时兼顾Ras-ON和Ras-OFF状态，因此成为该赛道的里程碑分子［25］。临床前研究中，它在胰腺癌和结肠癌模型中都显示出显著的抑制活性［26］。尽管在2023年进入了Ⅰ/Ⅱ期临床，但于2025年3月完成Ⅰ期后终止开发，这一路线的难点在于：如何在保持高选择性的同时获得足够的体内暴露和持久抑制。相似的机制下，HRS-4642等药物也显示出早期活性及联合治疗潜力，提示非共价抑制仍是目前最具可解释性和可延展性的技术路线之一［27］。 2.2.2 Ras（ON）三元复合物/共价新策略 RMC-9805是全球首个进入临床的Ras-ON选择性共价KRAS G12D抑制剂［28］。它通过形成药物-亲环蛋白A（cyclophilin A）-KRAS G12D形成三元复合物，选择性锁定RAS（ON）状态，并进一步实现更持久的信号抑制。这类策略的意义在于，它绕开了G12D难以直接共结合的传统限制，为“活化态RAS”提供了新的药理学切入点。2025年Ⅰ/Ⅰb期研究显示RMC-9805在PDAC患者的ORR达30%，但其长期安全性、耐药谱及与其他通路抑制剂的联合价值仍需继续验证［29］。 2.2.3 蛋白降解与双态抑制策略 ASP3082是KRAS G12D蛋白降解策略的代表，通过募集E3连接酶诱导突变蛋白降解，理论上有望减少残余蛋白活性并可能克服传统抑制剂耐药问题。GFH375则体现了双态抑制的思路，可同时覆盖Ras-ON和Ras-OFF两种构象，在PDAC中已显示出较高缓解率（ORR为52%）［30］。蛋白降解与双态抑制为靶向G12D治疗打开了新的想象空间，但也面临靶向选择性、剂量窗口、长期安全性及跨瘤种可重复性等现实挑战。从多种作用机制层面看，KRAS G12C抑制剂主要通过结合SwitchⅡ口袋并稳定Ras-OFF状态发挥作用，因此其临床成功首先建立在特定突变位点可成药的结构基础之上；相比之下，KRAS G12D由于缺乏可直接共价结合的半胱氨酸残基，研发路线更多依赖非共价抑制、RAS（ON）三元复合物、蛋白降解以及双态抑制等新策略。前者代表了“基于特定突变口袋的精准锁定”，后者则更多体现为“通过构象利用、伴侣蛋白募集或蛋白清除实现间接控制”。而泛Ras/泛KRAS策略则进一步从“单一突变抑制”扩展到“多突变覆盖”，理论上可扩大受益人群。因此，不同机制并非彼此替代，而更可能是在不同临床背景下的互补性技术路线。表3为KRAS G12D抑制剂相关临床研究。 3 泛Ras/KRAS策略与突变特异性抑制剂相比，泛Ras/泛KRAS策略的优势在于覆盖更广的人群，尤其适用于G12D、G12V、G12R、G13D等多种突变并存的消化道肿瘤。然而，这类策略也面临更严格的选择性与毒性窗口挑战。 3.1 泛RAS（ON）三元复合物抑制剂 RMC6236是当前最具代表性的泛RAS（ON）抑制剂，通过与cyclophilin A及Ras-GTP形成三元复合物，选择性抑制多种活化态RAS突变蛋白［31］。临床前研究表明，RMC6236对包括KRAS G12X（A/C/D/R/S/V）在内的多种突变类型，尤其在PDAC和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，SCLC）模型中表现出强效抑制活性。基于Ⅰ/Ⅰb期RMC6236-001研究，RMC6236单药在Ras突变的PDAC患者后线治疗中具有较好的抗肿瘤活性及安全性，特别的，在KRAS G12X突变的患者中疗效更为显著：ORR达36%，mPFS达8.8个月。基于这些积极结果，全球Ⅲ期临床试验“RASolute 302研究”正在推进中，旨在头对头比较RMC6236单药与标准二线治疗方案在Ras突变晚期实体瘤（特别是PDAC）患者中的PFS、OS和ORR，并以Ras G12X突变类型及其他Ras突变类型作为分层因素。类似作用机制药物RMC-7977也在研究中。 3.2 泛KRAS多突变位点抑制剂除三元复合物外，AMG-410、LY4066434、BGB-53038及JAB-23E73等项目代表了另一类思路，即直接覆盖多个KRAS突变位点的泛KRAS抑制剂。AMG-410是安进公司开发的一种非共价选择性泛KRAS抑制剂，可同时抑制Ras-ON、Ras-OFF和野生型KRAS扩增的肿瘤细胞增殖。如AMG410对KRAS的选择性超过HRAS和NRAS的100倍，主要对KRAS G12D、G12V、G12C和G13D具高选择性［32］。但目前多数仍处于早期临床或临床前阶段，真实疗效、跨瘤种一致性以及对野生型Ras相关毒性的控制仍需进一步观察（表4）。就现阶段而言，泛Ras/泛KRAS策略更适合作为“扩大适应人群的下一步方向”，而非简单替代突变特异性药物。 4 Ras抑制剂耐药机制原发耐药与获得性耐药是导致疾病进展的关键因素。一项纳入18000例携带KRAS G12C突变的CRC和PDAC患者的队列研究发现，KRAS/NRAS突变、BRAF突变、EGFR扩增和PIK3/MAP2K通路的改变可通过多条通路导致原发耐药［33］。在获得性耐药方面，CRC中EGFR信号通路的再激活被认为是介导KRAS G12C抑制剂耐药的主要机制［34］。一项基于38例接受Adagrasib单药治疗后进展的实体瘤患者（包括27例NSCLC、10例mCRC和1例阑尾癌）的组织样本与循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）分析显示，结直肠癌的获得性耐药多表现为多机制共存。具体机制包括KRAS继发突变（如H95Q/R）、其他KRAS激活突变（如G12R/D/V/W、G13D及Q61H），以及其他MAPK通路成分的变异，例如NRAS Q61K、BRAF V600E、MAP2K1/MEK1及EGFR突变。此外，还观察到MET基因扩增，CCDC6-RET与EML4-ALK重排，FGFR3、BRAF和RAF1基因融合等［35］。 KRAS G12C抑制剂在胰腺导管腺癌中的获得性耐药也具有显著异质性，既包括KRAS通路本身的再激活，如KRAS二次突变或KRAS G12C等位基因扩增，也包括旁路通路或下游增殖信号增强，如PIK3CA突变以及MYC、MET、EGFR、CDK6扩增等［36］。当前，针对KRAS G12D抑制剂的临床研究尚在进行中，其耐药机制多基于临床前模型进行探索。研究表明，晚期糖基化终末产物特异性受体（advanced glycosylation end-product specific receptor，AGER）介导的胞吞作用［37］、MGST1调控的铁死亡［38］，以及自噬激活［39］等分子机制可能与耐药发生相关。此外，CD24抑制剂在临床前研究中显示出逆转PDAC中KRAS G12C/D耐药的潜力［40］。刘颖斌课题组通过原子层面分析发现，KRAS R68G继发突变可导致MRTX1133耐药［41］。在逆转耐药策略方面，除联合EGFR单抗外，还可考虑与化疗、免疫治疗等方案联用，不同机制的靶向药物可序贯或联合使用以延长生存获益。针对EGFR信号通路中其他关键分子（如SOS1和SHP2）的抑制剂也已显示出联合治疗潜力。临床前体内外实验证实，联合PI3K抑制剂［42］、SOS1抑制剂［43-44］、SHP2抑制剂［45］可增加Ras抑制剂的抗肿瘤效果。从不同肿瘤类型的疗效差异来看，Ras抑制剂的临床表现并不完全由药物本身决定，还受到肿瘤组织来源、旁路信号依赖性及突变谱构成的共同影响。现有研究提示，KRAS G12C抑制剂单药治疗在PDAC中已表现出一定活性，而在mCRC中单药疗效相对有限，但与抗EGFR单抗联用后缓解率和生存获益可明显提高，这提示CRC对EGFR反馈激活更为敏感，联合阻断往往是提升疗效的关键。相较之下，PDAC中G12D、G12V、G12R等亚型占比更高，因此G12D抑制剂及泛Ras策略在胰腺癌中的发展意义可能更为突出；而胆道肿瘤及其他消化道肿瘤虽然已有早期积极信号，但由于样本量较小、瘤种异质性较强，目前仍难形成稳定结论。由此可见，未来Ras靶向治疗的发展方向应该是为具体肿瘤设计针对性方案。总体来看，Ras靶向治疗已经完成了从“不可成药”到“部分亚型可临床干预”的关键跨越。靶向药物在不同消化道肿瘤中疗效各异，其中，KRAS G12C抑制剂最先在PDAC和mCRC中建立了临床可行性，并进一步证明联合EGFR抑制及化疗是提高CRC疗效的重要方向；而KRAS G12D与泛Ras/泛KRAS策略则正在把研发重心从单一突变药物扩展到更多亚型、更广适应人群及更多成药机制。面对耐药挑战，未来可考虑垂直联合（如SOS1/SHP2抑制剂）、免疫联合（如程序性死亡蛋白-1抑制剂）和交叉通路联合（如PI3K/AKT抑制剂）的治疗方式。同时，可利用ctDNA及伴随基因改变开展精准患者分层治疗。参考文献 [1] SAMATAR A A, POULIKAKOS P I. 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2026-08-28

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里程碑突破！FDA批准创新RAS分子胶，“癌症之王”胰腺癌迎来全新靶向疗法

· 长期被称作“癌症之王”的胰腺癌，迎来重大治疗突破。 FDA批准全球首创泛RAS三元复合体分子胶daraxonrasib上市，三期临床数据证实显著延长晚期胰腺癌患者生存期。与此同时，RAS靶点药物研发百花齐放，分子胶、蛋白降解剂、环肽、传统共价抑制剂多条技术路线齐头并进。被冠以“癌症之王”的胰腺癌，因其起病隐匿、恶性程度高、治疗手段有限，长久以来都是肿瘤领域最难攻克的堡垒。而RAS靶点，曾被业内视作典型的“不可成药”靶点，大量患者因RAS突变驱动肿瘤进展，却始终缺少有效的靶向药物。近日，重磅消息传来：Revolution Medicines宣布，美国FDA正式批准口服泛RAS抑制剂Rasonque（daraxonrasib），用于既往接受过至少一种系统治疗，或不适合多药联合系统治疗的成人转移性胰腺腺癌患者。这款药物此前已经斩获FDA突破性疗法认定、孤儿药资格，它的获批，标志着分子胶三元复合体策略正式从机制创新落地临床实践，为晚期胰腺癌患者打开全新治疗窗口。 ✨临床数据亮眼，生存期实现显著提升本次获批依据全球多中心3期RASolute 302临床试验结果，在经治转移性胰腺腺癌患者中，头对头对比daraxonrasib与标准化疗方案的疗效与安全性：意向治疗人群中，daraxonrasib组中位总生存期13.2个月，化疗组仅6.7个月 daraxonrasib组中位无进展生存期7.2个月，化疗组为3.6个月对比数据可以直观看到，相较于传统化疗，daraxonrasib能够明显延长患者总生存与无进展生存，为晚期转移性胰腺癌带来实实在在的生存获益。 🧬三元复合体分子胶，破解RAS“不可成药”困局 Q / A 为什么RAS靶点药物研发如此艰难？ KRAS蛋白对GTP/GDP亲和力极高，同时蛋白表面缺少稳定结合小分子的口袋，传统药物很难直接结合发挥作用。过去的共价抑制剂，依靠和蛋白特定残基形成共价键，将KRAS锁定在非激活状态，实现靶向抑制。而daraxonrasib走出一条完全不同的道路。作为一款口服RAS多选择性非共价三元复合体抑制剂，它并不直接去寻找RAS蛋白表面的结合位点：药物分子首先结合亲环素A（CypA），形成二元复合体后，再结合处于激活状态的RAS蛋白，组装成RAS‑药物‑CypA三元复合体，阻断RAS蛋白和下游效应蛋白相互作用，直接切断肿瘤增殖的信号通路。简单来说：借助外源蛋白搭建全新结合界面，绕开RAS蛋白本身的结构短板，把原本“不可成药”的靶点变成可干预靶点。该药物可以靶向多种野生型及突变型激活态RAS蛋白，覆盖胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等多种由RAS突变驱动的肿瘤。基于这套三元复合体技术平台，还有多款在研药物正在快速推进： zoldonrasib（RMC‑9805）：靶向RAS（ON）G12D，在KRAS G12D突变非小细胞肺癌临床研究中，客观缓解率52%，疾病控制率93%，已获得FDA突破性疗法认定；在胰腺癌的研究中也展现积极抗肿瘤活性。此外elironrasib、RMC‑5127、RMC‑8839等多款分子胶管线，分别针对G12C、G12V、G13C等突变，持续拓展RAS靶向治疗版图。 🚀RAS靶向疗法多条技术路线全面突围随着分子胶取得关键性临床突破，整个RAS药物研发领域多点开花，不再局限传统共价小分子，蛋白降解剂、环肽抑制剂等前沿技术不断走向临床。 ▶ 蛋白降解剂：直接清除RAS蛋白，有望克服耐药不同于“抑制蛋白活性”，蛋白降解剂思路是直接清除致病RAS蛋白，理论上实现更深、更持久的抗肿瘤效果，应对临床棘手的耐药难题。安斯泰来setidegrasib（ASP3082）：靶向KRAS G12D，早期临床展现抗肿瘤活性，胰腺癌、非小细胞肺癌Ⅲ期研究已经启动。勃林格殷格翰ACBI3：广谱降解剂，可作用于13种常见KRAS突变，覆盖更广泛患者群体。国内领泰生物LT‑010391已拿到中美临床批件，2026年7月完成Ⅰ期临床首例患者给药。 ▶ 大环肽抑制剂：多肽技术开辟全新方向大环肽抑制剂融合小分子与抗体双重优势，依靠更大的分子接触面干扰RAS蛋白相互作用；对比线性多肽，环肽具备更强抗降解能力，通过修饰优化还可以实现口服吸收。罗氏旗下中外制药开发的AUBE00，属于口服大环肽泛KRAS抑制剂，临床前数据对多种KRAS突变、野生型RAS驱动肿瘤模型有效，目前处于Ⅰ期临床阶段。 ▶ 传统KRAS共价抑制剂持续迭代传统共价抑制剂赛道同样持续深耕。罗氏divarasib、礼来olomorasib针对KRAS G12C；国内劲方医药、恒瑞医药、珃诺生物等企业管线针对KRAS G12D取得多项进展；同时也出现可以同时靶向激活、非激活两种构象的新一代抑制剂。 🔬一体化平台加速新一代RAS疗法转化 RAS靶点药物开发门槛高，对蛋白制备、结构解析、细胞动物模型、耐药模型构建、药效评价均有很高要求。药明康德CRDMO生物学业务搭建了完整的RAS靶点全流程赋能平台，可完成突变RAS蛋白制备、晶体结构解析、亲和力测定、蛋白互作、细胞增殖、体内药效、耐药模型评估等全套研究，覆盖G12C、G12D、G12V、Q61系列等主流KRAS、NRAS突变亚型，支持全球合作伙伴从早期化合物发现推进到临床转化，助力更多创新RAS靶向药物走向患者。从曾经被认定“不可成药”，到如今分子胶新药正式获批上市，RAS靶点的数十年研发之路，见证肿瘤药物的技术迭代。除本次获批的daraxonrasib之外，分子胶、蛋白降解剂、环肽、新一代共价抑制剂多条管线齐头并进，未来将会为胰腺癌、肺癌、结直肠癌等大量RAS突变肿瘤患者带来更多治疗希望。乐帮健康温馨提示：本文仅为医药行业资讯科普，不构成任何诊疗建议，疾病治疗请遵从临床医生指导。 END 乐帮健康您身边的健康服务专家乐帮健康致力于为广大客户提供专业全方位的上海医疗服务，全流程对接、全流程陪诊/就医指导、远程会诊、全新疗法咨询对接、海外新药，国内跨适应症用药咨询对接等整体解决方案。服务范围 💡线上服务：非指定/指定专家远程会诊服务，远程就医规划，现场全生命周期健管服务等 💡线下服务：覆盖全国三级甲等医院的全流程陪诊，全流程就医规划，全流程生命通道服务，覆盖面广，覆盖全流程服务。 💡更多咨询：最新疗法，最新用药，海外新药，跨适应症用药等各项个性化咨询服务。

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D12639	-	-	-

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	美国	Roche Holding AG	2025-10-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	中国	Roche Holding AG	2025-10-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	日本	Roche Holding AG	2025-10-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Roche Holding AG	2025-10-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Roche Holding AG	2025-10-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Roche Holding AG	2025-10-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	巴西	Roche Holding AG	2025-10-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Roche Holding AG	2025-10-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	丹麦	Roche Holding AG	2025-10-24
KRAS G12C突变非鳞状非小细胞肺癌	临床3期	法国	Roche Holding AG	2025-10-24

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临床结果

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评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04302025 (NAUTIKA1, WCLC2026)	临床2期	非小细胞肺癌新辅助 KRAS G12C+	20	Neoadjuvant Divarasib 400 mg	衊遞鏇繭遞範壓膚淵醖(齋膚構鏇範簾鑰鏇選鏇) = no patients discontinued treatment due to AEs 餘糧築築襯齋襯膚繭鏇 (繭繭膚簾窪積願鬱廠構 ) 更多	积极	2026-09-12
NCT04302025 (NAUTIKA1, ESMO_ELCC2026)	临床2期	新辅助 KRAS G12C+	15	Neoadjuvant divarasib	膚構夢積鑰醖衊壓顧憲(遞願製壓餘築憲膚選簾) = The most common adverse events (AEs; ≥20% pts) during the neoadjuvant phase were nausea (80%), diarrhoea (73%), constipation (33%), vomiting (27%) and fatigue (20%); most were Gr 1-2. No AEs of aspartate aminotransferase or alanine aminotransferase increase occurred. No pts discontinued neoadjuvant treatment due to AEs. 範襯襯艱夢製廠淵繭醖 (淵觸憲簾簾醖鬱膚鬱艱 ) 更多	积极	2026-03-25
NCT04449874 (GO42144, ESMO2025)	临床1期	胰腺腺癌 \| KRAS G12C突变的实体瘤 \| 胆管癌 KRAS G12C-positive	32	Divarasib 200 mg	鹹簾遞夢齋鑰願網廠鏇(構膚顧鏇網餘窪鬱製鑰) = >10% 鬱願獵觸遞製醖製膚鏇 (蓋艱夢憲憲憲積觸鹹壓 ) 更多	积极	2025-10-17
				Divarasib 400 mg
NCT04449874 (Pubmed) 人工标引	临床1期	KRAS G12C突变非小细胞肺癌 KRAS G12C	65	Divarasib	醖淵構鑰網齋蓋築襯齋(窪蓋網鏇憲顧構壓襯憲) = Divarasib continued to be well tolerated, and the safety profile beyond 1 year was consistent with the overall safety profile. 築艱醖構積鑰鬱窪衊構 (衊遞構獵獵願製醖遞淵 )	积极	2025-07-09
NCT04449874 (AACR2025)	临床1期	转移性实体瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 非小细胞肺癌 ... KRAS G12C 更多	74	Divarasib 200 mg	鏇蓋積壓願糧築醖顧憲(蓋夢範獵顧願鹽蓋夢憲) = 11 (14.9%) patients 鏇顧淵壓積窪鏇顧壓窪 (鏇襯構膚壓鹹壓簾襯夢 )	积极	2025-04-28
				Divarasib 400 mg
NCT04449874 (WCLC2024) 人工标引	临床1期	KRAS G12C突变阳性肿瘤 KRAS G12C	104	Divarasib 50-400 mg	選鹽製醖築蓋餘築構膚(構願願壓鹽簾廠夢構衊) = 夢蓋糧範獵鑰蓋壓鹹鹽壓願鬱積願鬱廠艱範餘 (鏇餘齋夢積衊鹹繭淵鹽 ) 更多	积极	2024-09-09
				Divarasib+atezolizumab	選鹽製醖築蓋餘築構膚(構願願壓鹽簾廠夢構衊) = 蓋鏇襯衊憲觸遞艱醖簾壓願鬱積願鬱廠艱範餘 (鏇餘齋夢積衊鹹繭淵鹽 ) 更多
NCT04449874 (GO42144, NEWS) 人工标引	临床1期	非小细胞肺癌 \| 结直肠癌 \| KRAS G12C突变阳性肿瘤 KRAS G12C Positive	137	Divarasib	壓範淵鑰顧願願築鹽鹹(醖網鹽鑰鬱壓繭築餘窪) = 廠獵憲醖鬱選艱廠繭鏇製願窪鹽顧糧顧遞選繭 (鏇獵窪構窪淵廠鏇鬱獵 ) 更多	积极	2023-08-24
				Divarasib (non-small-cell lung cancer)	獵網積醖觸鏇鑰鬱齋簾(齋選製網醖廠觸觸遞製) = 顧壓範憲廠襯夢糧構廠鹽繭餘獵艱簾艱夢蓋築 (範襯衊淵顧觸網膚鹽繭 ) 更多
NCT04449874 (Literature) 人工标引	临床1期	KRAS G12C突变的实体瘤 KRAS G12C Mutation	137	GDC-6036	-	积极	2023-08-24
				GDC-6036 (NSCLC)	築膚衊範齋製範鑰顧齋(艱鹽膚遞簾膚膚餘遞膚) = 膚糧醖網憲蓋網鹽憲願憲鬱淵夢願網觸鹽醖膚 (窪製蓋範糧蓋蓋憲範範, 39.9 ~ 66.7) 更多
NCT04449874 (Pubmed)	临床1期	转移性实体瘤 \| 晚期恶性实体瘤 \| 非小细胞肺癌 ... 更多	137	Divarasib	範襯衊遞餘鏇製鏇憲壓(衊願顧構網餘膚艱淵衊) = 顧鏇觸膚遞製齋蓋構壓選淵襯積蓋鑰觸鬱膚鹹 (淵簾廠鹽窪膚鹽鏇襯繭, 39.9 ~ 66.7)	-	2023-08-24
NCT04449874 (AACR2023) 人工标引	临床1期	结直肠癌 KRAS G12C Mutation	29	GDC-6036+cetuximab	衊齋淵鹽襯壓餘顧鑰製(構構鑰醖膚糧鏇壓壓鹹) = 蓋製鏇夢遞醖鹽壓鏇蓋積簾鏇築製鑰膚製齋構 (構範鏇網鹽簾襯鑰夢鏇 ) 更多	积极	2023-04-14