Divarasib

公司概况与战略 核心使命：BBOT 致力于推进下一代 RAS 靶向小分子抑制剂的研发，旨在提供更有效且耐受性更好的治疗方案。 财务状况：公司财务状况稳健，现有资金可支撑运营至 2028 年。 2026 年展望：公司将在 2026 年专注于执行，预计在今年晚些时候会有重要的数据发布和转折点。核心管线进展 1. BBO-8520 (KRAS G12C 抑制剂) 机制差异：这是首个直接针对 KRAS G12C 的“开启/关闭状态”（ON/OFF）抑制剂。与仅针对“关闭状态”的抑制剂不同，它能直接阻断效应子结合，且能防止适应性耐药。 疗效数据： 单药治疗总体缓解率（ORR）为 65%，疾病控制率（DCR）为 100%。 反应具有持久性，83% 的患者在研究中停留超过六个月。 在难治的 STK11/KEAP1 共突变患者群体中显示出早期积极信号（5 名患者全部有反应）。 安全性与联用： 安全性显著优于竞品，无 3 级或以上肝毒性。 凭借优异的安全性，能够与帕博利珠单抗（Pembrolizumab）以 全活性剂量（500mg） 联用，且未观察到剂量依赖性的肝毒性，这与竞品形成鲜明对比。 2. BBO-11818 (泛 KRAS 抑制剂) 机制与选择性：这是一种口服、非共价的泛 KRAS 抑制剂。其关键优势在于对 H-RAS 和 N-RAS 具有约 500 倍的高选择性，从而避免了皮疹和粘膜炎等毒性，提升了治疗指数。 临床进展： 在剂量递增阶段观察到抗肿瘤活性和肿瘤缩小。 在一名经过大量预治疗的 胰腺癌患者 中确认了部分缓解（PR）。 药代动力学显示在有效剂量下覆盖了 G12D 和 G12V 等位基因。 3. BBO-10203 (RAS/PI3K alpha 破坏剂) 机制创新：这是一种蛋白-蛋白相互作用抑制剂（非激酶抑制剂），特异性阻断 RAS 对 PI3K alpha 的激活。 安全性突破：无高血糖症。与所有其他 PI3K alpha 抑制剂不同，该药物不影响胰岛素信号传导，因此不需要根据 HbA1c 或血糖水平限制患者入组。 临床进展： 已完成单药剂量递增，确定 500mg 为扩展剂量，并在所有剂量水平实现了完全的靶点结合。 已开启与标准治疗（如曲妥珠单抗、氟维司群等）的三个联合用药队列。内部组合策略 协同效应：BBOT 计划将内部的 KRAS 抑制剂（8520 和 818）与 PI3K alpha 破坏剂（203）进行联用。 理论基础：同时抑制 MAPK 和 PI3K 通路在科学上具有强协同性，BBOT 认为其药物的高选择性和安全性特征解决了历史上该组合毒性过大的问题。Q&A 问答环节重点 数据发布时机：公司选择现在发布数据是因为项目进展超前于计划（特别是 8520 和 818），希望为 2026 年下半年的数据催化剂奠定基础。 竞争格局： 对于拥挤的 G12C 领域，BBOT 依靠“一流”的差异化胜出，特别是安全性（无肝毒性）和全剂量联用的能力。 对于泛 KRAS 领域，818 的优势在于避开 H-RAS 和 N-RAS，从而在不产生限制性毒性的情况下驱动更高水平的抑制。 外部联用：虽然内部组合是优先级，但公司也持开放态度，愿意通过与已批准药物的联用来验证“破坏剂”（Breaker）帮助其他 KRAS 抑制剂的假设。 对 203 的信心：尽管处于早期，但在单药阶段实现的 PK 目标、靶点结合以及独特的不引起高血糖的安全性特征，使其成为极具吸引力的联用搭档。 Adam Fisher:大家好。我是 Adam Fisher，摩根大通（JP Morgan）生物制药医疗健康投资银行团队的副总裁。今天我很荣幸向大家介绍 BridgeBio Oncology Therapeutics（BBOT）。今天的演讲者是首席执行官 Eli Wallace，在问答环节，首席医学官 Ben Yong、首席科学官 Pedro Beltran 和首席财务官 Unique Mehra 也将加入。现在我把时间交给公司开始他们的演讲。 Eli Wallace (CEO):谢谢 Adam。我意识到我可能是阻碍大家去喝鸡尾酒的最后一道关卡，所以我会尽量言简意赅，但我会向大家讲述我们的故事。我们很高兴今天能在这里分享我们在整个产品管线中取得的所有进展。 在 BBOT，我们正在推进下一代 RAS 靶向小分子抑制剂的研发。我们的使命非常明确且重要：加速科学和医学突破，不仅要对患者更有效，还要具有更好的耐受性。我们的靶点选择和分子设计将为患者提供针对两种最常突变的癌基因——RAS 和 PI3K alpha——的优化靶点覆盖。除了这些资产各自带来的价值外，我们还处于独特的位置，能够以协同的方式组合我们的药物，为携带 KRAS 突变肿瘤的患者提供更好的获益。 我们的团队将在 2026 年继续非常专注地执行计划，因为我们将在今年晚些时候推动产生非常有意义的数据集和转折点。我们拥有雄厚的财务状况，资金足以支撑到 2028 年，这使我们能够执行我们的战略。 我今天分享的数据确实突显了我们精准肿瘤学产品组合的实力。我们的发现总结在这里，也是我兴奋程度的驱动力。就目前的成就而言，我们取得的进展使我们在今年晚些时候的关键数据发布方面处于非常有利的位置。 为了总结我将在随后的幻灯片中分享的发现：8520，这是首个直接针对 KRAS G12C 的 ON/OFF（开启/关闭状态）抑制剂，我们生成的数据（我稍后会介绍）将其定位为早期线 KRAS G12C 非小细胞肺癌的首选联合用药。到目前为止，我们观察到单药疗效，总体缓解率（ORR）为 65%，并且具有非常有前景的持久性，83% 符合六个月随访条件的患者在研究中停留了超过六个月。正我将展示的那样，我们的安全性特征与 OFF（关闭状态）抑制剂有明显的区别，特别是在肝毒性方面。这一点非常重要，因为它转化到了我们要与帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的联合用药中，我们能够以全活性剂量给药，并继续保持那种非常差异化的安全性特征。我们认为这对于安全性至关重要的早期线患者非常重要。我们还观察到了在一个非常难治的患者群体——STK11/KEAP1 共突变患者——中早期令人鼓舞的信号，在这个群体中，我们要首批给药的五名患者全部都有反应。 BBO-11818 是我们的泛 KRAS（Pan-KRAS）抑制剂。它也是一种直接的 ON/OFF 抑制剂。它是 8520 的近亲。用于发现 8520 的相同结构设计元素也被应用到了 818 上。该项目显示出非常令人鼓舞且降低风险的剂量递增数据（我会涵盖这些内容），包括在一例经过大量预治疗的胰腺癌患者中确认的部分缓解。我们在不同剂量水平都看到了抗肿瘤活性，高剂量水平下的肿瘤缩小更明显，并且早期安全性特征具有差异化，PK（药代动力学）暴露量随着剂量增加而良好增加。 第三个是 BBO-10203。这是我们新型的 RAS/PI3K alpha 破坏剂（Breaker），我们常称之为 203。目前的临床数据支持我们的方法。我们已经实现了所有一期单药治疗的目标，我们能够给药并确定推荐的扩展剂量，并且与所有其他 PI3K alpha 抑制剂相比具有非常差异化的安全性。我们对 HbA1c（糖化血红蛋白）状态或葡萄糖水平没有任何限制，并且我们没有观察到任何等级的高血糖症。相比之下，据我所知，所有其他 PI3K alpha 抑制剂都有这两种限制，并且仍观察到显著的 1 级、2 级和 3 级高血糖。我们选择了用于扩展的剂量，我们达到了临床前目标的暴露水平，重要的是，在患者中我们实现了完全的靶点结合。 基于单药治疗剂量递增的快速进展，现在所有三个联合用药队列（按照标准治疗）都在开放和招募中。 正如我提到的，8520 是 KRAS G12C 的直接 ON/OFF 抑制剂，我们相信这种特征能够实现比我们所知的其他所有 G12C 抑制剂更好的治疗指数。直接的“开启状态”（ON）活性使其能够直接阻断效应子结合和信号传导，这与“关闭状态”（OFF）抑制剂截然不同；这种“开启状态”驱动了效力，重要的是，它能在更低的药物水平下驱动这种效力。正如我将在临床数据所展示的那样，我们相信这使我们能够获得治疗指数，从而可以与帕博利珠单抗（Pembrolizumab）全活性剂量联用，并且仍具有更好的安全性特征。此外，“开启状态”机制应该能防止对“关闭状态”抑制剂的适应性耐药，因为这种耐药性约 60% 是非基因组性质的，只是产生了更多的“开启状态”。 正如我提到的，这里的作用机制使我们实现了 PK/PD（药代动力学/药效动力学）分离，从而实现了治疗指数。当你是一种针对活性蛋白的共价抑制剂时，你可以在该蛋白上停留一段时间，仍然抑制它并从循环中清除，而“关闭状态”抑制剂无法做到这一点。 这是 OncoRAS 101 研究的方案图。这是一个一期剂量递增和扩展研究。你可以看到在这里我们进行了递增，既有单药治疗（从 100mg QD 到 700mg QD），也有与帕博利珠单抗的联合递增。如果你熟悉这个领域，所有的“关闭状态”抑制剂都会降级（降低剂量）。该研究是一个标准的 1 期研究，安全性、PK 是主要终点，但我也将展示我认为非常令人鼓舞的疗效信号。在这里我还要提到，我们也专注于 KRAS G12C 肺癌。 这是展示给有价值患者的单药治疗活性和疗效。这是在先前接受过治疗的 KRAS G12C 非小细胞肺癌患者中强劲的单药治疗活性，这些患者之前没有 G12C 抑制剂使用经验。你可以看到这里我们的总体缓解率为 65%，疾病控制率为 100%。你可以看到我们在所有剂量水平的每一位患者身上都有肿瘤缩小。 这是一张蜘蛛图（Spider plot），显示反应看起来是持久的，83% 符合六个月随访条件的患者留在研究中接受治疗超过六个月。 左边的表格显示了安全性。这显示了通常差异化的安全性特征，没有报告 3 级或更高的肝毒性。该表是超过 15% 的患者报告的治疗相关不良事件，我们也包括了感兴趣的不良事件（AEs）。你可以看到安全性特征看起来总体上是可以耐受和控制的，并且具有非常差异化的肝毒性特征。我们没有剂量限制性毒性，没有 4 级或更高的不良事件，也没有与治疗相关的严重不良事件。最常见的不良事件是恶心、呕吐和腹泻，通过研究者的评估，3 级事件的发生主要是由于管理欠佳。我们有几例 AST/ALT 升高，但这些发生频率很低，属于低级别、一过性且临床无症状。 现在来看与帕博利珠单抗的联合用药，这是在包含既往接受过检查点抑制剂和 G12C 预处理的患者以及初治（naïve）或一线患者的人群中，这种联合用药显示出有前景的疗效数据。在这些具有疗效评估价值的一线患者中，我们在 3 例患者中获得了 3 例部分缓解；在那些经过预处理的患者中，我们在 5 例患者中获得了 2 例部分缓解。重要的是，所有患者都有肿瘤缩小，即使是一些经过大量预治疗的患者，除了一名在第一次扫描有部分缓解（PR）却撤回同意的患者外，所有患者都留在了研究中。 你还可以看到我们跨越 TPS 评分（肿瘤比例评分）的活性，即使 TPS 评分为 2% 的患者也确认了部分缓解。 我们在单药治疗中观察到的安全性非常重要地延续到了与帕博利珠单抗的联合用药中，这一点非常重要，这不仅表明这种安全性与“关闭状态”抑制剂有区别，我们也能够在我们评估的最高剂量 500mg QD 下实现这一点。这里报告的是超过 1 例患者发生的治疗相关不良事件。你可以看到，联合用药总体上是可以耐受、可控的，并且与“关闭状态”抑制剂相比，肝毒性特征具有差异化。我们观察到的唯一一例 3 级肝酶升高被主要研究者（PI）认为主要是由联合用药引起的，并且不是剂量依赖性的。重要的是，这名患者接受了帕博利珠单抗和两种“关闭状态”抑制剂以及化疗的大量预处理，该患者的肝酶升高已经消退，这正是你在最右边看到的这名患者，他在接受过 4 线既往治疗后，仍在超过 36 周的时间里保持反应。 Eli Wallace:这种帕博利珠单抗的安全性并非偶然发现，而是由科学驱动的。这里展示的是“关闭状态”抑制剂与 8520 在 500mg QD 剂量下的相对暴露水平。左边是图表，右边是表格。通过共价抑制或结合“开启/关闭”状态，你会得到这种 PK/PD 分离，这在这里清楚地展示出来，你可以看到“关闭状态”抑制剂的暴露量是 8520 的数倍。例如，Sotorasib（索托拉西布）和 Adagrasib（阿达格拉西布）的暴露量高出 700 倍以上，Merck 和 D3 Bio 的药物高出 150 倍以上，Lilly 和 Roche 的药物仍然高出 10 倍以上。由于这种“打了就跑”（hit-and-run）机制直接共价抑制“开启状态”，在极低的药物水平下就能获得非常活跃的化合物和非常有前景的疗效。 当你把这些放在背景中看，这种特征使其非常适合早期线 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌患者。你可以看到，在活性剂量下与帕博利珠单抗联合使用也能带来更好的安全性特征。右边的网格显示了 8520 在我们与帕博利珠单抗联合使用的剂量下的单药治疗缓解率，对比了帕博利珠单抗单药治疗（不同 TPS 评分），对比了与其联合使用时有共享数据的“关闭状态”抑制剂。你可以看到 8520 的缓解率远高于“关闭状态”抑制剂，并且毒性要低得多。所有的“关闭状态”抑制剂在与帕博利珠单抗联合使用时都不得不显著降低剂量以达到次优水平，这是由于肝毒性。这表明我在网格中展示的数据甚至可能更低，因为他们的剂量比我这里展示的还要低。即使在“关闭状态”抑制剂与帕博利珠单抗联合使用的较低剂量下，患者也会经历 30% 到 70% 的 3 级毒性。我们相信这种优越的安全性特征，加上能够在高活性剂量下联合使用，使其成为早期线 G12C 非小细胞肺癌患者的一流（Best-in-class）药物。 正如我之前提到的，我们在 STK11/KEAP1 突变体中有一个非常有前景的早期信号。这是一个非常缺乏服务的患者群体，标准治疗效果不佳，这些患者真的别无选择。你可以看到，我们迄今为止给药的所有五名患者都产生了反应，这是一个相当庞大的患者群体，25% 到 35% 的 KRAS G12C 患者携带 STK11、KEAP1 或两者皆有的突变。帕博利珠单抗在这个患者群体中非常无效，该群体的无进展生存期（PFS）大约为两个月。“关闭状态”抑制剂也没有报告好的数据，Divarasib 报告其在这些突变中的缓解率为 25% 到 33%，而在野生型患者中约为 55%-60%。我们对这个早期信号感到兴奋，我们将跟进更多患者，如果这一趋势保持下去，对 BBOT 和 8520 来说将是一个令人兴奋的机会。 接着讲我们的泛 KRAS（Pan-KRAS）抑制剂，BBO-11818。 正如我提到的，这是 8520 的近亲。用于发现 8520 的关键结构设计元素也被应用到了 818 上。这是一个泛 KRAS 抑制剂。它是非共价的，但它直接结合到 Switch 2 口袋。它是口服生物可利用的，且非常强效。它是一种直接的“开启状态”抑制剂。重要的是，它是一种泛 KRAS 抑制剂，对 H-RAS 和 N-RAS 具有约 500 倍的高水平选择性。我们相信这种方法是推动这些患者获得他们应得的治疗指数的最佳方式。它在细胞试验中非常有效，且在机制和细胞活力试验之间效力没有变化。临床前我们在小鼠模型中有非常强的单药活性，我们也看到了非常有前景的与 EGFR 抗体的联合活性，重要的是，还有我们的 RAS/PI3K alpha 破坏剂 203。 Conquer 101 研究方案图展示在这里。这是一个 1 期单药剂量递增和扩展研究，到目前为止我们已经评估了从 50mg BID 到 800mg BID 的剂量。一旦我们要确定剂量，我们还将开放与标准治疗的联合队列，包括用于 KRAS 突变非小细胞肺癌、结肠癌和胰腺癌的帕博利珠单抗、西妥昔单抗（Cetuximab）和化疗，并且我们还将开放与我们的破坏剂 203 的联合用药。 这是剂量递增部分患者的初步最佳总体反应。你可以看到这里有 9 名患者，我们在预测的有效剂量下展示了抗肿瘤活性，所有患者都有抗肿瘤获益，当我们要达到有效范围时看到了肿瘤缩小。重要的是，我们现在在一名胰腺癌患者中确认了部分缓解。左边的瀑布图在截止时显示该患者在第一次扫描时有约 45% 的肿瘤缩小，现在已经确认有 56% 的肿瘤缩小。 正如你所看到的，这些都是经过大量预处理的患者，其中一些包括那名肺癌 G12V 患者作为第 8 线治疗进入我们的试验。 818 的安全性看起来总体上是可以耐受和控制的。这里 N=13，包括了 800mg BID 的安全性，但我们要等到有了疗效读数，所以它没有包含在瀑布图中，但你可以看到没有剂量限制性毒性，治疗相关的不良事件主要与胃肠道（GI）相关。 我要提到的是，两个 3 级 GI 事件（一个在低剂量，一个在稍高剂量），这两例都是在有预先存在的 GI 疾病的患者中发生的，并且是作为 3 级不良事件持续了一两天且非常短暂。 这里的药代动力学大致显示出跨剂量范围的剂量比例关系。你可以看到在 600mg BID 时，我们现在覆盖了 G12D 和 G12V 等位基因，这我们认为对于泛 KRAS 抑制剂非常重要。所以我们刚刚达到了有效范围（这里是 400 和 600），这与我们看到肿瘤缩小的情况正好相关，完全符合我们的预期。 接下来是 BBO-10203，我们的 RAS/PI3K alpha 破坏剂项目。 这是一种新颖的方法，它以 RAS 依赖的方式抑制 PI3K alpha 的信号传导。这是一种蛋白-蛋白相互作用抑制剂，不是激酶抑制剂。它特异性且选择性地结合到 PI3K alpha 的 RAS 结合结构域，这种结合阻断了 K、H 和 N RAS 激活它的能力。 重要的是，这种 RAS 对 PI3K alpha 的激活已被发现在致瘤环境中非常重要，但它在葡萄糖稳态中不起作用。 我们不抑制激酶活性，所以如果你是脂肪细胞或肌肉细胞，即胰岛素信号传导的地方，在我们的化合物存在下你可以正常发出信号，这就是我们如何避免高血糖症的。这种机制与任一合作伙伴的突变状态无关。这种特征为这种机制开辟了一个非常庞大的可寻址患者群体，不仅是由 Pick3CA 突变驱动的群体，也是由 KRAS 突变体驱动的群体。203 在小鼠中具有出色的大脑水平，并且在临床前我们看到在三倍有效剂量下没有高血糖症。 这与该通路（PI3K alpha 通路或 AKT 通路）的所有抑制剂一致，未来的发展路径将是联合用药。 这里是 Breaker 101 研究方案图，1 期单药剂量递增和单药治疗。我们的单药治疗从 100mg QD 增加到了 700mg QD。单药治疗剂量递增已完成。我们选择了 500mg 作为推荐的扩展剂量。我将在接下来的几张幻灯片中展示支持这一点的证据。重要的是，我们要通过那次快速的剂量递增，实现了该项目的所有目标，我们现在已经在标准治疗中开放了所有三个联合队列。包括针对 HER2 阳性乳腺癌的曲妥珠单抗（Trastuzumab），针对激素受体阳性、HER2 阴性 Pick3CA 突变乳腺癌的氟维司群（Fulvestrant），以及针对 KRAS 突变 CRC（结直肠癌）与 Full Fox Bev 的联合用药，我们也开放了与我们的破坏剂 203 的联合用药。 这是剂量递增部分患者的初步最佳总体反应。你可以看到这里有 9 名患者，我们在预测的有效剂量下展示了抗肿瘤活性，所有患者都有抗肿瘤获益，然后当我们开始达到有效范围时看到了肿瘤缩小。重要的是，我们现在在一名胰腺癌患者中确认了部分缓解，左边瀑布图在截止时显示该患者在第一次扫描时有约 45% 的肿瘤缩小，现在已经确认有 56% 的肿瘤缩小。 如你所见，这些都是经过大量预处理的患者，其中一些包括那名肺癌 G12V 患者作为第 8 线治疗进入我们的试验。 818 的安全性看起来总体上是可以耐受和控制的。这里 N=13，包括了 800mg BID 的安全性，但我们要等到有了疗效读数，所以它没有包含在瀑布图中，但你可以看到没有剂量限制性毒性，治疗相关的不良事件主要与胃肠道（GI）相关。 我要提到的是，两个 3 级 GI 事件（一个在低剂量，一个在稍高剂量），这两例都是在有预先存在的 GI 疾病的患者中发生的，并且是作为 3 级不良事件持续了一两天且非常短暂。 这里的药代动力学大致显示出跨剂量范围的剂量比例关系。你可以看到在 600mg BID 时，我们现在覆盖了 G12D 和 G12V 等位基因，这我们认为对于泛 KRAS 抑制剂非常重要。所以我们刚刚达到了有效范围（这里是 400 和 600），这与我们看到肿瘤缩小的情况正好相关，完全符合我们的预期。 接下来是 BBO-10203，我们的 RAS/PI3K alpha 破坏剂项目。 这是一种新颖的方法，它以 RAS 依赖的方式抑制 PI3K alpha 的信号传导。这是一种蛋白-蛋白相互作用抑制剂，不是激酶抑制剂。它特异性且选择性地结合到 PI3K alpha 的 RAS 结合结构域，这种结合阻断了 K、H 和 N RAS 激活它的能力。 重要的是，这种 RAS 对 PI3K alpha 的激活已被发现在致瘤环境中非常重要，但它在葡萄糖稳态中不起作用。 我们不抑制激酶活性，所以如果你是脂肪细胞或肌肉细胞，即胰岛素信号传导的地方，在我们的化合物存在下你可以正常发出信号，这就是我们如何避免高血糖症的。这种机制与任一合作伙伴的突变状态无关。这种特征为这种机制开辟了一个非常庞大的可寻址患者群体，不仅是由 Pick3CA 突变驱动的群体，也是由 KRAS 突变体驱动的群体。203 在小鼠中具有出色的大脑水平，并且在临床前我们看到在三倍有效剂量下没有高血糖症。 这与该通路（PI3K alpha 通路或 AKT 通路）的所有抑制剂一致，未来的发展路径将是联合用药。 这里是 Breaker 101 研究方案图，1 期单药剂量递增和单药治疗。我们的单药治疗从 100mg QD 增加到了 700mg QD。单药治疗剂量递增已完成。我们选择了 500mg 作为推荐的扩展剂量。我将在接下来的几张幻灯片中展示支持这一点的证据。重要的是，我们要通过那次快速的剂量递增，实现了该项目的所有目标，我们现在已经在标准治疗中开放了所有三个联合队列。包括针对 HER2 阳性乳腺癌的曲妥珠单抗（Trastuzumab），针对激素受体阳性、HER2 阴性 Pick3CA 突变乳腺癌的氟维司群（Fulvestrant），以及针对 KRAS 突变 CRC（结直肠癌）与 Full Fox Bev 的联合用药，我们也开放了与我们的破坏剂 203 的联合用药。 这是剂量递增部分患者的初步最佳总体反应。你可以看到这里有 9 名患者，我们在预测的有效剂量下展示了抗肿瘤活性，所有患者都有抗肿瘤获益，然后当我们开始达到有效范围时看到了肿瘤缩小。重要的是，我们现在在一名胰腺癌患者中确认了部分缓解，左边瀑布图在截止时显示该患者在第一次扫描时有约 45% 的肿瘤缩小，现在已经确认有 56% 的肿瘤缩小。 这些都是经过大量预处理的患者，其中一些包括那名肺癌 G12V 患者作为第 8 线治疗进入我们的试验。 818 的安全性看起来总体上是可以耐受和控制的。这里 N=13，包括了 800mg BID 的安全性，但我们要等到有了疗效读数，所以它没有包含在瀑布图中，但你可以看到没有剂量限制性毒性，治疗相关的不良事件主要与胃肠道（GI）相关。 我要提到的是，两个 3 级 GI 事件（一个在低剂量，一个在稍高剂量），这两例都是在有预先存在的 GI 疾病的患者中发生的，并且是作为 3 级不良事件持续了一两天且非常短暂。 这里的药代动力学大致显示出跨剂量范围的剂量比例关系。你可以看到在 600mg BID 时，我们现在覆盖了 G12D 和 G12V 等位基因，这我们认为对于泛 KRAS 抑制剂非常重要。所以我们刚刚达到了有效范围（这里是 400 和 600），这与我们看到肿瘤缩小的情况正好相关，完全符合我们的预期。 接下来是 BBO-10203，我们的 RAS/PI3K alpha 破坏剂项目。 这是一种新颖的方法，它以 RAS 依赖的方式抑制 PI3K alpha 的信号传导。这是一种蛋白-蛋白相互作用抑制剂，不是激酶抑制剂。它特异性且选择性地结合到 PI3K alpha 的 RAS 结合结构域，这种结合阻断了 K、H 和 N RAS 激活它的能力。 重要的是，这种 RAS 对 PI3K alpha 的激活已被发现在致瘤环境中非常重要，但它在葡萄糖稳态中不起作用。 我们不抑制激酶活性，所以如果你是脂肪细胞或肌肉细胞，即胰岛素信号传导的地方，在我们的化合物存在下你可以正常发出信号，这就是我们如何避免高血糖症的。这种机制与任一合作伙伴的突变状态无关。这种特征为这种机制开辟了一个非常庞大的可寻址患者群体，不仅是由 Pick3CA 突变驱动的群体，也是由 KRAS 突变体驱动的群体。203 在小鼠中具有出色的大脑水平，并且在临床前我们看到在三倍有效剂量下没有高血糖症。 这与该通路（PI3K alpha 通路或 AKT 通路）的所有抑制剂一致，未来的发展路径将是联合用药。 这里是 Breaker 101 研究方案图，1 期单药剂量递增和单药治疗。我们的单药治疗从 100mg QD 增加到了 700mg QD。单药治疗剂量递增已完成。我们选择了 500mg 作为推荐的扩展剂量。我将在接下来的几张幻灯片中展示支持这一点的证据。重要的是，我们要通过那次快速的剂量递增，实现了该项目的所有目标，我们现在已经在标准治疗中开放了所有三个联合队列。包括针对 HER2 阳性乳腺癌的曲妥珠单抗（Trastuzumab），针对激素受体阳性、HER2 阴性 Pick3CA 突变乳腺癌的氟维司群（Fulvestrant），以及针对 KRAS 突变 CRC（结直肠癌）与 Full Fox Bev 的联合用药，我们也开放了与我们的破坏剂 203 的联合用药。 这是剂量递增部分患者的初步最佳总体反应。你可以看到这里有 9 名患者，我们在预测的有效剂量下展示了抗肿瘤活性，所有患者都有抗肿瘤获益，然后当我们开始达到有效范围时看到了肿瘤缩小。重要的是，我们现在在一名胰腺癌患者中确认了部分缓解，左边瀑布图在截止时显示该患者在第一次扫描时有约 45% 的肿瘤缩小，现在已经确认有 56% 的肿瘤缩小。 这些都是经过大量预处理的患者，其中一些包括那名肺癌 G12V 患者作为第 8 线治疗进入我们的试验。 818 的安全性看起来总体上是可以耐受和控制的。这里 N=13，包括了 800mg BID 的安全性，但我们要等到有了疗效读数，所以它没有包含在瀑布图中，但你可以看到没有剂量限制性毒性，治疗相关的不良事件主要与胃肠道（GI）相关。 我要提到的是，两个 3 级 GI 事件（一个在低剂量，一个在稍高剂量），这两例都是在有预先存在的 GI 疾病的患者中发生的，并且是作为 3 级不良事件持续了一两天且非常短暂。 这里的药代动力学大致显示出跨剂量范围的剂量比例关系。你可以看到在 600mg BID 时，我们现在覆盖了 G12D 和 G12V 等位基因，这我们认为对于泛 KRAS 抑制剂非常重要。所以我们刚刚达到了有效范围（这里是 400 和 600），这与我们看到肿瘤缩小的情况正好相关，完全符合我们的预期。 接下来是 BBO-10203，我们的 RAS/PI3K alpha 破坏剂项目。 这是一种新颖的方法，它以 RAS 依赖的方式抑制 PI3K alpha 的信号传导。这是一种蛋白-蛋白相互作用抑制剂，不是激酶抑制剂。它特异性且选择性地结合到 PI3K alpha 的 RAS 结合结构域，这种结合阻断了 K、H 和 N RAS 激活它的能力。 重要的是，这种 RAS 对 PI3K alpha 的激活已被发现在致瘤环境中非常重要，但它在葡萄糖稳态中不起作用。 我们不抑制激酶活性，所以如果你是脂肪细胞或肌肉细胞，即胰岛素信号传导的地方，在我们的化合物存在下你可以正常发出信号，这就是我们如何避免高血糖症的。这种机制与任一合作伙伴的突变状态无关。这种特征为这种机制开辟了一个非常庞大的可寻址患者群体，不仅是由 Pick3CA 突变驱动的群体，也是由 KRAS 突变体驱动的群体。203 在小鼠中具有出色的大脑水平，并且在临床前我们看到在三倍有效剂量下没有高血糖症。 这与该通路（PI3K alpha 通路或 AKT 通路）的所有抑制剂一致，未来的发展路径将是联合用药。 这里是 Breaker 101 研究方案图，1 期单药剂量递增和单药治疗。我们的单药治疗从 100mg QD 增加到了 700mg QD。单药治疗剂量递增已完成。我们选择了 500mg 作为推荐的扩展剂量。我将在接下来的几张幻灯片中展示支持这一点的证据。重要的是，我们要通过那次快速的剂量递增，实现了该项目的所有目标，我们现在已经在标准治疗中开放了所有三个联合队列。包括针对 HER2 阳性乳腺癌的曲妥珠单抗（Trastuzumab），针对激素受体阳性、HER2 阴性 Pick3CA 突变乳腺癌的氟维司群（Fulvestrant），以及针对 KRAS 突变 CRC（结直肠癌）与 Full Fox Bev 的联合用药，我们也开放了与我们的破坏剂 203 的联合用药。 这里是剂量递增部分的初步最佳总体反应，你可以看到有 9 名患者。我们在预测的有效剂量下展示了抗肿瘤活性，所有患者都有抗肿瘤获益，当我们要达到有效范围时看到了肿瘤缩小。重要的是，我们现在在一名胰腺癌患者中确认了部分缓解，这名患者在第一次扫描时有约 45% 的肿瘤缩小，现在已经确认有 56% 的肿瘤缩小。这一确认是在 56% 肿瘤缩小的时候，这些患者是经过大量预处理的，包括一些肺癌患者。 抱歉，我前面的几张幻灯片有些重复，让我回到 203 的部分。 BBO-10203 的药代动力学（Pharmacokinetics）和靶点结合（Target Engagement）显示如下。左边是药代动力学，你可以看到我们在 500mg QD 剂量下获得了良好的暴露，所有患者都覆盖了小鼠预测的有效暴露量，我们没有看到从 500 到 750mg 的暴露量增加。右边是靶点结合试验。这是我们在小鼠中验证过的试验，包括人类细胞系、小鼠肿瘤模型和小鼠血液。你可以看到，第一天的靶点结合是迅速的，并且跨越剂量水平接近完全。当然，在 500 和 750mg 时，你可以看到更迅速的靶点结合。但重要的是，这并未展示稳态水平，因为这是一条平坦的直线，所有四个剂量在稳态时都完全结合了靶点。所以我们已经达到了小鼠暴露目标，并且在所有四个评估的剂量水平上完全结合了靶点。 这张幻灯片是关于 10203 的安全性。203 显示出潜在的差异化安全性特征，并且是在经过大量预处理的患者中。左边表格是单药治疗，这些是大于 10% 患者发生的治疗相关不良事件，我们也包括了早期的联合用药安全性。从单药治疗来看，没有剂量限制性毒性，没有治疗相关的严重不良事件。 没有高血糖症，即使我们允许患者无论 HbA1c 水平或葡萄糖水平如何都可以入组。再次强调，这是非常不同于我们所知的任何其他 PI3K alpha 抑制剂的。 我们有一个 3 级事件的发生，是一个实验室异常，没有剂量减少。 我们的联合用药与标准治疗目前的耐受性非常好，没有 3 级或更高的治疗相关不良事件。 在单药治疗中的疗效，我们确实观察到在 CRC 患者和激素受体阳性乳腺癌患者中的获益，这些患者经过了大量预处理，我们也确实观察到这些患者的肿瘤缩小。 在我们的单药治疗研究中的 24 名患者中，16 名是 KRAS 突变 CRC 患者，14 名是三线或更多线的患者，所以是经过大量预处理的患者。即便这些是经过大量预处理的患者，我们也确实看到了 62% 的疾病控制率。 正如我之前提到的，我们认为我们处于独特的地位，能够以协同的方式组合我们的内部资产用于 KRAS 突变患者。我在这里展示的可以说是两个最重要的致癌信号通路：MapK 和 PI3K alpha AKT。同时抑制这些通路的想法并不新鲜，这大概是我个人已经研究了大约 20 年的事情。当我们第一次尝试这个时，我们有 MEK 抑制剂，我们有 PI3K alpha 抑制剂或 PI3K 抑制剂。这些数据在临床前模型中令人鼓舞，但即使是小鼠也无法很好地耐受，有些试图将其带入临床，但进展并不顺利。 我们相信我们现在处于独特的地位，可以进行这种非常重要的组合，因为我们抑制剂的性质和选择性。通过将 8520 和 818（我们的 KRAS 突变抑制剂）与 203（破坏剂）结合，我们认为我们现在可以安全地在患者中推动高水平的抑制。我们目前在临床上的数据进一步支持我们将能够进行这种组合。所以我们非常兴奋能做这个组合，我们将要在今年开放 8520 和 203 的组合，今年晚些时候我们将开放 818 和 203 的组合。 只是为了提醒你们一下我们观察到的临床前活性。这是一个模型，我们发表了这个组合的多个例子。这是 818 和 203 在一个难以治疗的 KRAS G12V 模型中。你可以看到左边的两种化合物都能抑制肿瘤生长，但当你将它们结合时，你会把它变成消退，我们已经观察到这很多次了。 中间是机制，这并不新鲜，这也是你会看到 MEK 抑制剂和 PI3K alpha 抑制剂的情况，单次给药后，你会看到增殖显著减少和细胞凋亡的诱导。不同的是右边，小鼠没事，它耐受性非常好。我们确实相信这将转化为患者的获益，我们非常兴奋能做这种组合，据我所知，我们是唯一拥有 KRAS 突变抑制剂和破坏剂（Breaker）的公司。 总结，我们对目前的成就非常兴奋，专注的执行已经在整个产品组合中交付了成果，并且为我们在未来一年获得额外的数据集奠定了非常好的基础。对于 8520，那个额外的催化剂数据将是与帕博利珠单抗的更多联合用药数据；对于 818，那将是额外的单药治疗数据以及联合用药和安全性数据；对于 203，正如我提到的，那将是三种标准治疗环境下的数据：HER2 阳性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和 KRAS 突变，以及随后的组合。 总之，我们实际上已经实现了我们设定的所有目标，目前在整个项目中都是如此，甚至在其中几个数据发布之前提前完成了，这为我们在 2026 年剩余的时间里奠定了非常好的基础，而且，你知道，我对团队迄今为止取得的成就感到非常兴奋。最后，我想感谢患者及其家属以及对我们充满信心并信任我们正在尝试做的事情和我们的使命的研究者（PI），因为没有他们参与我们的试验，这些数据都是不可能的。谢谢大家，我们现在可以回答问题了。 (Q&A 环节) Adam Fisher:作为给团队的一个提示，如果要上台的话。有没有人对 BBOT 团队有什么初步的问题？ 观众提问:你有想过将 203 与 818 和 8520 结合吗？如果是的话，你是否考虑过将其与其他药物结合，例如目前商业上可用的或其他也在开发中的药物？ Eli Wallace:在 KRAS 突变领域？ Pedro，你想回答这个问题吗？ Pedro Beltran (CSO):关于将 Breaker（破坏剂）与其他 KRAS 抑制剂结合？是的，我的意思是，没有理由 Breaker 不能帮助其他我们在没有的 KRAS 抑制剂的概况。显然，对我们来说，内部组合是高度优先的，但用一种已批准的药物进行概念验证实验来验证那个假设，肯定是我们愿意做的事情。 Adam Fisher:你提供了所有三个项目的最新数据。你为什么选择上周来做这件事？ Unique Mehra (CFO):你想回答这个问题吗？ 是的。我想最重要的是对我们来说，正如 Eli 提到的，我们的两个项目实际上领先于计划，我们想要给出一个跨越产品组合的整体图景，因为 A，我们拥有独特的产品组合，B，我想这为 2026 年剩下的时间奠定了非常好的基础。我们想要给出这个预告，以便每个人都能想象 2026 年下半年的可能性。 Adam Fisher:我可以继续提问。除非有人有其他问题。在 KRAS G12C 领域非常拥挤，你们如何考虑该领域内的竞争？ Ben Yong (CMO):是的。嗯，我想总体来说，如果你考虑小分子，一般来说，归根结底，具有一流潜力的差异化分子会胜出。所以我们有很多例子。所以我们今天分享的数据展示了从疗效和安全性角度的差异化。所以对数据感到兴奋。希望能成为那些急需这些药物的患者的变革性选择。 Adam Fisher:我会问关于 818 同样的问题。为什么你们对那个分子感到兴奋？ Eli Wallace:你想回答那个还是我先来？ 我很兴奋，我先来。 是的，我想对于 818，对吧，我认为保留 H 和 N RAS 的想法可以以安全的方式驱动更高水平的抑制，这我们没有看到皮疹，我们没有看到口腔炎、粘膜炎，你知道，我们没有看到任何血液学毒性。所以所有这些都非常令人鼓舞。然后我认为你可以抑制野生型 KRAS 的多个突变等位基因的想法也应该是更有优势的。我们要研究的肿瘤类型，肺癌、结肠癌、胰腺癌，KRAS 是驱动因素。所以我们的观点是，没有必要抑制 H 和 N，这只会从我们的角度带来治疗指数问题。所以我们相信 818 的数据，也就是我们作为第一个泛 KRAS 抑制剂展示了胰腺癌确认反应的数据，降低了机制的风险以及分子的风险。 Adam Fisher:203 数据还处于早期阶段。是什么让你们有信心继续推进该试验？ Eli Wallace:是的，我会开始，团队如果想补充可以补充。 是的，所以我们已经实现了所有的目标，对吧。我们从第一天开始的策略就是通过单药治疗剂量递增快速推进。这一通路的抑制剂作为单药治疗没有很高的缓解率。抑制 AKT 或 PI3K alpha 是已知会导致 G1 期停滞。所以我们并没有期望会有很多单药活性。所有该通路的试剂都是在联合用药中开发的。此外，我们要研究的适应症将是联合用药。所以我们只是快速行动，确定剂量。因为我们在单药治疗中期待的是一个非常干净的安全性特征。但这给了我们对自己选择的剂量的信心，我们达到了 PK 目标。所以现在真的是时候满怀信心地进入联合用药了，而且事实上我们可以完全避免高血糖症，并且没有任何限制，这使我们在这一独特的空间中处于独特的位置，如果你和关键意见领袖（KOLs）交谈，那个特征对他们来说非常令人兴奋。他们当然认为 PI3K alpha 领域的安全性特征仍是一个未满足的需求。即使那是尚未解决的，我们的联合用药数据（我们将在今年下半年报告）将会令人兴奋，我们非常有信心该特征将会是一个非常安全的组合药物。 Adam Fisher:太棒了。目前观众还有其他问题吗？ 如果没有，我想我们可以感谢 BBOT 团队今天的演讲。谢谢大家出席。

公司概况与战略 核心使命：专注于开发下一代靶向RAS通路的小分子抑制剂，旨在提高疗效并改善耐受性。 财务状况：资金充裕，现金流可支持运营至2028年。 关键节点：2026年下半年将有重大的数据读出和转折点。三大核心管线数据亮点1. BBO-8520 (KRAS G12C “开/关”抑制剂) 机制优势：作为首个直接结合“开启（On）”状态的抑制剂，解决了传统“关（Off）”状态抑制剂的PK/PD脱节问题，且能防止非基因组适应性耐药。 单药疗效：在非小细胞肺癌（NSCLC）中，总缓解率（ORR）达 65%，疾病控制率（DCR）100%，且疗效持久（83%患者治疗超6个月）。 安全性与联合用药： 安全性显著优于竞品，无3级以上肝毒性。 这使得它能与帕博利珠单抗（Pembrolizumab）以全活性剂量（500mg）联合使用，且未出现严重肝毒性，这是其他同类药物难以做到的。 联合用药数据：一线治疗患者中3/3达到部分缓解（PR）。 难治突变：在STK11/KEAP1共突变的难治患者群中展现出强劲信号，前5名患者100%产生应答。2. BBO-11818 (泛 KRAS 抑制剂) 设计特点：针对KRAS的“开/关”抑制剂，但对H-RAS和N-RAS具有超500倍的选择性，从而大幅减少毒性（如皮疹、口腔炎）。 临床数据：在一名经过多线治疗的胰腺癌患者中确认了部分缓解（PR），肿瘤缩小达56%。 覆盖面：剂量达600mg时可有效覆盖G12D和G12V等位基因。3. BBO-10203 (PI3Kα 阻断剂/Breaker) 独特机制：并非激酶抑制剂，而是阻断RAS与PI3Kα的蛋白相互作用。 关键差异：不引起高血糖。与其他PI3Kα抑制剂不同，它不影响胰岛素信号传导，患者无需限制HbA1c或血糖水平入组。 进展：已选定500mg为扩展剂量，实现了完全的靶点结合。独特的组合策略 BBOT认为其处于独特地位，能够将内部的KRAS抑制剂（8520或818）与PI3Kα阻断剂（203）进行组合。 由于药物的高选择性和安全性（特别是无重叠毒性），这种双通路抑制在临床上是可行且安全的，有望解决RAS突变肿瘤的两大关键驱动通路（MapK和PI3K/AKT）。Q&A 问答环节重点 关于组合用药的开放性： CSO表示，虽然内部组合（KRAS+PI3Kα）是优先事项，但他们也愿意用市面上已获批的药物来验证其PI3Kα阻断剂（Breaker）的联合用药潜力。 数据发布时机： CFO解释，选择在大声前一周发布数据是因为项目进展超前，且希望为2026年下半年的重磅数据读出做铺垫（预告）。 G12C领域的竞争： CMO认为，最终胜出的将是具有“同类最佳（Best-in-class）”潜力的药物。BBOT的数据在疗效和安全性（特别是肝毒性差异）上具有明显优势。 对泛KRAS（818）的信心来源： 团队强调，818的信心来自于它能避开H-RAS和N-RAS。这避免了其它泛RAS抑制剂常见的毒性（如皮疹、粘膜炎），从而提高了治疗指数，使得药物能在胰腺癌等难治肿瘤中安全生效。 BridgeBio Oncology Therapeutics (BBOT) 演讲中文实录 演讲者： Adam Fisher: 摩根大通生物制药及医疗保健投资银行副总裁 Eli Wallace: BBOT 首席执行官 (CEO) Ben Yong: BBOT 首席医学官 (CMO) Pedro Beltran: BBOT 首席科学官 (CSO) Unique Mehra: BBOT 首席财务官 (CFO)[开场介绍] Adam Fisher: 大家好，我是 Adam Fisher，摩根大通生物制药及医疗保健投资银行团队的副总裁。我很荣幸今天邀请到 BridgeBio Oncology Therapeutics (BBOT) 登上讲台。今天的演讲者是 CEO Eli Wallace，在问答环节，CMO Ben Yong、CSO Pedro Beltran 和 CFO Unique Mehra 也将加入。现在我把时间交给公司开始他们的演讲。[公司概况与战略] Eli Wallace (CEO): 谢谢 Adam。我意识到我现在可能是阻挡在你们和鸡尾酒会之间的最后一道障碍，所以我尽量言简意赅，但我会向大家讲述我们的故事。我们非常高兴今天能来到这里，分享我们在整个产品管线中取得的所有进展。 在 BBOT，我们正在推进下一代靶向 RAS 的小分子抑制剂。我们的使命非常明确且重要：加速科学和医学突破，不仅要对患者更有效，还要耐受性更好。我们的靶点选择和分子设计将为患者提供针对两种最常见突变致癌基因——RAS 和 PI3Kα 的优化靶点覆盖。除了这些资产单独带来的价值外，我们在将药物以协同方式组合方面拥有独特的优势，从而为携带 K-RAS 突变肿瘤的患者提供更好的获益。 我们的团队将在 2026 年继续专注于执行，因为我们将在今年晚些时候推动产生非常有意义的数据集和转折点。我们拥有强大的财务状况，资金足以支持我们执行战略直至 2028 年。[核心数据与产品管线] 今天我分享的数据突显了我们精准肿瘤学产品组合的实力。我们的发现总结如下，这激发了我的兴奋程度，这也是我们在今年晚些时候获得关键数据集之前的良好开端： 1. BBO-8520 (KRAS G12C 抑制剂): 定位： 首个直接针对 KRAS G12C 的“开/关（On/Off）”双重状态抑制剂。 数据亮点： 我们生成的数据将其定位为早期一线 K-RAS G12C 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的首选联合用药。 疗效： 我们观察到单药治疗的有效性，总缓解率 (ORR) 为 65%。 持久性： 疗效非常有前景，83% 符合 6 个月随访条件的患者在研究中停留时间超过了 6 个月。 安全性： 正如我将展示的，我们的安全性特征与“关（Off）”状态抑制剂（特别是肝毒性方面）有明显的区分。这一点非常重要，它转化为了我们与帕博利珠单抗 (Pembrolizumab) 的联合用药优势——我们能够以全活性剂量给药，并继续保持这种差异化的安全性。我们认为这对于安全性至关重要的一线治疗患者来说非常关键。 特殊人群： 我们还观察到了在一个非常难治的患者群体——STK11/KEAP1 共突变患者中出现了早期令人鼓舞的信号，在这个群体的前 5 名给药患者中，所有人都产生了应答。 2. BBO-11818 (泛 KRAS 抑制剂): 这是我们的泛 KRAS (Pan-KRAS) 抑制剂。它也是一种直接的“开/关”抑制剂。它是 8520 的近亲，使用了发现 8520 时相同的基于结构的设计元素。 进展： 该项目显示出非常令人鼓舞的去风险化剂量递增数据。包括在一位经过大量预治疗的胰腺癌患者中确认的部分缓解 (Partial Response)。 我们看到抗肿瘤活性跨越了多个剂量水平，且在高剂量水平下肿瘤缩小更明显。早期安全性特征也是差异化的，PK (药代动力学) 暴露量随剂量良好增加。 3. BBO-10203 (PI3Kα 阻断剂/Breaker): 这是我们要介绍的新型 RAS PI3Kα 阻断剂（我们常称之为 203）。 **机制支持：**目前的临床数据支持我们的策略。我们已实现了所有一期单药治疗的目标。我们能够进行给药并确定推荐的扩展剂量。 安全性： 与所有其他 PI3Kα 抑制剂相比，具有非常差异化的安全性。我们没有对 HbA1c 状态或血糖水平进行限制，并且我们没有观察到任何级别的高血糖症。相比之下，据我所知，所有其他 PI3Kα 抑制剂都有这方面的限制，并且仍观察到显著的 1、2、3 级高血糖。 进展： 我们已选择扩展剂量，达到了临床前目标的暴露水平，并且重要的是，在患者中我们实现了完全的靶点结合。 基于单药剂量递增的快速进展，现在所有三个联合用药队列（配合标准治疗）均已开放并开始入组。[深入解析：BBO-8520 (KRAS G12C)] 正如我提到的，8520 是 K-RAS G12C 的直接“开/关”抑制剂。我们相信这一特征使其治疗指数优于我们需要知晓的所有其他 G12C 抑制剂。 机制优势： 直接的“开启（On）”状态活性使其能够直接阻断效应子的结合和信号传导。这与“关（Off）”状态抑制剂截然不同。这种“开启”状态结合驱动了效力，并且重要的是，它在低得多的药物浓度下就能驱动这种效力。这将得到临床数据的支持，使我们能够实现治疗指数，即我们可以与帕博利珠单抗 (Pembrolizumab) 在全活性剂量下联合使用，且具有更好的安全性。 此外，“开启”状态机制应该能防止对“关”状态抑制剂的适应性耐药。大约 60% 的耐药是非基因组性质的，只是产生了更多的“开启”状态蛋白。 作用机理： 这种作用机制使我们能够解决 PK/PD（药代/药效）脱节的问题。当你作为针对活性蛋白的共价抑制剂时，你可以在该蛋白上的停留时间里一直抑制它并清除循环，这是“关”状态抑制剂无法做到的。 这是 OncoRAS 101 研究的方案。这是一个一期剂量递增和扩展研究。如你所见，我们已经进行了单药剂量的递增（从 100mg QD 到 700mg QD），同时也进行了与帕博利珠单抗的联合递增。如果您熟悉这个领域，就会知道所有的“关”状态抑制剂都需要“降级”（de-escalate，即降低剂量）。这项研究是标准的 1 期研究，安全性、PK 是主要终点，但我也将向您展示我认为非常令人鼓舞的疗效信号。还要提到，我们专注于 K-RAS G12C 肺癌。 单药疗效数据：这是先前治疗过的 K-RAS G12C 非小细胞肺癌患者的单药活性和疗效，这些患者没有使用过 G12C 抑制剂。 总缓解率 (ORR) 为 65%。 疾病控制率 (DCR) 为 100%。 在所有剂量水平的每位患者中都观察到了肿瘤缩小。 持久性数据：这是蜘蛛图 (Spider plot)，显示反应看起来是持久的。83% 符合 6 个月随访条件的患者在治疗中停留了至少 6 个月。 安全性数据：左侧表格显示了安全性，这是一种普遍差异化的安全性特征，没有报告 3 级或更高的肝毒性。该表格显示了超过 15% 的患者报告的治疗相关不良事件 (TRAE)，我们也包括了感兴趣的不良事件 (AEs)。 安全性特征看起来总体上是可耐受和可控的。 具有非常差异化的肝毒性特征。我们没有剂量限制性毒性，没有 4 级或更高的感兴趣 AE，也没有治疗相关的严重不良事件。 最常见的不良事件是恶心、呕吐和腹泻。经研究者评估，3 级事件的发生主要是由于管理欠佳。 我们有几个 AST/ALT (转氨酶) 升高的案例，但发生频率极低，且为低级别、一过性且临床无症状。 与帕博利珠单抗的联合用药：观察与帕博利珠单抗的组合，这是在该组合中非常有前景的疗效数据。这里的患者群体包括经过预治疗的（既往使用过检查点抑制剂和 G12C 抑制剂）以及初治患者 (Naïve)。 在一线疗效可评估的患者中，我们有 3/3 的部分缓解 (Partial Responses)。 在经过预治疗的患者中，我们有 2/5 的部分缓解。 重要的是，即使是一些经过大量预治疗的患者，所有人都出现了肿瘤缩小。只有一名患者退出研究（该患者尽管在第一次扫描时有部分缓解，但撤回了知情同意）。 您可以看到跨 TPS (肿瘤比例评分) 分数的活性，即使 TPS 分数为 2% 的患者也有部分缓解确认。 我们在这个单药治疗中观察到的安全性非常重要地延续到了与帕博利珠单抗的组合中。这不仅安全性与“关”状态抑制剂有区分，而且我们是在评估过的最高剂量 500mg QD 下实现的这一点。 在这个组合中，耐受性总体良好，易于管理，肝毒性与“关”状态抑制剂相比有显著差异。 我们观察到的唯一一例 3 级肝酶升高，被主要研究者 (PI) 认为是主要由于联合用药（指其他药物），并非剂量依赖性。 重要的是，该患者经过了帕博利珠单抗和两种“关”状态抑制剂以及化疗的大量预治疗，且该患者的肝酶升高已消退。这正是我们在最右侧看到的患者，经过 4 线既往治疗，但在超过 36 周时仍有反应。 安全性对比的科学依据：这种与帕博利珠单抗的安全性并不是偶然发现，而是由科学驱动的。这里展示了“关”状态抑制剂与 8520 在 500mg QD 剂量下的相对暴露水平。 通过共价抑制或结合“开/关”状态，你会得到这种 PK/PD 的脱节 (Disconnect)，这在这里清楚地展示出来。 “关”状态抑制剂的暴露量是 8520 的许多倍。例如，Sotorasib 和 Adagrasib 高出 700 倍以上，Merck 和 D3 Bio 的药物高出 150 倍以上，Lilly 和 Roche 的药物高出 10 倍以上。 非常活性的化合物，非常有前景的疗效，但在极低的水平下实现，这是由于共价抑制直接“开启”状态的打了即跑 (hit-and-run) 机制。 STK11/KEAP1 共突变信号：如前所述，我们在 STK11/KEAP1 突变患者中有一个非常有前景的早期信号。这是一个服务极度不足的患者群体，标准治疗效果不佳，这些患者真的没有选择。 我们目前给药的 5 名患者全部都有反应。 这是一个重要的患者群体，25-35% 的 K-RAS G12C 患者拥有 STK11、KEAP1 或两者兼有的突变。 在这个群体中，帕博利珠单抗非常无效，PFS (无进展生存期) 仅约 2 个月。 “关”状态抑制剂也没有报告好的数据，Divarasib 报告在该突变中的反应率为 25-33%，而在野生型患者中约为 55-60%。 我们对这个早期信号感到兴奋，并将随访更多患者。如果这一趋势保持下去，对 BBOT 和 8520 来说将是一个激动人心的机会。[BBO-11818 (泛 KRAS 抑制剂)] 接下来是 BBO-11818，我们的泛 KRAS 抑制剂。它是 8520 的近亲，使用了与发现 8520 相同的关键结构设计元素，应用于 818。这是一种泛 KRAS 抑制剂，它是非共价的，但直接结合 Switch 2 口袋 (Switch 2 pocket)。 它是口服生物利用的，高效能。 它是直接的“开启”状态抑制剂。 重要的是，它是一种泛 KRAS 抑制剂，对 H 亚型和 N 亚型 RAS 具有超过 500 倍的高水平选择性。我们相信这种方法是推动这些患者获得他们应得的治疗指数的最佳方式。 其细胞试验效力很高，且效力与细胞生存力试验之间没有偏移。 临床前我们在小鼠模型中有很强的单药活性，并且与 EGFR 抗体及我们的 RAS PI3Kα 阻断剂 203 也有很有前景的联合活性。 101 研究方案：这是 Conquer 101 研究的方案，是一期单药剂量递增和扩展研究。目前我们已评估了从 50mg BID 到 800mg BID 的剂量。一旦我们确定了剂量，我们还将开放与标准治疗（包括帕博利珠单抗、西妥昔单抗和化疗）在 K-RAS 突变非小细胞肺癌、结肠癌和胰腺癌中的联合用药队列，并且我们还将开放与我们的阻断剂 203 的组合。 初步疗效：这是剂量递增部分患者的初步最佳总体反应，这里有 9 名患者。我们在预测的有效剂量下展示了抗肿瘤活性，所有患者都有抗肿瘤获益，并在我们开始达到有效范围时看到了肿瘤缩小。 重要的是，我们现在在一位胰腺癌患者中确认了部分缓解 (Partial Response)。 左侧瀑布图在截止时显示该患者在第一次扫描时有约 45% 的肿瘤缩小，现在已确认有 56% 的肿瘤缩小。 这些都是经过大量预治疗的患者，有些患者（包括那位肺癌 G12V 患者）作为八线治疗进入我们的试验。 安全性：818 的安全性看起来普遍可耐受和可控。这里是 N=13，包括了 800mg BID 的剂量（但还没有疗效读数，所以没包含在瀑布图中）。 没有剂量限制性毒性。 治疗相关不良事件主要与胃肠道 (GI) 相关。 值得一提的是，在那两个 3 级 GI 事件中（一个低剂量，一个较高剂量），都是发生在已有既往 GI 疾病的患者身上，且持续时间很短（1-2天）。 药代动力学：药代动力学显示在此处，总体上与剂量成比例。在 600mg BID 时，我们现在覆盖了 G12D 和 G12V 两个等位基因，我们认为这对泛 KRAS 抑制剂非常重要。所以我们刚刚达到了有效范围（400mg 和 600mg），这也与我们看到的肿瘤缩小相吻合。[BBO-10203 (RAS PI3Kα 阻断剂/Breaker)] 接下来是 BBO-10203，我们新颖的 RAS PI3Kα 阻断剂（203）。 新颖机制： 这是一种新颖的方法，以 RAS 依赖的方式抑制 PI3Kα 信号传导。这是一种蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂，它不是激酶抑制剂。 它特异性且选择性地结合 PI3Kα 的 RAS 结合域，这种结合阻断了 K、H 和 N RAS 激活它的能力。 重要的是，这种 RAS 对 PI3Kα 的激活已被发现在致瘤环境中非常重要，但在葡萄糖稳态中不起作用。 关键优势： 我们不抑制激酶活性。所以如果你是一个脂肪细胞或肌肉细胞，进行胰岛素信号传导，你可以在我们的化合物存在下正常传导信号，这就是我们避免高血糖的方法。 这种机制与突变状态无关。这一特征为这种机制打开了一个非常大的潜在患者群体，不仅包括那些由 PIK3CA 突变驱动的患者，也包括那些由 K-RAS 突变驱动的患者。 203 在小鼠中有极好的脑水平，并且临床前我们在 3 倍有效剂量下没有看到高血糖。与此一致的是，未来的开发路径将是联合用药。 Breaker 101 研究方案：这是 Breaker 101 研究的方案，一期单药剂量递增和扩展。目前我们已评估了从 50mg 到 800mg BID 的剂量。单药剂量递增已完成。我们选择了 500mg 作为推荐的扩展剂量。我将在接下来的几张幻灯片中展示支持这一点的证据。重要的是，我们快速通过了剂量递增，实现了该项目的所有目标，并且我们现在已在标准治疗中开放了所有三个联合用药队列（Her2 阳性乳腺癌配 Trastuzumab，激素受体阳性 Her2 阴性 PIK3CA 突变乳腺癌配 Fulvestrant，以及 K-RAS 突变结直肠癌配 Folfox/Bev）。 药效与靶点结合：左侧是药代动力学，我们获得了良好的暴露量，所有患者在 500mg QD 时都覆盖了小鼠预测的有效暴露量。 右侧是靶点结合试验。这是我们在小鼠、人类细胞系、小鼠肿瘤模型和小鼠血液中验证过的试验。你可以看到，按剂量计算的第一天靶点结合是迅速且接近完全的。当然，在 500mg 和 750mg 时，你会看到更快速的靶点结合。但在稳态时（未展示），所有四个剂量都完全结合了靶点。所以我们已经达到了小鼠暴露目标，并且在所有四个剂量水平上完全结合了靶点。 安全性：203 的安全性展示了潜在的差异化安全性特征，尤其是针对经过大量预治疗的患者。 左侧表格：单药治疗，没有剂量限制性毒性，没有治疗相关的严重不良事件。 无高血糖： 甚至在允许患者不论 HbA1c 或葡萄糖水平如何均可入组的情况下，我们也没有观察到任何级别的高血糖。这与其他所有我知道的 PI3Kα 抑制剂截然不同。 没有剂量减低。 我们的标准治疗组合目前耐受性非常好，没有 3 级或更高级别的治疗相关不良事件。 疗效信号：在单药治疗中，我们在 CRC (结直肠癌) 患者和激素受体阳性乳腺癌患者中观察到了益处，这些患者都经过了大量预治疗。我们确实观察到了肿瘤缩小。 在单药研究中的 24 名患者中，16 名是 K-RAS 突变 CRC 患者，14 名是三线或更多线治疗的患者。 即便这些是经过大量预治疗的患者，我们在单药研究中仍看到 62% 的疾病控制率。[独特的组合优势] 正如我之前提到的，我们相信我们处于独特的位置，能够以协同的方式组合我们的内部资产，用于 K-RAS 突变患者。 这里展示的是可以说是两个最重要的致癌信号通路：MapK 和 PI3Kα AKT。 关于同时抑制这些通路的协同作用的想法并不新鲜，这可能是我个人已经研究了大约 20 年的事情。 当我们第一次尝试这个时，我们有 MEK 抑制剂，我们有 PI3Kα 抑制剂（或 PI3K 抑制剂）。数据在临床前模型中令人鼓舞，但小鼠也没有很好地耐受它。有些人试图把它带入临床，但结果并不好。 我们相信我们现在处于独特的位置来进行这种非常重要的组合，这是由于我们抑制剂的性质和选择性。 通过结合 8520 和 818（我们的 K-RAS 突变抑制剂）与 Breaker (203)，我们认为我们可以最终安全地驱动高水平的抑制。 目前的临床数据进一步支持我们将能够进行这种组合。 所以我们非常兴奋地进行这种组合，我们将于今年晚些时候开启 8520 和 203 的组合，以及 818 和 203 的组合。 总结：为了总结我在前面的幻灯片中提到的内容，我们对迄今为止取得的成就感到非常兴奋。专注的执行力已经在我们的整个产品组合中交付了成果，并且它使我们在来年处于获得额外数据集的有利位置。 对于 8520，额外的催化剂将是更多与 Pembrolizumab 的联合数据。 对于 818，将是额外的单药数据以及联合用药和安全性数据。 对于 203，正如我提到的，将是三个标准治疗环境中的联合数据：Her2 阳性乳腺癌，激素受体阳性乳腺癌和 K-RAS 突变。 总而言之，我们确实实现了我们在整个项目中设定的目标，甚至在其中几个数据发布之前就已经完成了。这为我们在 2026 年剩余的时间里做好了很好的铺垫。对于团队迄今为止取得的成就，我感到非常兴奋。最后，我想感谢患者及其家属以及对我们要尝试完成的任务充满信心的研究者 (PIs)，因为没有他们参与我们的试验，这些数据都不可能实现。谢谢大家，我们现在接受提问。[Q&A 问答环节] Adam Fisher (JPM): 提醒一下团队上台。如果现场有任何初步问题，请向 BBOT 团队提问。 Q1 (现场提问): 关于组合用药的问题。你提到过将 203 与 818 或 8520 结合吗？你是已经这么说了，还是打算结合目前商业上可用的其他药物或同样在开发中的其他药物？ Pedro Beltran (CSO): 关于 Breaker 与其他 K-Ras 抑制剂的组合： 是的，正如你所说，Breaker 能够帮助我们尚未拥有的其他 K-Ras 抑制剂的组合是没有理由不成立的。当然，对我们来说，内部组合是当务之急，但用一种已批准的药物来验证这一假设的概念验证实验，肯定是我们愿意做的事情。 Adam Fisher (JPM): 既然你们上周刚提供了所有三个项目的数据更新。为什么选择在上周发布？ Unique Mehra (CFO): 我认为最重要的是，正如 Eli 提到的，我们的两个项目进度大大提前了，我们希望给出整个产品组合的整体图景。 A) 我们拥有独特的产品组合。 B) 我认为这也为 2026 年下半年做好了很好的铺垫。我们希望先给出一个“预告”，以便每个人都能想象 2026 年下半年的可能性。 Adam Fisher (JPM): 我可以继续提问，除非有人有其他问题。我想问关于 G12C 领域的问题。这个领域非常拥挤。你们如何看待在该领域的竞争？ Ben Yong (CMO): 我认为如果你从整体上看小分子领域，最终，具有同类最佳 (Best-in-class) 潜力的差异化分子将会胜出。 如果你看我们今天分享的数据，它展示了从疗效和安全性角度的差异化。 所以我们对这些数据感到兴奋，希望这将成为这些急需药物治疗的患者的变革性选择。 Adam Fisher (JPM): 针对 818 同样的问题。为什么你们对那个分子感到兴奋？ Eli Wallace (CEO): (或 Ben Yong 回答，此处语境看应为团队回答) 我认为对于 818，能够保留（不抑制）H 和 N RAS 的想法可以驱动更高水平的安全抑制。 我们没有看到任何皮疹，没有看到任何口腔炎/粘膜炎，没有看到任何血液学毒性。 这非常令人鼓舞。 然后，你可以抑制多个 K-RAS 突变等位基因（野生型 K-Ras 除外）的能力也应该是有利的。 我们所关注的肿瘤类型，肺癌、结肠癌、胰腺癌，驱动因素是 K-RAS。 所以我们认为没有必要抑制 H 和 N，这只会带来我们所看到的治疗指数问题。 所以我们相信，这种利用 818 的数据，即我们是第一个使用泛 K-RAS 抑制剂在胰腺癌中显示出确认反应的数据，这不仅降低了机制风险，也降低了分子的风险。 Adam Fisher (JPM): 好的。如果没其他问题，我想我们可以感谢 BBOT 团队今天的演讲。谢谢大家参加。