Divarasib

KRAS是一个非常热门的肿瘤靶点，靶向KRAS治疗药物类型多样，包括小分子抑制剂和降解剂等。小分子抑制剂研究较多，已经有5款靶向KRAS G12C抑制剂获批上市。近期，加科思/艾力斯的靶向KRAS G12C抑制剂戈来雷塞获批上市，成为国产第三款靶向KRAS G12C抑制剂。与抑制剂相比，KRAS降解剂研发进度还处于比较早期阶段，目前还没有获批上市。安斯泰来的ASP3082是首个进入临床阶段的KRAS G12D降解剂，打开了KRAS降解剂的大门。  01  KRAS突变与肿瘤的关系KRAS基因是一种人类癌症中突变频繁的原癌基因，属于RAS超家族，该家族成员还包括H-RAS和N-RAS。KRAS是RAS突变中最常见的突变亚型，KRAS突变以单碱基错义突变为主，其中80%以上是第12号(G12)氨基酸残基发生突变，常见的突变类型包括G12C、G12D和G12V等（图1）。KRAS突变与多种疾病密切相关，包括胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）等，其中超过90%的胰腺腺癌存在KRAS突变，在NSCLC中KRAS突变约占肺腺癌的30%、鳞状肺癌的5%。图1. RAS突变类型及与疾病的关系在静息状态下，KRAS通常与GDP结合，处于不活化状态。当EGF等细胞外生长因子向受体传递信号时，SOS作为一种GEF，与KRAS-GDP复合物相互作用，导致GDP的释放和GTP的替换。GTP与KRAS的结合引发开关I和开关II的结构变化，从而激活KRAS。相反，GAPs增强KRAS内源性GTP酶活性，加快GTP水解为GDP的反应。KRAS在激活和非激活构象之间的循环作为一个精细调节的分子开关，控制多个信号级联反应，包括控制增殖的经典RAF-MEK-ERK通路、促进细胞生存的PI3K-AKT-mTOR通路，以及其他KRAS依赖的肿瘤生长、内吞作用和细胞骨架组织所需的信号通路（图2）[1]。图2. KRAS激活和信号转导的调控  02  获批的KRAS抑制剂靶向KRAS抑制剂的研发非常火热，包括靶向KRAS G12C、G12D、G12V以及泛KRAS抑制剂等，其中靶向KRAS G12C抑制剂研发进展最快，全球已经有5款药物获批上市，包括Sotorasib、Adagrasib、氟泽雷塞（Fulzerasib）、格索雷塞（Garsorasib）和戈来雷塞（Glecirasib）（图3和图）。从结构上来看，Adagrasib 含有四氢吡啶并嘧啶类骨架结构，氟泽雷塞含有四个并环的母核结构，其它三个含有喹啉酮类骨架结构，戈来雷塞左边的取代基含有四个氟原子结构。图3. 获批上市的靶向KRAS G12C抑制剂Sotorasib是由安进研发的首款获批上市的KRAS G12C抑制剂，于2021年5月28日获得美国FDA加速批准，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这些患者既往至少接受过一次全身治疗，随后2022年1月，Sotorasib获得欧盟附条件批准上市。Sotorasib目前尚未在中国正式上市，于2021年1月被CDE授予突破性疗法称号，2024年7月，安进已经开启了Sotorasib的一项国际多中心（涵盖中国）的 3 期临床研究，评估 sotorasib与铂类双药化疗联合一线治疗PD-L1 阴性、KRAS p.G12C 阳性的晚期/转移性NSCLC患者的应用。今年1月16日，FDA批准Sotorasib联合帕尼单抗用于治疗KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。此次获批是基于CodeBreaK 300 (NCT05198934)试验结果： sotorasib 960 mg/帕尼单抗组的中位 PFS 为 5.6 个月，SOC 组为 2 个月（风险比 0.48）。OS 的最终分析无统计学意义。sotorasib 960 mg/帕尼单抗组的 ORR 为 26%，SOC 组为 0。sotorasib 960 mg/panitumumab 组的中位 DOR 为 4.4 个月 （范围： 1.9 ， 6 ）[2]。Adagrasib是第二款获批上市的KRAS G12C抑制剂，目前有多项临床试验正在进行中，涉及其在不同类型癌症中的应用及联合用药研究，包括KRYSTAL-2、KRYSTAL-7、KRYSTAL-10、KRYSTAL-12以及KRYSTAL-14等。同样如此。氟泽雷塞于2024年8月21日在国内获批，为首款国产靶向KRAS G12C抑制剂，由信达生物/劲方医药联合研发。氟泽雷塞的2期临床研究数据表明，氟泽雷塞在治疗KRAS G12C突变型晚期NSCLC方面的客观缓解率（ORR）达到了49%，疾病控制率（DCR）更是高达91%，中位无进展生存期（PFS）已达9.7个月，12个月的总生存期（OS）率为54.4%。同时，90%以上患者服用氟泽雷塞片治疗后，病情均得到稳定。紧随其后的第二款国产靶向KRAS G12C抑制剂是格索雷塞，于2024年11月8日获得NMPA附条件批准上市，由益方生物与正大天晴联合开发。此次获批是基于关键性II期D1553-102（NCT05383898）临床研究结果：IRC确认的ORR为50%，疾病控制率（DCR）为89%（图4）[3]。图4. 格索雷塞的II期D1553-102试验结果5月22日，国家药监局宣布附条件批准戈来雷塞（Glecirasib），用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。这是由加科思和艾力斯共同开发的KRAS G12C共价抑制剂。他们利用SOS1介导的核苷酸交换测定，表明戈来雷塞可以有效抑制GDP 结合的KRAS G12C，IC50值为2.28 nmol/L，Kinact/KI为16,351 M-1 s-1（图5）[4]。图5. 戈来雷塞的结构和活性戈来雷塞在体外对具有RAS G12C突变的癌细胞表现出高效力和选择性，包括KRAS G12C、HRAS G12C、NRAS G12C、KRAS G12C/H95和KRAS G12C/R68S（图6）。图6. 戈来雷塞的细胞活性今年1月，戈来雷塞的一项临床2期结果被发表在Nature Medicine上（NCT05009329），研究结果显示：截至 2024 年 3 月 28 日，IRC 评估的 ORR 为 47.9%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，中位总生存期（OS）为13.6个月（图7）[5]。任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为97.5%（116/119）。3 级和4级TRAEs的发生率为38.7%（46/119）。共有5.0% （6/119） 的患者因 TRAEs 停止治疗。未发生与治疗相关的死亡。戈来雷塞在这些患者群体中表现出有希望的临床疗效和可管理的安全性。图7. 戈来雷塞的临床2期结果  03  在研的KRAS抑制剂除上述获批上市的药物外，还有很多在研的KRAS抑制剂，包括KRAS G12C抑制剂Divarasib，KRAS G12D抑制剂HRS-4642、RMC-9805，KRAS G12V抑制剂QTX3544以及pan-KRAS抑制剂RMC-6236和LY4066434等（图8）。图8. 获批和部分在研的KRAS抑制剂代表性药物3.1.KRAS G12C抑制剂：DivarasibDivarasib（GDC-6036）是由罗氏研发的一种口服、高效、选择性的下一代 KRAS G12C抑制剂，作为单药治疗KRAS G12C阳性NSCLC患者，显示出令人鼓舞的临床活性和耐受性。在临床前模型中，SHP2抑制增加了KRAS-GDP占有率并增强了KRAS G12C 抑制剂的抗肿瘤活性。今年AACR会议上，Luo等人报告了divarasib和migoprotafib（GDC-1971；SHP2抑制剂）联合治疗在KRAS G12C阳性NSCLC患者中显示出可接受的安全性和初步临床活性（图9）[6]。共有74例NSCLC患者接受了divarasib和 migoprotafib联合治疗；48例患者既往无KRAS G12C抑制剂暴露史。既往全身治疗的中位线为2（范围 0-7），研究治疗的中位时间为7.2个月（范围 0.3-26.0）。研究结果显示：截至2024年10月1日，在48例既往无KRAS G12C抑制剂暴露史的患者（基线时均有可测量的疾病）中，确认的ORR为47.9%，中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）分别为19.3个月和16.9 个月，在28例既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者中，确认的ORR为57.1%，中位DOR和中位PFS分别为8.3个月和8.5个月（图9）。图9. Divarasib的临床结果药代动力学研究结果显示：尽管单药migoprotafib的PK 样本有限，但 divarasib和migoprotafib之间没有观察到临床相关的药物相互作用（图 10）。ctDNA样本探索性分析结果显示：KRAS G12Ci初治（n=13）和KRAS G12Ci 经历（n=9）患者亚群的ctDNA样本在divarasib+migoprotafib治疗后观察到C3D1处KRAS G12C ctDNA水平下降，类似于divarasib单药治疗观察到的情况（图 10）。图10. 单药或联合用药的PK以及ctDNA样本探索性分析结果3.2.HRS-4642HRS-4642是由同济大学附属上海市肺科医院、复旦大学基础医学院以及恒瑞公司联合开发的一款高亲和力、选择性、长效的非共价KRAS G12D特异性抑制剂，通过特异性结合KRAS G12D蛋白，抑制其与SOS1或RAF1的结合，进而阻断下游MEK-ERK信号通路（图11）[7]。图11. HRS-4642的作用机制2024年7月，Zhou等人报道了HRS-4642的体内外药效，在体外和体内均显示出对 KRAS G12D突变癌症的强大疗效。他们通过全基因组CRISPR-Cas9 筛选破译了 HRS-4642 的致敏和耐药谱，揭示了蛋白酶体作为致敏靶点，进一步观察到蛋白酶体抑制剂卡非佐米提高了 HRS-4642 的抗肿瘤功效。此外，HRS-4642 作为单一药物或与卡非佐米联合使用，将肿瘤微环境重塑为免疫允许的微环境（图12）[8]。图12. HRS-4642的结构和疗效此前，HRS-4642的临床1期取得积极结果：HRS-4642在剂量递增阶段表现出良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在18例入组患者中，疾病控制率（DCR）为77.8%，其中5例结直肠癌患者中有3例病情稳定，2例出现肿瘤退缩，目前HRS-4642正在进行临床2期试验。  04  在研的KRAS降解剂KRAS突变类型繁多，KRAS抑制剂目前在临床上已有应用，但面临耐药性挑战，KRAS降解剂可以降解整个蛋白，有显示更强的抑制效果和克服耐药性的潜力，因此KRAS降解剂也是一个热门的研究领域，很多药企在开发KRAS降解剂，包括ASP3082、ASP4396、ACBI3，与KRAS抑制剂相比，KRAS降解剂研发都比较早期。KRAS降解剂通过招募细胞内的E3泛素连接酶，将KRAS蛋白标记为降解目标，从而促进其在细胞内的降解。这种机制不依赖于KRAS蛋白的特定突变位点，而是通过泛素-蛋白酶体系统降解KRAS蛋白。4.1.ASP3082和ASP4396ASP3082和ASP4396是由安斯泰来（Astellas Pharma）开发的两款靶向KRAS G12D突变蛋白的PROTAC药物，它们采用不同的E3连接酶配体（图13）。图13. 安斯泰来降解剂的研发管线ASP3082是全球首款进入临床试验的靶向KRAS G12D的PROTAC药物，于2022年6月在美国启动了首次人体研究，主要针对携带KRAS G12D突变的胰腺癌、肺癌、结直肠癌等实体瘤患者。2023年5月22日，ASP3082在中国申报临床，并于2024年6月11日获批临床。ASP3082的一项旨在评估ASP3082的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步疗效的临床1期（NCT05382559）试验取得积极结果。研究结果显示：ASP3082在300-600 mg剂量范围内显示出可接受的安全性特征，在胰腺导管腺癌（PDAC）患者中，ORR为18.5%，疾病控制率（DCR）为48.1%，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，ORR为23.1%，疾病控制率（DCR）为84.6%（图14）[9]图14. ASP3082的临床1期试验结果在PDAC组中，部分缓解的中位时间为2.6个月，在NSCLC组中，部分缓解的中位时间为1.4个月（图15）。图15. ASP3082的临床1期试验结果4.2.ACBI3ACBI3是由英国邓迪大学Alessio Ciulli教授团队开发的一种选择性泛KRAS降解剂，可有效降解17种常见KRAS突变体中的13种，包括KRAS G12D、G12V等。Ciulli教授团队是基于高亲和力非共价泛 KRAS Switch II 抑制剂BI-2865，通过连接子与VHL E3连接酶的结合基序相连，优化了三元复合物的稳定性和耐久性（图16）[10,11]。图16. ACBI3的结构与作用机制与抑制剂相比，KRAS降解在广泛的KRAS突变细胞系中产生了更深远和持久的通路调节，能够杀死癌细胞，同时保护未发生KRAS基因突变的模型（图17）。图17. ACBI3的细胞活性在小鼠肿瘤模型中，ACBI3也显示出显著的抗肿瘤效果和降解效果（图18）。图18. ACBI3的小鼠体内药效  小结  KRAS抑制剂的开发一直很火热，除了小分子抑制剂之外，还有KRAS降解剂。与小分子抑制剂相比，降解剂可以降解整个蛋白，有望克服耐药以及起到泛KRAS的作用，目前KRAS小分子和降解剂都有多款在研的药物，未来会陆续接连上市。 主要参考文献 1.Lamei Huang, Zhixing Guo, Fang Wang and Liwu Fu, KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer, Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:3862.FDA approves sotorasib with panitumumab for KRAS G12C-mutated colorectal cancer3.Ziming Li et.al, Garsorasib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial, THE LANCET Respiratory Medicine, Volume 12,lssue 8, P589-598, August 20244.Peng Wang et.al, Glecirasib, a Potent and Selective Covalent KRAS G12C Inhibitor Exhibiting Synergism with Cetuximab or SHP2 Inhibitor JAB-3312, Cancer Res Commun; 5(5) May 20255.Yuankai Shi et.al, Glecirasib in KRASG12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial, Nature Medicine, Volume 31, March 2025, 894–900.6.Divarasib plus migoprotafib combination treatment in patients with KRAS G12C-positive non-small cell lung cancer (NSCLC)7.Alejandra A. Flores-Gómez et.al, HRS-4642: The next piece of the puzzle to keep KRAS in check, cancer cell Volume 42, Issue 7p1157-1159July 08, 20248.Caicun Zhou et.al, Anti-tumor efficacy of HRS-4642 and its potential combination with proteasome inhibition in KRAS G12D-mutant cancer, cancer cell Volume 42, Issue 7p1286-1300.e8July 08, 20249.Astellas Pharma, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION Progress on ASP3082, a first-in-class KRAS G12D selective protein degrader10.Tina Kos and Dieter Saur, Breaking down KRAS: small-molecule degraders for cancer therapy, Signal Transduction and Targeted Therapy (2025) 10:8611.Johannes Popow et.al, Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders, Science 385, 1338–1347 (2024)识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

随着中国药企不断加入，KRAS靶点竞赛更具观赏性。撰文丨黄仲平技术产业的发展一浪接着一浪，自创新药产业在中国落地生根以来，经历了振奋人心的潮起时刻，也经历了很长一段时间的潮落。但这是产业发展的必然规律，技术演进并非线性发展，而是充满曲折。KRAS在被发现后40年时间里曾被视为“不可成药”的药物靶点，但随着近年来对相关机制的研究深入，针对KRAS突变的药物治疗领域取得了突破性进展，特别是多款靶向KRAS的药物的获批，使这一“不可成药”靶点逐渐变得火热。在刚刚落幕的美国癌症研究协会(AACR)年会上，KRAS抑制剂火热程度直逼去年下半年开始大热的双抗，众多大型MNC都在紧盯着这个领域，下一个产业热点呼之欲出。KRAS究竟有何魅力？一片大蓝海市场1982年，Robert A. Weinberg等人在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因。RAS家族目前已知有KRAS、NRAS和HRAS三个亚型。KRAS突变以单碱基错义突变为主，绝大多数发生在密码子G12、G13或Q61上。KRAS G12突变包括G12A、G12C、G12D、G12V等亚型，以G12C、G12D和G12V突变为主。大多数情况下，KRAS都处于失活态，KRAS突变导致和GTP结合的KRAS蛋白占比提升，使得KRAS无需上游RTK的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。简单来说，KRAS就像一个开关，突变后这个开关就处于常开的状态，一直刺激细胞生长。KRAS相关通路，来源：参考资料1在全球和中国KRAS突变阳性癌症中，发病人数排名前三的癌种为结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌。约有40%-50%的结直肠癌患者，30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。这其中，G12C是KRAS最常见的突变之一，KRAS G12C突变发生在约14%的非小细胞肺癌、约4%的结直肠癌以及约3%的胰腺癌患者中；在中国人群中，KRAS G12C突变发生在约4.3%的肺癌、约2.5%的结直肠癌患者以及约2.3%的胆管癌患者中。全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数均呈上升趋势。2016年至2024年，发病人数从180万人增长至200.9万人，并预计于2030年增长至256万人；同期，中国主要KRAS突变癌种的发病人数从42.1万人增长达到47.7万人，并预计于2030年达到64.1万人。尽管存在巨大未被满足的市场需求，但针对KRAS靶点的开发之路遍布荆棘，充满坎坷。成功的先行者转机出现在2013年，Kevan Shokat团队使用一种基于二硫键片段的化学文库方法筛选出了与KRAS G12C突变蛋白选择性共价结合的“化合物12”，使针对KRAS突变的靶向治疗成为可能。2016年，Matthew P. Patricelli等人在“化合物12”的基础上进一步优化出首个在体外模型中表现出药物候选效力的KRAS G12C抑制剂。2018年，Wellspring Biosciences在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS研发热潮。国内外药企迅速跟进，2018至2020年国内关于KRAS的专利申请有一两百篇，上百个公司关注和扎堆布局KRAS，火热程度堪比PD-1/L1。截至目前，全球范围内已有4款KRAS抑制剂获批。最早摘取胜利果实的是安进的Sotorasib（AMG510），于2021年获美国FDA加速批准，适应证为用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。但FDA并没有完全批准Sotorasib，并要求安进在2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。2021至2024年，Sotorasib销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元和3.5亿美元。目前，Sotorasib在国内由百济神州负责开发和商业化工作。2025年1月，FDA批准了Sotorasib联合帕尼单抗（Panitumumab）用于治疗经治的KRAS G12C突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。第二款获批的KRAS抑制剂来自Mirati开发的Adagrasib，同样也是靶向KRAS G12C，于2022年12月获FDA加速批准，用于至少接受过一次系统治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。但加速批准也意味着Adagrasib还需经历“转正”考验。在商业化方面，Adagrasib在2023年前三季度仅仅拿下0.36亿美元的销售额。2023年10月，BMS收购了Mirati。在BMS强大的销售网络下，2024年全年，Adagrasib销售额为1.18亿美元。目前，Adagrasib在国内的独家权利由再鼎医药拥有。已获批KRAS G12C抑制剂情况，来源：药创新整理令人欣喜的是，获批的另外两款KRAS G12C抑制剂均来自中国，分别是信达生物/劲方生物的氟泽雷塞和正大天晴/益方生物的格索雷塞。氟泽雷塞于2024年8月获国家药监局批准上市，用于单药治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。根据获批的临床数据显示，独立影像学评审委员会（IRRC）评估的确认客观缓解率（cORR）达49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%，中位无进展生存期（PFS）9.7个月，显示出优秀的临床疗效。格索雷塞也不遑多让，一项关键性II期研究数据显示，受试者的ORR达到52.0%，DCR为88.6%，PFS为9.1个月，中位总生存期（OS）为14.1个月。优异的数据使得格索雷塞于2024年11月获得国家药监局批准，适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。由于对KRAS G12C抑制剂的研究较早，MNC跟进的项目也基本以KRAS G12C靶点为主，因此追赶者甚众。KRAS G12C抑制剂部分研发管线，来源：太平洋证券在国内，谈到KRAS靶点，就绕不开加科思，这家有着强烈创新情怀的Biotech，是国内为数不多专注于开发KRAS抑制剂的药企之一。戈来雷塞（JAB-21822）是加科思自主研发的KRAS G12C小分子抑制剂，在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠和胰腺导管腺癌均有研究，其中KRAS G12C突变二线非小细胞肺癌的NDA已于2024年5月获得优先审评。根据发布在《自然-医学》的注册性IIB期研究结果显示，戈来雷塞后线治疗117例KRAS G12C突变的NSCLC的ORR为47.9%，DCR为86.3%，中位PFS为8.2个月，中位OS为13.6个月。罗氏开发的KRAS G12C小分子抑制剂Divarasib也十分凶猛。在I期研究中，Divarasib单药治疗经治的KRAS G12C突变NSCLC的ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月。治疗经治的KRAS G12C突变结直肠癌的ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。治疗其他KRAS G12C实体瘤的ORR为36%。目前开展的KRASCENDO-1 III期试验，则敢于直接头对头对照Sotorasib或Adagrasib二线治疗KRAS G12C突变NSCLC的疗效。默沙东开展的III期研究评估MK-1084联合K药治疗PD-L1≥50%的KRAS G12C突变NSCLC则直奔一线方案，实力不容小觑。国内布局KRAS G12C抑制剂研发的药企包括璎黎药业、泽璟制药、翰森制药等等，均处于早期阶段。但是，技术的进展实在太快，这边临床试验才刚启动，那边新的疗法又在不断涌现，针对KRAS靶点的研究呈现一派喷涌的局面。后来者众KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应证范围较窄。同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。要想在KRAS突变上取得重大突破，其他位点的药物研发尤为重要。目前，其他点位和其他药物类型的临床研究层出不穷，泛KRAS抑制剂、分子胶、PROTAC等形式的靶点研究已相继成型。KRAS G12DMRTX1133原是Mirati研发的一款选择性非共价KRAS G12D抑制剂，研发进度较为靠前。自BMS收购Mirati后，于2025年3月宣布放弃该项目，十分可惜。据BMS发言人透露，一个重要原因是MRTX1133药代动力学数据“高度可变且不理想”。虽然MRTX1133折戟，但全球范围内仍有数十款靶向KRAS G12D的新药已经进入临床研究阶段，其中部分管线已经进入II期。进度较快的管线包括劲方医药的GFH375（II期）、恒瑞医药的HRS-4642（I期）、阿斯利康的AZD0022（I期）、海博为药业的HBW-012336（I期）、艾力斯的AST2169（I期）、安斯泰来的ASP3082（I期）等等。KRAS G12D抑制剂部分管线，来源：药创新整理泛KRAS抑制剂为克服KRAS G12C抑制剂的耐药性，泛KRAS抑制剂以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。目前泛KRAS抑制剂的研发目前均处于早期阶段，进入临床的管线包括加科思的JAB-23E73（I期）、Revolution的RMC-6236（I期）、璎黎药业的TEB-17231（I期）、百济神州的BGB-53038（I期）、辉瑞的PF-07934040（I期）、勃林格殷格翰的BI1701963（I期）等等。泛KRAS抑制剂部分研发管线，来源：药创新整理此外，以mRNA疫苗、PROTAC、TCR-T细胞疗法等形式开发的针对KRAS靶点的药物也在不断涌现。如Moderna研发的mRNA-5671是一种可针对KRAS G12C、G12D、G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗，已进入临床I期。Astellas研发的PROTAC药物ASP3082通过将E3泛素连接酶连接到KRAS G12D突变蛋白促进其降解，已进入临床I期。Affini-T Therapeutics研发的AFNT-212是新型TCR-T细胞疗法，通过表达针对KRAS G12D突变蛋白高亲和力的TCR，实现对肿瘤细胞更强的杀伤能力，已进入临床I期。结语从G12C到G12D，从特异靶向到广谱抑制再到多形式药物研发，针对KRAS靶点的突破日新月异，“不可成药”已经彻底成为历史。在接下来的几年中，我们将会看到一些令人振奋的成果出现，当然，也会看到一些项目遗憾退场，这正是科研攻关的魅力所在。特别是在中国药企接连不断加入下，技术叠加产业的双重谐振，使得这场KRAS靶点竞赛更具观赏性。后续发展如何，“药创新”还将持续关注。参考文献：1、《3种癌症都有的靶点，如何打破“不可成药”魔咒？》，与癌共舞，2025-3-22版权声明：本文内容及图片，如有侵权请联系删除。免责声明：本文内容仅作信息交流学习，并不反映任何意见及观点。往期推荐乐威医药荣获2024年度EcoVadis承诺奖牌乐威医药再获三项国家专利知识产权乐威医药公益3.12植树行动