Bimekizumab

l 简单务实 l 专注精进 l 行稳致远 l 值得托付 l  免责声明 本内容仅供交流分享，不构成任何投资推荐或建议，订阅者应当充分了解各类投资风险，根据自身情况自主做出投资决策并自行承担投资风险，本微信公众号及相关主体不对任何因使用本公众号所载内容所引致或可能引致的损失承担任何责任。 本资料为常旸基金所有，未经常旸基金许可，任何机构和个人不得以任何形式转发、复制、翻版、发布或引用本资料的全部或部分内容。 太长不看版 （要点总结） 本篇主要介绍了免疫中游信号通路中的重要的IL-12家族和IL-17家族。 · IL-12家族：包括 IL-12、IL-23、IL-27、IL-35 以及IL-39，负责参与调节T细胞的分化和功能。其中IL-12和IL-23宛如“双生花”，两者共享同一个p40亚基、受体复合物共享IL-12Rβ1链。其中IL-12负责驱动Th1细胞分化，而IL-23负责维持和扩增Th17细胞。全球在研项目主要选择靶向IL-23单独的p19亚基，或靶向IL-12和IL-23的共同p40亚基。 ·IL-17家族：由Th17细胞在受到IL-23刺激后分泌产生，主要在抵御外界病原体和快速启动炎症反应中发挥作用。IL-17异常将驱动持续炎症反应，引发银屑病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等自免疾病。因此IL-23/IL-17轴是这些疾病的公认核心通路。全球目前仅有4款IL-17/IL-17R靶向药上市，其中智翔金泰的赛立奇单抗是首款上市的国产IL-17单抗，紧随其后的是正在我国NDA的康方生物的古莫奇单抗。由于最新研究发现IL-17家族存在“后门机制”，因此针对关联性的新型靶点探索（例如：SHP2蛋白），或开发IL-17与其他靶点联合的双抗/多抗（例如：IL-17+BAFF/IL-25/IL-23）也成为了热门方向。 （接上篇） 3 免疫治疗的中游靶点： IL-23/17轴 （1）IL-12家族（L-12/IL-23/IL-27/IL-35/IL-39） IL-12（白细胞介素-12）家族：是一类参与调节T细胞的分化和功能的细胞因子，家族成员包括 IL-12、IL-23、IL-27、IL-35 以及IL-39，该家族最大的特点在于：所有成员都是由两个不同的亚基（α链+β链）通过二硫键连接形成的异源二聚体。 在IL-12家族成员中，IL-12和IL-23的关系最为密切，两者不仅共享同一个p40亚基，受体复合物也共享IL-12Rβ1链，而且两者在功能上存在协同作用：IL-12负责驱动Th1细胞分化（能引发针对细胞内病原体的免疫反应和炎症），而IL-23负责维持和扩增Th17细胞（能引发针对细胞外细菌和真菌的免疫反应和炎症），两者均是引发自身免疫性疾病及炎症疾病的重要细胞因子。 靶向药物进展：全球目前有8款IL-12家族的创新靶向药上市，其中2009年上市的乌司奴单抗另有多款仿制药上市，已上市产品的适应症集中在溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、克罗恩病、斑块状银屑病等自身免疫疾病方面。 上市产品在靶点选择方面大多选择靶向p19亚基，通过阻断IL-23- Th17通路来发挥炎症抑制作用，可减少抑制其他通路带来的副作用；而强生的乌司奴单抗和康方生物的依若奇单抗选择靶向p40亚基，通过同时阻断IL-12- Th1通路和IL-23- Th17来发挥双重途径的混合抗炎效果。 总体而言，靶向p19亚基或p40亚基各有其优缺点：靶向p40亚基适合混合炎症性疾病，但可能带来更广泛的免疫抑制；靶向p19亚基则更适合Th17介导的疾病，且安全性更高，但适应症范围相对较窄。临床选择需根据具体疾病机制和患者情况权衡。 （2）IL-17家族 IL-17（白细胞介素-17）：由辅助性T细胞17（Th17）在受到IL-23刺激后分泌产生，主要在抵御外界病原体和快速启动炎症反应中发挥作用。IL-17家族共有6个成员（从IL-17A到IL-17F）以及5大受体（从IL-17RA到IL-17E），IL-17家族亚型通常需与二聚体受体结合才能发挥功能（例如：IL-17A和IL-17F的信号转导需要IL-17RA和IL-17RC两种受体形成异源二聚体才能进行）。 当IL-17的产生或调控出现异常时，它会持续驱动炎症反应，攻击自身组织，成为多种疾病的核心推手，包括：银屑病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等，正因如此，IL-17成为了这些疾病的公认核心靶点。 IL-17家族亚型及其二聚体受体 不过最新研究发现，IL-17信号通路存在一个过去未知的“后门”机制，表现为IL-17受体在炎症驱动下，可不依赖于IL-17而发生自激活。该通路可以解释为何IL-17相关炎症反应可以长期慢性存在，也可以解释为何IL-17的疗法在某些慢性炎症疾病中效果不佳或失效。因此针对关联性的新型靶点探索（例如：SHP2蛋白），或开发IL-17与其他靶点联合的双抗/多抗也成为了热门方向。 靶向药研发现状：全球目前仅有4款IL-17/IL-17R靶向药上市，其中智翔金泰的赛立奇单抗是首款上市的国产IL-17单抗，紧随其后的是正在我国NDA的康方生物的古莫奇单抗（Gumokimab/AK111）。以上产品的适应症主要集中在银屑病、强直性脊柱炎两大领域。 全球首款IL-17靶向产品布罗利尤单抗（Brodalumab）通过靶向IL-17的通用型受体IL-17RA，可以广泛阻断IL-17家族的信号通路；比奇珠单抗（商品名：倍捷乐®）是全球首个且唯一获批的 IL-17A 和 IL-17F 双靶点抑制剂，其最大特点是较低的维持期给药频率（每8周一次）。后续在研项目中，IL-17与其他靶点联合的双抗（例如：BAFF、IL-25、IL-23）也在陆续探索中。 To be continued…… 注：本资料所载来源被认为是可靠的，但常旸基金不保障其准确性和完整性，相关分析推测可能会根据后续研究做出更改。 更多详细资料和最新投研观点，欢迎合格投资者与我司进行深入沟通！

从源头阻断炎症：CTSC抑制剂成药突破 - 支气管扩张、慢性气道炎症、肿瘤转移等众多难治性疾病背后，长期存在一条被忽视的共同致病通路。组织蛋白酶C（Cathepsin C，又称：二肽基肽酶I即：DPP1）作为上游核心蛋白酶，如同“总开关”般激活中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白酶3等关键炎症效应分子，驱动组织损伤、气道重塑与肿瘤微环境形成，成为连接炎症与转移的关键节点。 随着首款CTSC抑制剂布索卡替成功获批上市，这条沉寂多年的通路正式迈入临床兑现期。从靶点机制、药物研发到全球管线竞速，CTSC抑制剂正以“源头阻断”的独特优势，为呼吸、自免炎症等未满足临床需求打开全新治疗维度。 新型帕金森病疗法或可明显减少致病蛋白，为患者带来新曙光 - 近期，《自然-医学》杂志展示了一项LRRK2靶向药物BIIB094的1期临床试验数据。BIIB094是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，可降低中枢神经系统中LRRK2 的mRNA水平，从而减少LRRK2蛋白的产生。试验结果表明，BIIB094能安全地降低帕金森病患者脑脊液的LRRK2蛋白水平。无论患者是否携带已知的LRRK2突变，都能产生这一变化。 不过，研究者指出这项试验并非旨在评估临床获益，例如运动能力、认知能力或疾病进展方面的变化。未来仍需要开展更大规模、更长期的研究，才能确定降低LRRK2水平是否能为患者带来实质性的改善。 全球高发的这类“脂肪肝”进入治疗新时代，以改善代谢、减少肝脏脂肪生成等为目标 - 代谢相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，其中代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）由于可能进展为肝纤维化、肝硬化乃至肝癌而备受关注。随着肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病在全球范围内持续增加，MASH的疾病负担也在不断加重。与许多单一机制驱动的疾病不同，MASH的发生发展涉及代谢紊乱、脂毒性、炎症反应以及纤维化等多个相互交织的生物学过程，这种复杂的致病机制不仅增加了药物研发难度，也对临床前研究模型提出了更高要求。 因此，深入理解MASH的病理机制，并构建能够真实模拟人类疾病特征的动物模型，已成为推动新疗法研发的重要基础之一。近年来，随着多种靶向代谢调控及肝脏病理通路的创新疗法进入临床阶段，MASH治疗领域正迎来重要进展。MASH靶向药物正加速从概念走向临床。慢性四肢瘫痪患者的新疗法，3期临床研究：新型癫痫疗法临床研究结果积极- 近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。NervGen Pharma于近日针对其在研多肽疗法NVG-291用于治疗慢性四肢瘫痪患者的3期试验设计达成共识。Praxis Precision Medicines旗下反义寡核苷酸（ASO）疗法elsunersen在临床1/2期试验当中，使早发性癫痫型SCN2A发育性与癫痫性脑病（SCN2A-DEE）儿童患者的癫痫发作频率较基线降低77%。 比奇珠单抗2项新适应症在中国获批上市，治疗中重度银屑病、化脓性汗腺炎 - 近期，博锐生物与优时比（UCB）共同宣布，生物制剂比奇珠单抗双适应症同日获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块状银屑病成人患者，以及治疗常规系统性治疗疗效不佳的中度至重度化脓性汗腺炎（反常性痤疮）成人患者。新闻稿表示，此次获批标志着这款IL-17A/F双靶点生物制剂在中国正式从风湿免疫领域拓展至皮肤科领域。 比奇珠单抗的IL-17A/F双靶点机制可直击炎症核心，为临床带来了新的治疗选择。在临床试验中观察到，比奇珠单抗不仅起效迅速，单次给药后即可看到显著改善，更重要的是其深度的皮损清除能力，有望帮助更多银屑病患者实现并维持皮损完全清除的治疗目标，这对于提升患者生活质量、减轻疾病长期负担具有重要意义。 每月一针，骨关节炎镇痛有望迎来新选择 - 对骨关节炎患者进行长期有效的疼痛管理是临床待解决的难题。寻找既能有效缓解疼痛，又不会伤害关节本身的新疗法，是临床和患者的共同待满足需求。LEVI-04是一种融合蛋白，由人源p75NTR的两个胞外结构域与人免疫球蛋白G1的Fc片段连接而成，其作用类似于内源性神经营养因子结合蛋白p75NTR的稳定类似物。近日《柳叶刀》发表的一项研究结果表明，LEVI-04可有效减轻膝骨关节炎患者的疼痛，且安全性可控，有望为骨关节炎的镇痛治疗提供具有潜力的治疗选择。 研究团队在全球13家临床中心开展了一项多臂、多中心、前瞻性、随机、平行组、双盲、安慰剂对照的2期试验，纳入中重度疼痛的膝骨关节炎患者518例。研究人员将患者随机分为4组，分别接受0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg三种剂量的LEVI-04或安慰剂治疗，均为每月一次，静脉注射，治疗持续16周，并进行安全性随访至第30周。 研究结果显示，3种不同剂量的LEVI-04组患者疼痛改善情况均优于安慰剂组，相较于安慰剂组（疼痛评分平均降低2.26分），0.3、1.0和2.0 mg/kg LEVI-04组的疼痛评分分别额外降低了0.51、0.62和0.79分。这种差异具有统计学意义，且呈现出一定的剂量依赖性趋势，其中最高剂量组（2.0 mg/kg）的改善最为明显。LEVI-04展现出的显著镇痛效果、对功能的改善以及初步可控的关节安全性，使其有潜力成为一种重要的新型治疗选择，特别是对于那些需要长期镇痛、但又对现有治疗方式有所顾虑的患者。 新研究：经常适度喝咖啡的人更不容易焦虑抑郁 - 此前，已有多项研究发现咖啡对肠道和大脑有好处，很多人习惯认为“咖啡的这些好处主要归功于咖啡因”。然而，近期一项发表在《自然-通讯》的新研究提出了新的见解：经常适度喝咖啡能重塑“肠-脑轴”并改善情绪，而且这一益处竟然不依赖于咖啡因。也就是说，即便是脱咖啡因的咖啡，也能为肠道和大脑、情绪带来一些益处。咖啡改善情绪新机制：关键在于“肠-脑轴”。 这项研究纳入了31名经常适度喝咖啡的人和31名不常喝咖啡的人。研究期间，对两组参与者分别进行一系列定期的心理评估、并全程收集了他们的咖啡因和饮食日记、粪便及尿液样本，以了解他们的肠道微生物群、情绪和压力的变化。研究发现： ◎与不常喝咖啡的参与者相比，经常适度喝咖啡的参与者在前2周“咖啡戒断”时间内，肠道微生物群的代谢物谱发生了显著变化。 ◎等2周过去、经常适度喝咖啡的参与者再次喝咖啡后：无论喝的咖啡是否含咖啡因，两组参与者都报告了较低的感知压力、抑郁和冲动评分。这表明无论咖啡因含量如何，经常适度喝咖啡都与更健康的情绪、更少的焦虑和抑郁感有关。 ◎进一步分析发现，与不喝咖啡的参与者相比，经常适度喝咖啡的参与者，体内的艾格特氏菌属、短隐杆菌等菌群丰度明显增加，前者被认为有利于促进胃酸和肠酸的分泌，而后者是参与胆汁酸的合成的细菌之一。研究人员认为，在消除不健康的肠道菌群、针对胃部感染等方面，两者都有可能发挥积极作用。此外，在经常适度喝咖啡的参与者体内，厚壁菌门的细菌也更多，或与女性的积极情绪有关。 研究人员表示，咖啡可能通过改变肠道菌群的协同作用以及它们所产生的代谢物，从而打造更健康的肠道微生态、减轻炎症反应，对大脑产生潜在的保护作用。因此，调整饮食结构、适量饮用咖啡，或许能成为一种辅助调节情绪的生活干预方式。这也解释了为什么很多人“喝咖啡后心情会变好”，其背后的科学原理，或许远比单纯的神经兴奋更为复杂。 佐治亚州立大学新研究：该膳食纤维能促进肠道有益菌生长，有望减轻炎症 - 近些年来，不断有研究表明膳食纤维对健康有着诸多好处。例如，高纤维饮食与较低的心血管疾病、肥胖和结直肠癌风险相关。另外，《自然-通讯》的一项研究曾发现，补充类似菊粉、低聚果糖的膳食纤维可以有效保护大脑健康，帮助提升老年群体的认知和记忆功能。 随着食品工业的发展，许多食品经过超加工后会大量丢失膳食纤维，这也导致许多人膳食纤维的实际摄入量远低于推荐标准。举例来说，精制面粉制成的白面包、糕点等食品逐渐取代了传统的全麦制品，极大减少了小麦纤维的摄入。 另一方面，流行病学数据显示，炎症性肠病等慢性炎症性疾病的发病率却在不断攀升。因此也有研究人员推测，缺乏特定膳食纤维与肠道炎症之间或许存在尚未发现的潜在联系。在一项发表于 Science Advances 的研究中，来自佐治亚州立大学的研究团队带来一项新的发现：小麦纤维能通过促进特定肠道微生物的生长，重塑免疫细胞的功能状态，使其获得抗炎特性，进而发挥对结肠炎的保护作用。 吃一顿炸鸡汉堡，就足以损害健康！新研究：高脂饮食让免疫细胞迅速受损 - 炸鸡、薯条和汉堡是生活中难以抗拒的美味食物。显而易见，这些食物含有大量的油脂，可能为体重增加和肥胖症的发生埋下隐患。但一些研究表明，高脂饮食带来的影响远不止体重秤上的数字，肠道免疫系统就可能因为高脂饮食而受到削弱。 过往大多数研究主要针对的是长期摄入高脂饮食的影响，但很多人可能只是短暂地来一次“放纵餐”。这种仅一餐失衡会如何快速重塑肠道微环境仍然不够清楚。 近期，发表于Immunity杂志的一项研究发现，高脂饮食能够在短短数小时内就会对肠道内的3型先天淋巴细胞（ILC3）造成打击。这些细胞是维持肠道健康的关键卫士，而它们的快速消失可能成为高脂饮食损害健康的开端。ILC3是驻扎在肠道黏膜中的“哨兵部队”，承担着多重防御任务：包括维持肠道屏障的完整；促进有益菌群平衡，并消灭有害细菌；促进组织修复，维持肠道稳态。 对抗久坐的“微运动”：踮脚的健康益处与指南 - 在普遍久坐的现代生活中，一种极其简单的动作——坐姿踮脚，被证实能有效 counteracting 相关健康风险。其核心原理在于，当长时间静止不动时，下肢血液回流减慢，易形成深静脉血栓（即“经济舱综合征”）。而有节奏的坐姿踮脚能促使小腿肌肉规律收缩，像“生物泵”一样促进静脉血液回流，打破血流淤滞状态。 2022年发表于《iScience》期刊的研究发现，特定模式的坐姿踮脚还能直接激活小腿深层的比目鱼肌。这块肌肉能高效利用血液中的葡萄糖和脂肪供能，从而帮助调节餐后血糖和血脂水平，且可持续进行数小时而不易疲劳。 坐姿踮脚实操极为简便：坐直，双脚平放，缓慢、有控制地抬起和放下脚后跟，仅活动踝关节，每组15-20次，每日可做多组。但跟腱炎急性期、踝关节肿胀或足部骨折未愈者禁止练习。坐姿踮脚将“肌肉泵”与“代谢激活”功能合一，是一种能无缝融入工作、出行与居家的高效“微运动”，为对抗久坐危害提供了切实可行的解决方案。 夏木成荫，安养身心：五月健康生活指南 春深夏浅，万物并秀。五月气温明显回升，日照增强，南方渐入梅雨，北方干燥多风。随着“五一”假期到来，出行与户外活动增多，健康关注点也需随季节更迭而调整。未而智与您一同关注时令变化，从起居、饮食、运动等多方面为您提供科学建议，助您安稳过渡，滋养身心，畅享初夏活力。 PART.01 顺时起居，应对气候转换 ●着装注意“防晒”与“透气” 五月日照强烈，紫外线指数显著升高。白天出行需注意防晒，可采取“物理+化学”双重防护：佩戴遮阳帽、太阳镜，穿着轻薄透气、浅色的长袖衣物，并涂抹足量防晒霜。此时节早晚温差犹存，且空调环境内外温差大，建议随身携带一件薄外套，以防着凉。 ●居室环境“防潮”与“清凉”兼顾 南方地区空气湿度大增，需注意室内防霉除湿，适时开启除湿设备，勤开窗通风，尤其注意卫生间、厨房等潮湿角落的清洁。北方则气候渐燥，可适当使用加湿器，保持室内空气湿润。合理使用空调、风扇，避免出风口直吹，定期清洁滤网，预防“空调病”。 PART.02 饮食有节，清补养护脾胃 ●饮食宜“清淡平和，益气生津” 随着气温升高，人体新陈代谢加快，饮食应以清淡、易消化、富含水分的食物为主。可适当增加新鲜蔬菜水果的摄入，如番茄、黄瓜、西瓜、樱桃、桑葚等，以补充水分与维生素。此时湿气与暑热交织，可适量食用绿豆、莲子、荷叶、茯苓等清热祛湿、养心健脾的食材。同时，注意优质蛋白的补充，如鱼类、瘦肉、豆奶制品，以固护正气。 ●严防“病从口入”，注重饮食卫生 气温升高为病原微生物的繁殖创造了条件，食物易腐败变质。务必注意食物安全：食材生熟分开，充分加热，隔夜菜需妥善保存并彻底加热后食用。假期外出就餐，应选择卫生条件良好的餐馆，不食野生蘑菇、不明野菜，慎食生冷海鲜，预防食源性疾病及肠道传染病。 PART.03 户外活动，畅享与防护并重 ●运动讲求“适时适量” 五月是进行户外锻炼的好时节，可选择晨间或傍晚较凉爽时段，进行散步、慢跑、骑行、太极拳等中低强度运动，避免在烈日当空时进行剧烈运动，防止中暑与过度消耗。运动前后注意补充水分（以温水或淡盐水为佳），运动后不宜立即大量饮用冷饮或冲凉水澡。 ●重点防范“暑热”与“虫媒”问题 防暑降温：长时间户外活动需做好防晒，及时在阴凉处休息，可常备人丹、风油精等防暑用品。防蚊防虫：五月蚊虫开始活跃，外出尤其是前往水边、山林时，建议穿着浅色长袖衣裤，使用有效的驱蚊产品，警惕蜱虫、恙虫等叮咬。归家后检查身体有无叮咬痕迹。预防过敏：春夏之交仍是花粉、飞絮传播期，过敏人群需持续做好防护。 ●假期之后，有序“收心”与健康重启 无论假期是外出游玩还是居家休整，结束后都需要一个主动调整的过程，以重启高效、规律的生活节奏。 ·  出行归来，注重休整与观察：长途旅行后，建议预留1-2天的缓冲期，让身体从奔波状态中恢复。注意补充睡眠，饮食回归清淡规律。同时关注自身与家人的身体状况，如有疲劳、不适或类似感冒等症状，宜多休息、及时调适。 ·  状态切换，重建日常节律：尽快将作息调整至日常模式，避免熬夜和睡懒觉。逐步恢复适度的身体活动，如散步、拉伸，帮助身心“苏醒”。合理规划工作量，假期结束初期可优先处理明确、紧要的事务，避免立即陷入复杂或高压任务。 ·  心理调适，实现平稳过渡：预留一些安静独处或与家人轻松交流的时间，通过听音乐、阅读等方式让心情沉淀下来。可以简单规划下一阶段的工作、学习与生活重点，以有序的安排帮助自己找回掌控感和前进节奏。 免责声明  该文章只限于科普，仅供学习与交流  不用于任何医疗建议  部分参考文献与图片来自网络 侵删