Objectives: 1) To evaluate la proportion of hepatitic C virus (HCV)-monoinfected patients who show sustained virologic response (SVR) to treatment including direct-acting antivirals (DAAs) in the clinical practice in clinical units that treat infectious diseases and 2) to determine the frequency of adverse events, including those that are severe and/or cause treatment interruption, in DAA-based therapy in this setting.
Design: Multicentric, prospective post-authorised cohort study. Setting: Hospitals of the Hepatitis Study Group (GEHEP) of the Spanish Society of Infectious Diseases and Microbiology (SEIMC).
Study population: HCV-monoinfected patients that initiate DAA-based treatment outside clinical trials.
Variables: The primary efficacy outcome variable is the proportion of patients who reach undetectable HCV-RNA 12 weeks after the scheduled end of therapy (SVR12). The primary safety outcome variable is the percentage of subjects who discontinue therapy due to adverse events.
Statistical analysis: A descriptive study will be performed, as well as a double sensibility analysis of the frequency of SVR12 using both an intention-to-treat and an on-treatment approach. Those variables that are associated with SVR12 with a p-value <0.2 will be included in a logistic regression analysis in which SVR12 will be the dependent variable.

开始日期2014-12-01

申办/合作机构

Hospital Universitario de Canarias

[+6]

NCT02118597

/ TerminatedN/A

Non-interventional Study to Observe Triple Combination Therapy With Boceprevir or Simeprevir Plus Peginterferon Alfa-2a Plus Ribavirin for Re-treatment of Chronic Hepatitis C in Hungary (IMPERIAL)

This prospective, national, multicenter, non-interventional study examined the use of triple combination therapy with boceprevir, pegylated interferon (peginterferon) alfa-2a and ribavirin in re-treating participants with genotype 1 chronic hepatitis C (CHC) infection. Dosing and treatment duration were at the discretion of the investigator in accordance with local clinical practice and local labeling. Participants were to be observed for the duration of their triple combination therapy and for up to 24 weeks thereafter.

开始日期2014-05-01

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

NCT01641666

/ Withdrawn临床3期

An Open-Label Study to Assess the Safety and Tolerability of Boceprevir in Combination With Peginterferon Alfa-2b Plus Ribavirin for Treatment of Vietnamese Subjects With Chronic Hepatitis C Genotype 1 Who Failed Prior Treatment With Any Interferon Plus Ribavirin in Vietnam

This study is designed to assess the safety and tolerability of boceprevir dosed 800 mg three times daily (TID) orally (PO) in combination with Peginterferon alfa-2b (PEG2b) 1.5 mcg/kg once a week (QW) administered subcutaneously (SC) plus ribavirin (RBV) (800 to 1400 mg/day) PO in Response Guided Therapy (RGT) in adult Vietnamese subjects with Chronic Hepatitis C, Genotype 1 (CHC GT1) who failed prior treatment with any interferon and ribavirin in Vietnam.

开始日期2014-05-01

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme Corp.

100 项与波西普韦相关的临床结果

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100 项与波西普韦相关的转化医学

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100 项与波西普韦相关的专利（医药）

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1,328

项与波西普韦相关的文献（医药）

2025-05-01·ANTIVIRAL RESEARCH

Assessment of repurposed compounds against coronaviruses highlights the antiviral broad-spectrum activity of host-targeting iminosugars and confirms the activity of potent directly acting antivirals

Article

作者: Laetitia L Makower ; Dominic S Alonzi ; Michelle L Hill ; Nicole Zitzmann ; Benediktus Yohan Arman ; Raymond A Dwek ; Carina Gileadi ; Juliane Brun ; J L Kiappes ; Victor Rangel ; Karolina D Witt ; Annette von Delft

The COVID-19 pandemic highlights the need for novel antiviral drug discovery approaches that could dramatically shorten timelines from compound discovery to clinical development. At the beginning of the pandemic, repurposing approaches were at the forefront of early research efforts to screen for antiviral activity against SARS-CoV-2 in over 2500 compounds. Here, we report cellular screening results of 100 FDA-approved and experimental compounds against SARS-CoV-2 in the human Calu-3 cell line. We observed 13 compounds showing antiviral activity against SARS-CoV-2, including seven FDA-approved compounds (remdesivir, boceprevir, amiloride, nafamostat, cisplatin, silmitasertib, and miglustat), and six compounds in pre-clinical and clinical development (tarloxotinib, lucerastat (NB-DGJ), MON-DNJ, NAP-DNJ, NN-DGJ and NN-DNJ). Further, we observed that our screening hits include several host-targeting antivirals, namely iminosugars, that are largely non-toxic and offer a large therapeutic window. The most-developed iminosugar MON-DNJ (UV-4B), which has been evaluated in a Phase 1 clinical trial, shows antiviral activity against SARS-CoV-2 wild type as well as alpha, beta, gamma, delta, and Omicron variants. Its activity also extended to another betacoronavirus HCoV OC43, but not alphacoronavirus HCoV 229E. Our cellular screening results add to the body of knowledge on antivirals against coronaviruses and confirm the antiviral efficacy of iminosugars in cellular assays using the human lung-cell line Calu-3.

2025-04-14·CHEMPHYSCHEM

Discriminating High from Low Energy Conformers of Druglike Molecules: An Assessment of Machine Learning Potentials and Quantum Chemical Methods

Article

作者: Bryce, Richard A. ; Kong, Linghan

Abstract:

Accurate and efficient prediction of high energy ligand conformations is important in structure‐based drug discovery for the exclusion of unrealistic structures in docking‐based virtual screening and de novo design approaches. In this work, we constructed a database of 140 solution conformers from 20 druglike molecules of varying size and chemical complexity, with energetics evaluated at the DLPNO‐CCSD(T)/complete basis set (CBS) level. We then assessed a selection of machine learning potentials and semiempirical quantum mechanical models for their ability to predict conformational energetics. The GFN2‐xTB tight binding density functional method correlates with reference conformer energies, yielding a Kendall's τ of 0.63 and mean absolute error of 2.2 kcal/mol. As putative internal energy filters for screening, we find that the GFN2‐xTB, ANI‐2x and MACE‐OFF23(L) models perform well in identifying low energy conformer geometries, with sensitivities of 95 %, 89 % and 95 % respectively, but display a reduced ability to exclude high energy conformers, with respective specificities of 80 %, 61 % and 63 %. The GFN2‐xTB method therefore exhibited the best overall performance and appears currently the most suitable of the three methods to act as an internal energy filter for integration into drug discovery workflows. Enrichment of high energy conformers in the training of machine learning potentials could improve their performance as conformational filters.

2025-04-01·JOURNAL OF VIROLOGICAL METHODS

Development and implementation of a novel method for detecting hepatitis C virus resistance-associated substitutions to NS3, NS5A, and NS5B inhibitors in Linzhou, China

Article

作者: Xing, Wenge ; Qin, Rong ; Han, Mengjie ; Qiu, Maofeng ; Ji, Xiaoyu ; Liu, Yuqiu ; Li, Ning ; Li, Jian ; Zhang, Cui ; Liu, Zhongfu ; Nie, Yugang

BACKGROUND:

Hepatitis C virus (HCV) resistance-associated substitutions (RASs) have a significant impact on the treatment of HCV with direct-acting antivirals (DAAs). However, limited research has been conducted, and no standardized methods for detecting RASs in mainland China.

OBJECTIVES:

To develop and apply a novel method for detecting HCV RASs in HCV RNA-positive patients in Linzhou, China.

STUDY DESIGN:

In total, 103 HCV RNA-positive serum specimens and epidemiological questionnaires were collected. A PCR method for detecting HCV RASs encompassing the NS3 to NS5B region was developed.

RESULTS:

Demographic analysis revealed a predominance of females (66/103, 64.1 %), with an average age of 70 years. Genotype 1b (GT1b) (17/103, 16.5 %) and GT2a (86/103, 83.5 %) were identified. The prevalence of RASs was higher (17/17, 100 %) in GT1b than in GT2a (7/86, 8 %). In GT1b, a higher frequency of RASs was observed in the NS5B region (17/17, 100 %) than in the NS3 (14/17, 82 %) and NS5A (10/17, 59 %) regions. C316N was the most prevalent, followed by S122G (71 %) and R30Q (35 %).

CONCLUSIONS:

We introduced an innovative approach for the detection of HCV RASs and provided a wealth of information on HCV RASs in Linzhou, China. The findings support the cautious selection of treatment regimens, potentially improving patient outcomes.

项与波西普韦相关的新闻（医药）

2026-05-07

·iDRUGS

计算机辅助药物设计 (computer-aided drug design, CADD) 已成为现代药物发现的重要驱动力。结构生物学、计算化学、人工智能 (artificial intelligence, AI) 和多组学数据的快速发展，正在推动药物研发由经验筛选迈向数据驱动、结构指导和智能设计相结合的新阶段。本书《现代药物发现中的计算机辅助药物设计》 (Computer-Aided Drug Design in Modern Drug Discovery) 由中山大学吴一诺教授、欧田苗教授和中南大学曹东升教授主编，Elsevier旗下Academic Press出版，收入Drug Discovery Opinions系列。全书共十四章，系统介绍CADD与AI药物发现的基础方法、关键技术和发展趋势，并结合Boceprevir、Halicin,、Oseltamivir等代表性药物案例，展示计算方法在现代药物发现中的实际应用。本书兼具方法导向、前沿技术和案例解析特色，适合药物化学、计算药学、药理学、化学生物学、生物信息学及制药行业研发人员阅读，也可作为研究生了解现代药物设计与AI药物发现的重要参考。主要特点 ²系统梳理CADD在现代药物发现中的核心方法，涵盖QSAR、药效团建模、分子对接、虚拟筛选、分子动力学模拟和自由能计算等关键技术。 ²重点介绍AI与CADD的融合发展，涵盖机器学习、深度学习、多组学整合、AI辅助化合物生成和数据驱动药物设计等前沿方向。 ²结合多个代表性药物和临床候选分子案例，展示计算方法在抗病毒、抗菌、抗肿瘤、抗纤维化、免疫炎症和神经内分泌相关疾病药物发现中的应用价值。目录 Ÿ第1章计算机辅助药物设计导论，Introduction to Computer-Aided Drug Design 张晨，广东药科大学；吴一诺，中山大学 Ÿ第2章药物设计中的人工智能导论，Introduction of AI in Drug Design 黄姝姮，海南大学；欧田苗，中山大学 Ÿ第3章计算机辅助药物设计/人工智能在药物发现中的方法，Approaches of Computer-Aided Drug Design/Artificial Intelligence in Drug Discovery 朱书雷，华东师范大学 Ÿ第4章 Boceprevir：用于治疗丙型肝炎病毒感染的高效选择性NS3蛋白酶抑制剂，Boceprevir: A Potent and Selective NS3 Protease Inhibitor for the Treatment of Hepatitis C Virus Infection 展鹏，山东大学 Ÿ第5章 Nolatrexed：用于肝细胞癌的胸苷酸合成酶抑制剂，Nolatrexed: A Thymidylate Synthase Inhibitor for Hepatocellular Carcinoma (HCC) 胡金辉，五邑大学 Ÿ第6章 Halicin：AI发现的用于多重耐药细菌感染的新型广谱抗生素，Halicin: An AI-Discovered Novel Broad-Spectrum Antibiotic for Multidrug-Resistant Bacterial Infections 黄仪有，海南大学 Ÿ第7章 Oseltamivir：用于治疗流感的神经氨酸酶抑制剂，Oseltamivir: A Neuraminidase Inhibitor for the Treatment of Influenza 尹胜，中山大学 Ÿ第8章 Rentosertib：用于特发性肺纤维化临床研究的TNIK抑制剂，Rentosertib: A TNIK Inhibitor in Clinical Trials for Idiopathic Pulmonary Fibrosis 孟山水，赵军岭，中山大学 Ÿ第9章生长抑素及其类似物：计算机辅助药物设计的发展与应用，Somatostatin and Its Analogues: Development and Application of Computer-Aided Drug Design 高艳锋，中山大学 Ÿ第10章 SGR-1505：用于复发/难治性B细胞恶性肿瘤的临床MALT1抑制剂，SGR-1505: A MALT1 Inhibitor in Clinical Trials for the Treatment of Relapsed/Refractory B-Cell Malignancies 周倩，罗海彬，海南大学 Ÿ第11章 Sotorasib：用于KRAS G12C驱动癌症的高效选择性KRAS G12C抑制剂，Sotorasib: A Potent and Selective Inhibitor of KRAS G12C for the Treatment of KRAS G12C-Driven Cancers 史滔达，钱宇，中山大学 Ÿ第12章 TAK-279：用于银屑病III期临床研究的口服TYK2变构抑制剂TAK-279: An Oral Allosteric TYK2 Inhibitor in Phase 3 Clinical Trials for Psoriasis 徐晓莉，中国药科大学 Ÿ第13章 Venetoclax：获批用于慢性淋巴细胞白血病的口服选择性Bcl-2抑制剂，Venetoclax: An Oral Selective Bcl-2 Inhibitor Approved for Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) 郭小可，中国药科大学 Ÿ第14章计算机辅助药物设计与人工智能的新兴趋势及未来方向，Emerging Trends and Future Directions in Computer-Aided Drug Design and Artificial Intelligence 曹东升，中南大学书目信息本书由吴一诺教授、欧田苗教授和曹东升教授主编，收入Elsevier旗下Academic Press出版的Drug Discovery Opinions系列，丛书主编为郑州大学余斌教授。书名为Computer-Aided Drug Design in Modern Drug Discovery，第1版，于2026年5月出版。纸质版ISBN为978-0-443-45105-8，电子书ISBN为978-0-443-45106-5。全书围绕CADD、AI与现代药物发现的交叉融合展开，内容覆盖基础方法、前沿技术、典型药物案例和未来发展方向。主编简介吴一诺，中山大学药学院教授、博士生导师，广东省“珠江学者”青年学者、广州市珠江科技新星等人才项目。主要从事“器官纤维化新型靶标发现与特异性调控药物研发”研究。近年来在Journal of Medicinal Chemistry, Acta Pharmaceutica Sinica B等期刊发表论文60余篇。主持国家自然科学基金等项目9项，参与国家科技部重点研发计划等。教学中获中山大学教师教学竞赛特等奖等，指导学生获中国国际互联网+创新创业大赛等多项国家级比赛奖项。欧田苗，中山大学药学院教授、副院长、博士生导师，任职于中山大学药学院。主要应用基因组学信息，并结合药物化学、分子生物学和结构生物学等理论与技术，开展靶向性创新药物研究；其研究重点包括以核酸非编码区G-四链体作为药物新靶点的理论基础研究，以及基于G-四链体靶点的药物分子设计与作用机制研究。先后主持包括国家自然科学基金优秀青年基金、面上项目及其他省部级项目。入选广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才、广东省优秀青年教师培育计划、广州市珠江科技新星等人才项目。近5年共发表高水平论文超过80篇，总他引次数超过2600次。其中第一作者及通讯作者文章二十余篇，包括Nucleic Acids Research和Cell Chemical Biology等，并有9篇发表在药物化学顶尖杂志Journal of Medicinal Chemistry。曹东升，中南大学湘雅药学院教授、副院长、博士生导师，人工智能与创新药物湖南省工程研究中心主任，中南大学人工智能药学交叉研究中心主任，国家重点研发计划首席科学家、国家自科基金创新研究群体核心成员、国家万人计划青年拔尖人才、湖南省科技创新领军人才、湖南省杰青、湖湘青年英才、中国香江学者人才，湖南省优秀博士论文获得者，国家重点研发计划“生物与信息融合 (BT和IT融合)”重点专项2023年度指南编制专家组成员。入选爱思唯尔“中国高被引学者”、“全球前2%顶尖科学家”和“全球顶尖前10万名科学家排名”榜单。主要从事化学信息学、人工智能药物设计和系统生物学研究，重点开展基于人工智能技术的化学信息学方法、药物分子设计方法及其应用研究。本系列丛书其他专著： Elsevier出版社Drug Discovery Opinions系列丛书之激酶药物新书推荐：《Kinase Targets and Drug Discovery》（主编：陆小云教授） Drug Discov Opin系列新书推荐：Natural Product Drug Discovery: Highly Anticipated Natural Molecules（主编：李宁教授、刘洋教授） Elsevier出版社Drug Discov Opin系列丛书推荐：《Antimicrobial Therapeutics and Drug Discovery》（主编：梁承远教授、田蕾博士）

2026-04-17

·交叉坐标实验室

文章分享 | 多肽类药物研发现状

文章来源：Pharmacy Information, 2025, 15: 1. 作者：薛周元，邱郑（中国药科大学生命科学与技术学院） DOI：10.12677/pi.2026.151001 发布日期：2026年1月近年来，多肽药物研究取得了显著进展，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。多肽药物在肿瘤、抗菌、心血管疾病、糖尿病等领域的预防、诊断和治疗中得到了广泛应用，并展现出广阔的发展前景。本文旨在系统综述多肽药物的来源、特点、先导多肽发现策略，以及在不同疾病治疗领域的国内外研发概况。1. 多肽药物概述1.1 基本概念多肽是由少于100个氨基酸残基通过肽键连接而成的化合物，相对分子质量通常低于10000 Da，一般在500-5000 Da之间。自1921年第一个多肽类激素胰岛素被发现至今，多肽药物的研究已取得令人瞩目的进展。市场规模：全球多肽市场2023年规模为414.4亿美元预计2024年增至456.6亿美元，年复合增长率达10.2% 预计2028年攀升至688.3亿美元，年复合增长率提升至10.8% 研发管线：全球已获批上市的多肽药物超过80种超过200种处于临床开发阶段超过600种正在进行临床前研究1.2 作用靶点已上市的多肽药物主要针对G蛋白偶联受体类蛋白质，临床研发中的肽类药物有90%以上作用于细胞外靶点，如： GLP-1受体 GnRH受体生长激素受体生长抑素受体1.3 优缺点优势：高度选择性和特异性结合亲和力较低的全身毒性和脱靶效应免疫原性较低，生产成本较小不易在体内蓄积，药物相互作用少挑战：细胞膜不渗透性：无法有效穿透细胞膜作用于细胞内靶点体内稳定性差：易被酶水解，半衰期短，体内消除快2. 多肽药物的发现多肽药物的发现主要有三种途径：2.1 基于内源性配体从自然界存在的生命体中提取分离多肽分子，再通过活性测定筛选具有开发价值的活性多肽。典型案例： GLP-1衍生肽：度拉糖肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽，用于2型糖尿病治疗 GnRH衍生肽：亮丙瑞林、地加瑞克，用于前列腺癌等治疗培莫沙肽（2023年我国自主研发）：长效EPO模拟肽，用于肾性贫血2.2 基于天然产物源于细菌、真菌、植物及动物的天然生物活性肽。典型案例：蛇毒肽：作为VEGF类似物，作用于离子通道 Tyroserleutide (YSL)：三肽化合物，对原发性肝细胞癌表现出治疗活性，已推进至III期临床试验非核糖体肽：包括万古霉素、环孢素，对水解酶抗性更强3. 多肽药物在各疾病领域的应用3.1 糖尿病治疗 GLP-1类似物（GLP-1受体激动剂）是研究最广泛的多肽药物。核心机制：刺激胰岛β细胞释放胰岛素抑制胰高血糖素分泌减慢胃排空速率，减少能量消耗代表性药物：利拉鲁肽：通过脂肪酸修饰与白蛋白结合，延长半衰期司美格鲁肽：可每周一次皮下注射或每日一次口服洛塞那肽：国内首款上市长效GLP-1RA，豪森药业自主研发诺利糖肽：国内研发，正处于临床II期3.2 抗癌肽多肽在肿瘤治疗领域涵盖四大策略：肿瘤诊断成像、药物偶联递送、多肽疫苗、直接治疗。代表性药物：卡非佐米：第二代蛋白酶体抑制剂，用于复发性和难治性多发性骨髓瘤阿普立定：靶向eEF1A2，2019年在澳大利亚获批用于多发性骨髓瘤西仑吉肽：首个肽类整合素拮抗剂，靶向αvβ3和αvβ5整合素 NP-12：与PD-L1竞争性结合，在黑色素瘤、结肠癌模型中表现优异 Lutetium 177-Dotatate：放射性标记生长抑素类似物，用于胃肠神经内分泌肿瘤成像探针： Octreoscan：生长抑素受体闪烁扫描，已获FDA批准 GEBP11：九肽，特异性结合肿瘤相关血管3.3 抗菌肽抗菌肽通过作用于细菌细胞膜，促使膜渗透性增加，诱导生物膜溶解导致细菌死亡。代表性药物：奥利万星：万古霉素半合成变体，用于革兰氏阳性菌感染 Nisin：最早发现的羊毛硫细菌素 OMN6：基于天蚕素的40个氨基酸抗菌环肽，针对多重耐药革兰氏阴性菌，处于临床I期 Pexiganan：源自非洲爪蟾皮肤的蛙皮素类似物，用于糖尿病足溃疡，处于III期临床3.4 抗病毒多肽代表性药物：恩福韦肽：首个获批的抗病毒肽，用于HIV联合治疗波西普韦/特拉匹韦：用于丙型肝炎，靶向NS3/4丝氨酸蛋白酶阿肤地尔：28个氨基酸VIP类似物，2021年获批用于COVID-19治疗3.5 其他疾病领域 BBT-401：Pellino-1抑制剂，用于溃疡性结肠炎 Forigerimod：21个氨基酸线性肽，用于系统性红斑狼疮 Teduglutide：GLP-2类似物，用于短肠综合征 Zilucoplan：补体C5抑制剂，2023年获批用于全身性重症肌无力4. 多肽药物未来发展4.1 多功能肽研发焦点集中在GLP-1激动剂的创新，未来将发展同时激活两个或三个不同受体的双/三激动剂。代表性管线：替尔泊肽：GLP-1/GIP双受体激动剂，每周一次皮下注射 Cotadutide：GLP-1R/GCGR双激动剂，处于临床II期 LY3437943：GLP-1/GCGR/GIPR三重激动剂（礼来公司）4.2 多肽药物缀合物多肽与小分子药物、寡核苷酸乃至抗体的缀合，尤其在肿瘤治疗领域最为火热，已有超过20种缀合物进入临床试验阶段。4.3 多肽疫苗多肽疫苗展现出成本更低、安全性更高及特异性更强的特点。研究进展： NeoVax：治疗黑色素瘤的肽疫苗，I期临床试验显示可诱导长期持续性T细胞免疫反应 AtheroVaxTM：靶向sTNFR2的肽疫苗，在小鼠模型中显著抑制动脉粥样硬化进展目前尚无基于肽的疫苗上市，多数在临床试验中未能充分展示预期成效。5. 结语与展望当前，化学合成与生物重组技术的单独或联合应用，确保了大规模肽合成的高效性。多肽药物面临的主要挑战仍是膜透过性不佳和体内稳定性不足。未来发展方向：结构改造策略：多肽与大分子偶联、前药设计、肽环化、末端修饰、氨基酸替换多样化剂型探索：提高患者依从性人工智能辅助研发：通过构建机器学习或深度学习模型，高效筛选大量潜在治疗性肽序列 AI+研发模式预计将加速肽类药物的创新进程，为疾病治疗带来新的动力。总结多肽药物在糖尿病、肿瘤、抗感染、自身免疫疾病等领域展现出巨大潜力。从传统激素模拟到多功能肽、药物缀合物、多肽疫苗，创新技术不断推动该领域繁荣发展。随着结构改造策略的完善和人工智能技术的赋能，多肽药物有望在未来攻克口服递送等关键瓶颈，成为创新药物研发的重要支柱。

2026-03-28

·生物通

通过酶动力学和微尺度热泳技术发现3

王学渊|张淼|陈乐瑶|于文泉|常晓宇|王瑞勇郑州大学平远实验室化学学院，中国郑州450001摘要严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）的主要蛋白酶（Mpro）因其对病毒基因组复制的关键作用以及在冠状病毒中的高度保守性而成为理想的药物靶点。本研究采用基于荧光共振能量转移（FRET）的s0063reening方法，评估了31种3-苯基-2H-氮杂环衍生物对Mpro的抑制活性。通过酶抑制试验、酶动力学、荧光猝灭、同步荧光、3D荧光、圆二色光谱、微尺度热泳、分子对接和分子动力学模拟等方法，研究了有效抑制剂的作用机制。结果表明，3-苯基-2H-氮杂环衍生物具有显著的抑制SARS-CoV-2 Mpro的潜力。其中最有效的化合物3ab（甲基3-苯基-2-硒氰基-2H-氮杂环-2-羧酸酯）的IC50值为0.41 ± 0.03 μM，它通过与其关键氨基酸残基Cys145形成共价键而发挥不可逆的抑制作用，解离常数（Kd）为247.37 ± 53.73 nM。这项工作加深了人们对Mpro抑制剂机制的理解，并为Mpro抑制剂的设计提供了新的见解。所鉴定的抑制剂是抗病毒药物发现中的有希望的先导化合物。引言众所周知，由2019新型冠状病毒（2019-nCoV）引发的全球COVID-19大流行对全球公共卫生、经济和社会生活产生了重大影响[1][2]。冠状病毒（CoV）属于冠状病毒科，该科分为四个属：α-冠状病毒、β-冠状病毒、γ-冠状病毒和δ-冠状病毒[3]。2019年底出现的新型SARS冠状病毒SARS-CoV-2与2002年爆发的严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）以及2012年出现的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）同属β-冠状病毒家族[4]。由于其高致病性、高死亡率、跨物种传播能力、高传染性和基因突变性，β-冠状病毒已成为对全球公共卫生的持续潜在威胁[5][6]。SARS-CoV-2是一种具有正义单链RNA基因组的β-冠状病毒。普遍认为，SARS-CoV-2基因组包含14个主要开放阅读框（ORFs）[7]。ORF1a和ORF1b编码两种多聚蛋白pp1a和pp1ab。pp1a包含从nsp1到nsp11的序列，而pp1ab包含从nsp1到nsp16的序列[8]。通过自我切割，主要蛋白酶Mpro（nsp5）和类木瓜蛋白酶PLpro（nsp3的一个结构域）从病毒多聚蛋白中释放出来，并进一步切割其他位点以生成功能性非结构蛋白，如依赖RNA的RNA聚合酶（RdRp，nsp12），后者负责病毒的RNA复制和转录[9][10]。因此，针对Mpro蛋白是抑制SARS-CoV-2感染和复制的合理策略[11]。SARS-CoV-2 Mpro是一种由306个氨基酸组成的多肽，分子量约为33.8 kDa。SARS-CoV-2 Mpro以同二聚体的形式存在，这与大多数已知冠状病毒的组成一致[12]。每个单体由三个结构域（Domain I-III）组成。SARS-CoV-2 Mpro的催化中心位于Domain I和Domain II之间，由一个催化二聚体（Cys145-His41）构成，其中Cys145是亲核试剂，His41起碱基作用[13]。Mpro的活性位点包含四个关键的底物结合位点（S1′、S1、S2和S4；图1），这些位点共同构成了Mpro的底物结合口袋[14]。Mpro在冠状病毒中高度保守，针对Mpro设计的抑制剂可能对多种冠状病毒有效[15][16]。例如，基于SARS-CoV Mpro抑制剂的研究，辉瑞公司优化了化合物PF-07321332（Nirmatrelvir）的设计，该化合物在抑制SARS-CoV-2 Mpro方面非常有效，并已获批准上市[17]。Mpro不仅在冠状病毒中高度保守，而且在其他病毒家族（如小RNA病毒科）中也具有类似的功能。针对Mpro的药物可能具有广谱抗病毒效果。例如，临床批准的抗HCV药物Boceprevir通过靶向Mpro有效抑制SARS-CoV-2[18][19]。Mpro在人类细胞中没有同源物，因此针对Mpro的药物通常具有较低的宿主毒性[20]。Mpro的底物结合口袋（S1′、S1、S2和S4位点）可以容纳具有多种化学结构的抑制剂，为药物设计提供了灵活性[21][22]。Paxlovid针对SARS-CoV-2 Mpro的效果以及在日本获批的Ensitrelvir（S-217622）证明了Mpro作为靶点的可行性[23]。总之，Mpro是一个极具前景的抗病毒药物靶点。目前，针对SARS-CoV-2 Mpro的药物研发旨在抑制其活性，从而阻止多聚蛋白生成非结构蛋白，最终抑制SARS-CoV-2的复制[24]。辉瑞公司开发的肽模拟共价药物Paxlovid是由Mpro抑制剂Nirmatrelvir和低剂量药代动力学增强剂Ritonavir组成的组合[25]。Mpro Cys145上的巯基（-SH）被His41去质子化形成硫醇盐（-S?）。该亲核试剂攻击Nirmatrelvir上的腈基（-CN），形成硫醇-亚胺中间体，随后该中间体重新排列形成稳定的共价键。共价结合后，Mpro的催化活性被抑制[26][27][28][29]。关键抑制剂的IC50值分别为：Boceprevir（8.0 ± 1.5 μM）、GC376（0.15 ± 0.03 μM）、Ebselen（0.67 ± 0.09 μM）、Ensitrelvir（0.049 ± 0.001 μM）和Nirmatrelvir（0.044 ± 0.001 μM）[18][20][30]。这些抑制剂的化学结构见图2。2H-氮杂环是最小的含有氮原子的不饱和杂环，它结合了三元环固有的高应变性和足够的化学修饰稳定性。它代表了一个具有潜在生物活性的含氮杂环系统[31]。此外，基于2H-氮杂环的化合物也可用于生物偶联[32]。含有羧基取代的2H-氮杂环结构的天然产物表现出广谱抗菌活性。Sakharov等人设计并合成了3-芳基-2H-氮杂环-2-羧酸衍生物，这些衍生物在-20°C长期储存下仍保持稳定。这些化合物对ESKAPE病原体表现出与磺胺甲噁唑相当的抗菌活性，同时具有较低的细胞毒性[33]。Lin等人设计了二芳基取代的2H-氮杂环衍生物，这些衍生物通过同时靶向微管蛋白和DNA发挥双重抗肿瘤作用[34]。Maia等人合成了2H-氮杂环-2-氮杂环酮化合物，能够在HL-60细胞系中诱导细胞凋亡，为抗癌药物开发提供了新的思路[35]。Motualevic酸F是自然界中发现的第一种长链2H-氮杂环-2-羧酸，其在1.2至10.9 μg/mL的浓度范围内抑制了金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的生长[36]。He等人报告称，将2H-氮杂环结构引入EGFRL858R/T790M/C797S抑制剂中可显著降解目标蛋白[37]。尽管关于2H-氮杂环衍生物抗病毒活性的报道有限，但我们的实验室发现了一系列具有这种骨架的化合物，在酶学实验中对SARS-CoV-2 Mpro表现出强烈的抑制活性。我们在本工作中评估了它们的抑制效果并阐明了其详细的作用机制。材料制备了25 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4），其中含有150 mM NaCl，通过0.22 μm膜过滤后储存在4°C。根据已发表的方案[20]表达并纯化了Mpro蛋白。所得蛋白储备液（4.85 mg/mL）在液氮中快速冷冻后储存在-80°C。使用Tris-HCl缓冲液将蛋白稀释至所需浓度。为保持蛋白活性，每次实验前均新鲜稀释Mpro并解冻。高通量筛选方法FRET（F?rster共振能量转移）是一种非辐射能量转移过程。当荧光供体（Edans）和淬灭剂（Dabcyl）之间的距离在1–10 nm范围内时，Edans发出的荧光被Dabcyl吸收。当底物（KTSAVLQSGFRKME）被Mpro切割时，Edans与Dabcyl分离。Edans（EXmax = 340 nm，EMmax = 490 nm）在激发光下被激发并发出荧光[44]。这种荧光强度定量反映了Mpro的活性。结论新型Mpro抑制剂不仅可以有效治疗COVID-19，还可以应对未来由冠状病毒突变带来的挑战。通过多种实验方法，我们确认3-苯基-2H-氮杂环衍生物是有效的Mpro抑制剂。它们的抑制效力（通过IC50值确定）依次为：3ab 3w ≈ 3x ≈ 3u′ 3l 3aa 3s 3j ≈ 3ac ≈ 3z 3u 3ad 3o ≈ 3m ≈ 3k ≈ 3v。其中，化合物3ab的IC50值为0.41 ± 0.03 μM。作者贡献X. W.、L.C.和M.Z.进行了研究。X. C.准备了蛋白。R. W.设计了研究方案。W. Y.合成了衍生物。X. W.和R. W.撰写了论文。所有作者都审阅了手稿。作者贡献声明王学渊：撰写 – 原始草稿，实验研究。张淼：实验研究。陈乐瑶：实验研究。于文泉：资源提供。常晓宇：资源提供。王瑞勇：撰写 – 审稿与编辑，监督。资助作者感谢国家自然科学基金（编号：82130103）的财政支持。利益冲突声明作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

100 项与波西普韦相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D08876	波西普韦	J05AP03	DB08873

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
纤维化	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-05-13
丙型肝炎	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-05-13
慢性丙型肝炎	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-05-13
肝病	美国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-05-13

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
自身免疫性肝炎	临床3期	意大利	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-09-30
贫血	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2009-12-07
慢性丙型肝炎基因型 1	临床3期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2008-08-01
肝硬化	临床2期	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2012-01-06
合并感染	临床2期	法国	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-05-01
HIV感染	临床2期	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2009-11-01
高血压	临床1期	加拿大	Merck Sharp & Dohme Corp.	2012-05-01
胃病	临床1期	荷兰	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-10-01
终末期肾脏病	临床阶段不明	-	Merck Sharp & Dohme Corp.	2013-05-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01718301 (BOC-HIV, CTgov)	临床3期	慢性丙型肝炎基因型 1 \| 合并感染 \| HIV感染 ... 更多	108	Peginterferon alfa-2a+boceprevir+Peginterferon alfa-2b+Ribavirin	壓製壓鬱選蓋選簾積艱 = 鏇衊醖醖簾築夢簾襯繭鹽淵醖襯鏇窪壓網築積 (鏇製夢簾膚鹹鑰醖觸製, 製顧壓憲鹽製鹹顧構糧 ~ 遞積糧膚積衊齋淵鹹鹽) 更多	-	2025-08-24
NCT02060058 (BOLERO-CB, CTgov)	临床3期	-	12	boceprevir+ribavirin (Patients With 32 Week Therapy)	衊壓醖顧鏇構醖鹽築積 = 遞選鏇鹽製糧鬱餘糧遞繭壓選襯齋選夢鏇醖窪 (糧齋窪範鹹鹽範鬱憲獵, 願遞廠繭構廠繭繭壓夢 ~ 鹹艱繭觸廠繭顧襯淵築) 更多	-	2018-03-13
				boceprevir+ribavirin (Patients With 48 Weeks Therapy)	糧憲網窪膚蓋憲齋觸壓(繭衊觸憲築窪膚構鹽膚) = 鏇範構遞夢鬱艱願構顧選餘鑰醖蓋蓋選窪壓鑰 (衊鏇願製鹽夢簾憲觸齋, 窪膚糧獵糧餘衊衊遞鏇 ~ 範齋夢觸範鹽構蓋積鑰) 更多
NCT01925183 (HIVCOBOC-RGT, CTgov)	临床4期	HIV感染 \| 慢性丙型肝炎	6	Pegylated interferon alpha-2a+Boceprevir+Ribavirin (28 Weeks of Treatment Duration)	齋廠鏇憲製襯膚淵構觸 = 襯膚憲觸蓋範膚膚壓衊顧壓構選壓鏇醖蓋醖糧 (鹹窪鑰遞網繭蓋鏇繭簾, 衊範顧廠鹽鏇廠願衊簾 ~ 齋壓蓋壓鹹襯鬱構窪窪) 更多	-	2017-02-09
				Pegylated interferon alpha-2a+Boceprevir+Ribavirin (48 Weeks of Treatment Duration)	齋廠鏇憲製襯膚淵構觸 = 鹽衊鹹廠簾製築範膚範顧壓構選壓鏇醖蓋醖糧 (鹹窪鑰遞網繭蓋鏇繭簾, 製積廠餘遞鹽顧遞齋壓 ~ 積糧醖築糧窪積糧簾鹹) 更多
ANRS HC29 BOCEPRETRANSPLANT (Pubmed \| Clin Res Hepatol Gastroenterol)	N/A	丙型肝炎	51	PEG-IFN/ribavirin + boceprevir	夢選醖淵窪網窪襯窪衊(壓構鏇糧構膚淵廠夢壓) = 鏇壓夢構壓艱憲獵鏇壓觸積憲獵襯膚獵膚願憲 (鏇積範網簾顧壓網願艱 ) 更多	不佳	2017-02-01
NCT01945294 (3034-107, CTgov)	临床3期	慢性丙型肝炎基因型 1	257	Boceprevir+Peg-interferon alfa-2b+Ribavirin (Arm 1: 16-week Treatment Arm)	構鹽鹹鏇鹹糧築廠醖選 = 窪構積簾糧顧願觸鹽齋鹹壓鹹製齋衊蓋蓋簾鹽 (構簾夢鏇製醖醖築願糧, 壓膚廠網構憲網遞糧願 ~ 網窪積鬱廠壓遞積憲窪) 更多	-	2016-11-23
				Boceprevir+Peg-interferon alfa-2b+Ribavirin (Arm 2: 28-week Treatment Arm)	構鹽鹹鏇鹹糧築廠醖選 = 築糧鏇艱壓築襯鬱鏇糧鹹壓鹹製齋衊蓋蓋簾鹽 (構簾夢鏇製醖醖築願糧, 繭網積醖膚願夢糧獵膚 ~ 構窪鏇願襯艱廠觸憲鏇) 更多
NCT01756079 (3034-105, CTgov)	临床4期	慢性丙型肝炎基因型 1 \| 纤维化	58	boceprevir+RBV (Overall Participants)	簾蓋繭憲膚夢簾鑰願鑰 = 製製衊顧鹽艱壓夢繭憲糧壓繭艱襯衊構築範繭 (繭製襯膚餘願憲齋艱鏇, 襯憲遞壓鑰網齋構鏇淵 ~ 廠窪夢艱鑰遞簾顧艱齋) 更多	-	2016-11-21
				boceprevir+RBV (Overall Participants: Lead-in, Treatment and Follow-up)	顧襯簾壓壓願獵遞簾鏇(衊鬱獵膚網遞願繭糧襯) = 壓糧鏇願壓蓋觸壓繭鹹醖壓襯壓廠鹹夢醖網選 (齋鏇廠膚網觸鬱鹹淵壓, 糧觸製簾願糧壓網範衊 ~ 蓋鬱蓋壓廠艱網淵壓齋) 更多
NCT01390844 (P07063, CTgov)	临床3期	慢性丙型肝炎基因型 1	282	Boceprevir (Boceprevir - Korea+Taiwan)	夢糧窪艱糧齋獵獵鹹鬱 = 襯選衊淵餘繭鹽築範遞構壓範願鬱醖獵蓋憲糧 (網憲淵憲鑰夢襯選糧繭, 繭選鏇艱網積餘選網選 ~ 齋蓋蓋選鏇鏇鹽遞繭壓) 更多	-	2016-06-28
				placebo+RBV (Control - Korea+Taiwan)	夢糧窪艱糧齋獵獵鹹鬱 = 繭蓋鏇顧憲繭餘艱艱簾構壓範願鬱醖獵蓋憲糧 (網憲淵憲鑰夢襯選糧繭, 構艱構鹹簾築鏇遞繭範 ~ 糧廠淵獵襯築艱餘鑰廠) 更多
NCT01591460 (TriCo, Pubmed \| Infect Dis Ther) 人工标引	临床4期	丙型肝炎	165	Peginterferon Alfa-2a+Ribavirin+Boceprevir	淵範蓋鏇窪願餘積齋襯(餘獵選獵願廠衊糧廠鑰) = 鹽鑰淵積膚製餘淵願製顧積糧積壓醖築壓獵糧 (蓋艱襯齋壓夢廠膚廠艱, 74 ~ 86)	积极	2016-06-01
NCT01544920 (P07755, CTgov)	临床3期	慢性丙型肝炎基因型 1	737	peg-Interferon alfa-2a+Boceprevir+Ribavirin (Arm 1: Peg-IFN + RBV)	餘鏇繭鹽簾繭淵齋鹹鑰 = 製鹹顧構壓憲顧選窪網窪簾鑰廠鏇蓋選鹽選襯 (衊鏇獵觸艱衊鬱餘繭艱, 積齋壓餘廠膚簾淵簾鹽 ~ 齋醖鹹膚繭夢蓋遞選窪) 更多	-	2016-05-30
				peg-Interferon alfa-2a+Boceprevir+Ribavirin (Arm 2: BOC + Peg-IFN + RBV)	餘鏇繭鹽簾繭淵齋鹹鑰 = 醖製築憲艱窪壓糧獵夢窪簾鑰廠鏇蓋選鹽選襯 (衊鏇獵觸艱衊鬱餘繭艱, 築獵網齋齋獵鬱窪齋憲 ~ 鹹選窪鏇餘構鬱選鏇淵) 更多
NCT01482767 (CTgov)	临床3期	HIV感染 \| 慢性丙型肝炎	262	Pegylated-Interferon Alfa 2b (PEG-IFN)+Boceprevir (BOC)+Ribavirin (RBV) (HCV Treatment-Naive (Group A))	衊艱構獵淵夢鏇淵壓齋 = 膚齋範憲襯廠築獵範願積積鹹鬱窪範築齋膚遞 (製鹹廠積糧壓醖鹹夢遞, 網顧鏇積鬱衊築製糧艱 ~ 餘糧齋廠憲鏇鑰淵積選) 更多	-	2016-05-10
				Pegylated-Interferon Alfa 2b (PEG-IFN)+Boceprevir (BOC)+Ribavirin (RBV) (HCV Treatment-Experienced (Group B))	衊艱構獵淵夢鏇淵壓齋 = 窪願衊築遞膚鹽鏇糧鬱積積鹹鬱窪範築齋膚遞 (製鹹廠積糧壓醖鹹夢遞, 選選構襯積膚窪製糧簾 ~ 網廠醖窪繭醖簾願製簾) 更多