Saruparib

Metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC), also known as metastatic hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC), refers to prostate cancer that has spread beyond the prostate but still responds to therapies that lower testosterone (castration) with an aging population, the incidence of prostate cancer is rising, leading to an increased demand for advanced therapies to treat metastatic forms of the disease. LAS VEGAS, Oct. 15, 2024 /PRNewswire/ -- DelveInsight's ' Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Pipeline Insight 2024 ' report provides comprehensive global coverage of pipeline mCSPC therapies in various stages of clinical development, major pharmaceutical companies are working to advance the pipeline space and future growth potential of the mCSPC pipeline domain. Key Takeaways from the Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Pipeline Report DelveInsight's mCSPC pipeline report depicts a robust space with 35+ active players working to develop 40+ pipeline therapies for mCSPC treatment. Key mCSPC companies such as Tavanta Therapeutics, AstraZeneca, Regeneron Pharmaceuticals, Astellas Pharma, Propella Therapeutics, POINT Biopharma, Amgen, Janssen Research & Development, LLC, Bayer, Beigene, Amgen, Merck Sharp & Dohme LLC, Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd., Suzhou Kintor Pharmaceutical Inc, Astellas Pharma, and others are evaluating new mCSPC drugs to improve the treatment landscape. Promising mCSPC pipeline therapies such as TAVT-45 (abiraterone acetate), Saruparib (AZD5305), Capivasertib, REGN2810, Abiraterone decanote + dexamethasone or prednisone (PRL-02/ASP5541), [Ac-225]-PSMA-62, Xaluritamig, Apalutamide, Darolutamide, Luteinizing Hormone Releasing Hormone, Pembrolizumab, Dalpiciclib isethionate, GT0918, PRL-02, and others are under different phases of mCSPC clinical trials. In October 2024, Apalutamide (Erleada) was found to provide a significant improvement in overall survival (OS) at 24 months compared with enzalutamide (Xtandi) in the treatment of androgen receptor pathway inhibitor (ARPI)-naïve patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC). In April 2024, Saruparib (AZD5305) demonstrated encouraging efficacy, favorable safety, a wide therapeutic index, and improved pharmacokinetic properties compared with currently approved PARP inhibitors in patients with advanced solid tumors harboring BRCA1/2, PALB2, or RAD51C/D mutations, according to findings from the Phase I/IIa PETRA study. In February 2024, Capivasertib combined with docetaxel to enhance anti-tumour activity through inhibition of AKT-mediated survival mechanisms in prostate cancer. Capivasertib can enhance anti-tumour effects of docetaxel by targeting residual docetaxel-persister cells, independent of PTEN status, to induce apoptosis and DNA damage in part through GSK3β. In January 2023, Tavanta Therapeutics announced positive top-line results from its pivotal, global Phase III clinical trial, evaluating the safety and efficacy of TAVT-45 (abiraterone acetate). The trial met its primary objective of establishing therapeutic equivalence of TAVT-45 to Zytiga® in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) and metastatic high-risk castrate-sensitive prostate cancer (mCSPC), in addition to demonstrating a comparable safety profile. Request a sample and discover the recent advances in mCSPC treatment drugs @ Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Pipeline Report The mCSPC pipeline report provides detailed profiles of pipeline assets, a comparative analysis of clinical and non-clinical stage mCSPC drugs, inactive and dormant assets, a comprehensive assessment of driving and restraining factors, and an assessment of opportunities and risks in the mCSPC clinical trial landscape. Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Overview Metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) is an advanced form of prostate cancer in which the cancer cells have spread beyond the prostate to other parts of the body, such as bones or lymph nodes, but remain responsive to hormone therapy. This means that reducing testosterone levels can still effectively slow the growth of cancer cells. mCSPC often arises when prostate cancer is initially diagnosed or when early-stage prostate cancer recurs after treatment. It is distinct from castration-resistant prostate cancer (CRPC), where the cancer continues to progress despite low testosterone levels. The causes of mCSPC primarily involve the spread of prostate cancer cells beyond the local prostate region, a process called metastasis. Although the exact mechanisms are complex, certain risk factors increase the likelihood of developing prostate cancer and its progression to metastatic disease. These risk factors include advanced age, a family history of prostate cancer, genetic mutations such as BRCA1/BRCA2, and race. Symptoms of mCSPC can include bone pain, urinary issues, fatigue, weight loss, and general malaise, especially if the cancer has spread to bones or lymph nodes. However, in many cases, early stages of metastasis may be asymptomatic, making regular screening essential for those at risk. Diagnosis of mCSPC typically involves a combination of blood tests, such as measuring prostate-specific antigen (PSA) levels, imaging studies, and biopsy to confirm the presence of cancer cells. Treatment for mCSPC revolves around androgen deprivation therapy to lower testosterone levels, often combined with other agents like chemotherapy (e.g., docetaxel) or second-generation androgen receptor inhibitors (e.g., abiraterone or enzalutamide). In recent years, clinical trials have shown the benefit of combining ADT with novel therapies to improve survival rates and manage symptoms, with personalized treatment approaches based on genetic testing becoming more common. Find out more about mCSPC treatment drugs @ Drugs for Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Treatment A snapshot of the mCSPC Pipeline Drugs mentioned in the report: Learn more about the emerging mCSPC pipeline therapies @ Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Clinical Trials Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Therapeutics Assessment The mCSPC pipeline report proffers an integral view of the mCSPC emerging novel therapies segmented by stage, product type, molecule type, mechanism of action, and route of administration. Scope of the Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Pipeline Report Coverage: Global Therapeutic Assessment By Product Type: Mono, Combination, Mono/Combination Therapeutic Assessment By Clinical Stages: Discovery, Pre-clinical, Phase I, Phase II, Phase III Therapeutics Assessment By Route of Administration: Oral, Intravenous, Subcutaneous Therapeutics Assessment By Molecule Type: Small molecule, Cell therapy, Peptides, Polymer, Small molecule, Gene therapy Therapeutics Assessment By Mechanism of Action: Steroidal inhibitor of CYP17A1, PARP1 inhibitor, Proto-oncogene protein c-akt inhibitors, CYP17 lyase inhibitor, Antibody-dependent cell cytotoxicity, Immunostimulants, T lymphocyte stimulants, Ionizing radiation emitters. Key Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Companies: Tavanta Therapeutics, AstraZeneca, Regeneron Pharmaceuticals, Astellas Pharma, Propella Therapeutics, POINT Biopharma, Amgen, Janssen Research & Development, LLC, Bayer, Beigene, Amgen, Merck Sharp & Dohme LLC, Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd., Suzhou Kintor Pharmaceutical Inc, Astellas Pharma, and others. Key Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Pipeline Therapies: TAVT-45 (abiraterone acetate), Saruparib (AZD5305), Capivasertib, REGN2810, Abiraterone decanote + dexamethasone or prednisone (PRL-02/ASP5541), [Ac-225]-PSMA-62, Xaluritamig, Apalutamide, Darolutamide, Luteinizing Hormone Releasing Hormone, Pembrolizumab, Dalpiciclib isethionate, GT0918, PRL-02, and others. Dive deep into rich insights for new drugs for mCSPC treatment, visit @ Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Drugs Table of Contents For further information on the mCSPC Cancer pipeline therapeutics, reach out @ Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Treatment Drugs Related Reports Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Market Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer Market Insights, Epidemiology, and Market Forecast – 2034 report delivers an in-depth understanding of the disease, historical and forecasted epidemiology, market share of the individual therapies, and key mCSPC companies including Myovant Sciences, Pfizer, Bayer, Orion, Novartis, AstraZeneca, Pfizer, Janssen, Merck, Eli Lilly, among others. Metastatic Prostate Cancer Market Metastatic Prostate Cancer Market Insights, Epidemiology, and Market Forecast – 2034 report deliver an in-depth understanding of the disease, historical and forecasted epidemiology, market share of the individual therapies, and key metastatic prostate cancer companies including AstraZeneca, Arvinas, Madison Vaccines, Phosplatin Therapeutics, Hinova Pharmaceuticals, Bristol Myers Squibb, Merck, MacroGenics, Daiichi Sankyo, Seagen, Taiho Pharmaceutical, Modra Pharmaceuticals, Xencor, Point Biopharma, Lantheus Holdings, Zenith Epigenetics, Essa Pharma, Telix Pharmaceuticals, Kintor Pharmaceutical, AB Science, Eli Lilly and Company, Exelixis among others. Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Market Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Market Insights, Epidemiology, and Market Forecast – 2034 report deliver an in-depth understanding of the disease, historical and forecasted epidemiology, market share of the individual therapies, and key mCRPC companies including AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme, Hinova Pharmaceuticals, Pfizer, Astellas Pharma, Modra Pharmaceuticals, AB Science, Eli Lilly and Company, Zr Pharma & GmbH, Bristol-Myers Squibb, Ipsen, Exelixis, Takeda, Janssen Research & Development, Tesaro, Lantheus Holdings, Kintor Pharmaceutical, MacroGenics, Daiichi Sankyo, Madison Vaccines, Novartis, Point Biopharma, Xencor, Essa Pharma, Telix International, Bayer, Arvinas, among others. Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Pipeline Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Pipeline Insight – 2024 report provides comprehensive insights about the pipeline landscape, pipeline drug profiles, including clinical and non-clinical stage products, and the key mCRPC companies, including AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme, Hinova Pharmaceuticals, Pfizer, Astellas Pharma, Modra Pharmaceuticals, AB Science, Eli Lilly and Company, Zr Pharma & GmbH, Bristol-Myers Squibb, Ipsen, Exelixis, Takeda, Janssen Research & Development, Tesaro, Lantheus Holdings, Kintor Pharmaceutical, MacroGenics, Daiichi Sankyo, Madison Vaccines, Novartis, Point Biopharma, Xencor, Essa Pharma , Telix International, Bayer, Arvinas, among others. About DelveInsight DelveInsight is a leading Business Consultant and Market Research firm focused exclusively on life sciences. It supports pharma companies by providing comprehensive end-to-end solutions to improve their performance. 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摘要：抗体-药物偶联物（ADCs）通过利用强大的细胞毒性有效载荷与靶向肿瘤细胞的传递，已成为实体瘤和血液系统恶性肿瘤有效治疗的基石。自从HER2靶向ADCs的重大转变以来，TROP2抗原的发现彻底改变了ADC发展的格局。超越了传统的ADC设计，多种新型ADC成功塑造并改善了各种肿瘤组织学患者的生存结果。在这里，我们回顾并对比了目前临床使用的知名TROP2 ADCs的临床影响。我们还突出了展示新ADC平台前景的即将到来的研究性TROP2 ADCs。 1.引言 滋养层细胞表面抗原-2（TROP2）是一种I型细胞表面糖蛋白，最初在人类滋养层细胞中被鉴定。它也被称为其他名称，例如膜成分染色体1表面标记1（M1S1）、细胞质天门冬氨酸转氨酶、胃肠道肿瘤相关抗原GA7331、上皮糖蛋白-1和毛发硫病-2，光敏性。TROP2蛋白结构及其表达调控首次通过1995年克隆TROP2基因进行探索。TROP2蛋白由染色体1p32.1上的基因TACSTD2编码。尽管TROP2被认为在细胞外、跨膜和细胞内相互作用中发挥关键作用以促进细胞周期，但其生物学作用研究不足。 TROP2主要在人类上皮组织中发现，对胚胎-胎儿发育至关重要。与正常组织相比，TROP2在肿瘤组织中的表达差异性上调。TROP2是一种肿瘤相关钙信号转导体，在许多上皮性癌症中过度表达，并且它刺激癌细胞生长并在多种人类癌症中上调。多项研究表明，TROP2在各种肿瘤类型中的过度表达，主要是在78%的三阴性乳腺癌（TNBC）、64%的非小细胞肺癌（NSCLC）的腺癌亚型和75%的鳞状细胞癌（SCC）亚型中。图1展示了各种肿瘤类型中TROP2的表达。Stepan等人在正常人类组织中描述了TROP2 mRNA和蛋白表达水平，并发现在宫颈、食道和皮肤的分层鳞状上皮，以及在乳腺、肾脏、胰腺、胆管和前列腺的立方形和柱状上皮中有表达，而在大脑、骨髓、结肠、心脏、肠道、肌肉、神经、卵巢、垂体、脾脏、睾丸或甲状腺中没有表达。 图1.TROP2在各种人类实体瘤中的表达分布。缩写：NET，神经内分泌肿瘤。 在涉及16项研究、>200名患者的荟萃分析中，增加的TROP2表达与多种实体瘤的总体生存（OS）和无病生存（DFS）结果较差有关。然而，目前尚无评估TROP2表达的标准化和国际公认的指南。 2.各种TROP2抗体-药物偶联物在不同肿瘤类型中的抗肿瘤活性 2.1.Sacituzumab Govitecan Sacituzumab govitecan（SG；IMMU-132，Gilead/Immunomedics）是一类首创的TROP2 ADC，其中单克隆抗体（mAb）与可裂解的连接子交叉链接到SN-38（7-乙基-10-羟基-喜树碱）的抗体-药物比率（DAR）为7.6:1。SN-38是拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂伊立替康的活性衍生物。使用SN-38共价偶联到人源化抗TROP2抗体hRS7的前临床研究，在五种异种移植模型中证明了NSCLC和胰腺癌及结直肠癌中的显著和特异性抗肿瘤效应。SG成为这一类别的前线治疗有许多原因，包括其SN-38有效载荷的效力是伊立替康的三倍。其可水解的连接子允许SN-38介导旁观者效应，特别是当TROP2表达是不均匀的时候。它还具有最高的DAR，而不影响抗体结合或药代动力学特性。对SN-38的葡糖醛酸化需求较低，导致与其他TOP1抑制剂相比，腹泻的发生率较低。表1包括了SG对各种肿瘤类型的临床影响的证据。 IMMU-132-01篮式试验的I/II期研究评估了SG在晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。最强的疗效信号来自TNBC人群，其中108名患者的客观反应率（ORR）为33%。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位OS达到13个月。在同一试验的转移性尿路上皮癌队列中，45名患者的ORR为28.9%，而54名激素受体阳性乳腺癌（HR+ BC）患者的ORR为31.5%。在NSCLC队列中，54名患者入组，ORR为16.7%[部分反应（PR）]。中位反应持续时间（DOR）为6个月，而OS为7.3个月，PFS为4.4个月。在小细胞肺癌（SCLC）队列中，62名接受SG治疗的患者ORR为17.7%，而中位DOR为5.7个月，OS为7.1个月。 基于IMMU-132-01研究中看到的疗效信号，468名转移性TNBC患者在III期ASCENT试验（NCT02574455）中入组，接受SG治疗与研究者选择的化疗（CT）与eribulin、vinorelbine、capecitabine或gemcitabine。SG在中位PFS（5.6个月对1.7个月）和中位OS（12.1个月对6.7个月）方面都显示出生存优势。2021年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了SG用于接受≥2种先前治疗的转移性TNBC患者。≥3级的与治疗相关的不良事件（TRAEs）是中性粒细胞减少症（51%）、白细胞减少症（10%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少症（6%）。腹泻和骨髓抑制是SN-38的TOP1抑制剂的标志。然而，只有5%的患者因毒性而中断研究，因为它们通过使用积极的预防性护理成功治疗。鉴于此，FDA建议使用生长因子支持进行二级预防，并建议在绝对中性粒细胞计数低于1,500/mm3或中性粒细胞发热的情况下暂停SG。 在TROPHY-U-01（NCT03547973）II期研究中，113名转移性尿路上皮癌患者接受了先前基于铂的CT和免疫治疗（IO）的SG治疗。ORR为28%，中位DOR为6.1个月，中位PFS为5.4个月，OS为10.9个月。最常见的≥3级TRAEs包括中性粒细胞计数降低（35%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少症（10%）。这些结果导致FDA在2021年4月加速批准SG用于接受过基于铂的治疗和PD-1或PD-L1抑制剂的难治性尿路上皮癌患者。最近在TROPHY-U-01队列2（NCT03547973）中展示的结果中，ORR为32%，中位PFS为5.6个月，OS为13.5个月。 最近，TROPiCS-02（NCT03901339）III期随机对照试验（RCT）在543名难治性人表皮生长因子受体2（HER2）阴性HR+ BC患者中检查了SG与CT的生存益处。使用SG，中位PFS为5.5个月[95%置信区间（CI）4.2，7.0]，中位OS为14.4个月，而ORR为21%。这导致FDA在2023年2月批准了sacituzumab govitecan-hziy，用于在接受环磷酸酶4/6抑制剂、内分泌治疗以及至少两种先前CTs（其中一种可以在新辅助或辅助设置中，如果在12个月内复发）后进展的患者。 在SG的早期试验中，Heist等人报告了54名至少接受过一线先前治疗的转移性NSCLC患者。在47名可评估反应的患者中，ORR为17%，中位DOR为6.0个月，中位PFS为5.2个月，OS为9.5个月。≥3级的TRAEs包括中性粒细胞减少症（28%）、腹泻（7%）、恶心（7%）、疲劳（6%）和发热性中性粒细胞减少症（4%）。 I/II期IMMU-132-01篮式试验招募了18名接受SG治疗的子宫内膜癌患者，并展示了22.2%的ORR。目前，一项针对至少在筛选前有2+ TROP2表达的复发性子宫内膜癌患者的II期SG研究（NCT04251416）正在招募患者并等待完成。 由于SN-38具有可水解的有效载荷，以前的前临床研究表明SG在颅内异种移植中具有活性。一项单中心研究报告了检查接受乳腺癌脑转移（BCBM）（n = 20）或复发性胶质母细胞瘤（n = 10）的患者肿瘤中SN-38浓度，其中一剂SG（10 mg/kg）在开颅手术前24小时静脉注射（IV）。术后，患者在21天周期的第1天和第8天以10 mg/kg IV恢复SG，并每三个周期通过磁共振成像评估反应或进展。SG实现了BCBM的SN-38治疗相关浓度。从第一个术后周期的12周起，BCBM组发生了两次部分反应（ORR 28%）和胶质母细胞瘤组（ORR 50%）。 NeoSTAR试验（NCT04230109）是一项II期研究，研究局部TNBC患者的新辅助SG。中期结果显示，大多数患者（49/50）完成了四个周期。26名患者在SG后接受了手术；单独使用SG的病理完全反应率为30%，15名患者中有45%。最常见的TRAEs是恶心（82%）、疲劳（78%）、脱发（76%）和中性粒细胞减少症（58%）。 调查辅助SG，SASCIA（NCT04595565）研究是一项III期RCT，正在招募在新辅助CT后仍有残留疾病的HER2阴性[免疫组化（IHC）0/1+原位杂交（ISH）阴性]HR+ BC患者。SASCIA将检查SG与研究者选择（卡培他滨、卡铂、顺铂或观察）对OS和DFS的影响。中期安全分析显示，3级和4级TRAEs在SG组中占66.7%，在卡培他滨组中占20.9%。由于治疗毒性导致的中断在SG组中占13.6%，在卡培他滨组中占9.4%。表2描述了正在进行的SG单药治疗的进一步研究。 2.2.Datopotamab Deruxtecan Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062，第一三共/阿斯利康），一种exatecan衍生物，是一种带有人源化IgG1 mAb的TROP2 ADC，与TOP1抑制剂偶联。它通过四肽基可裂解连接子交叉链接到mAb的半胱氨酸残基的二硫键，DAR为4。它需要细胞表面的TROP2表达才能内化到肿瘤细胞中，然后通过内吞作用被运输到溶酶体中，之后经历蛋白水解降解。值得注意的是，体外前临床研究表明，由于诱导DNA损伤和凋亡，细胞毒性效应主要由DXd贡献。这种药剂的效力可以归因于其对快速增殖和高TROP2表达的癌细胞的选择性内化，及时的有效载荷清除，以及仅在肿瘤环境中可裂解的持久连接子。Dato-DXd具有其细胞毒性负荷的长期控制释放；在3周后，5%在循环中可见，与SG相比，72小时内90%的SN-38被释放。然而，SG的mAb组分具有比Dato-DXd更高的亲和力（0.3-27 nM Kd），可能部分是为了减少非靶向毒性。表1描述了Dato-DXd在各种肿瘤类型中的抗肿瘤活性。 I期TROPION-PanTumor01篮式试验（NCT03401385）正在评估Dato-DXd在不可切除的晚期NSCLC、TNBC、HR+ BC、SCLC、胰腺腺癌、HER2阴性胃/胃食管结合部癌、食管癌、头颈鳞状细胞癌、尿路上皮移行细胞癌和去势抵抗性前列腺癌中的安全性和有效性。最近报告，在TNBC队列中，44名接受Dato-DXd治疗的患者，平均接受了三次先前治疗；ORR为32%，1例CR（完全反应）和13例PR，而中位DOR尚未达到。疾病控制率（DCR）为80%，中位PFS和OS分别为4.3和12.9个月。TOP1抑制剂-naive患者的ORR为44%（12/27）。在所有没有先前TOP1抑制剂ADC治疗的患者中（n = 30），中位PFS为7.3个月，中位OS为14.3个月。最常见的治疗出现的不良事件（TEAEs）是口腔炎（73%）、恶心（66%）和疲劳（34%）。这项研究中没有看到间质性肺疾病（ILD）。 同样，在HER2低（IHC 1阳性或IHC阳性/ISH阴性）或HER2阴性（IHC 0）HR+ BC队列中，41名接受Dato-Dxd治疗的患者，平均接受了五次先前治疗。ORR为27%（11 PRs），稳定疾病（SD）为56%，DCR为85%，临床获益率（CR + PR + SD ≥6个月）为41%。观察到98%的患者有TEAEs，41%的患者有≥3级的TEAEs；最常见的TEAEs是口腔炎（80%）、恶心（56%）和疲劳（46%）。一名患者发展为角膜炎（n = 1），而两名患者发展为肺炎（n = 2），其中一例被判定为3级。中位PFS为8.3个月，中位随访13.7个月，中位DOR和中位OS尚未达到。 在TROPION-PanTumor01试验的NSCLC队列中，180名患者以4-8 mg/kg的剂量水平入组，这些患者中有76-88%之前接受过IO。在4 mg/kg时，ORR为22%，在6 mg/kg时为26%，在8 mg/kg时为23.8%。在6 mg/kg队列中，中位PFS为6.9个月，中位OS为11.4个月。3-4级TRAEs主要是肺炎、贫血和淋巴细胞计数下降。在所有三个剂量水平中，有六名患者经历了ILD（两例3级，一例4级，三例5级）。所有5级事件都发生在8 mg/kg队列中。在TROPION-PanTumor01中可操作的驱动因子改变的子集中（n = 34），Dato-DXd显示出持久的疗效，ORR为35%，中位DOR持续超过9个月。 Dato-DXd的推荐II期剂量是每3周6 mg/kg。Dato-DXd有在NSCLC中高于6 mg/kg剂量时主要由于deruxtecan有效载荷而看到的ILD风险。一项系统综述分析了14项trastuzumab DXd在各种肿瘤类型中的研究，并发现所有级别的ILD/肺炎病例的发生率是11.40%（136/1,193）。尽管口腔炎是常见的，但类固醇漱口水的实施已经减轻了其影响，有一些证据表明对疗效有影响。 TROPION PanTumor-03 II期试验（NCT05489211）目前正在研究Dato-DXd作为单药或与化疗（CT）、免疫治疗（IO）或AZD5305（一种聚（ADP核糖）聚合酶1（PARP1）抑制剂）联合治疗晚期或转移性子宫内膜癌、胃癌、去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌或结直肠癌的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。 TROPION-Breast03研究（NCT05629585）正在研究Dato-DXd作为辅助治疗的疗效和安全性，联合或不联合durvalumab，与卡培他滨联合或不联合pembrolizumab相比，在新辅助疗法后仍有残留浸润性疾病的I、II或III期TNBC患者中。表2描述了正在进行的Dato-DXd单药治疗的其他研究。 2.3.SKB-264 SKB-264（Klus Pharma）是一种针对TROP2抗原设计的ADC，使用belotecan衍生的TOP1抑制剂有效载荷和具有DAR为7.4的人源化IgG1 mAb（hRS7）。它具有可裂解的复杂PEG8（聚乙二醇8）和含有三唑的PABCpeptide-mc（对氨基苄基氨基己酰）连接子。 SKB-264正在I/II期临床试验（NCT04152499）中研究，针对难治性实体瘤患者。在17名可评估的患者中，ORR为41.2%，DCR为70.6%。主要在TNBC（ORR 40%；1/1）、卵巢癌（ORR 60%；2/5）和HR+ BC（ORR 100%；1/1）中观察到疗效信号。最常见的TEAEs是70%以上患者的低级别恶心和脱发；≥3级TEAEs是中性粒细胞减少症（28%）和白细胞减少症（22%）。 截至2022年10月，II期剂量扩展TNBC队列的59名患者接受了每2周4或5 mg/kg的SKB-264。大多数患者接受了≥3线先前治疗。4 mg/kg和5 mg/kg队列的确认ORR分别为46.1%和62.5%。最常见的≥3级TRAEs是中性粒细胞减少症（23.7%）、贫血（20.3%）和血小板减少症（16.9%）。没有报告导致死亡或ILD的TRAEs。表2描述了正在进行的SKB-264单药治疗的其他研究。 2.4.其他TROP2抗体-药物偶联物 RN927C/PF 06664178（Pfizer/Rinat）由抗TROP2 IgG1抗体、可降解连接子和含有auristatin抗微管蛋白剂的有效载荷组成。RN927C在与紫杉醇或吉西他滨相比时，在胰腺、肺、卵巢和TNBC小鼠模型中展示了肿瘤杀灭活性。在I期研究（NCT02122146）中探索了RN927C，其中31名晚期实体瘤患者中有11名（39%）观察到SD。该研究因最小的抗肿瘤活性和过度的毒性（包括中性粒细胞减少症和皮疹）而提前终止。BAT8008（Bio-Thera）是一种新型TROP2 ADC，具有可降解连接子和TOP1抑制剂弹头，DAR为6。前临床研究表明BAT8008在细胞系中展示了直接的肿瘤抑制，并且在细胞系和胰腺癌小鼠模型中也有附加的旁观者效应。目前正在进行一项多中心、开放标签、剂量递增和扩展的I期试验（NCT05620017），以探索BAT8008的安全性和有效性。JS-108（DAC-002）是一种针对TROP2的ADC，由不可裂解连接子和抗微管蛋白有效载荷组成。JS-108的安全性和有效性正在I期、开放标签、首次人体临床研究中研究晚期实体瘤（NCT04601285）。FDA018是一种新型ADC，针对TROP2，具有未公开的有效载荷和连接子，目前正在进行I期剂量递增研究，以评估安全性和有效性（NCT05174637）。ESG401（Sorrento）也是一种ADC，具有针对TROP2的人源化mAb，与SG相同的有效载荷，但连接子未公开。ESG401目前正在进行I/II期研究，研究对象为晚期或转移性实体瘤患者（NCT04892342）。DB-1305是一种针对TROP2的ADC，通过酶可裂解的四肽连接子，使用新型TOP1抑制剂P1021。前临床研究表明，在与Dato-DXd相比时，DB-1305在表达TROP2的细胞中展示了选择性细胞毒性，并有进一步的旁观者效应。DB-1305目前正在进行I/IIa期试验，以评估其在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性（NCT05438329）。 3.TROP2抗体-药物偶联物和组合疗法 ADC被提议通过肿瘤细胞死亡增加新抗原负荷，并通过促进肿瘤部位T细胞浸润，有利地改变肿瘤免疫微环境，从而增强对anti-PD-1/L1疗法的反应性。另一个合成致死性探索途径是将ADC与PARP和TOP1抑制剂联合使用，以通过抑制DNA损伤修复途径来放大有效载荷诱导的细胞死亡。值得注意的是，SG与olaparib或talazoparib的组合在体外和体内在BRCA1/2突变和BRCA1/2野生型TNBC异种移植中展示了肿瘤抑制，而没有骨髓抑制。表3中注明了正在进行的各种TROP2 ADC组合研究。 3.1.与Sacituzumab Govitecan的组合 在这一部分，我们探讨了已经研究了sacituzumab govitecan和各种检查点抑制剂组合的一些临床试验。免疫疗法。目前正在进行几项研究，以在临床上检查IO和SG的协同作用。最近，TROPHY-U-01的3队列的中期疗效和安全性结果已经报告；探索了SG与pembrolizumab在对IO-naive的转移性尿路上皮癌患者中，在接受基于铂的CT后进展的患者。ORR为41%，中位DOR为11.1个月，中位PFS为5.3个月，而中位OS为12.7个月。61%的患者发生了≥3级TRAEs，主要是中性粒细胞减少症（37%）、白细胞减少症（20%）、腹泻（20%）和发热性中性粒细胞减少症（10%）。在两个ADC的新概念中，I期试验（NCT04724018）目前正在研究SG与enfortumumab vedotin在转移性尿路上皮癌中的情况。另一项正在进行的I/II期研究（NCT04863885）正在研究SG与ipilimumab和nivolumab在治疗-naive顺铂-不合格的转移性尿路上皮癌患者中；该研究已完成剂量递增阶段。最近公布的结果显示，在四名患者中（1 CR和3 PR；n = 9）的ORR为66.6%。DOR为9.2个月，而中位PFS为8.8个月，中位OS尚未达到。确定的II期SG剂量为8 mg/kg，联合ipilimumab 3 mg/kg + nivolumab 1 mg/kg作为顺铂-不合格的转移性尿路上皮癌的一线治疗。 3.2.DNA损伤和修复抑制剂 在前临床TNBC模型中，SN-38结合在TOP1酶-DNA界面上，防止DNA连接并锁定酶进入TOP1切割复合物。此外，PARP需要清除稳定的TOP1切割复合物（48）。因此，启动了一项1b期研究，将SG与talazoparib联合用于TNBC患者（NCT04039230），现在已进入剂量扩展阶段。推荐的II期剂量是每3周1和8天IV 10 mg/kg，联合口服talazoparib作为每3周15-21天的1 mg（49）。基于类似基础，目前正在SCLC、肺外小细胞神经内分泌癌和同源重组缺陷癌症中评估与共济失调毛细血管扩张和Rad3相关（ATR）激酶抑制剂（berzosertib）和SG的组合（NCT04826341）。 SG与DNA损伤和修复（DDR）抑制剂的组合研究也在进行中。Ib期SEASTAR研究（NCT03992131）检查了rucaparib与SG的安全性和抗肿瘤活性。在B组，有6名患者（3名有DDR异常）入组，在两个剂量水平上因4级中性粒细胞减少症表现出剂量限制毒性。≥3级TEAEs包括5名患者的中性粒细胞减少症和2名患者的白细胞减少症。报告了3例确诊的PR（TNBC、卵巢和子宫内膜癌）。值得注意的是，这些患者对之前的PARP抑制剂有抗性。 3.3.与Datopotamab Deruxtecan的组合 本节探讨了已经研究了datopotamab deruxtecan和各种检查点抑制剂组合的一些临床试验。 免疫疗法。BEGONIA Ib/II期试验（NCT03742102）表明，在53名未经PDL1或TROP2表达选择的晚期TNBC患者中，Dato-DXd与durvalumab联合使用显示出令人印象深刻的ORR，达到73.6%（4个CR；35个PR）。最常见的所有级别TRAEs是恶心（57.4%）、口腔炎（55.7%）、脱发（45.9%）和疲劳（39.3%）。因TRAE而停药的发生率为6.6%。两名患者（3.3%）出现了1级ILD，两例ILD病例均被判定为与治疗相关。I期TROPION-Lung02试验正在检查Dato-DXd与pembrolizumab联合使用，有无顺铂CT的安全性和有效性（NCT04526691）。在双药组（无CT），40名患者中，ORR为37%；在三药组，48名患者中，ORR为41%。两组中最常见的TRAEs分别是口腔炎（56%和29%）、恶心（41%和48%）和疲劳（25%和36%）在双药组和三药组。四名患者发展为ILD事件（两例1-2级和两例3级）（NCT04526691）。 PARP抑制剂。Yuca等人检查了Dato-DXd在乳腺癌患者衍生异种移植中的有效性及其与PARP抑制剂的协同作用。与带有deruxtecan有效载荷的对照ADC相比，TROP2表达与增加的肿瘤抑制相关，而Dato-DXd和olaparib的组合在大多数乳腺癌小鼠模型中显示出比单一疗法更大的活性。目前正在进行的I/II期PETRA试验（NCT04644068）的第5模块正在探索一种高效选择性PARP-1抑制剂AZD5305与Dato-DXd联合使用的安全性和有效性，采用剂量递增设计在各种实体瘤中。聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的强协同作用主要取决于PARP1抑制。众所周知，PARP2在介导红细胞生成中至关重要。因此，在组合方案的设计中，PARP1抑制剂具有合成致死性的极大潜力。设计ADC组合方案需要考虑所涉及药物的重叠和相互排斥的毒性，同时研究它们之间的协同作用的前临床和早期疗效信号。 4.反应和耐药性的生物标志物 尽管TROP2表达、SLFN11表达和同源修复缺陷都与TROP2 ADCs或TOP1抑制剂的前临床疗效相关，但目前还没有预测各种TROP2 ADCs治疗靶点的生物标志物在临床上得到验证。Shee等人证明SLFN11 mRNA表达是跨肺癌、乳腺癌和卵巢癌的一系列DNA损伤化疗药物敏感性的生物标志物。Cardillo等人还证明了前临床证据，其中SG在DDR-competent和-deficient模型中，与irinotecan相比，在表达不同水平Trop-2的模型中赋予了抗肿瘤活性。同样，前临床TNBC模型表明，BRCA异常结合高SLFN11表达和RB1表达导致对TOP1抑制剂的高度敏感性。应当注意，TROP2表达的定量尚未通过IHC或其他评分系统标准化。基于ASCENT试验的探索性生物标志物分析评估了TROP2表达是否影响了临床疗效。在290名有可评估标本的患者中，基于组织化学评分（H-score）对肿瘤细胞膜TROP2表达进行了分类。研究人群被分层为高（>300）、中（100-200）和低（0-100）H-score类别。在SG队列中，肿瘤具有高H-score的患者比具有中等H-score的患者显示出更高的ORR（44%对22%），但在两组中，SG都比医生选择的CT产生了更高的ORR。具有高H-score的患者有更好的OS，为14.2个月，而低H-score患者为9.3个月，尽管这种差异没有统计学意义。无论胚系BRCA异常如何，都看到了类似的结果。在低HER2表达（HER2 0-1+ IHC或2+ IHC没有ISH过表达）的患者中，SG在HER2低的中位PFS为6.4个月，HER2 0组为5.0个月，显示出与统计学意义相似的生存结果。然而，对照组的中位PFS为4.2个月，接受了医生选择的CT。最近，TROPiCS-02研究在238名有可评估标本的HR+ BC患者中报告了TROP2表达和生存结果。超过90%的患者有一个TROP2 H-score > 0，而不到50%的患者有一个H-score < 100，超过50%的患者有一个H-score > 100。使用SG的中位PFS和OS高于CT，但在高和低H-score组之间没有显著差异。在接受SG的患者中，两个H-score组的ORR范围为18%至24%。这使得作者得出结论，SG影响了独立于TROP2表达的疗效。关于ADCs耐药性的机制，尤其是TROP2 ADCs的耐药性，人们知之甚少。最近的一个病例研究报告说，编码TOP1的TOP1的突变和编码TROP2的TACSTD2的突变可能代表了对SG的耐药性机制，表明对有效载荷的敏感性以及目标膜定位的下调可能是不同的耐药性机制。 5.结论 使用ADC平台靶向各种实体瘤中的TROP2表达已成为一种非常成功的方法，有望影响许多肿瘤类型的生存结果。然而，需要在设计精确的新型靶向有效载荷、最小化ADC平台的靶向和非靶向毒性以及确定反应预测因素方面取得进一步进展。探索ADC与其他类别的抗癌剂的组合方法可以继续改变癌症治疗的范式。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。