A Modular Open-label, Phase I/IIa Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Preliminary Efficacy of Ascending Doses of AZD4956 as Monotherapy, and in Combination With Anti-Cancer Agents in Participants With Advanced/Metastatic Homologous Recombination Repair Defective Solid Tumours

The purpose of this modular, first trial in human study is to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and preliminary efficacy of ascending dose levels (DLs) of AZD4956 monotherapy and in combination with other anti-cancer agents in participants with advanced/metastatic solid tumours with homologous recombination repair (HRR) deficiencies.

开始日期2026-03-17

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT07336446

/ Not yet recruiting临床1/2期

A Phase I/II, Modular, Open-Label, Multi-Centre Study to Evaluate the Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Preliminary Efficacy of AZD9750 as Monotherapy and in Combination With Other Anticancer Agents in Participants With Metastatic Prostate Cancer (ANDROMEDA)

ANDROMEDA is a first-in-human, Phase I/II, open-label, multicenter study of AZD9750 in participants with metastatic prostate cancer. The trial evaluates safety, tolerability, pharmacokinetics/pharmacodynamics, and preliminary efficacy of AZD9750 as monotherapy and in combination with saruparib.

开始日期2026-01-05

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

NCT06769126

/ Recruiting临床2期IIT

PRISM: PRecIsion in SCLC Via a Multicohort Study: Randomized Phase II Studies Evaluating Maintenance Durvalumab With or Without Biomarker-Directed Therapy for Extensive Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC)

This phase II trial tests how well biomarker tests on patients tumor tissue works in selecting personalized treatments for patients with extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC). Biomarker tests look for certain features in cancer cells that may give doctors more information about what is driving cancer and how to treat it. Based on the biomarker test results, study doctors can determine the subtype of ES-SCLC that study treatments can target. This study also tests different types of maintenance treatment for ES-SCLC with drugs durvalumab, saruparib, ceralasertib or monalizumab. Maintenance treatment is given after initial treatment and is given to help keep the cancer under control and prevent it from getting worse. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as durvalumab and monalizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Saruparib is a PARP inhibitor. PARP is a protein that helps repair damaged deoxyribonucleic acid (DNA). Blocking PARP may prevent cancer cells from repairing their damaged DNA, causing them to die. PARP inhibitors are a type of targeted therapy. Ceralasertib may stop the growth of tumor cells and may kill them by blocking some of the enzymes needed for tumor cell growth. Giving biomarker selected personalized maintenance treatment with durvalumab, saruparib, ceralasertib or monalizumab may work better in treating patients with ES-SCLC.

开始日期2025-11-06

申办/合作机构

SWOG

[+1]

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100 项与 Saruparib 相关的专利（医药）

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项与 Saruparib 相关的文献（医药）

2026-06-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Discovery of selective PARP1/CDK6 dual target inhibitors modulating Wnt signaling pathway for the treatment of TNBC

Article

作者: Li, Na ; Zheng, Keying ; Wang, Cheng ; Lai, Yiling ; Fan, Heqing ; Zeng, Jingting ; Liu, Fanglan ; Fan, Yongwei ; Xia, Chunhua

The combination of PARP1 and CDK6 inhibitors shows synergistic anticancer effects in TNBC. However, first-generation PARP inhibitors lack optimal PARP trapping efficiency and enzyme family selectivity, often leading to hematotoxicity. Herein, we report the rational design and synthesis of a series of second-generation selective PARP1/CDK6 dual inhibitors, based on the structural features of the latest selective PARP1 inhibitor AZD5305. Among these, PC8 exhibits potent dual inhibition of PARP1 (IC₅₀ = 0.126 μM) and CDK6 (IC₅₀ = 0.197 μM), showing selectivity over PARP2 (IC₅₀ = 0.824 μM). PC8 effectively inhibits the proliferation and migration of TNBC cells, and induces intracellular ROS accumulation, thereby exacerbating mitochondrial dysfunction and DNA damage. Additionally, it modulates the classical Wnt signaling pathway. Furthermore, compared with first-generation inhibitors, PC8 displays improved metabolic stability in liver microsomes. As a novel selective PARP1/CDK6 dual inhibitor with improved pharmacological properties, PC8 represents a promising lead structure for further optimization of second-generation PARP1/CDK6 dual inhibitors for the treatment of TNBC.

2026-01-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Discovery of selective PARP1/EZH2 inhibitor inducing PANoptosis in triple-negative breast cancer

Article

作者: Lai, Yiling ; Jiang, Renxin ; Yang, Huali ; Deng, Fangbo ; Liu, Quan ; Li, Na ; Liu, Fanglan ; Hu, Dexiang ; Xia, Chunhua ; Fan, Heqing ; Wang, Cheng ; Wang, Xudong

Combination of PARP and EZH2 inhibitors has demonstrated synergistic anticancer activity in triple-negative breast cancer (TNBC). However, first-generation PARP inhibitors were not strictly optimized for trapping nor for selectivity among the PARP enzyme family and were prone to causing hematotoxicity. In this study, we combined the structure of the latest second-generation selective PARP1 inhibitor AZD5305 to design and synthesize a series of second-generation selective PARP1/EZH2 dual inhibitors. Among these, PE31 exhibited potent inhibitory activity against PARP1 (IC₅₀ = 0.028 μM) and EZH2 (IC₅₀ = 0.074 μM), and the inhibitory activity against PARP2 (IC₅₀ = 0.414 μM) is relatively weak. PE32 can effectively inhibit the proliferation and migration of TNBC cells, and can induce PANoptosis in TNBC cells, increase the level of reactive oxygen species, and activate related inflammatory pathways. Meanwhile, compared with the previous first-generation inhibitors, its permeability has improved, but its overall pharmacokinetic characteristics still need to be further optimized. However, as a novel selective PARP multifunctional molecule, it remains a highly promising potential compound for the for the treatment of TNBC.

2025-12-01·JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY

Article

作者: Paquet‐Durand, François ; Jiao, Kangwei ; Seeliger, Mathias W. ; Zhu, Yu ; Fallatah, Azdah Hamed A.

ABSTRACT:

Retinitis Pigmentosa (RP) is a group of rare, inherited, neurodegenerative diseases of the retina that primarily affect rod photoreceptors. The initial loss of rods is followed by a secondary cone photoreceptor degeneration and eventually legal blindness. Despite several attempts, RP still remains essentially untreatable. In recent years, inhibition of poly (ADP‐ribose) polymerase (PARP) has been proposed as a potential therapeutic strategy for autosomal‐recessive RP, based on promising work in preclinical animal models. However, the effects of PARP inhibitors in autosomal‐dominant RP are still largely unknown. Here, we employed a novel, human‐homologous rhodopsin‐mutant RhoI255del/+ mouse model for autosomal dominant RP to assess the impact of different PARP inhibitors on the progression of photoreceptor degeneration. The PARP inhibitors used –olaparib, saruparib, INO1001, and nicotinamide–target different PARP isoforms, and their potentially differential effects were evaluated in organotypic retinal explants cultivated under entirely defined conditions. Readouts comprised in situ activity assays for PARP and calpain‐type proteases, the TUNEL assay for cell death, as well as immunostaining for activated calpain‐2, activated caspase‐3, rhodopsin, and cone arrestin‐3. Unexpectedly, and in contrast to previous findings in animal models for recessive RP, all of the PARP inhibitors used led to marked and dose‐dependent rod photoreceptor toxicity in the RhoI255del dominant RP model. Furthermore, this effect appeared to be independent of rhodopsin expression. On the other hand, cone photoreceptors were apparently unaffected by PARP inhibition. The present study thus demonstrates the importance of PARP activity for rod photoreceptor viability in a dominant rhodopsin mutant, highlights the need for a deeper understanding of the mechanisms underlying photoreceptor degeneration in different RP forms, and cautions against the indiscriminate use of PARP inhibitors for the treatment of RP. image

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项与 Saruparib 相关的新闻（医药）

2026-04-18

·星狐说药

默克退货恒瑞的HRS-1167与AZD5305临床进展的剖析

1. 行业背景：同源重组修复缺陷与第一代PARP抑制剂的局限性在过去的十年中，针对同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）缺陷肿瘤的治疗模式发生了根本性的变革。多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂的出现，通过“合成致死”（Synthetic Lethality）机制，为携带BRCA1/2突变或其他HRR缺陷的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌患者提供了前所未有的生存获益 1。PARP酶家族包含17个成员，其中PARP1和PARP2在DNA单链断裂的碱基切除修复中发挥核心作用。当细胞受到DNA损伤时，PARP1会迅速结合到断裂位点并催化聚ADP-核糖基化（PARylation），从而招募其他修复蛋白 3。PARP抑制剂通过阻断这一过程，并在DNA复制过程中将PARP蛋白“捕获”（Trapping）在DNA链上，导致复制叉停滞和双链断裂。对于缺乏有效双链修复机制（即HRR缺陷）的肿瘤细胞而言，这种损伤是致命的 2。然而，以奥拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib）为代表的第一代PARP抑制剂在临床应用中面临着严峻的挑战，其核心痛点在于狭窄的治疗窗口和严重的脱靶毒性。研究表明，第一代药物对PARP1和PARP2具有几乎同等的抑制活性 5。虽然PARP1的抑制和捕获是驱动抗肿瘤药效的主要机制，但PARP2的抑制却被证实是导致严重血液学毒性（如贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症）的罪魁祸首，因为PARP2在红细胞生成和造血干细胞存活中扮演着不可或缺的角色 5。这种重叠的血液学毒性不仅经常迫使患者中断治疗或降低剂量——从而削弱了对PARP1的靶点占有率和抗肿瘤疗效——还极大地限制了第一代PARP抑制剂与其他骨髓抑制性药物（如标准化疗或抗体偶联药物ADC）的联合使用 2。为了突破这一瓶颈，全球生物制药行业正大力推进下一代高选择性PARP1抑制剂的研发。这些新型药物旨在通过对PARP1的极高选择性（通常比对PARP2的选择性高数百倍），在保留甚至增强DNA捕获能力的同时，彻底剥离由PARP2介导的骨髓抑制毒性 4。本报告将深入剖析当前全球PARP1选择性抑制剂管线中两个备受瞩目却走向不同命运的案例：恒瑞医药HRS-1167（M9466）的跨国授权与战略退回，以及阿斯利康AZD5305（Saruparib）从早期概念验证到全球海量III期临床（EvoPAR项目）的突破性进展。 2. 商业版图的澄清：“默沙东”与“德国默克”在恒瑞管线中的不同角色在深入探讨PARP1抑制剂的退回原因之前，必须对业界及公开查询中经常混淆的跨国药企实体进行严格的厘清。尽管外界常常将此次PARP1抑制剂的退回方误传为“默沙东”（MSD，即总部位于美国新泽西州罗威市的Merck & Co.），但大量的企业财务报告和官方声明证实，与恒瑞医药就PARP1抑制剂HRS-1167达成授权并随后终止合作的实体是德国默克（Merck KGaA，总部位于德国达姆施塔特）12。这两家名称中均带有“默克”历史渊源的独立跨国巨头，在近两年内分别与恒瑞医药达成了完全不同的重大管线交易。为了准确评估全球制药市场的战略动向，以下表格清晰界定了这两笔交易的本质区别：合作方 (跨国药企) 授权引进资产药物靶点与适应症交易时间与财务条款当前状态与最新进展默沙东 (MSD / Merck & Co.) HRS-5346 (MK-7262) Lp(a) 小分子抑制剂 (心血管代谢疾病) 2024-2025年；2亿美元首付款，高达17.7亿美元里程碑付款。合作推进中。该资产已顺利整合入默沙东的心血管管线，补充了其在动脉粥样硬化领域的布局 16。德国默克 (Merck KGaA) HRS-1167 (M9466)及SHR-A1904选择权高选择性PARP1抑制剂 (晚期实体瘤) 及 Claudin 18.2 ADC 2023年10月；1.6亿欧元首付款，高达14亿欧元总潜在交易额 18。已终止/退回。2026年第一季度，德国默克官方宣布基于组合疗法疗效和竞争格局终止该合作，恒瑞收回全球权益 12。此外，默沙东（MSD）与恒瑞医药的交集还体现在监管审批层面。恒瑞医药的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合阿帕替尼（rivoceranib）在向美国FDA申报上市时，由于恒瑞苏州工厂的现场核查问题（涉及数据完整性和微生物污染防控等），收到了FDA的完整回应函（CRL），这在业内也引发了广泛关注 21。然而，这一监管受挫事件与PARP1抑制剂的授权退回是完全独立的商业与监管事件。本报告的后续分析将严格聚焦于德国默克（Merck KGaA）退回HRS-1167的战略动机。 3. 恒瑞医药HRS-1167（M9466）的全球化受挫：德国默克退货事件的深度复盘3.1 2023年超14亿欧元重磅交易的战略初衷 2023年10月，德国默克与恒瑞医药达成了一项震撼业界的战略授权协议。德国默克获得了恒瑞自主研发的下一代高选择性PARP1抑制剂HRS-1167（德国默克内部代号为M9466）在中国大陆以外的全球独家开发、生产和商业化权益，并获得了Claudin-18.2 ADC药物SHR-A1904的全球独家选择权 15。这笔交易的财务条款极为丰厚：恒瑞获得了1.6亿欧元的不可退还首付款，并有望获得最高达14亿欧元的研发与商业化里程碑付款及双位数比例的销售分成 18。当时，德国默克的战略意图非常明确。该公司在其医疗保健业务中高度聚焦于DNA损伤应答（DDR）抑制剂和抗体偶联药物（ADC）的开发 15。HRS-1167在早期的I期临床单药试验中已经展示了令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的患者耐受性。德国默克的研发团队认为，由于HRS-1167特异性抑制PARP1而避开了PARP2，其差异化的安全性特征将完美契合德国默克宏大的“DDR通路联合阻断战略” 15。德国默克内部拥有共济失调毛细血管扩张及Rad3相关激酶（ATR）抑制剂tuvusertib（M1774）和ATM激酶抑制剂lartesertib。临床前模型假设，将高选择性PARP1抑制剂与ATR或ATM抑制剂联合使用，可以在不引发重叠性骨髓抑制毒性的前提下，彻底切断肿瘤细胞的DNA修复逃逸路径，从而攻克那些对第一代PARP抑制剂产生耐药性的难治性肿瘤 15。 3.2 联合疗法遭遇的临床瓶颈：DDRiver 501与PROCEADE-PanTumor研究的启示然而，科学假设在严酷的临床试验中遭遇了滑铁卢。导致德国默克在2026年决定终止HRS-1167项目的最核心原因，在于其DDR组合疗法的临床数据未能达到预期的药效学阈值 20。在达成授权后，德国默克迅速启动了包括PROCEADE-PanTumor和DDRiver 501（NCT06421935）在内的一系列Ib/II期多中心临床试验 24。这些矩阵式试验旨在评估M9466（HRS-1167）单药或与ATR抑制剂tuvusertib联合应用在既往接受过大量预处理（包括曾暴露于第一代PARP抑制剂）的晚期实体瘤（如去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌和结直肠癌）患者中的安全性、耐受性与初步临床活性 24。德国默克在2025年报及2026年初的官方声明中坦承，在一项针对既往有PARP抑制剂暴露史的卵巢癌患者的内部II期临床试验中，将DDR抑制剂（无论是泛PARP抑制剂尼拉帕利还是高选择性PARP1抑制剂M9466）与ATR抑制剂tuvusertib联合使用的方案，仅观察到了“令人失望的疗效信号”（underwhelming efficacy signal） 20。尽管这种DDR双重阻断并没有产生新的或不可控的安全信号（证明了PARP1选择性抑制剂在降低叠加毒性方面的确有优势），但其未能激发足够的协同抗肿瘤效应。由于无法在PARP耐药人群中产生突破性的治疗反应，德国默克被迫全盘否定了其基于ATR+PARP组合的管线拓展逻辑。这一战略误判直接导致德国默克计提了1200万欧元的无形资产减值准备，并决定全面停止相关组合的探索 20。 3.3 竞争格局的急剧恶化与德国默克的管线重组战略除了临床疗效的不及预期，宏观的竞争格局演变与德国默克自身的财务压力也构成了退货的直接推手。在恒瑞与德国默克合作的短短两年间，高选择性PARP1抑制剂赛道已经从“蓝海”迅速变为“红海”。如本报告第四部分将详细论述的，阿斯利康的AZD5305（Saruparib）在此期间以前所未有的速度推进了大规模的全球III期临床网络（EvoPAR项目），不仅在乳腺癌和前列腺癌领域确立了先发优势，更通过与新型内分泌药物（NHA）的联合展现了惊人的有效性 27。与此同时，辉瑞（Pfizer）的talazoparib正在TALAPRO-3试验中积极拓展早期前列腺癌适应症 30，而吉利德（Gilead/Artios）等其他竞争者也在紧追不舍 5。失去“ATR+PARP”组合这张底牌后，如果德国默克选择让HRS-1167重回单药路线或寻找其他联合用药方案，将面临比阿斯利康晚至少三到四年的上市时间差。在一个赢者通吃的精准靶向治疗市场，投资一项注定只能成为“Best-in-class”候选者却落后于“First-in-class”数年的巨额III期临床，显然违背了资本效率原则 14。进一步的深层逻辑在于德国默克面临的管线系统性重组压力。根据2025年第四季度财报，德国默克的医疗保健业务正面临多发性硬化症口服重磅药物Mavenclad在北美市场遭遇仿制药竞争的巨大挑战 34。同时，其重金押注的IAP抑制剂Xevinapant在头颈癌的III期TrilynX研究中因未能达到主要终点而惨遭终止 33。在资金链与管线优先级的双重挤压下，德国默克进行了激烈的“管线清洗”，不仅退回了恒瑞的HRS-1167，还放弃了其耗资39亿美元收购SpringWorks Therapeutics所获得的多个临床阶段肿瘤管线（如Hippo通路抑制剂SW-682） 35。这些资本被重新分配至其认为胜算更高的ADC平台（如抗GD2 ADC M3554和抗CEACAM5 ADC M9140）上 20。 3.4 退货事件对恒瑞医药的财务与战略双重影响对于恒瑞医药而言，此次HRS-1167被退回构成了一个复杂的战略节点。在财务层面，由于授权协议未设定强制退款条款，恒瑞医药已在2024年全额确认了1.6亿欧元（约合人民币12.3亿元）的无条件首付款收入 14。在全球资本寒冬和国内医保集采压价的大环境下，这笔巨额的非稀释性资金注入极大地充实了恒瑞的研发弹药库，支持了其在2025年前三季度高达49.45亿元的研发投入 13。在资产层面，恒瑞重新获得了HRS-1167和SHR-A1904的全球完整权益。然而，挑战同样显而易见。目前，恒瑞医药在国内正试图通过独特的联合策略挖掘HRS-1167的价值，例如在NCT06516289临床试验中探索HRS-1167联合VEGFR抑制剂法米替尼（famitinib）在新辅助治疗gBRCA突变HER2阴性乳腺癌中的疗效 33。但在缺乏强大跨国合作方提供全球临床开发网络和资金支持的情况下，HRS-1167在欧美核心市场的商业化进程将不可避免地被大幅延缓。这一事件深刻反映了中国创新药企在出海过程中，资产价值的最终兑现高度依赖于跨国药企内部战略的稳定性与联合用药路径的科学可行性。 4. 阿斯利康AZD5305（Saruparib）：下一代PARP1抑制剂的破局者与恒瑞HRS-1167因组合疗法受挫而退回的命运形成鲜明对比，阿斯利康的PARP1特异性抑制剂AZD5305（Saruparib）通过精准的临床试验设计和完全不同的联合用药逻辑，正在全面重塑晚期实体瘤的治疗标准。作为第一代泛PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）的缔造者，阿斯利康深刻理解同类产品的毒性瓶颈，其开发AZD5305的战略核心是“自我革命与适应症升维”。 4.1 药物设计理念与临床前药效学特征 AZD5305在分子设计上实现了对PARP家族成员的极端分化选择。临床前药理学研究数据确证，AZD5305对PARP1的抑制和DNA捕获能力极强，而对PARP2的选择性比率高达500倍以上 4。在体内异种移植和PDX模型中，AZD5305展现出了比奥拉帕利更深度的肿瘤抑制作用和更持久的响应时间 4。更重要的是大鼠毒理学模型的数据：在预测的临床有效暴露量下，AZD5305对网织红细胞、血小板和中性粒细胞等血液学参数的影响微乎其微 4。这种对造血系统的高度宽容，不仅从根本上证实了“靶向PARP1即可保留合成致死疗效，同时规避骨髓毒性”的科学假设，也为后续临床试验中挑战更高剂量的组合疗法铺平了道路。4.2 PETRA研究（Phase I/IIa）：确立最佳生物学剂量与单药有效性 AZD5305的临床验证始于极具前瞻性的PETRA试验（NCT04644068）。这是一项模块化、开放标签、多中心剂量递增和扩展研究，涵盖了携带HRR突变（BRCA1/2、PALB2、RAD51C/D等）的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌患者 6。在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的PETRA试验数据引发了业界的轰动，其最核心的贡献在于打破了传统的“最大耐受剂量（MTD）即最佳剂量”的临床范式。研究者发现，尽管AZD5305的MTD可达每日90mg，但每日60mg被确立为最佳生物学剂量 10。在60mg剂量组的晚期HER2阴性乳腺癌患者中，AZD5305展现了惊人的疗效：客观缓解率（ORR）达到48.4%（80% CI, 35.7%-61.3%）。中位缓解持续时间（DOR）为7.3个月。中位无进展生存期（PFS）高达9.1个月 10。同时，药物的安全性数据印证了临床前的优势。在整个PETRA研究中，因药物相关的治疗出现的不良事件（TEAE）导致的停药率极低。与第一代PARP抑制剂动辄超过30%-40%的重度贫血率相比，AZD5305导致的≥3级贫血和中性粒细胞减少症的发生率被大幅压缩（全剂量组≥3级贫血仅为14.8%，且在高剂量组未观察到严重恶化） 9。阿斯利康的首席研究员Timothy Yap博士指出，极低的剂量调整率意味着患者可以在最佳剂量下维持更长时间的治疗，从而实现对靶点的持续、深度占有（药代动力学分析显示靶点占有率超过90%），最大化长期生存获益 9。 4.3 PETRANHA研究：在转移性前列腺癌（mHSPC）中的突破性进展如果说PETRA研究确立了AZD5305的单药地位，那么PETRANHA试验（NCT05367440）则展示了其在组合疗法上的巨大潜力，这也正是它与恒瑞HRS-1167命运分化的地方。阿斯利康没有选择将AZD5305与同属DNA损伤修复（DDR）通路的ATR抑制剂联合（这已被证明会引发难以耐受的细胞毒性叠加），而是选择了机制上完全正交的“新型内分泌药物（NHA）”——即雄激素受体通路抑制剂（ARPI）。在晚期前列腺癌细胞中，PARP通路与雄激素受体（AR）信号转导网络之间存在紧密的相互作用；抑制AR会诱导类似于HRR缺陷的细胞表型（即诱导性合成致死），此时引入强效的PARP1抑制剂可以形成致命的交叉火力。 PETRANHA试验是一项多臂、非随机的I/IIa期研究，评估了AZD5305（每日60mg）联合恩扎卢胺（enzalutamide）、阿比特龙+泼尼松（abiraterone acetate）或达罗他胺（darolutamide）在转移性前列腺癌患者中的疗效与安全性 42。在2025年ESMO大会及2026年ASCO GU大会上公布的最新数据（数据截止日为2025年6月10日），震撼了泌尿肿瘤学界。该队列纳入了93名转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者，这些患者接受了AZD5305+ARPI+雄激素剥夺疗法（ADT）的三联治疗。以下表格详细展示了这项研究的突破性数据 27：评估指标全人群数据 (mHSPC队列) HRRm 突变亚组 Non-HRRm 无突变亚组临床意义与解读客观缓解率 (ORR) 82.4% (28/34) 100% (4/4) 85.7% (12/14) 极高的ORR证明了三重阻断的强效。尤为重要的是，在无基因突变（Non-HRRm）的患者中依然产生了85.7%的响应，这打破了PARP抑制剂仅适用于BRCA突变患者的传统认知，展现了泛人群治疗的潜力。完全缓解率 (CR) 14.7% (5/34) 未单独披露未单独披露约15%的患者达到影像学上的病灶完全消失，显示出深度缓解能力。确认的任意时间uPSA率 69.9% (65/93) 71.4% (10/14) 70.6% (24/34) 将近70%的患者实现了前列腺特异性抗原（PSA）检测不到（uPSA），这是预测长期生存的关键替代终点。确认的52周uPSA率 76.7% (46/60) 77.8% (7/9) 73.9% (17/23) 高达四分之三的患者在一年后仍维持PSA检测不到，证明了疗效的极度持久性，且这种持久性在突变和非突变人群中保持高度一致。在安全性方面，这种三联疗法的耐受性表现优异。最常见的治疗相关不良事件（TEAE）是贫血、疲劳、乏力和中性粒细胞减少症，但大多为低级别。因AZD5305导致的不良事件停药率仅为10.4%，且未观察到任何骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）的病例 43。这明确证明，剥离了PARP2的抑制作用后，AZD5305完全可以与现有的内分泌激素阻断疗法完美融合，实现了毒性不叠加而药效几何级放大的战略目标。5. 跨越晚期治疗：EvoPAR系列全球多中心III期临床项目全景解析基于PETRA和PETRANHA中获得的无懈可击的数据，阿斯利康在过去的两年内以惊人的速度推进了名为"EvoPAR"的系列全球III期注册临床试验。该系列项目的宏大设计不仅旨在确立AZD5305作为“Best-in-class”的地位，更暴露了阿斯利康试图将PARP抑制剂的应用场景从后线推向前线、从晚期推向早期辅助治疗、从特定基因突变人群扩大至全人群的庞大野心。目前，EvoPAR项目矩阵包含三大核心试验，累计计划入组超过3000名患者： 5.1 EvoPAR-Prostate01 (NCT06120491)：重塑转移性激素敏感性前列腺癌（mCSPC）的一线标准这项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验计划入组高达1800名mCSPC患者。试验设计最引人注目之处在于其设立了两个并行的队列：550名HRRm患者和1250名Non-HRRm（无突变）患者 45。患者以1:1的比例随机接受AZD5305联合新型内分泌药物（NHA：阿比特龙、达罗他胺或恩扎卢胺）或安慰剂联合NHA的治疗。主要终点为放射学无进展生存期（rPFS） 45。阿斯利康投入巨资在1250名无突变患者中开展III期临床，是对PETRANHA试验中“非突变患者ORR达85.7%”这一数据的豪赌。一旦该队列达到rPFS的优效性终点（预计在2028年初进行主要数据分析）45，AZD5305将彻底摆脱基因检测的束缚，其目标市场规模将呈指数级扩大。 5.2 EvoPAR-Prostate02 (NCT06952803)：向早期高危局限性前列腺癌的辅助治疗进军在2026年ASCO GU会议上详细介绍的EvoPAR-Prostate02试验，标志着AZD5305正式进入早期癌症的辅助治疗领域 47。该试验计划招募700名伴有BRCA1/2突变的局部高危/极高危前列腺癌患者，这些患者刚刚完成了根治性放疗（RT）且正在接受雄激素剥夺疗法（ADT） 48。试验根据患者是否在ADT基础上联合使用了阿比特龙，分为队列A和队列B，各队列内以1:1随机分配至AZD5305组或安慰剂组，持续治疗24个月 47。该试验的主要终点被设定为无转移生存期（MFS），由中央盲态独立评估委员会（BICR）通过先进的临床成像技术（CT/MRI加骨扫描或PSMA PET）进行确认 47。在此阶段引入高安全性口服药物的目标在于清除可能存在的微小残留病灶（MRD），从而永久性延迟甚至防止生化复发，这将是前列腺癌治愈性治疗路径上的重大里程碑。该试验预计将于2033年完成初步数据收集 48。5.3 EvoPAR-Breast01 (NCT06380751)：挑战CDK4/6抑制剂的乳腺癌一线霸主地位除了深耕前列腺癌，AZD5305也正在对乳腺癌的现有治疗标准发起猛烈冲击。EvoPAR-Breast01是一项开放标签的III期随机试验，计划纳入500名携带BRCA1、BRCA2或PALB2突变的激素受体阳性（HR+）且HER2阴性（IHC 0, 1+, 2+/ISH非扩增）的晚期乳腺癌一线治疗患者 28。目前的标准一线疗法是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。阿斯利康设计的试验包含三个对照臂：AZD5305联合其新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Camizestrant，对比研究者选择的CDK4/6抑制剂联合标准内分泌治疗，或CDK4/6抑制剂联合Camizestrant 28。该试验直接对标辉瑞的哌柏西利（Palbociclib）、诺华的瑞波西利（Ribociclib）等CDK4/6抑制剂，试图证明在高危突变亚群中，高选择性PARP1抑制剂联合新型口服SERD能够提供比现有标准疗法更优的无进展生存期（PFS）。试验预计于2029年完成主要评估 29。 6. 全球PARP1抑制剂市场竞争格局与未来展望随着我们步入2026年，全球制药行业正面临着历史上最严峻的“专利悬崖”（Patent Cliff）之一。从2025年到2030年，以默沙东的降糖药和免疫疗法、辉瑞的小分子药物为代表的一系列重磅炸弹药物即将失去市场独占期，仅美国市场预计就将蒸发超过2300亿美元的品牌药收入 52。在这一宏观背景下，各大型跨国药企对拥有长达十余年专利保护期、且具备“Pipeline-in-a-product”（单一产品即管线）潜力的下一代肿瘤靶向药物的争夺已进入白热化阶段。阿斯利康通过AZD5305确立了在高选择性PARP1抑制剂领域的绝对领先地位。然而，竞争者并未停歇。辉瑞（Pfizer）正在通过TALAPRO-3试验积极拓展其第一代PARP抑制剂talazoparib在转移性激素敏感性前列腺癌中的早期应用 30；强生（J&J）则推出了基于尼拉帕利与阿比特龙的固定剂量复方制剂Akeega，试图通过依从性优势固守BRCA突变患者的市场份额 31。更为前沿的研发趋势正在向“跨模态联合”演进。阿斯利康正在PETRA等早期试验中评估AZD5305与抗体偶联药物（ADCs）如Enhertu（德曲妥珠单抗，HER2 ADC）和Datroway（Dato-DXd，TROP2 ADC）的联合应用 6。ADC药物释放的细胞毒素载荷会导致DNA损伤，此时若同步施加无重叠骨髓毒性的PARP1抑制剂AZD5305，有望在多种缺乏HRR突变的实体瘤中人为制造脆弱性，将靶向治疗的边界拓展至前所未有的广度 6。 7. 结论与行业启示回顾恒瑞医药HRS-1167与阿斯利康AZD5305的发展轨迹，高选择性PARP1抑制剂的演进历程深刻揭示了精准医疗领域药物开发的内在逻辑：分子结构的创新仅仅是入场券，真正决定药物商业与临床命运的，是与之匹配的科学联合策略。通过切断对PARP2的抑制，新一代抑制剂成功去除了第一代药物伴随的严重血液学毒性枷锁。然而，德国默克在主导HRS-1167的开发时，执着于将其内部的ATR抑制剂（tuvusertib）与PARP抑制剂进行DDR通路内的双重阻断。这种机制上高度冗余的联合方式最终导致了临床获益的不及预期，叠加企业自身严峻的管线优化压力和迅速恶化的竞争环境，最终促成了这笔14亿欧元巨额授权的提前终止。相反，阿斯利康凭借在DNA损伤应答领域深厚的底蕴，为AZD5305量身定制了与雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和雌激素受体降解剂（SERD）等“正交机制”药物的联合方案。这种策略不仅完美保留了AZD5305在最佳生物学剂量下的强效PARP1捕获能力，更在PETRANHA试验中实现了跨越基因突变限制的惊人客观缓解率（ORR达82.4%）。随着涵盖超过3000名患者的EvoPAR全球III期项目的深入推进，AZD5305不仅有望彻底替代现有的第一代PARP抑制剂，更极有可能在未来数年内重写乳腺癌与前列腺癌的一线及辅助治疗国际指南。Works cited Ovarian cancer drug pipeline: PARP inhibitors and ADCs - PatSnap, accessed April 18, 2026, https://www.patsnap.com/resources/blog/articles/ovarian-cancer-drug-pipeline-parp-inhibitors-and-adcs/ Current status and future promise of next-generation poly (ADP-Ribose) polymerase 1-selective inhibitor AZD5305 - Frontiers, accessed April 18, 2026, 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2026-04-11

·基因爱蛋白

AACR2026摘要：成熟靶点持续收割，困境靶点难以突围

AACR2026即将在April17-22召开，摘要已经公布。七千篇摘要中提到的靶点可归为三类： 1，有药物上市的靶点，出现频率很高。这些靶点对应药物已形成标准治疗方案，但竞争激烈、不断出现新的耐药路径。研究围绕着联合方案、耐药问题、新适应症、新药物类型展开。属于已经成熟的靶点，但持续收割，包括EGFR、ALK、HER2、PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG3、CD19、BCMA、TROP2、VEGF家族、BTK、PI3Kδ、BRAF、FGFR、PARP1、CDK4/6、CLDN18.2、PSMA、DLL3等。此类靶点均有上市药物，可查看既往公众号文章。一文收藏全部肿瘤靶点药物。 2、尚无获批药物上市，但出现频率较高的靶点，这些靶点的信号通路机制很早便已经研究，但其药物开发被过程、反复推翻重来，目前多处于临床前/早期临床阶段，但始终难以成药，属于难以突围的困难靶点，包括： ① cGAS-STING通路靶点，核心机制2010年前便已经明确，含IRF3/TBK1、ENPP1、RLR/TLR7/9，属于先天免疫核心传感器，可“加热”冷肿瘤、协同PD-1疗效。 ② KRAS G12D，KRAS是20世纪80年代发现的经典癌基因，G12D更是最常见的突变之一（胰腺癌40%、NSCLC 5%），药物研究从未间断，G12C药物获批，使G12D关注度更高，但目前仍无任何批准药物。 ③ CD276，又名B7-H3，B7家族免疫检查点2010年便被定义，是继PD-1/PD-L1之后的免疫检查点第二梯队，长期被定义为“难成药靶点”。无上市药，但ADC、双特异性抗体、CAR-T是瞄准B7-H3的新型药物开发方案。 ④ YAP1/TEAD通路，属Hippo通路下游转录因子，2000年便已经明确，YAP1/属于转录激活因子，与发育与肿瘤相关，在肿瘤中，驱动增殖、耐药与干细胞特性。 ⑤ GPX4（铁死亡相关），Ferroptosis（铁死亡）是2012年提出新型细胞死亡机制，GPX4是细胞抗铁死亡的核心酶。多种肿瘤类型（如肺癌、胃癌等）中，抑制 GPX4 能引发细胞Ferroptosis，并增强化疗或靶向药物敏感性。 ⑥ WRN/POLQ等，属于PARP之后的合成致死2.0时代，PARP抑制剂的合成致死药物已经于2015年上市，2019年，发现WRN缺失，是MSI-high肿瘤的合成致死依赖点。因此WRN抑制剂开发进入临床视野。 3、其他高潜力靶点，多处于临床前，但出现频率较低。包括NPTXR、VRK1、TRPV6、DPP8、DCLK1、STEAP1、GPC3、ALPP/ALPPL2、ROR1、PTK7、cancer-restricted cryptic antigens、HERV-K等。现代肿瘤药物研发的核心矛盾，已经从“发现新靶点”，转向“旧靶点能否借助新技术成药”的矛盾。也因此，肿瘤靶向药物的开发，是围绕已经成熟的十几个靶点持续开发，用新技术赋能，还是对旧靶点用新技术赋能，或者发现新靶点。对于整体肿瘤靶向药物发展路径来说，三者兼具，但对于个体选择，取舍本质上是投入产出比的权衡。本文说说具有前瞻性，但陷入困境，难以突围（成药）的靶点。如对您有帮助，欢迎收藏、点赞、关注。一、cGAS-STING通路 cGAS-STING通路在癌症中扮演着“友”与“敌”的双重角色。cGAS-STING通路几乎覆盖所有实体瘤类型，如非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤等，但在不同癌种中，它的主导作用（抗肿瘤 or 促肿瘤）差异很大。 cGAS–STING通路由DNA感知蛋白cGAS、第二信使cGAMP、核心适配器STING（TMEM173）及下游TBK1–IRF3/NF-κB信号轴构成，并受TREX1、ENPP1等负调控因子调节，在肿瘤中通过感知基因组不稳定与治疗诱导的DNA损伤，启动I型干扰素与炎症反应，从而调控抗肿瘤免疫激活或慢性炎症驱动的肿瘤进展。 cGAS-STING通路的抗肿瘤效应： 1. cGAS/STING有助于维持染色体稳定性，从而防止肿瘤发生。 2. STING活化通过产生衰老相关分泌表型（SASP）诱导肿瘤细胞衰老，并促进凋亡。 3. 分泌的干扰素和趋化因子（如CXCL10）增强树突状细胞成熟、NK/CTL介导的肿瘤杀伤、T细胞活性，并抑制免疫抑制性Treg细胞活性。 4. cGAMP的旁分泌信号激活邻近免疫细胞中的STING通路，建立免疫反应的级联放大促癌效应包括： 1. TGF-β和IL-10分泌增强，放大MDSC和Treg的免疫抑制活性，同时抑制T、B淋巴细胞活性。 2. 肿瘤细胞上PD-L1表达上调，通过PD-1/PD-L1轴抑制T细胞功能。 3. 激活非经典NF-κB信号通路，驱动肿瘤侵袭和转移。 4. 水解酶ENPP1上调加速cGAMP降解，损害抗肿瘤免疫。靶向cGAS-STING通路的肿瘤免疫治疗策略 ① STING激动剂联合放疗：放疗诱导DNA损伤激活该通路，与激动剂（如Mn2+纳米材料）联用可增强免疫疗效。 ② 联合免疫检查点治疗：与PD-1/PD-L1抑制剂联用是主流策略，可克服STING激活带来的PD-L1上调，协同增强抗肿瘤免疫。 ③ 基于DNA损伤的免疫治疗：使用PARP抑制剂、ATM抑制剂、化疗药等诱导肿瘤细胞DNA损伤和胞质DNA积累，内源性激活该通路。 ④ 靶向线粒体DNA：利用纳米平台诱导线粒体氧化应激和mtDNA泄漏，同时递送Mn2+增强cGAS活性。 ⑤ ENPP1抑制剂：抑制胞外cGAMP水解，维持其免疫激活功能，并减少腺苷产生。参考文章：The cGAS-STING pathway in cancer: friend or foe, Cell Death & Disease volume 17, Article number: 374 (2026) 二、KRAS G12D 目前，KRAS G12C已有7个药物上市，NSCLC为主，均为二线方案，管线接近尾声，但G12D尚无上市药物，药物开发仍处于早期。 KRAS基因是RAS家族（包括KRAS、NRAS、HRAS）的核心成员，编码的GTPase蛋白通过“结合GDP（失活态）-GTP（激活态）”的循环调控细胞信号通路。当 KRAS 基因发生突变（常见于第 G12、G13、Q61 位密码子）时，其编码的 KRAS 蛋白GTP酶活性显著降低或完全丧失，导致蛋白持续维持在GTP结合的激活构象，促进细胞增殖和存活，抑制凋亡。但突变的KRAS GTP，在其活性状态（与GTP结合）与非活性状态（与二磷酸鸟苷GDP结合）之间循环，有很短的时间处于失活状态（inactive KRAS MT），为抑制剂与KRAS结合提供了时间窗口。 KRAS突变几乎遍布全部肿瘤。如胰腺癌（PDAC, 90%甚至更高），结直肠癌（CRC，40%左右），非小细胞肺癌（NSCLC，30%左右），黑色素瘤，头颈部肿瘤，甲状腺癌，膀胱癌，血液肿瘤等。G12D常见于胰腺癌，约占全部G12突变的40%；结直肠癌也以G12D为主，约占全部G12突变的29%。 KRAS G12D的药物类型集中在小分子抑制剂、蛋白降解剂（PROTAC/Degraders）、其他如siRNA、TCR-T等疗法。 1. 小分子抑制剂（Small-molecule inhibitors）这是当前 KRAS G12D 药物开发的主流方向，多数为口服非共价抑制剂，针对 ON 态（GTP 结合活性状态）、OFF 态或双态（ON/OFF），通过阻断下游信号（如 RAF/MEK/ERK）发挥作用。适应症为胰腺导管腺癌（PDAC）、NSCLC 和 CRC，常与化疗联合以提升疗效并延缓耐药。 ① Zoldonrasib (RMC-9805, Revolution Medicines)：RAS(ON) G12D 选择性三复合物（tri-complex）抑制剂，口服，针对活性 ON 态。I 期单药在 KRAS G12D 突变 NSCLC 中 ORR 61%、DCR 89%；PDAC 也显示活性。已获 FDA 突破性疗法认定（用于经治 NSCLC）。2026 年计划启动多个 III 期试验，包括 RASolute 305（一线转移性 PDAC + 化疗 vs 化疗）和 RASolute 309（与 pan-RAS 抑制剂 daraxonrasib 联用 vs 化疗）。 ② INCB161734 (Incyte)：新型选择性 ON/OFF 双态 KRAS G12D 抑制剂，口服。I 期（推荐剂量 1200 mg QD）在重度预处理 PDAC 等实体瘤中，ORR 37%、DCR 78%（41 例可评估患者），ctDNA KRAS G12D VAF 下降显著（72% 患者 ≥90%）。安全性可控（主要为 1/2 级胃肠道反应），联合化疗（mFOLFIRINOX 或 Gem+Nab-P）队列正在剂量爬坡，无 DLT。计划 2026 年启动 III 期（一线转移性 PDAC + 化疗 vs 化疗）。 ③ VS-7375 / GFH375 (Verastem / GenFleet / 劲方医药)：ON/OFF 双态口服抑制剂。I/II 期在中国 NSCLC 队列中 ORR 57.7-68.8%（推荐剂量组更高），DCR 高；PDAC 也显示活性。安全性主要为 1/2 级胃肠道反应。中国已启动 III 期（后线转移性 PDAC 单药 vs 化疗）；美国/全球计划 2026 年启动 PDAC、NSCLC、CRC 注册性试验，并探索与 cetuximab 等联用。 ④ HRS-4642 (恒瑞医药 / Luzsana)：高亲和力选择性 KRAS G12D 抑制剂（脂质体技术增强递送）。I/II 期联合 AG 方案（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）在 PDAC 中显示 encouraging 活性。中国已启动全球首个 KRAS G12D 抑制剂 III 期（一线转移性 PDAC + AG 方案 vs 化疗）。早期单药在 NSCLC/PDAC 中 ORR 约 25-33%、DCR 高。 ⑤ LY3962673 (Lilly)：KRAS G12D 抑制剂。I 期针对 KRAS G12D 突变实体瘤（PDAC、CRC、NSCLC 等），正在招募中，重点评估安全性和初步活性。 ⑥ QTX3034 (Qilu / 其他)：I 期单药或 + cetuximab，针对 KRAS G12D 突变 CRC、肺癌、胰腺癌等。 2. 蛋白降解剂（PROTAC/Degraders）通过双功能分子招募 E3 泛素连接酶（如 VHL 或 CRBN）直接降解 KRAS G12D 蛋白，而非仅抑制活性，可能更好地克服继发突变耐药和覆盖 ON/OFF 态。机制独特，是区别于传统抑制剂的重要方向，目前进入临床的较少，但进展迅速。 ① Setidegrasib (ASP3082, Astellas / Novartis)：首款 KRAS G12D 专一蛋白降解剂（PROTAC）。全球 I 期（MSK 牵头）在肺癌和 PDAC 中显示早期抗肿瘤活性（包括单药和 + mFOLFIRINOX 联用），ctDNA VAF 下降作为生物标志物，安全性良好，已发表 NEJM 数据。2026 年启动全球 III 期随机研究（一线 PDAC + 化疗 vs 化疗，医师选择 Nalirifox 或 mFOLFIRINOX；NSCLC III 期也在规划中）。这是首个进入 III 期的 KRAS G12D degrader。 ② ARV-806 (Arvinas)：PROTAC KRAS G12D degrader，针对 ON/OFF 态。I 期（NCT07023731）在 KRAS G12D 突变晚期实体瘤（包括 PDAC）中招募中，临床前显示强降解活性和抗增殖作用。 3. 其他类型 ① siRNA / RNAi：siG12D-LODER（早期 II 期，局部植入用于局部晚期 PDAC，显示 OS 改善趋势）；iEXPLORE 试验（NCT03608631，使用工程化外泌体递送 KRAS G12D siRNA，在晚期 PDAC 中评估安全性和靶向 engagement）。 ② 疫苗：ELI-002 7P / mKRAS-VAX（脂质偶联多肽疫苗，针对包括 G12D 在内的多种 KRAS 突变）。I 期与 nivolumab + ipilimumab 联用在切除后 PDAC 中安全、可行，诱导 KRAS 特异性 T 细胞反应；另有高风险人群预防性疫苗试验（如 NCT05013216）。AMPLIFY-201 等淋巴结靶向 mKRAS 疫苗也在 PDAC/CRC 中显示免疫原性。 ③ TCR-T / 细胞疗法：自体 TCR 工程 T 细胞（如针对 KRAS G12D/G12V，HLA 匹配）。I 期试验（NCT06253520 等）在晚期实体瘤中评估；另有 TCR-T 注射液针对 KRAS G12D/G12V + 特定 HLA 亚型（NCT07342738）。早期数据提示在 PDAC/CRC 中有应答潜力，但需管理淋巴清除相关毒性。 ④ 泛 KRAS / Pan-RAS 抑制剂（间接覆盖 G12D）：BBO-11818（BridgeBio，pan-KRAS ON/OFF 抑制剂，I 期针对 KRAS 突变实体瘤）；RMC-6236（Revolution Medicines，pan-RAS(ON)，与 zoldonrasib 联用探索）。 ⑤ 其他新兴：KRAS G12D ADC（如 Jacobio 的 JAB-BX600，EGFR 靶向递送 G12D 抑制剂 payload，IND-enabling/早期阶段）；纳米递送系统等辅助技术。参考信息：https://www.oncologypipeline.com/apexonco/astellas-takes-its-g12d-degrader-pivotal；https://letswinpc.org/research/kras-drugs-update/ 三、CD276/B7-H3 B7-H3 是 B7 家族免疫检查点分子，在多种实体瘤中广泛过表达（包括小细胞肺癌 SCLC、转移性去势抵抗性前列腺癌 mCRPC、非小细胞肺癌 NSCLC、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑肿瘤等），而在正常组织中表达较低。它兼具免疫抑制作用（抑制 T 细胞活化、促进 M2 巨噬细胞极化）和肿瘤内在促进作用（增殖、侵袭、耐药），被视为“泛实体瘤”靶点，尤其适合“冷肿瘤”（免疫细胞浸润少）如 SCLC 和 mCRPC。 B7-H3 药物开发高度集中在抗体-药物偶联物（ADC）上，已有多款进入 III 期；其次，CAR-T 细胞疗法（尤其是针对难治性实体瘤和脑瘤）处于较早期。 1. 抗体-药物偶联物（ADC）采用拓扑异构酶 I 抑制剂（如 DXd 或类似 payload）或 duocarmycin 等 payload，通过抗体介导的靶向递送实现肿瘤细胞杀伤，同时可能重塑肿瘤微环境（从“冷”转“热”）。适应症为 SCLC（尤其是广泛期 ES-SCLC）、mCRPC、NSCLC、鼻咽癌（NPC）等，常单药或与 PD-1/VEGF 双抗等联合。 ① Ifinatamab deruxtecan (I-DXd / DS-7300, Daiichi Sankyo / Merck)：人源化抗 B7-H3 IgG1 ADC，DXd（拓扑异构酶 I 抑制剂）payload，DAR ~4。Phase 2 IDeate-Lung01 在经治 ES-SCLC 中显示显著活性，获 FDA Breakthrough Therapy Designation（2025 年 8 月）。Phase 3 IDeate-Prostate01（vs 多西他赛）在 mCRPC 中招募（计划入组 ~1440 例）；另有多个 Phase 2/3 在 SCLC、NSCLC 等实体瘤中推进。早期 pan-tumor 数据显示 ORR 在 SCLC 中较高，支持进一步随机对照研究。 ② HS-20093 (GSK5764227)：B7-H3 靶向 ADC，拓扑异构酶 I 抑制剂 payload。ARTEMIS-001 Phase 1a/b 在肺癌中，ES-SCLC ORR 52.3%（8-10 mg/kg 剂量），NSCLC ORR 22.4%；3/4 级中性粒细胞减少常见，ILD 发生率低（~3.4%）。已推进全球 Phase 3（复发 ES-SCLC），获 FDA Breakthrough Therapy Designation 和日本孤儿药认定；与 ivonescimab（PD-1/VEGF 双抗）联合试验计划 2026 年中启动。 ③ YL201 (DB-1311)：TMALIN® 平台 B7-H3 ADC，拓扑异构酶 I 抑制剂 payload。Phase 1/1b 在重度预处理实体瘤中，ES-SCLC ORR 63.9%、NPC ORR 48.6%，安全性可控（主要 3/4 级血液学毒性，ILD 低）。中国已启动 SCLC 和 NPC Phase 3（推荐剂量 2.0-2.4 mg/kg）；BioNTech 推进 mCRPC Phase 3（BNT324，计划入组 ~736 例，vs 多西他赛）。获 FDA Breakthrough Therapy Designation 用于 SCLC。 ④ MGC026 (MacroGenics)：B7-H3 靶向 topoisomerase I 抑制剂 ADC。Phase 1/1b 在晚期实体瘤中评估安全性、PK 和初步活性。 ⑤ DB-1311 / BNT324：B7-H3 ADC（同 YL201 相关管线），Phase 1/2 在 mCRPC 中 ORR ~30%，获 FDA Fast Track Designation；2026 年启动 Phase 3（mCRPC）。 ⑥ 其他早期 ADC：MHB088C（齐鲁制药，Phase 3 推进中）；7MW3711（Phase 1/2）；Mirzotamab clezutoclax（早期）；SKB-500 等。多款采用 topo I payload，重点在 SCLC、mCRPC 和 NSCLC。 2. CAR-T 细胞疗法通过工程化 T 细胞表达 B7-H3 特异性 CAR，直接杀伤表达 B7-H3 的肿瘤细胞。适用于实体瘤（包括脑瘤、肉瘤、前列腺癌等），常采用全人源或人源化 scFv 以降低免疫原性；部分为 armored CAR（共表达细胞因子）或 tandem CAR（双靶点）以克服抗原异质性。早期数据提示可行，但实体瘤微环境抑制仍是挑战。 ① BrainChild Bio / Loc3CAR 等 B7-H3 CAR-T：针对儿科脑瘤（如 DIPG、胶质瘤）。部分已进入 pivotal 研究，早期 Phase 1 显示安全性可控，部分患者肿瘤退缩。 ② 4SCAR-B7-H3 (多种中心)：NCT04432649 等试验，针对 B7-H3 阳性实体瘤，使用 4 代 CAR（含额外共刺激）。评估安全性和抗肿瘤活性。 ③ B7-H3CART / Autologous B7-H3 CAR-T (Stanford / 其他)：NCT06500819 等，针对神经母细胞瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤等儿科/成人实体瘤。Phase 1 评估剂量和活性。 ④ CHM 1101 (Chimeric Therapeutics)：针对胶质母细胞瘤，Phase 1 显示安全性良好，部分患者影像学退缩，无剂量限制神经毒性。 ⑤ 其他：Y111 全人源 B7-H3 CAR（ preclinical 优于鼠源/骆驼源，在胰腺癌、神经母细胞瘤模型中显示完全缓解潜力）；tandem IL13Rα2-B7-H3 CAR（克服抗原丢失）；GD2/B7-H3 双靶点 CAR 等。多数处于 Phase 1/1b，CRS 和神经毒性为主要关注点，实体瘤持久性和浸润仍需优化。 CAR-T 在脑瘤和儿科实体瘤中显示独特潜力，但实体瘤整体疗效数据尚早期，需结合局部递送或联合策略。 3. 其他类型包括单克隆抗体（mAb）、双特异性抗体（bsAb）、双特异性 ADC（bsADC）等，占比相对较小，多为早期或辅助机制（阻断免疫抑制、增强 ADCC/ADCP，或双靶点杀伤）。 ① Enoblituzumab (MGA271, MacroGenics)：Fc 工程化抗 B7-H3 mAb。早期与 pembrolizumab 联用在头颈癌、前列腺癌等中显示免疫重塑和活性，但部分组合因毒性（如出血事件）暂停；单独使用数据有限。 ② Obrindatamab (MGD009)：B7-H3 x CD3 双特异性抗体（DART 平台）。早期试验评估 T 细胞重定向杀伤。 ③ bsADC（如 DLL3×B7-H3）：preclinical 显示在 SCLC 模型中优于单靶点 ADC，增强特异性和覆盖范围。 ④ 其他新兴：B7-H3 x EGFR bsAb（针对共表达肿瘤，如 NSCLC）；纳米体-药物偶联物（NDC）；与 PD-1/VEGF 双抗（如 ivonescimab）联合 ADC 等。少数泛 B7-H3 小分子或疫苗处于发现阶段。参考资料：Pan-Cancer Interrogation of B7-H3 (CD276) as an Actionable Therapeutic Target Across Human Malignancies，Cancer Research Communications (2024) 4 (5): 1369–1379. B7-H3/CD276: An Emerging Cancer Immunotherapy，Front. Immunol., 19 July 2021 四、YAP1/TEAD通路 AP1/TEAD（也称YAP/TAZ-TEAD）是Hippo信号通路的核心下游效应器。YAP1（Yes-associated protein 1）和TAZ（ transcriptional co-activator with PDZ-binding motif）作为转录共激活因子，与TEAD（TEA domain transcription factors，TEAD1-4）家族蛋白结合，形成复合物，驱动下游靶基因（如CTGF、CYR61等）表达，促进细胞增殖、存活、抗凋亡和肿瘤发生。在多种实体瘤中，Hippo通路异常（如NF2缺失、LATS1/2突变、YAP/TAZ融合或扩增）导致YAP/TAZ过度激活，使其成为重要的肿瘤驱动靶点，尤其在恶性胸膜间皮瘤（mesothelioma）、上皮样血管内皮瘤（EHE）、头颈鳞癌、肝癌、肺癌等中高度相关。 YAP1/TEAD靶点药物开发起步于2010年代中期，早期依赖遗传学验证（如敲除YAP/TAZ或TEAD可抑制肿瘤生长），但因YAP/TAZ是“无酶”转录共激活因子、TEAD是转录因子，传统小分子药物设计难度大，被视为“难成药”靶点。突破点在于发现TEAD蛋白存在可成药的棕榈酰化（palmitoylation）口袋（脂质结合口袋）和YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用（PPI）界面，这两个位点成为主要药物设计热点。 YAP1/TEAD靶点药物开发高度集中在小分子抑制剂上。 1. TEAD自棕榈酰化抑制剂 ① VT3989（Vivace Therapeutics，pan-TEAD抑制剂）：Phase 1/2试验（NCT04665206）在172例患者（近80%为间皮瘤）中安全性良好（≥3级TRAEs 8.7%，主要为可逆蛋白尿、白蛋白尿）。优化剂量组（50或100 mg每日2周给药/2周停药，结合UACR调整）在22例间皮瘤患者中ORR 32%（7例PR），DCR 86%，中位PFS约40周。PR可见于NF2突变和野生型患者。2025年ESMO报告并同期发表Nature Medicine，已获FDA孤儿药和快速通道资格。Vivace计划2026上半年启动注册性Phase 3（晚期/难治性间皮瘤）。这是目前最领先的候选药物，提供Hippo-YAP通路药物化的关键临床验证。挑战：可逆肾毒性和肝酶升高，需优化给药方案。 ② ODM-212（Orion Pharma，口服pan-TEAD抑制剂）：同时阻断YAP-TEAD PPI并抑制TEAD自棕榈酰化。Phase 1完成安全性及初步活性评估后，2026年1月启动TEADES Phase 2试验（计划入组约300例，针对MPM、EHE及其他Hippo异常实体瘤，单药）。被定位为潜在best-in-class，Phase 1数据计划2026年会议公布。挑战：肾毒性类效应需监测，疗效待Phase 2成熟。 ③ 其他：SW-682（SpringWorks，NCT06251310，Phase 1）、BGC515（BridGene，NCT06452160，Phase 1）等处于早期临床。中国管线中也有部分泛TEAD抑制剂。 2. YAP/TAZ-TEAD PPI直接抑制剂 ① IAG933（Novartis）：Phase 1（NCT04857372）在136例患者（>80%间皮瘤）中毒性可控（主要DLT为QTc延长和可逆蛋白尿），ORR约16.6%（胸膜间皮瘤5/30 PR，另有EHE患者PR）。但因耐受性和抗肿瘤活性不足，2025年10月左右Novartis中止开发。挑战：疗效窗口窄、毒性管理难度大，已被视为该亚类早期失败案例。此类整体临床进展相对滞后。 3. TEAD1选择性抑制剂 ① IK-930（Ikena Oncology）：Phase 1（NCT05228015）未观察到客观缓解，2024年基于临床数据审查后中止开发。挑战：疗效不达预期，凸显选择性抑制剂在泛TEAD依赖肿瘤中的局限性。 4. TEAD降解剂（PROTACs/degraders）通过E3连接酶招募泛素化系统降解TEAD蛋白，可能更彻底阻断通路并克服耐药。P65-047、KG-FP-003（Beactica Therapeutics等）及其他化合物目前仍处于临床前或极早期阶段。在体外和体内模型中显示优于抑制剂的潜力（间皮瘤、卵巢癌模型）。参考资料：Therapeutic targeting of TEAD transcription factors in cancer，Trends in Biochemical Sciences, Volume 48, Issue 5p450-462May 2023 五、GPX4 GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）是铁死亡（ferroptosis）通路的关键负调控因子，通过利用谷胱甘肽（GSH）将脂质氢过氧化物还原为无害醇类，防止细胞膜脂质过氧化和铁依赖性细胞死亡。它在多种癌症中过表达，与化疗/靶向治疗耐药、肿瘤干性、EMT（上皮-间质转化）和不良预后密切相关（如鼻咽癌、乳腺癌、胃癌、头颈癌 HNSCC、胶质瘤等）。抑制或降解 GPX4 可诱导铁死亡，特别适合“耐药/转移性/间充质样”肿瘤，常与化疗、免疫治疗或 CDK4/6 抑制剂等联用以克服耐药。小分子抑制剂：经典工具化合物如RSL3、ML162、ML210、JKE-1674等多为临床前优化阶段，通过共价结合GPX4活性位点诱导脂质过氧化，用于耐药卵巢癌、乳腺癌、胆管癌等模型，存在选择性、代谢稳定性和正常细胞毒性挑战，暂无专用药物进入临床试验。靶向蛋白降解剂（TPD，如PROTACs）：ZX703（ML210衍生）、DC2、GDC-11等GPX4 PROTACs在临床前显示高效降解GPX4、诱导铁死亡并克服耐药优势，通过泛素-蛋白酶体或自噬-溶酶体途径发挥催化作用，但均停留在实验室/早期优化阶段，尚未进入人体试验。选择性GPX4调节剂：RLS-1496（Rubedo Life Sciences）是首个进入临床的first-in-class选择性GPX4调节剂，靶向病理性衰老细胞（senescent cells）诱导铁死亡，用于炎症衰老相关皮肤病。六、WRN/POLQ WRN（Werner syndrome helicase）和POLQ（DNA polymerase theta）均为DNA损伤修复（DDR）靶点，基于合成致死（synthetic lethality）原理开发抗癌药物。WRN抑制剂主要针对微卫星不稳定高（MSI-H/dMMR）肿瘤，POLQ抑制剂则针对同源重组缺陷（HRD/BRCA突变）肿瘤，常与PARP抑制剂联用。 1. WRN抑制剂（小分子，非共价或共价机制）： ① HRO761（Novartis）：非共价WRN抑制剂，Phase 1/1b试验（NCT05838768）在MSI-H/dMMR晚期实体瘤（包括结直肠癌）中显示可接受安全性，但客观缓解率（ORR）较低（约5-6%），ctDNA显示分子响应，剂量优化及与pembrolizumab或伊立替康联用臂正在进行。 ② RO7589831（Roche/Vividion，原VVD-133214）：共价WRN抑制剂，Phase 1试验（NCT06004245）在MSI/dMMR肿瘤中ORR约14%（35例可评估患者），疾病控制率65.7%，安全性可控，后续剂量优化中（部分数据后Roche权益变动）。 ③ NDI-219216（Nimbus Therapeutics）：非共价WRN抑制剂，Phase 1/2试验（NCT06898450）剂量爬坡（Part A）已于2025年12月完成，正在推进剂量优化（Part B）和扩展（Part C），针对晚期实体瘤（含MSI-H）。其他：EIK1005（Eikon）、MOMA-341（MOMA Therapeutics，2025年启动Phase 1）、GSK4418959/IDE275（Ideaya/GSK，Sylver试验）、RO7589831相关后续等，均处于Phase 1早期，聚焦MSI-H肿瘤单药或联用。 2. POLQ抑制剂（分聚合酶域Pol和解旋酶域Hel抑制剂）： ① ART6043（Artios Pharma）：潜在first-in-class Polθ聚合酶抑制剂，Phase 1/2a试验（NCT05898399）与olaparib联用在HRD/BRCA突变实体瘤（包括gBRCA HER2-乳腺癌）中显示良好耐受性、预期PK/PD及有希望临床信号，2026年获FDA Fast Track Designation，用于PARPi-naïve gBRCAm HER2-晚期/转移性乳腺癌，已计划推进全球随机Phase 2。 ② GSK4524101（GSK）：POLQ抑制剂，Phase 1/2与niraparib联用在晚期实体瘤中招募中。 ③ 其他早期：ART4215（Artios，早期试验）、AZD4956（AstraZeneca，与saruparib联用PARTHENON研究）、RP-3467（Repare）、novobiocin（部分试验暂停）等，多为Phase 1，针对HRD肿瘤单药或PARPi联用，显示合成致死潜力。 KRAS G12D、B7-H3、YAP1/TEAD、GPX4、WRN/POLQ 等处于困境靶点虽取得阶段性进展，却仍难以突围。这些靶点从“不可成药”走向“艰难成药”的每一步，都暴露了结构复杂性、耐药机制、毒性管理和肿瘤异质性等深层障碍。未来突破，仍需更精准的分子设计、更聪明的联合策略和更长期的临床耐心。

免疫疗法AACR会议抗体药物偶联物细胞疗法上市批准

2026-04-10

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【CDE核药简讯】：先通医药氟 [18F] 妥司特注射液

01. 北京先通 2026年4月10日，北京先通国际医药科技股份有限公司研发的氟 [18F] 妥司特注射液（受理号：CXHL2600134）正式获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）临床试验默示许可，获批适应症为：用于男性前列腺癌患者前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性病灶的正电子发射断层扫描（PET），作为放射性显像药物用于 Saruparib (AZD5305) 试验（EvoPAR-Prostate02）中的 PSMA PET 显像。相关往期：【CDE核药简讯】：先通、诺宇补充信息：AZD5305（saruparib）是阿斯利康在研的新一代PARP1选择性抑制剂； EvoPAR-Prostate02（NCT06952803）试验是一项双队列、随机、双盲、安慰剂对照研究。入组标准包括：年龄≥18岁，诊断为高危或极高危局限性/局部晚期前列腺腺癌，或根治性前列腺切除术后高危生化复发，经中心肿瘤组织检测确认存在BRCA突变。患者必须已完成以根治为目的的初始或挽救性放疗，入组时无疾病证据或仅存在盆腔内病灶，且仍在接受ADT治疗。主要排除标准包括：持续性血细胞减少、出血倾向性疾病，以及骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病病史。在队列A（ADT单药）和队列B（ADT+阿比特龙/泼尼松）中，患者均以1:1比例随机接受Saruparib或安慰剂治疗。Saruparib/安慰剂治疗持续24个月，或直至出现不可接受的毒性、经BICR确认的疾病进展，或患者主动退出。ADT和阿比特龙治疗期限限制为24个月（包括研究前治疗时间）。主要研究终点是BICR评估的无转移生存期（MFS），通过标准临床影像学检查（计算机断层扫描/磁共振成像和骨扫描，或前列腺特异性膜抗原-正电子发射断层扫描[PSMA PET]）。OS是关键次要终点。MFS和OS的统计分析将在各队列内使用分层log-rank检验进行。本研究计划入组700名患者。研究于2025年7月开始，目前仍在招募中。本段信息源自：2026 ASCO GU速递 | 何志嵩教授：PETRANHA研究与EvoPAR-Prostate02研究助力前列腺癌精准治疗防线前移 ●【CDE核药简讯】：无锡诺宇 ●【JHO】：多发性骨髓瘤新核药FIH研究 ●【JNM】：皮肤癌门诊治疗——铼SCT® ●【JNM】：89Zr/镧系核素真诊疗配对策略声明：本文观点仅代表小核本人，欢迎批评指正；如需转载请注明来源；小核始终秉持客观中立原则，不发布主观评述或倾向性引导，建议读者结合原文及多方信息独立研判。小核 | xiaoheshuoheyao777（微信） Copyright © 小核说核药 All Rights Reserved.

100 项与 Saruparib 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
前列腺腺癌	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2025-08-06
前列腺腺癌	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2025-08-06
前列腺腺癌	临床3期	日本	AstraZeneca PLC	2025-08-06
前列腺腺癌	临床3期	阿根廷	AstraZeneca PLC	2025-08-06
前列腺腺癌	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2025-08-06
前列腺腺癌	临床3期	奥地利	AstraZeneca PLC	2025-08-06
前列腺腺癌	临床3期	比利时	AstraZeneca PLC	2025-08-06
前列腺腺癌	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2025-08-06
前列腺腺癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2025-08-06
前列腺腺癌	临床3期	智利	AstraZeneca PLC	2025-08-06

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05367440 (PETRANHA, ASCO_GU2026)	临床1/2期	激素依赖性前列腺癌 homologous recombination repair mutation (HRRm)	93	Saruparib + ARPI + ADT	鹽顧夢觸膚艱蓋鹹簾繭(選積餘憲餘範鬱齋鹽鑰) = 製願廠鏇積願蓋願築淵鏇壓衊繭網範網範鬱顧 (齋糧鑰窪餘遞選簾醖淵 ) 更多	积极	2026-02-26
NCT05367440 (PETRANHA, ASCO_GU2026)	临床1/2期	激素依赖性前列腺癌 homologous recombination repair mutation (HRRm)	93	Saruparib + ARPI + ADT (HRRm)	繭淵憲觸淵築襯遞襯壓(顧鹹鏇選鏇糧願鬱遞願) = 獵製製觸網齋艱積鬱鑰壓蓋觸醖構顧餘選繭鑰 (淵製鹹築選襯醖衊鹽願, 50.0 ~ 100.0) 更多	积极	2026-02-26
NCT04644068 (PETRA, SABCS2025)	临床1/2期	复发性HER2阴性乳腺癌 ER positive \| HER2 negative \| BRCA1/2 mutation ... 更多	38	Saruparib + Camizestrant	憲製願窪鏇衊繭觸齋糧(觸積選觸鏇製簾窪糧願) = 築衊憲夢簾餘壓遞網願齋廠壓選築選壓構醖衊 (齋艱鹹夢願簾網製築鏇 ) 更多	积极	2025-12-10
NCT04644068 (PETRA, SABCS2025)	临床1/2期		38	Saruparib + Camizestrant (BRCA1/BRCA2 mutation or PALB2 mutation)	衊鹽糧製製鑰願簾廠襯(網觸製顧蓋艱鑰齋齋憲) = 壓窪鏇製醖鏇醖築糧製範鑰範顧繭築構繭築壓 (積繭鹽範鑰鏇餘齋餘觸, 4.4 ~ 7.3)	积极	2025-12-10
NCT04644068 (PETRA, AACR2024) 人工标引	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 PALB2 Mutation \| RAD51C Mutation \| BRCA2 Mutation \| ... 更多	141	Saruparib	膚蓋餘遞壓願醖選遞餘(膚窪鑰獵鹹夢觸艱選鬱) = 鑰夢齋鑰蓋築鏇遞蓋鹽選鬱襯範選遞壓憲網製 (鹹積廠範襯製築艱網蓋, 35.7 ~ 61.3) 更多	积极	2024-04-08
NCT05367440 (PETRANHA, ASCO_GU2024) 人工标引	临床1/2期	转移性前列腺癌	48	enzalutamide or abiraterone acetate or darolutamide+AZD5305	構網廠廠網醖齋積憲顧(膚齋窪網獵願糧簾蓋壓) = 範醖鏇衊艱膚蓋糧選襯窪顧齋艱鹽顧簾構構願 (衊夢獵構簾顧淵淵餘鑰 ) 更多	积极	2024-01-25
NCT05123482 (Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床1期	卵巢癌 \| 子宫内膜癌 \| 晚期恶性实体瘤 ... homologous recombination repair deficiency \| elevated levels of B7-H4 更多	-	AZD8205	顧衊衊構醖選願鏇餘築(廠艱醖繭廠構憲齋網夢) = 製鏇艱壓繭艱構艱糧築網積膚衊艱範廠淵願獵 (範願築襯網襯廠艱壓積 )	-	2023-03-14
NCT04644068 (PETRA, AACR2022) 人工标引	临床1期	卵巢癌 \| 乳腺癌 \| 前列腺癌 ... BRCA1 Mutation \| BRCA2 Mutation \| PALB2 Mutation ... 更多	46	AZD5305	觸構膚顧積範築齋顧選(鏇糧構鏇鑰網鑰夢餘艱) = 醖鹹積願願蓋壓顧願艱鹽簾齋憲糧遞鹹窪觸製 (餘艱鏇鬱窪範鏇襯壓觸 ) 更多	积极	2022-06-15