Saruparib

重磅发布 2026年9月18日，中国济南，第29届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会隆重召开。作为中国肿瘤学领域最具影响力的年度学术盛会之一，本届年会汇聚国内外专家学者，聚焦肿瘤诊疗领域的创新成果与前沿进展，共同探讨精准医学时代的临床实践与发展方向。 在乳腺癌领域，由中国研究者牵头、聚焦中国患者的大型IIIb期研究CAPItrue首次公布其主要终点数据，成为本届年会备受瞩目的焦点之一。研究显示，卡匹色替联合氟维司群方案在中国HR+/HER2−晚期乳腺癌患者中显示出具有良好的疗效和可管理的安全性，为PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因改变的患者进一步夯实了基于生物标志物指导的二线治疗选择，使这卡匹色替联合氟维司群一标准方案在中国人群中获得了更完善、更坚实的证据支持。 乳腺癌精准治疗时代： 卡匹色替联合方案精准破局内分泌耐药困境 乳腺癌是中国女性最高发的恶性肿瘤之一，其中HR+/HER2-是最常见的乳腺癌亚型1。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂已成为HR+/HER2-乳腺癌晚期一线治疗和早期中高危复发风险辅助治疗的标准方案2-4。然而，CDK4/6抑制剂进展后患者的精准治疗策略尚未达成广泛共识，经治患者治疗仍面临诸多困境。 PIK3CA/AKT1/PTEN基因任一改变可激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶（AKT）信号通路，是驱动内分泌治疗（ET）和CDK4/6抑制剂耐药的重要机制2,3。在中国HR+/HER2-乳腺癌患者中，PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因改变的发生率约为60%4，高于西方人群。AKT 抑制剂卡匹色替可作用于PI3K/AKT 通路中心节点，抑制PIK3CA突变、AKT1突变及PTEN缺失引起的信号异常激活5,6，为这类患者提供精准靶向治疗策略。 全球Ⅲ期CAPItello-291研究7已经证实，卡匹色替联合氟维司群较安慰剂联合氟维司群，可显著改善PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因改变人群的无进展生存期（PFS，7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.50， p＜0.001）；中国扩展队列数据8显示疾病进展或死亡风险降低59%。基于这些关键研究数据，2026 版 《CSCO 乳腺癌诊疗指南》已将卡匹色替联合氟维司群方案提升为I级1A类推荐9，成为CDK4/6抑制剂经治伴PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因改变HR+/HER2−晚期乳腺癌的优选方案。 中国循证领航新征程： CAPItrue研究进一步填补治疗空白 既往二线靶向治疗的关键临床研究及中国相关研究，大多开展于CDK4/6抑制剂广泛应用之前，且多数排除氟维司群经治患者，而中国约25%的HR+/HER2−晚期乳腺癌患者在一线治疗采用以氟维司群为基础的内分泌治疗方案10,11。 在此背景下，聚焦中国人群的CAPItrue研究应运而生。CAPItrue研究12是一项中国大型多中心Ⅲb期临床研究，旨在评估卡匹色替联合氟维司群，用于内分泌治疗进展后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。在CAPItello-291研究的基础上，CAPItrue研究进一步拓宽了研究人群的范围，不仅纳入CDK4/6抑制剂经治人群，还覆盖了氟维司群±CDK4/6抑制剂治疗进展、需胰岛素治疗的糖尿病患者等，覆盖复杂真实的临床场景。符合临床实践。 本次CSCO大会上公布的CAPItrue研究主要终点数据，为卡匹色替联合氟维司群方案在中国 HR+/HER2- 晚期乳腺癌精准治疗中的应用提供了有力支撑。研究共纳入293例患者，其中队列1为氟维司群未经治患者共195例，队列2为氟维司群经治人群共98例，约61%的患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN改变，约75%患者晚期CDK4/6i经治。疗效方面队列 1 和队列 2 伴 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变人群的自研究干预至首次后续治疗的中位时间（TFST）分别为 10.6 个月和 5.1 个月；中位无进展生存期（PFS）分别为 9.3 个月和 5.4 个月。安全性方面，因 AE 导致的卡匹色替停药率较低，队列 1和队列2 分别为 3.6% 和 2.0%。值得注意的是，尽管纳入了大量CDK4/6抑制剂经治患者，CAPItrue研究仍观察到令人鼓舞的疗效和可控的安全性，提示卡匹色替联合氟维司群可为内分泌治疗±CDK4/6抑制剂进展、伴PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因改变的HR+/HER2−晚期乳腺癌患者带来良好的临床获益。  关冬梅 女士 阿斯利康中国肿瘤业务总经理 CAPItrue研究主要终点数据的公布，实现了卡匹色替治疗证据从‘全球创新’到‘本土实证’的关键跨越，对我国乳腺癌诊疗指南的落地与临床实践的规范化具有重要意义。从CAPItello-291全球研究到CAPItrue中国研究，我们始终致力于为中国患者提供契合本土临床实践的高质量循证方案。随着卡匹色替纳入国家医保目录，我们期待这一精准治疗方案能够惠及更多中国患者，助力实现长期生存的治疗目标。 关于荃科得® 荃科得®（卡匹色替）是一款first-in-class高效的三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂，可抑制所有三种AKT异构体（AKT1/2/3）。根据早期试验中的耐受性和靶点抑制程度进行给药方案的选择，卡匹色替每天两次，每次400mg，按照四天用药、三天停药的间歇剂量方案给药。 根据 CAPItello-291 试验的结果，卡匹色替已在美国、欧盟、日本、中国及其他几个国家获得批准，用于治疗 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，这些患者在接受内分泌治疗期间或之后出现复发或进展，且具有一种或多种生物标志物改变（PIK3CA、AKT1 或 PTEN）。根据这些试验结果，卡匹色替还在澳大利亚获得批准，用于治疗在接受内分泌治疗期间或之后出现复发或进展的 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。 卡匹色替目前正在开展多项III期临床试验，以评估其单独应用或者与既定治疗方案联合应用在乳腺癌(CAPItello-292)和前列腺癌(CAPItello-280及CAPItello-281)中的治疗效果。 卡匹色替是阿斯利康与Astex Therapeutics 合作（以及与伦敦癌症研究所和癌症研究技术有限公司的合作）之后开发的。 关于阿斯利康在乳腺癌领域的研究 在对乳腺癌生物学认识不断深化的驱动下，阿斯利康开始挑战并重新定义当前的乳腺癌分型及临床治疗模式，以为有需要的患者提供更为精准而有效的治疗方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌这一致死病因。 阿斯利康研发了一系列已获批及在研的创新药物，覆盖多种作用机制，以应对乳腺癌高度异质的肿瘤生物学特征。 凭借靶向HER2的抗体偶联药物——德曲妥珠单抗，阿斯利康和第一三共致力于改善HER2阳性、HER2低表达与HER2超低表达转移性乳腺癌患者的预后，并正在探索其在更早线的治疗和其他乳腺癌治疗阶段中的潜力。 在HR阳性乳腺癌中，阿斯利康继续通过基石药物氟维司群和戈舍瑞林改善预后，并旨在通过first-in-class的AKT抑制剂卡匹色替、靶向Trop2的ADC药物德达博妥单抗以及新一代口服SERD camizestrant重塑HR阳性乳腺癌的治疗。 PARP抑制剂奥拉帕利是一种靶向治疗药物，已在遗传性BRCA突变的早期和转移性乳腺癌患者中进行了研究。阿斯利康与默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号）将继续奥拉帕利在这些领域的相关研究，并探索其在疾病早期治疗中的潜力。阿斯利康还在探索Saruparib（一种强效的PARP1选择性抑制剂）与camizestrant联合治疗BRCA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的有效性和安全性。 为了给三阴性乳腺癌（一种侵袭性乳腺癌）患者提供急需的治疗选择，阿斯利康正在评估德达博妥单抗单药以及与免疫药物度伐利尤单抗联合使用的潜在效果。 声明：本文涉及尚未在中国大陆获批的产品或适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。 内容来源：新闻稿（内部审批号: CN-195714） 参考文献（滑动查看更多） 1. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html 2. Raheem et al. Int J Mol Sci 2023; 24(22). 3. Papadimitriou et al. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 2022;1869(12):119346. 4. Clinical Cancer Research Evaluation Committee of Chinese Medical Education Association et al. Chin Oncol 2026;36(4):412-24. 5. Jabbarzadeh Kaboli P, et al. Akt-targeted therapy as a promising strategy to overcome drug resistance in breast cancer. Pharmacol Res. 2020;156:104806. 6. Browne IM, et al. Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced ER+ breast cancer. Lancet Oncol. 2024;25(4):e139-e151. 7. Turner NC, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070. 8. Hu X, et al. Capivasertib plus fulvestrant in patients with HR-positive/HER2-negative advanced breast cancer: phase 3 CAPItello-291 study extended Chinese cohort. Nat Commun, 2025, 16(1): 4324. 9. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2026版. 10. Hu et al. BMC Cancer 2024; 24(1): 915. 11. Mayer et al. JCO Oncology Practice 2025; 21(10_suppl): 216. 12. Peng Yuan, et al.Capivasertib plus fulvestrant in Chinese patients with HR+/HER2- advanced breast cancer: Interim analysis of CAPItrue. 2026 ASCO Abs 1088．

QUOTE 一个氮原子的位置变化，可能让化合物的水溶性提升36倍、口服生物利用度提高14倍、心脏毒性降低25倍—— 这就是‘必要氮原子’的力量 —— J. Med. Chem. 2026 Perspective 本文翻译自 Journal of Medicinal Chemistry 2026 年 Perspective：Strategic Use of the Necessary Nitrogen Atom for Holistic Property-Based Drug Design。作者团队来自 Drug Hunter（Lewis D. Pennington 等），系统阐述了芳香环 CH→N 替换在多参数优化（MPO）中的战略价值。 01 ABSTRACT摘要与引言 自1997年“Lipinski五规则”（rule-of-5）发表以来，基于性质的药物设计已取得了长足进步。本观点文章旨在阐明：在现代药物多参数优化（multiparameter optimization, MPO）背景下，将芳香环上的次甲基（methine, CH）替换为氮原子的经典生物电子等排体交换具有广泛的实用性。 本观点文章定义了一种整体性质导向药物设计方法，并阐释了如何将芳香环次甲基与氮原子的交换策略性地应用于该方法，以提高多参数优化的效率并增加小分子药物研发的成功概率。 02 CONCEPT必要氮原子 “必要氮原子”被定义为：将芳香环上的次甲基（CH）替换为氮原子后，其氮杂类似物（aza-analogue）相较于次甲基母体（methine progenitor）在任一药理学或安全性性质上产生至少10倍改善的替换。 这种经典的生物电子等排体交换在现代药物MPO实践中已被证明具有广泛的实用性。与“神奇甲基”（magic methyl）类似，这一定义促使人们认识到：微小的结构变化可能对多种药理学和安全性性质产生巨大影响。当氮原子的最佳位置不明显时，可以采用“氮扫描”（nitrogen scanning）策略——即系统地将芳香环上的次甲基替换为氮原子，以找到最优的位置类似物。 图 1. 将芳香次甲基替换为极性氮原子，是一个微小的结构改变，却会对分子性质产生广泛影响 这种微小的结构修饰对药物设计相关的分子和理化性质具有广泛影响。例如，苯是一个共振稳定的芳香环体系，环上电子密度均匀分布；而吡啶环上电子密度分布不均，且氮原子带有与环共平面的孤对电子，是一个极性原子。值得注意的是，这种结构修饰还会影响环内的键长和键角。 芳香环次甲基与氮原子的交换会影响药物设计中许多重要的分子内和分子间相互作用，包括静电相互作用、范德华相互作用、疏水相互作用和轨道相互作用。这些相互作用会影响配体构象以及靶点和反靶点（antitarget）的结合。 图 2. 环系中氮原子的数量与位置会影响分子的理化性质 环体系中氮原子的数量和位置也会影响多种对药物设计至关重要的分子和理化性质。例如，从吡啶到其二氮杂类似物哒嗪、嘧啶和吡嗪，碱性在该同系物中稳步下降。就HBA强度而言，从吡啶到哒嗪的变化很小，但嘧啶和吡嗪的HBA强度均远低于吡啶。需要牢记的是，这种结构修饰产生的氮杂类似物的分子和理化性质受环体系整体组成及其取代基的影响。 03 FRAMEWORK整体性质导向的药物设计 基于性质的药物设计涉及对分子和理化性质的调控，以优化药学、PK、吸收、分布、代谢、排泄（ADME）及安全性性质，是近几十年来取得重大进展的药物设计方法。1997年提出的“Lipinski五规则”（Rof5）促使药物化学家以统一的方式关注分子和理化性质，开启了现代基于性质的药物设计时代。 随后，新的方法不断涌现，包括2007年提出的复合指标如亲脂性效率（LipE，又称LLE）和2009年提出的新个体性质如sp³杂化碳原子比例（Fsp³）。这些发展之后，又出现了基于算法的性质导向药物设计方法，如MPO评分，首个例子是2010年提出的中枢神经系统（CNS）MPO评分。此外，多种人工智能（AI）和机器学习（ML）模型也被开发用于性质导向药物设计。 「与药物设计整体一样，基于性质的药物设计是一项复杂的MPO挑战，没有任何单一方法是万能药。」 每种基于性质的药物设计方法都有其特定用途：规则集有助于以统一的方式关注分子和理化性质，但可能无法确定特定化学系列的药理学和安全性性质；个体性质考量和性质-活性关系分析有助于理解单个分子和理化性质如何影响特定药理学和安全性性质，但无法提供药物质量和MPO进展的广泛评估；复合指标和MPO评分用于提供药物质量和MPO进展的广泛评估，但无法提供单个分子和理化性质如何影响特定药理学和安全性性质的理解；AI/ML模型可用于揭示否则可能被忽视的性质-活性关系趋势，但可能因数据质量或数量不足，或算法预测不准确而产生误导。 图3. 整体性质导向药物设计的综合策略框架 整体性质导向的药物设计是指策略性地综合使用多种基于性质的药物设计方法。这种药物设计方法最好被视为化学系列特异性的、相对的和概率性的——这意味着对于给定药物研发项目中的特定化学系列，分子或理化性质的相对变化对药理学或安全性性质的改善具有一定的概率。 PK/ADME和安全性性质的影响通常不能机械地归因于特定分子或理化性质的变化，因为这些影响从根本上是由药物与反靶点的结合亲和力和功能活性驱动的。 04 STRATEGY战略应用 引入必要氮原子可用于MPO实践中的整体性质导向药物设计。将芳香环次甲基替换为氮原子仅使分子量增加1.0 Da，CLogP降低约1.0个单位，增加一个氢键受体，而氢键供体数量不变，这与口服药物的Rof5指南非常吻合。 这种结构修饰还可以提高亲脂性效率（LipE = pXC₅₀ − CLogP），无论是通过提高效力并降低亲脂性，还是仅在效力不变的情况下降低亲脂性。此外，如果分子中存在sp³杂化碳原子，将芳香环次甲基替换为极性氮原子还会增加Fsp³值。 基于GSK的匹配分子对（MMP）分析，芳香环次甲基与氮原子的交换对亲脂性、溶解度、蛋白结合和微粒体稳定性通常有有益影响。然而，这种结构修饰对细胞色素P450（CYP）抑制的影响被发现取决于氮原子的位置。一般来说，从苯基母体到2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基类似物，2-吡啶基类似物表现出较低的CYP抑制倾向，而3-吡啶基和4-吡啶基类似物则表现出较高的CYP抑制倾向。 这种结构修饰还对孕烷X受体（PXR）激活、人醚-a-go-go相关基因产物（hERG）抑制和Ames致突变性有有益影响。还存在“不必要氮原子”的情况，即芳香环次甲基与氮原子的交换可能使药理学或安全性性质恶化。然而，一般而言，在通常探索的化学空间内，芳香环次甲基母体的理化性质通常不如其氮杂类似物理想。 2024年的一项分析显示，氮杂环在获批药物中出现的频率越来越高。2013年1月至2023年12月获批的药物中，82%含有至少一个氮杂环，而2014年报告中1938年6月至2012年12月获批的药物中这一比例为59%。吡啶环已超过哌啶环，成为2013年1月至2023年12月获批药物中最常见的氮杂环。 Leeson最近报道了2018-2024年间发表的MPO工作的全面回顾性分析，详细评估了将起始化合物推进到候选药物所需的结构和性质变化，包括芳香氮原子数（1.9 → 2.7）、分子量（404 → 485 Da）、CLogP（3.2 → 3.0）、LipE（3.7 → 5.3）和Fsp³（0.31 → 0.39）的变化。 05 CASE STUDIES案例研究 5.1 化学稳定性 — emraclidine 第一个案例来自辉瑞寻找毒蕈碱乙酰胆碱受体M4（M4）正向变构调节剂（PAM）的项目。项目中的假设是，如果改变氮杂环丁烷氮原子所连接的芳香环，降低该氮原子被质子化的倾向，可能会提高化合物6的化学稳定性（t₁/₂ = 0.15 h）。 对6的苯环进行了氮扫描。该工作表明，2-氮杂和4-氮杂类似物表现出高化学稳定性（t₁/₂ > 72 h），而3-氮杂类似物表现出低化学稳定性（t₁/₂: < 1.6-9.6 h）。4-氮杂类似物7在效力和化学稳定性之间达到最佳平衡（EC₅₀ = 84 nM；t₁/₂ > 72 h），与其苯基母体6相比，化学稳定性惊人地提高了>480倍。 为了空间屏蔽7中新引入的氮原子并降低其碱性，将两个相邻氢原子之一替换为三氟甲基，得到8，其效力大幅提高且外排比率显著降低（EC₅₀ = 12 nM；ER = 3.0）。化合物8（emraclidine）被选中进行临床开发，并推进到精神分裂症治疗的II期临床试验。 图4. 为提高化学稳定性所必需的氮原子；同时还观察到其对人肝微粒体（HLM）固有清除率有有利影响，而对外排比有不利影响。 Y：符合 Rof5；NR：未报道。 5.2 水溶性 — saruparib 在阿斯利康寻找聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）抑制剂的项目中，遇到了水溶性挑战。项目中的假设是，通过降低高级先导化合物9的亲脂性（log D₇.₄ = 3.0），可能会提高其水溶性（sol. < 0.25 μM）。 对9的苯环进行了氮扫描。氮杂类似物10在效力（IC₅₀: 0.018 → 0.0050 μM）和溶解度（sol. = 9.0 μM；log D₇.₄ = 2.8）之间达到最佳平衡，与其母体9相比，水溶性惊人地提高了>36倍。这种结构修饰对hERG抑制（IC₅₀: 8.3 → 21 μM）和Caco-2细胞外排比率（ER: 2.3 → 0.70）也有有益影响。 将10的2-喹诺酮核心中的另一个次甲基替换为氮原子以降低亲脂性并提高代谢稳定性，得到二氮杂类似物11，其水溶性进一步提高（sol. = 50 μM；log D₇.₄ = 1.9），HLM固有清除率降低（CLint < 3.0 μL/min/mg），hERG抑制降低（IC₅₀ > 40 μM）。化合物11（saruparib）被选中进行临床开发，并推进到转移性去势敏感性前列腺癌治疗的III期试验。 图 5. 为提高水溶性所必需的氮原子；同时还观察到其对活性、hERG 抑制和外排比均有有利影响，而对人肝微粒体（HLM）固有清除率有不利影响。 Y：符合 Rof5。 5.3 细胞渗透性 — deucravacitinib 在百时美施贵宝（BMS）寻找酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂的项目中，遇到了细胞渗透性问题（Pc A→B < 15 nm/s；CLogP = 1.3）。将12中的一个芳香环次甲基替换为氮原子得到氮杂类似物13，其细胞渗透性提高了>4.7倍（Pc A→B = 70 nm/s），同时保持效力（IC₅₀: 0.30 → 0.20 nM）。 13相对于12细胞渗透性改善的另一个可能解释是，13的哒嗪核心比12的吡啶核心具有更大的偶极矩，这可能更有效地对抗侧链酰胺基团的大偶极矩，从而降低13的表观极性。这种添加极性氮原子却观察到细胞渗透性增加的例子清楚地表明，这种结构修饰的效果可能是情境依赖的。化合物13（deucravacitinib）于2022年获批用于治疗中度至重度斑块状银屑病。 图 6. 为提高细胞渗透性所必需的氮原子；同时还观察到其对小鼠体内药代动力学（PK）研究中的 Cmax 有有利影响。Y：符合 Rof5 5.4 代谢稳定性 — sitokiren 在三菱田边制药/上海医药寻找肾素抑制剂的项目中，遇到了代谢稳定性挑战（CLint = 90 μL/min/mg）。项目中的假设是，通过降低吲哚环体系的电子密度，可能会降低高级先导化合物14的HLM固有清除率。 将14中的一个次甲基替换为氮原子得到氮杂类似物15，其HLM固有清除率降低了8.2倍（CLint = 11 μL/min/mg）。这种结构修饰对CYP3A4时间依赖性抑制（TDI）也有有益影响（TDI kobs: 370 → 190 × 10⁻⁴/min），但对效力有不利影响（IC₅₀: 0.90 → 3.1 nM）。 将15中的两个氢原子替换为甲基，并将15中的另一个次甲基替换为氮原子，得到化合物16，其效力提高且CYP3A4 TDI降低（IC₅₀ = 0.40 nM；TDI kobs = 68 × 10⁻⁴/min）。化合物16（sitokiren）被选中进行临床开发，并推进到原发性高血压治疗的III期试验。 图 7. 为降低人肝微粒体（HLM）固有清除率所必需的氮原子；同时还观察到其对 CYP3A4 时间依赖性抑制（TDI）有有利影响，而对活性有不利影响。 Y：符合 Rof5 5.5 口服生物利用度 — BAY 1214784 在拜耳寻找促性腺激素释放激素受体（GnRH-R）拮抗剂的项目中，遇到了口服生物利用度问题（%F = 1.3）。项目中的假设是，通过降低高级先导化合物17的亲脂性以及2-氯苯环的电子密度（在初步代谢物鉴定研究中被确定为主要代谢位点），可能会提高其口服生物利用度。 将17中的一个次甲基替换为氮原子得到氮杂类似物18，其口服生物利用度提高了14倍（%F = 18）。这种结构修饰对人肝细胞清除率也有有益影响（CLblood: 1.2 → 0.70 L/h/kg）。将18的吡啶环上的一个氢原子替换为三氟甲基，并将18中的酰胺官能团替换为砜基，得到化合物19，其口服生物利用度进一步提高且肝细胞清除率降低（%F = 48；CLblood = 0.10 L/h/kg）。化合物19（BAY 1214784）被选中进行临床开发。 图 8. 为提高口服生物利用度所必需的氮原子；同时还观察到其对肝细胞稳定性有有利影响。 Y：符合 Rof5。 5.6 CYP抑制 — MK-8262 在默克寻找胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂的项目中，遇到了CYP抑制挑战，包括CYPs 3A4、2D6、2C9和2C8。项目中的假设是，通过降低高级先导化合物20的亲脂性，可能会降低其CYP抑制活性。 将20中的一个次甲基替换为氮原子得到氮杂类似物21，其对CYPs 3A4、2D6和2C9的IC₅₀值提高了>3.3倍（IC₅₀ > 30 μM），但保留了对CYP2C8的抑制活性（IC₅₀ = 4.0 μM）。这种结构修饰对效力也有有益影响（IC₅₀: 430 → 190 nM），但对NaV1.5和CaV1.2抑制有不利影响。 将21中的另一个氮原子替换为次甲基得到22，其CYP2C8抑制降低（IC₅₀ > 30 μM），效力改善（IC₅₀ = 53 nM），且对NaV1.5和CaV1.2无抑制（IC₅₀ > 30 μM）。化合物22（MK-8262）被选中进行临床开发，并推进到冠心病治疗的I期临床试验。该示例还表明，具有次优性质特征的化合物通过适当的战略规划和持续努力也可以推进到临床开发。 图 9. 为降低 CYP 抑制所必需的氮原子；同时还观察到其对活性有有利影响，而对 NaV1.5 和 CaV1.2 抑制有不利影响（即抑制增强）。 CYPs：依次为 CYP 3A4、2D6、2C9 和 2C8。 N：不符合 Rof5。 5.7 hERG抑制 — AZD7648 在阿斯利康寻找DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）抑制剂的项目中，遇到了hERG抑制问题（hERG IC₅₀ = 8.1 μM）。项目中的假设是，通过降低高级先导化合物23的咪唑并吡啶氮原子的碱性（pKa = 7.1），可能会降低其hERG抑制活性。 将23中的一个次甲基替换为氮原子得到氮杂类似物24，其碱性降低且hERG活性降低>25倍（hERG IC₅₀ > 200 μM；pKa = 3.4）。这种结构修饰对Caco-2细胞渗透性和外排比率也有有益影响（Papp: 11 → 22 × 10⁻⁶ cm/s；ER: 3.1 → 1.2）。这是另一个添加极性氮原子却导致渗透性和外排性质改善的实例。化合物24（AZD7648）被选中进行临床开发。 图 10. 为降低 hERG 抑制所必需的氮原子；同时还观察到其对细胞渗透性和外排比均有有利影响。 Y：符合 Rof5。 5.8 心血管毒性 — PF-05180999 在辉瑞寻找磷酸二酯酶2A（PDE2A）抑制剂的项目中，在大鼠探索性毒理学研究中遇到了心血管（CV）毒性挑战，表现为血管显微镜下发现。项目中的假设是，通过降低高级先导化合物25的亲脂性，可能会降低其CV毒性。 将25中的一个次甲基替换为氮原子得到氮杂类似物26，其不表现大鼠CV毒性。这种结构修饰对HLM固有清除率也有有益影响，但对效力有不利影响（IC₅₀: 1.3 → 11 nM）。不幸的是，26在犬探索性毒理学研究中表现出CV毒性。将26中的甲氨基替换为氮杂环丁烷环得到27，其效力提高（IC₅₀ = 1.6 nM）且不表现犬CV毒性。化合物27（PF-05180999）被选中进行临床开发。 图 11. 为降低大鼠心血管（CV）毒性所必需的氮原子；同时还观察到其对人肝微粒体（HLM）固有清除率有有利影响，而对活性有不利影响。 Y：符合 Rof5；NR：未报道。 06 SYNTHESIS骨架编辑 必要氮原子和氮扫描概念启发了一个被称为“骨架编辑”（skeletal editing）的新兴合成化学领域，Levin、Sarpong及其合作者将其定义为环体系组成原子的改变。骨架编辑作为合成策略的出现令人振奋，因为它允许对高级先导化合物进行后期功能化，避免了每个位置类似物都需要从头合成的需求。 图 12. 首个利用骨架编辑实现氮扫描的报道实例。步骤 1a：B₂pin₂、[Ir(OMe)(COD)]₂、dtbbpy、THF，60–70 °C；步骤 1b：NaN₃、Cu(OAc)₂、MeOH，55 °C（得到可分离的 29a:29b 混合物（3:7），总收率 57%）。步骤 2a：乙基氨基乙醇、LED 灯照射（427 nm）、MeCN，室温；步骤 2b：N-溴代己内酰胺、DBU、1,4-二氧六环，80 °C（由 29a 得到 30a，总收率 41%；由 29b 得到 30b，总收率 22%）。 首个报道的利用骨架编辑进行氮扫描的例子代表了一个部分氮扫描，因为起始原料28中只有四个芳香环次甲基中的两个被替换为氮原子。在该过程的第一阶段，非选择性的硼化-叠氮化序列产生了可分离的叠氮类似物29a和29b的混合物（总产率57%）。然后这些叠氮类似物分别进入第二阶段——位点特异性氮宾生成-内化序列，得到氮杂类似物30a和30b（总产率分别为41%和22%）。 这种类型的骨架编辑实现了可预测的、位点特异性的ipso芳香环次甲基到氮原子的交换。骨架编辑的发展有可能大大提高MPO工作的效率，也说明了药物化学与合成化学在小分子药物研发中的共生关系。 ∞ THE END结论 基于性质的药物设计是应对药物MPO复杂挑战的有效策略，但没有任何单一方法是万能药。整体性质导向的药物设计是指策略性地综合使用多种基于性质的药物设计方法，包括个体性质、性质-活性关系、规则集、复合指标、MPO评分和AI/ML模型的组合。 这种药物设计方法最适合被视为化学系列特异性的、相对的和概率性的，并应根据药物研发项目中实验获得的SAR数据进行调整。整体性质导向的药物设计可以通过以下方式提高药物MPO效率并增加成功概率：在统一框架中考虑分子和理化性质，以加强设计假设和提案；阐明单个分子和理化性质对特定药理学和安全性性质的影响，以启发、告知或支持设计假设；评估化合物质量和MPO进展，并揭示被忽视的性质-活性关系趋势，以评估设计提案的潜在风险。 「芳香环次甲基与氮原子的交换是一种特权结构修饰，可用于整体性质导向的药物设计，从而识别出‘必要氮原子’——即观察到药理学或安全性性质改善≥10倍的氮原子替换。」 基于MMP分析和本文及先前报告中的案例研究，空间屏蔽的2-氮杂类似物（相对于最近的取代基或环稠合）通常在多种药学、PK/ADME和安全性性质上具有增加的有益或中性影响概率。然而，需要注意的是，尽管存在这种总体趋势，这种结构修饰的具体影响始终是情境依赖的：它取决于药物分子、治疗靶点和相关反靶点。 当无法可靠预测药理学和安全性性质时，通常建议对给定化学系列尽可能多地制备和测试单氮杂和多氮杂类似物。骨架编辑作为合成策略的出现是一项令人振奋的发展，因为它允许对高级先导化合物进行后期功能化，避免了每个位置类似物都需要从头合成的需求。因此，骨架编辑有潜力提高利用必要氮原子和氮扫描进行整体性质导向药物设计和MPO工作的效率，并增加小分子药物研发的成功概率。 07 FROM PRINCIPLE TO PRACTICE把这场“氮原子实验”搬进电脑 读到这里，一个现实问题摆在每个药物化学家面前：文中反复强调“尽可能多地制备和测试单氮杂类似物”，但苯环上可换的碳就那么几个，加上并环和多氮杂组合，一轮下来就是几十个化合物——每多合成一个，就是多一周的周期和一笔真金白银的成本。 好消息是，这些性质里有相当一部分不必等实验：pKa、LogD、溶解度、渗透性、hERG、CYP 抑制……都是可以计算的。以业内常用的 ACD/Labs Percepta 为例，其 GALAS（Global, Adjusted Locally According to Similarity）框架先全局数据上训练模型，再根据待预测分子与已知化学系列的局部相似性自适应调整——恰好呼应了本文反复强调的“结构修饰效果是化学系列特异性的、相对的和概率性的”这一核心洞见。 Percepta平台：加速药物发现的成药性预测及结构优化工具 对照文中涉及的性质，整理成下面这张速查表： Percepta 预测模块 本文涉及的关键性质 战略价值 pKa / 电离常数 碱性调控（hERG、溶解度、化学稳定性、CYP抑制） 氮扫描位置选择的核心依据 LogP / LogD 亲脂性效率（LipE）、Rof5合规性、外排比率 评估 CH→N 替换后的亲脂性变化 溶解度（Solubility） 水溶性、生物利用度 预测氮杂类似物的溶解度改善 渗透性（Permeability） Caco-2 渗透性、P-gp/MDR1 外排、口服吸收 评估极性氮原子对膜通透的影响 代谢稳定性 HLM 清除率、CYP 时间依赖性抑制（TDI） 预测电子密度变化对代谢的影响 CYP 抑制 CYP3A4/2D6/2C9/2C8 抑制 评估氮原子位置对CYP抑制的敏感性 hERG 毒性 心脏安全性、脱靶风险 碱性降低对hERG通道阻断的改善 多参数优化评分 综合药物质量评估 整体风险评估与候选药物排序 与其全部合成，不如先算清楚 回到那个现实约束：既然“尽可能多地制备类似物”成本高昂，更聪明的做法是先把“哪些位置值得做”算出来。 「在动用合成资源之前，对一个母体结构的全部单氮杂/多氮杂位置类似物做批量 ADMET 预测，只把预测性质最优的 2-3 个送进实验室——这就是“虚拟氮扫描”的思路。」 虚拟氮扫描之所以可行，靠的是位置差异可量化。文中案例已经表明，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基类似物在CYP抑制、渗透性、外排等方面表现截然不同；而 GALAS 模型恰恰会根据输入分子的整体结构特征（而不仅是片段）调整预测，能够捕捉“结构修饰效果是情境依赖的”这一关键洞见——这正是位置差异能够被算出来的前提。 回到文中的案例：如果当时就算了呢？ 以文中的 PARP1 抑制剂（saruparib, AZD5305）为例——研究团队对苯环做氮扫描，最终发现4-氮杂类似物水溶性提高>36倍，hERG改善，外排降低。换作今天的工作流：在动手合成之前，先用 LogD/pKa 模块预测各位置氮杂类似物的亲脂性和碱性变化，用溶解度模块预判水溶性改善幅度，再用 hERG 和渗透性模块评估安全性与吸收窗口——几个最有希望的位置自然浮出水面，需要实际合成的化合物数量随之大幅缩减。 再看 TYK2 变构抑制剂（deucravacitinib, BMS-986165）——吡啶→哒嗪的替换通过 IMHB 掩蔽 HBD，paradoxically 提高了细胞渗透性（Pc A→B 从<15提高到70 nm/s）。这种“反直觉”的渗透性改善，恰恰考验模型对构象效应的捕捉：好的渗透性预测不能只看分子极性表面积，还要把分子内氢键这类构象因素纳入评估。 还有 DNA-PK 抑制剂（AZD7648）——通过降低咪唑并吡啶氮原子的碱性（pKa 7.1 → 3.4），hERG 抑制降低>25倍。pKa 预测锁定碱性变化，hERG 模型评估通道阻断的改善幅度，两者联用，“必要氮原子”的候选位置很快就能锁定。 单点性质算完了，还要看整体 本文提出的“整体性质导向药物设计”框架强调：不能只盯单一性质，而要同时平衡药效、PK、ADME 和安全性。这恰恰是预测工具最能发挥价值的环节——把 pKa、LogP、溶解度、渗透性、hERG、CYP、代谢稳定性等预测结果整合成一个多参数优化（MPO）综合评分，支持自定义权重，再用雷达图直观展示每个氮杂类似物在各维度上的表现。这与文中图3的框架一一对应：个体性质、复合指标和算法预测，本来就该在同一张桌面上比较。 串起来，就是一套可上手的工作流 STEP 01 先导化合物识别 拿到活性骨架（如苯并杂环）后，先做一轮 ADMET 体检，定位母体的关键风险点——高亲脂性、高hERG风险、低溶解度。 STEP 02 虚拟氮扫描 枚举母体的全部单氮杂/双氮杂位置类似物（通常3-8个），批量预测 pKa、LogD、溶解度、渗透性、hERG、CYP抑制、代谢稳定性，按 MPO 评分排序，锁定 top 2-3 个候选。 STEP 03 定向合成与验证 只合成排名靠前的类似物，实验测定效力、HLM清除率、hERG、Caco-2等关键指标，再将实测数据回填模型——GALAS 的自适应特性会让该化学系列的后续预测越用越准。 STEP 04 迭代优化 基于实测 SAR 做下一轮结构微调（氟代、甲基化等与氮原子策略联用），循环“预测→合成→反馈”，让每一轮实验都花在刀刃上。 这篇 JMC Perspective 给出的是一个强有力的概念框架：微小的 CH→N 替换，可能引发 ADMET 性质的级联改善。而计算工具的意义在于——把“情境依赖”的判断从纯经验直觉，变成可计算、可比较、可迭代的日常决策。 说到底，无论是“必要氮原子”还是其他结构微调策略，工具都不替代药物化学家的创造力；它们只是让化学家的每一个设计假设，在称样投料之前就先过一遍“数据沙盘”。  END  往期推荐 ACD/Percepta 药物分子结构设计引擎：实现 10¹⁶ 量级化合物的物理化学性质实时虚拟枚举与筛选 告别预测偏差！Percepta自建专属训练库，pKa预测更准更快 Percepta平台如何通过计算预测驱动虚拟化药物研发，实现降本增效 ACD/Percepta分子结构表单管理功能介绍汇总 Percepta平台中脂水分配系数（LogD）预测算法的优化升级 基于ACD/Percepta进行先导化合物优化：降低hERG心脏毒性 ACD/Percepta——基于性质的结构优化操作演示 获取与支持 如需了解 Percepta 成药性预测平台的详细技术参数或商务咨询，欢迎随时联系我们。 联系方式 广州凯美科信息技术有限公司 www.chemico.com.cn 产品经理：胡炽文 联系电话：18680221948 (微信同号) 联系邮箱：hcw@chemico.com.cn