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锦瑟无端五十弦，一弦一柱思华年。庄生晓梦迷蝴蝶，望帝春心托杜鹃。沧海月明珠有泪，蓝田日暖玉生烟。此情可待成追忆，只是当时已惘然。引言靶向治疗和免疫治疗是目前晚期NSCLC治疗中的两大主要手段。对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，多项III期随机对照临床研究均证实，一线使用一代EGFR-TKI相较化疗，可以显著地改善PFS，但均未能延长患者OS[1-8]。究其原因，主要是由于一代EGFR-TKI一线使用和二线使用的疗效并无显著差异。多项EGFR TKI III期研究中，化疗组在一线治疗进展后，均有很高比例的患者交叉接受了TKI治疗。同时全球首个以EGFR突变作为Biomarker，采用厄洛替尼一线治疗的前瞻性III期临床研究OPTIMAL提示[29]，EGFR突变患者治疗全程中，接受过靶向治疗和化疗的获益＞仅接受靶向治疗的获益＞仅接受化疗的获益。因此对于EGFR突变患者，一代TKI先用或者后用，生存获益相当。对于EGFR突变阳性的患者，采用抗VEGF贝伐珠单抗联合EGFR TKI厄洛替尼治疗（A+T） vs EGFR TKI单药，多项III期临床研究（ARTEMIS/CTONG1509[9]、JO25567[10]等），均显著地改善了PFS，而最终的OS并未显著改善，至今A+T的组合在肺癌领域尚未获批适应症。直至三代EGFR-TKI的出现，一线使用相较一代TKI，显著地改善了患者的PFS和OS。图1 ARTEMIS研究OS曲线那么，PD-1×VEGF双抗能否成为二代免疫治疗的先驱。双抗到底是机制上的源头创新，还是工程上的手段改进？是让患者多了一种全新的治疗选择，还是1+1=2的小学算术叠加？本文仅简单从逻辑上，尝试浅薄回答以上问题，未来还是要交给III期临床研究结果来进一步验证笔者的眼界是否过于肤浅。回答PD-1×VEGF双抗能否成为下一代免疫治疗的基石之前，我们还是要从PD-1抑制剂III期研究中，对照组的交叉率和PFS2这个OS的替代终点指标谈起。近期发表在JCO Precision Oncology杂志上的一篇论述分析发现PFS2相较于PFS1，与OS的相关性更加紧密，并建议PFS2可以作为未来研究中的主要研究终点[30]。图2 PFS1和PFS2与OS的相关性：PFS2的r值为0.7明显高于PFS1的0.46千方百计 为延长患者生存而不懈努力免疫联合化疗一线治疗驱动基因阴性NSCLC的III期研究中，除KEYNOTE-189和407研究是以PFS和OS作为双终点，其他III期研究均是以PFS作为主要研究终点，OS则是关键次要研究终点。同时，这些研究均允许对照组在进展后，交叉接受免疫治疗。因此，后线免疫交叉治疗也会影响对照组mOS结果，对照组患者仍可从二线免疫治疗中获益。以KEYNOTE系列、CameL系列和RATIONALE系列III期研究[11-22]为例，最终统计的对照组交叉率如图所示，总体3项研究对照组的交叉率相当。图3 NSCLC 免疫治疗III期研究mOS与交叉率在对照组交叉率相当的情况下，一线使用卡瑞利珠单抗或帕博利珠单抗的获益更加明显。究其原因，主要是由于卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗联合化疗一线使用相较化疗，PFS2可以获得显著改善。在2020年WCLC大会上公布的CameL研究PFS2结果显示，卡瑞利珠单抗组PFS2为18.9个月（对照组12.5个月），结果表明一线使用卡瑞利珠单抗比二线使用获益更显著。KEYNOTE-189和407研究公布的PFS2结果也得出相同结论，即卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗应一线使用，患者生存获益更多。图4 CameL研究、KEYNOTE-189研究与KEYNOTE-407研究PFS2数据CameL研究对照组交叉率高达53%，卡瑞利珠单抗组仍取得显著OS获益，相较对照组延长达7.3个月，HR值为0.72(0.57-0.92)，显著降低死亡风险28%。CameL-sq研究对照组交叉率也高达56%，在如此高交叉率情况下，卡瑞利珠单抗组仍取得显著获益，相较对照组延长达11.9个月，HR值为0.57(0.44-0.74），显著降低死亡风险43%，充分体现了一线应用强效型PD-1卡瑞利珠单抗的更高生存获益。图5 CameL研究卡瑞利珠单抗一线治疗非鳞NSCLC 5年生存随访结果图6 CameL-sq研究卡瑞利珠单抗一线治疗鳞状NSCLC 5年生存随访结果不同的是，在对照组交叉率相当的情况下，一线应用替雷利珠单抗mOS的获益有限（mOS相较对照组仅提升1.3个月，HR值上限超过1）。究其原因，可能是对照组化疗的患者，在二线及后线应用替雷利珠单抗，患者获益更加显著。RATIONALE-303研究[23,24]提示，NSCLC患者二线及以上采用替雷利珠单抗治疗，mOS达17.2个月，明显高于其他免疫检查点抑制剂二线III期研究1年左右的mOS。图7 RATIONALE-304研究替雷利珠单抗一线治疗非鳞NSCLC 4年生存随访结果图8 RATIONALE-307研究替雷利珠单抗一线治疗鳞状NSCLC 4年生存随访结果图9 晚期NSCLC二线免疫治疗研究mOS数据RATIONALE-304研究中替雷利珠单抗联合化疗一线治疗mOS 21.6个月 vs 化疗20.1个月，对照组交叉IO治疗率52.3%（其中72.4%交叉接受了替雷利珠单抗治疗），可见一线使用替雷利珠单抗与二线及以上使用替雷利珠单抗，患者生存获益相当。替雷利珠单抗在中国也获批了二线单药治疗的适应症，且已纳入医保，为二线治疗带来更优选择。仅从临床数据上来看，替雷利珠单抗在二线使用，患者生存获益更加显著。特别值得注意的，CameL研究和RATIONALE-304研究的对照组交叉IO治疗率相当（53% vs 52%），两个研究对照组的mOS数值也是相近的（19.8个月vs 20.1个月），但两个研究试验组的mOS却有不小差异（CameL：27.1个月，RATIONALE-304：21.6个月）。一线应用卡瑞利珠单抗联合化疗，对照组无需对交叉治疗进行统计学矫正，试验组依然能够显著延长患者OS，充分展现了卡瑞利珠单抗一线使用的临床价值。同时5年生存随访数据显示，卡瑞利珠单抗一线使用，让近1/3的患者生存突破5年，给更多患者带来了“临床治愈”的希望。可见以PD-1为代表的免疫治疗为晚期NSCLC患者带来了生存获益，有多种临床可及的药物选择，如何排兵布阵是关键。卡瑞利珠单抗一线治疗让晚期驱动基因阴性NSCLC患者的mOS超过27个月，5年OS率近1/3，让更多患者生存期突破5年。卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗的PFS2的结果也提示，一线使用卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗，才能最大化OS获益。而RATIONALE系列研究结果提示，二线及以上应用替雷利珠单抗可以显著地延长患者生存。命悬一线PD-1×VEGF双抗最终能显著延长患者OS吗？接下来，我们就来一起从逻辑上讨论一下，PD-1×VEGF双抗，最终能否延长患者的OS？HARMONi-2研究[25]探索了在PD-L1阳性人群中，AK112 vs K药单药一线治疗的疗效和安全性。中期分析显示PFS显著改善，OS的HR值为0.777，申办方尚未公布OS的详细统计学分析结果。但我们从研究设计上来分析，试验组和对照组患者，一线治疗进展后，会发生什么样的治疗选择。试验组一线采用了AK112单药治疗，抗PD-1也抗VEGF，在进展后标准的二线治疗为含铂双药化疗；而对照组一线采用了K药单药治疗，仅抗了PD-1，进展之后，非鳞癌的标准二线治疗为含铂双药化疗+贝伐珠单抗，鳞癌的标准二线治疗为含铂双药化疗，非鳞癌和鳞癌在三线均可以采用安罗替尼单药抗血管治疗。可见，HARMONi-2研究中对照组患者在一线进展后的后线治疗中，多数都会接受抗血管治疗。最终试验组AK112一线治疗能否取得PFS2的显著获益，成为了决定OS成败的关键。图10 HARMONi-2试验设计方案再来看HARMONi-A[26]试验设计方案。EGFR突变阳性的患者，在接受TKI治疗失败后，随机分为两组，试验组采用AK112联合含铂双药化疗vs对照组含铂双药化疗。5月30日Summit Therapeutics宣布HARMONi-A研究达到PFS主要终点，但未达到OS终点且BLA申请受阻[27]，Summit股价应声下跌逾30%，康方生物跌幅逾10%。这些患者在进展之后会发生什么？试验组进展后，标准的治疗模式为多西他赛单药化疗，而对照组进展后，标准的治疗模式为抗血管（安罗替尼（国内）/雷莫芦单抗（国外））±多西他赛。再次可见，HARMONi-A研究中对照组患者在进展后的后线治疗中，多数都会接受抗血管治疗。最终试验组AK112治疗能否取得PFS2的显著获益，再次成为了决定OS成败的关键。图11 HARMONi-A试验设计方案如何印证这个逻辑有没有缺陷？我们再来看今年ASCO大会上新鲜公布的CAMPASS研究[28]试验设计和入组结果细节，管中窥豹一下。该研究入组的是PD-L1阳性患者，一线采用贝莫苏拜单抗联合安罗替尼 vs K药单药治疗，取得了显著的PFS改善。但从该研究的入组人群中，我们可以窥见这项研究中的精巧心思。入组患者中，超60%来自鳞状NSCLC，仅40%不到来自非鳞状NSCLC。我们知道NSCLC的流行病学中，非鳞癌占比70%~80%，而这项研究逆着流行病学来入组患者，其心可鉴！我们还是要从参与研究的患者进展之后的治疗来进一步思考这个巧思妙计。鳞癌的患者，试验组采用贝莫苏拜单抗+安罗替尼治疗后，进展后标准治疗模式为含铂双药化疗，而对照组采用K药单药治疗进展后，因为贝伐珠单抗在鳞癌并未有适应症，因此标准治疗仅为含铂双药化疗。这一下，鳞癌比例高了，PFS2就有可能做出来显著差异。同时从PFS的森林图中也可以发现，鳞癌患者获益显著，而非鳞癌患者从免疫联合抗血管治疗中获益十分有限。图12 CAMPASS研究试验设计方案图13 CAMPASS研究患者基线图14 CAMPASS研究PFS森林图有心栽花花不开，无心插柳柳成荫晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗在靶向和免疫疗法的双轮驱动下，取得了显著进展。从一代EGFR-TKI的横空出世，到三代TKI的OS突破，再到PD-1抑制剂带来的长期生存希望，每一次的进步都为患者带来了新的曙光。在“如何排兵布阵”以最大化患者生存获益的探索中，我们看到了卡瑞利珠单抗在中国晚期NSCLC一线治疗中的优异表现，也看到了替雷利珠单抗在二线及以上治疗中的独特价值。如今，PD-1×VEGF双抗的出现，无疑是肺癌治疗领域又一次大胆的尝试。它能否像三代EGFR-TKI那样，在一线治疗中带来OS的显著改善？或者如同某些联合方案，虽然PFS亮眼，但OS没有获益？从目前HARMONi系列研究和CAMPASS研究的设计和初步结果来看，能否在PFS2上取得决定性的突破，将成为PD-1×VEGF双抗最终能否挽救研究生命线的核心。PD-1×VEGF双抗究竟是机制上的“源头创新”，还是工程上的“手段改进”？是为患者提供了一种“全新的治疗选择”，还是“1+1=2”的简单叠加？这些问题的答案，最终将由严谨的III期临床研究结果来揭晓。我们拭目以待，期待这些“双抗”能像卡瑞利珠单抗一样真正为晚期NSCLC患者带来更多长期生存希望。参考文献:1.Fukuoka M et al., J Clin Oncol. 2011;29(21):2866-742.Han JY et al., J Clin Oncol. 2012;30(10):1122-83.Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010;11:121–84.Maemondo M et al., N Engl J Med. 2010;362(25):2380-8.5.Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13:239–46.6.Chen G et al., Ann Oncol. 2013;24(6):1615-22.7.YL Wu, C Zhou, CK Liam, et al. Ann Oncol, 2015, 26: 8.Shi YK, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2443-24509.Zhou, Qing et al. Cancer Cell, Volume 39, Issue 9, 1279 - 1291.e310.Hosomi et al. Thorac Cancer 202211.Zhou C, et al. 2019 WCLC, Oral presentation. OA04.03.12.Caicun Zhou, et al. 2024ELCC 61P13.Lu S, et al. 2020 ESMO, abstract 1263P14.Lu S, et al. 2022 ESMO IO 138P15.Gandhi L, et al. N Engl J Med. 2018;378(22):2078-2092. 16.Rodriguez-Abreu D, et al. 2020 ASCO, abstract 958217.Zhou C et al. 2021 ELCC 96O18.Zhou C, et al. 2020 ESMO, abstract LBA56. 19.Wang J, et al. 2020 ESMO, abstract 1264P.20.Z Wang, et al. 2024 ESMO 1323P21.A.Robinson et al. 2020 ELCC 97O22.Silvia Novello, et al., 2022ESMO, 974MO23.Zhou CC, et al. al.2021 AACR Oral CT03924.Fan Y, et al., 2021 WCLC P19.0125.Xiong et al. 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差异化创新的小分子药企都活得很好。亚盛医药、和黄医药、迪哲药业、和誉医药，这些小分子头部企业低调而有韧性，以硬核的产品开辟新天地。现在，顶级小分子Biotech的货架又上新了，6月23日，药捷安康加入18A药企行列，上市首日大涨78.7%。为何如此高光？你可以把药捷安康理解为实体瘤领域的亚盛医药。从药捷安康核心产品Tinengotinib，可以看到其原始创新能力和底气，这是全球首个进入注册临床阶段、旨在解决FGFR抑制剂耐药问题的胆管癌（CCA）在研药物；也是全球首个且唯一一个凭借同时抑制FGFR/JAK双通路、通过“谱系重塑”这一全球首创机制来攻克转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）耐药难题的临床阶段分子。药捷安康敢于将一款全新靶点组合的分子直接推进到覆盖多国的全球III期注册临床试验，尤其是在成本高昂、标准严苛的美国市场，这并非一次冒险的赌博，而是基于对产品全球竞争力的绝对信心。在成熟的小分子研发领域，针对耐药机制进行创新，技术壁垒极高，药捷安康把Tinengotinib的开发方向和安全性放到在全球顶尖的临床环境中探索和验证，从I期临床开始就选择与美国顶尖专家合作，不仅是科学上的必需，更是战略上的远见，终于奠定分子能够走出来的基础。  过去，许多China-only的数据在BD中会遭遇价值折扣，因为MNC对其在海外市场的适用性和可重复性存有疑虑 。药捷安康通过早期积累大量美国患者的临床数据（截至2023年9月，295名美国患者vs 55名中国患者），构建了一个无可辩驳的全球化数据包 。这从根本上改变未来BD谈判的格局，向潜在的合作伙伴证明，自己手中的不是一个区域性资产，而是一个拥有坚实全球数据的硬通货，其价值自然也应以全球标准来衡量 。优秀是会重复的，药捷安康在Tinengotinib验证过的原创能力和全球开发经验，还将应用于炎症及心脏代谢疾病的FIC或BIC小分子。01 一把解锁多重耐药的万能钥匙Tinengotinib的价值核心，在于其精巧的分子设计和对肿瘤耐药机制的深刻理解。它并非简单地追随已知靶点，而是从底层生物学机制出发，试图解决肿瘤治疗中最棘手的难题。FGFR抑制剂在治疗携带FGFR基因变异的肿瘤时效果显著，但获得性耐药几乎不可避免，其中FGFR激酶区的多克隆点突变是主要原因 。Tinengotinib的设计直击这一痛点。   2025年初发表于《肿瘤学年鉴》的一篇论文，通过共晶结构揭示了其奥秘 。与第一代FGFR抑制剂普遍拥有庞大的二甲氧基苯基部分不同，Tinengotinib的分子结构更为小巧，使其能以一种独特的方式嵌入FGFR2蛋白的结合口袋。它与FGFR2的铰链区形成了3个氢键，而上一代药物通常只有1-2个，这使其结合亲和力高出近两个数量级 。这种超强的结合力，使其能够有效抑制包括V564F、N549K在内的多种关键耐药突变，从而在第一代药物失效后依然保持高活性。   而在前列腺癌领域，Tinengotinib展现出逆转谱系重塑的潜力。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者在使用新型激素疗法（NHT）后，普遍会因“谱系可塑性”而耐药。癌细胞会从依赖雄激素信号的腺癌细胞“变形”为不依赖该通路的神经内分泌样细胞，导致NHT药物失效 。   如何逆转这一过程？2022年发表于《科学》（Science）的一项里程碑式研究指出，JAK/STAT和FGFR这两条信号通路的异常激活是驱动谱系可塑性的核心机制。Tinengotinib恰好能同时精准抑制FGFR和JAK这两个靶点，从理论上具备了将癌细胞重新“编程”回对NHT药物敏感状态的潜力 。药捷安康的临床前研究也证实，Tinengotinib能够恢复癌细胞的雄激素受体表达，使其对阿比特龙等药物重新敏感 。   除了直接作用于癌细胞，Tinengotinib还能调节复杂的肿瘤微环境（TME）。临床前数据显示，Tinengotinib能够调节TME，增强免疫疗法的疗效 。在与PD-L1抗体阿替利珠单抗联合治疗胆道癌（BTC）的临床试验中，ORR（客观缓解率）达到了25%，DCR（疾病控制率）为75% 。这表明，对于那些已经对免疫治疗产生耐药的患者，Tinengotinib或许能通过改善肿瘤微环境，重新激活免疫系统的攻击力，让“Tinengotinib + 免疫疗法”的组合拳发挥出“1+1>2”的效果。   这三大机制的背后，是药捷安康的“ACE”研发平台——即适应性（Adaptability）、全面性（Comprehensiveness）和扩展性（Extensibility） 。该平台确保了公司能够持续发现和开发具有临床差异化、高质量和多适应症扩展潜力的创新药物。02 解锁蓝海，从谱系重塑到靶免协同Tinengotinib的临床开发策略，展现了从点到面、步步为营的清晰逻辑。它首先抢占一个明确的滩头阵地，然后迅速向更广阔的蓝海市场发起冲击。它选择的第一个突破口是FGFR抑制剂治疗失败后的三线胆管癌。这是一个小而明确的临床缺口。胆管癌一线治疗为化疗联合免疫疗法，对于携带FGFR2融合/重排的患者（约占15%），二线可使用FGFR抑制剂 。然而，几乎所有患者最终都会产生耐药，此后便无标准治疗方案，预后极差 。   在既往接受过FGFR抑制剂治疗失败的胆管癌患者中，Tinengotinib单药治疗的客观缓解率（ORR）达到了30%，疾病控制率（DCR）高达93%，中位无进展生存期（PFS）为6.0个月 。这一系列在ESMO、ASCO GI等国际顶级学术会议上以口头报告形式发表的数据，为其赢得了全球学术界的认可 。   监管机构也投出了信任票。中国国家药监局（NMPA）授予其突破性治疗品种（BTD）认定，美国FDA和欧洲EMA也分别授予其孤儿药和快速通道（FTD）资格 。   更重要的是，在胆管癌这一“滩头阵地”的成功，为Tinengotinib的核心抗耐药机制提供了强有力的临床证据。这不仅有望使其成为该领域的首个三线标准疗法，更为其进军后续更广阔的市场铺平了道路，显著降低了后续开发的风险。在攻克胆管癌之后，Tinengotinib迅速转向了市场更为广阔的前列腺癌。目前，其联合新型激素疗法（NHT）治疗mCRPC的II期临床试验正在美国进行中 。其核心价值在于，作为唯一一个能同时精准作用于FGFR和JAK双靶点的成熟在研药物，它有望通过逆转“谱系重塑”来克服NHT耐药，从而延长阿比特龙或恩杂鲁胺等一线标准疗法的使用周期，为大量患者带来新的生存希望 。   在肝癌（HCC）领域，药捷安康选择与中国双抗领域的领军者康方生物强强联手 。当前，肝癌一线治疗的主流是“靶向+免疫”的联合用药 。药捷安康与康方的合作，旨在打造这一模式的“顶配版”。   康方生物的双特异性抗体（如卡度尼利单抗、依沃西单抗）已在头对头研究中展现出优于PD-1/L1单抗的潜力，被视为下一代免疫治疗的基石 。而Tinengotinib凭借其优异的疗效和更好的安全性（不良反应AE更小），有潜力成为优于现有标准靶向药乐伐替尼的选择 。这个“康康组合”的目标，是成为未来肝癌一线治疗的新标准。康方生物卓越的临床开发速度和质量，也无疑为Tinengotinib的开发按下了“加速键” 。乳腺癌是Tinengotinib瞄准的又一个巨大市场。在激素受体阳性（HR+）/HER2阴性的患者中，内分泌治疗耐药是一个巨大的挑战。Tinengotinib的单药治疗数据显示了令人鼓舞的疗效，在既往接受过大量治疗的患者中，ORR达到了50% 。尤其值得注意的是，在其中5名病情恶化、转化为更难治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）的患者中，ORR高达60% 。这再次印证了其作为一款多功能抗耐药工具的价值。如果未来公司能够在联合用药方面加快推进，进行POC验证，将会这一新领域开疆拓土 。03 长期创新能力，带来更多BD潜力产品一家顶尖Biotech的价值，不仅在于其旗舰产品，更在于其研发平台持续产出高价值资产的能力。除了Tinengotinib，药捷安康的后续管线中还有5款临床阶段产品和1款临床前产品，其中多款具备全球稀缺性和巨大的BD潜力 。   TT-01488：紧随LOXO-305的下一代BTK抑制剂TT-01488是一款非共价可逆的BTK抑制剂，直接对标礼来的重磅药物Pirtobrutinib（LOXO-305）。Pirtobrutinib通过克服第一代BTK抑制剂的耐药问题，迅速成为市场明星，预测销售峰值可达30亿美元 。TT-01488同样旨在解决C481S突变等耐药难题，其早期临床数据显示，在套细胞淋巴瘤（MCL）等患者亚组中，ORR高达100%（7/7），且对EGFR等激酶的高选择性预示着更好的安全性 。在一个已被验证的、价值数十亿美元的赛道中，一款具有BIC潜力的资产，无疑是血液瘤领域BD市场上的“硬通货”。   TT-00920：全球第二款进入临床的PDE9抑制剂这是另一款极具全球稀缺性的资产。作为全球第二款进入临床的PDE9抑制剂，TT-00920瞄准的是心力衰竭这一巨大且远未被满足的市场。PDE9抑制被认为是一条极具前景的新机制，可通过增强cGMP信号通路来改善心脏功能 。全球范围内，同类临床阶段资产屈指可数，第一款PDE9抑制剂的开发公司Cardurion Pharmaceuticals因其产品潜力而备受资本热捧 。这使得TT-00920成为大型药企布局心血管领域时不可多得的优质标的，近期也吸引了不少潜在合作伙伴的关注。   TT-01688：高活性、高选择性、低毒性的炎症新药TT-01688是一款高选择性的S1P1调节剂，旨在开拓广阔的炎症疾病（特异性皮炎、中重度溃疡性结肠炎）市场。通过高活性、高选择性的设计，该分子有望在提供疗效的同时，避免与S1P2、S1P3等其他亚型结合而产生的脱靶毒性，实现更好的安全性。在一个拥有巨大需求的市场中，一款具有更优异安全窗口的差异化产品，同样具备强大的竞争力和BD吸引力。在生物技术行业回归理性、强调真正创新的时代，药捷安康提供了一个清晰的价值主张。它不追逐短期热点，而是选择了一条更艰难但更坚实的道路：聚焦于“解决耐药”这一核心科学问题，并从第一天起就用全球化的标准来构建自己的核心竞争力。以Tinengotinib这一具备全球竞争力的后期资产为矛，直指近期商业化；以一系列高价值、高稀缺性的“BD友好型”后续管线为盾，构筑长期价值。这种“自主研发，全球开拓”的模式，正是中国Biotech走向世界的理想形态 。