Repotrectinib

点击上面“蓝字”关注我们！ 2026年一篇发表于《Journal of Hepatology》的权威综述，由Angela Lamarca、James J. Harding和Do Youn Oh三位国际胆道肿瘤领域专家共同撰写。文章系统梳理了胆道癌（BTC）系统治疗的最新进展，涵盖化疗免疫联合治疗的一线标准方案、以FGFR2融合、IDH1突变、HER2过表达为核心的精准靶向治疗，以及BRAF V600E、MSI-H/dMMR等泛瘤种靶点和新兴靶点（RAS、MTAP、MDM2、MET等）的研发动态。同时深入讨论了精准医学在BTC临床落地中面临的分子诊断标准化、组织样本不足、耐药机制、临床试验入组困难等关键挑战，并展望了未来个体化治疗的发展方向。 01  一线治疗格局：化疗免疫联合成为新标准  晚期BTC的一线标准治疗（SoC）已从传统的顺铂+吉西他滨（CisGem）方案，升级为化疗联合免疫检查点抑制剂（ICI）的联合方案。这一变革基于两项全球III期研究——TOPAZ-1（度伐利尤单抗+CisGem）和KEYNOTE-966（帕博利珠单抗+CisGem），两项研究均证实免疫联合化疗可显著改善总生存期（OS）。在TOPAZ-1的长期随访中，OS获益持续维持（HR 0.86）。此前，CisGem方案自ABC-02和BT-2研究起长期作为SoC；JCOG1113研究证实吉西他滨+S1非劣效于CisGem，提供了替代选择。在化疗优化方面，SWOG1815研究（CisGem+白蛋白紫杉醇）未显示OS获益（HR 0.93, p=0.53）；而KHBO1401-MITSUBA研究（CisGem+S1三药方案）显示出OS改善（中位OS 13.5个月, HR 0.79）。NUC1031（吉西他滨升级版）+顺铂的NuTide研究结果为阴性。在CisGem基础上联合靶向药物（厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、雷莫西尤单抗、merestinib）的随机研究均未改善OS，提示"全人群"设计策略的局限性。 02 FGFR2融合/重排：肝内胆管癌的核心靶点 FGFR2融合/重排主要见于肝内胆管癌（iCCA），发生率约10-15%，是目前BTC中最为成熟的精准治疗靶点之一。已获FDA和EMA批准的两个药物为：（1）佩米替尼：首个获批的FGFR抑制剂，FIGHT-202研究显示ORR 37%、中位PFS 7.0个月、中位OS 17.5个月。其一线对比CisGem的III期FIGHT-302研究因入组困难提前终止。（2）福巴替尼：不可逆泛FGFR抑制剂，FOENIX-CCA2研究显示ORR 42%、中位PFS 9.0个月、中位OS 21.7个月，且生活质量与疗效正相关。新一代药物方面，lirafugratinib（RLY-4008）作为高选择性FGFR2抑制剂，ReFocus研究显示ORR 47%、PFS 11.3个月、OS 22.8个月，提示更高选择性可能提升疗效并降低毒性。Tinengotinib（TT-00420）作为多激酶FGFR抑制剂，专为FGFR抑制剂耐药后患者设计，在既往FGFR抑制剂治疗后ORR为6.3-30%（FGFRi原发耐药的BTC患者ORR 6.3%；继发耐药的BTC患者ORR 30%），目前正进行III期FIRST-308随机对照研究。2026年8月6日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准替恩戈替尼上市。该适应症的获批是基于一项在中国开展的多中心、开放性、单臂、II期关键性临床试验。该项研究结果已发表在2026 ASCO。截至2025年12月27日，中位随访时间为12个月，在50例晚期胆管癌患者中，所有患者既往均接受过至少一线化疗及一种FGFR抑制剂治疗，根据盲态独立中心审查（BICR）评估显示：ORR为28.0%，其中14例患者达到确认的PR；中位DoR为8.5个月（95% CI：5.6~12.5个月）。DCR为82.0%。中位PFS为6.0个月（95% CI：4.4~8.3个月）。中位OS为20.7个月（95% CI：11.8~ NR）。 值得注意的是，FGFR抑制剂在其他类型变异（突变、扩增）中疗效有限，目前FGFR2抑制剂在融合/重排阴性胆管癌中仍属探索阶段。 03 IDH1突变：从单药到联合策略的探索 异柠檬酸脱氢酶（IDH）1-3基因编码的酶催化异柠檬酸氧化脱羧。IDH1突变在iCCA中发生率约13-20%，导致致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）累积，抑制组蛋白去甲基化，阻断细胞分化。Ivosidenib是FDA批准的IDH1突变胆管癌靶向药物，ClarIDHy研究证实其在化疗难治性IDH1突变胆管癌中显著改善PFS（中位PFS 2.7个月 vs 1.4个月, p<0.0001），最终OS分析显示获益趋势（中位OS 10.3个月 vs 7.5个月, HR 0.79）。耐药机制方面，已发现继发性IDH1耐药突变和致癌性IDH2突变可导致ivosidenib获得性耐药。此外，2-HG可抑制CD8+ T细胞功能、促进免疫逃逸，提示IDH1突变肿瘤具有独特的免疫微环境特征。当前多项联合策略正在探索中，包括ivosidenib联合纳武利尤单抗、ivosidenib联合PARP抑制剂（基于2-HG抑制同源重组修复的机制），以及双IDH1/2抑制剂LY3410738等新药研发。 04  HER2靶向治疗：胆道癌的新突破  HER2过表达/扩增主要见于肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC），是BTC精准治疗的重要靶点。Zanidatamab（双特异性抗HER2抗体）在HERIZON-BTC-01研究中表现亮眼：HER2高表达（IHC 3+）患者的ORR达41.3%、中位DOR 12.9个月、中位PFS 5.5个月。基于此结果已获FDA加速批准。一线对比SoC的III期HERIZON-BTC-302研究正在进行中。Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，抗体偶联药物）在DESTINY-PanTumor02研究中对HER2表达BTC显示抗肿瘤活性，一线对比SoC的DESTINY-BTC01 III期研究已启动。其他方案包括tucatinib+曲妥珠单抗（SGNTUC-019, ORR 80%）、pertuzumab+曲妥珠单抗（MyPathway）以及neratinib（针对HER2突变型BTC）。需注意，BTC中HER2检测尚无专属IHC评分标准，目前借用乳腺癌/胃癌评分体系，且IHC与NGS之间存在不一致性，标准化检测仍是亟待解决的问题。 05 泛瘤种靶点：小众但有效的治疗选择 多项泛瘤种靶点在BTC中也显示出治疗价值： BRAF V600E突变（约1-3%）：ROAR研究显示dabrafenib+trametinib的ORR为51%。 MSI-H/dMMR（约1-2%）：KEYNOTE-158研究支持pembrolizumab用于MSI-H/dMMR实体瘤，在BTC中ORR约40.9%。 RET融合（<1%）：LIBRETTO-001研究中selpercatinib在RET融合阳性肿瘤中ORR 43.9%，已获FDA/EMA批准。 NTRK融合（<1%）：entrectinib（ORR 57%）、larotrectinib（ORR 75%）、repotrectinib（ORR 62%）均已获批。 NRG1融合（<1%）：zenocutuzumab（HER2×HER3双特异性抗体）在NRG1融合阳性肿瘤中显示显著疗效，已获FDA批准用于泛瘤种适应症。 尽管这些靶点在BTC中发生率低，但对携带者而言意义重大，体现了"泛瘤种"精准治疗策略的价值。 06 新兴靶点：拓宽治疗边界 早期研发阶段的新兴靶点：（1）RAS突变：在BTC中发生率约5-10%，此前被认为是"不可成药"靶点。KRAS G12C抑制剂（sotorasib、adagrasib）在BTC中有个案报道；RAS-GTP抑制剂（如ASP3082）及PROTAC技术正在开发中。（2）MTAP缺失：约15%的BTC患者存在MTAP基因缺失（位于9p21，与CDKN2A/2B共缺失），导致PRMT5依赖性增加。MTA协同PRMT5抑制剂（AMG 193、MRTX1719、TNG456等）和MAT2A抑制剂（AG-270）正在早期临床试验中。（3）MDM2扩增：发生率约5-8%，通过抑制p53促癌。MDM2-p53拮抗剂brigimadlin在I期研究中12例患者中6例达PR，II期关键研究已完成入组。其他如navtemadlin、alrizomadlin也在I期评估中。（4）MET扩增：capmatinib和tepotinib有个案报道；MET-ADC（telisotuzumab adizutecan）在MET扩增BTC中ORR达50%（4/8）。（5）细胞表面分子：FAP、Claudin 18.2、TROP2、Nectin-4、CEACAM、PRAME等为抗体偶联药物（ADC）、细胞治疗、双特异性抗体和放射性配体提供了新方向。 07  精准医学落地的关键挑战 尽管靶向治疗快速扩展，BTC精准医学在临床实践中仍面临多重障碍： （1）分子诊断：HER2检测缺乏BTC专属评分标准，IHC与NGS一致性有限；多数靶点需NGS检测，但BTC诊断常依赖小活检，组织量不足导致约25%的样本NGG检测失败。ESMO指南推荐同时进行DNA和RNA杂交捕获测序以捕获基因融合，但临床实践中许多检测面板未覆盖MTAP等新兴靶点基因。液体活检（血液ctDNA、胆汁ctDNA）是有前景的替代方案，尤其血液ctDNA与组织检测一致性较高（尤其突变检测）。 （2）时间因素：随着一线生物标志物驱动试验的出现，分子检测周转时间至关重要，需要快速高效的NGS工作流程。 （3）生物学不确定性：共突变对预后的影响尚不明确，分子亚型（如FGFR2融合、HER2改变、IDH1突变）的自然病程定义不足，影响跨试验比较。 （4）临床试验入组困难：多项FGFR2融合相关的III期研究因入组困难提前终止，凸显了小比例患者群体的研究挑战和泛瘤种策略的潜在价值。（5）耐药机制：原发性耐药（部分患者虽有生物标志物但无获益）和继发性耐药均需深入研究，化疗和免疫治疗的预测性生物标志物也亟待开发。 总结与展望 精准医学已深刻改变了BTC这一传统难治性肿瘤的治疗格局。化疗免疫联合治疗确立为一线标准方案，FGFR2融合、IDH1突变和HER2过表达等可成药分子变异的识别使特定患者获得了有意义的临床获益。泛瘤种策略进一步拓宽了罕见亚群的治疗机会。然而，分子诊断标准化、组织可及性、肿瘤生物学异质性和耐药机制等核心挑战仍待解决。未来需要持续转化研究、优化生物标志物策略和创新临床试验设计（如伞形试验、篮子试验、维持治疗策略），以真正实现BTC个体化精准治疗的承诺。同时，液体活检技术的成熟、新一代靶向药物的研发、以及ADC和细胞治疗等新模式的引入，都将为BTC患者带来更多希望。 点击关注我，上学堂呦 版权声明：本平台旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。

甲状腺癌（Thyroid Cancer, TC）是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。近年来，随着分子病理学、二代测序（Next-Generation Sequencing, NSG）技术的进步，TC的治疗已从"一刀切"的手术治疗，迈入"基因分型指导、靶点优先"的精准治疗时代¹⁻²。本综述系统梳理TC的流行病学、2022 WHO分型、分子靶点分布、分层治疗策略与关键临床数据、创新药研发进展、医保可及性及未来展望。 1. 流行病学  TC是最常见的内分泌恶性肿瘤，也是青少年和年轻成人中最常见的癌症，诊断时中位年龄约为50岁，女性发病率是男性的3~4倍³。 全球趋势：在美国，TC发病率从1992年的6/10万上升至2015年的峰值14/10万以上，此后年龄调整后新发癌症率年均下降约1%，死亡率稳定在0.4~0.5/10万——这种"发病率升、死亡率稳"的现象主要归因于小型低风险甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma, PTC）的偶然发现和过度诊断³。 中国趋势：我国TC发病率快速攀升，2024年数据显示其发病率已升至第三位，仅次于肺癌和结直肠癌⁴。 预后分层：约95%患者病变局限于颈部，5年生存率超过98%；但发生远处转移者预后显著恶化⁵。其中未分化癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）虽然只占1%~2%，但5年生存率仅7%，是最凶险的亚型¹。 2. 2022 WHO分型与分子特征  第五版WHO内分泌与神经内分泌肿瘤分类以细胞起源为基础，将甲状腺肿瘤分为良性、低风险和恶性，并凸显分子特征在分类中的作用⁶。 2.1 滤泡细胞起源的恶性肿瘤（占95%）  亚型 分子特征 生物学行为 PTC（乳头状癌） BRAF-like：BRAF   V600E（约60%）、RAS、RET融合、NTRK融合 多数为BRAF样恶性肿瘤，预后较好 FTC（滤泡状癌） RAS-like：RAS突变、PAX8-PPARG融合 预后较好 OCA（嗜酸性细胞癌） 线粒体DNA和染色质调控基因改变（SETD2等） 独立类型 高级别分化型/低分化癌（DHGTC/PDTC） BRAF V600E或RAS驱动，伴TERT启动子、PIK3CA、TP53二次突变 介于DTC与ATC之间，5年OS 50~70% ATC（未分化癌） BRAF V600E（40%~70%）、TP53（50%~70%）、TERT（65%~75%） 最未分化，5年生存率仅7% 2.2 髓样癌（MTC） 起源于滤泡旁C细胞，占3%~5%，RET突变在散发MTC中约50%~65%，遗传性（MEN2综合征）为100%⁷。 💡关键警示：BRAF V600E + TERT启动子双突变可使死亡风险增加15倍，且易导致"碘难治"⁸。 3. 基因突变/靶点在各人群中的分布 TC的驱动基因具有显著的亚型特异性和人群差异：PTC ：BRAF V600E突变约60%（中国人群），RAS突变约10~20%，RET融合和NTRK融合合计约10~15%。中国人群RET融合阳性发生率约为6%⁷FTC ：RAS突变约40~50%，PAX8-PPARG融合约30~40%ATC：BRAF V600E 40~70%，TP53 50~70%，TERT启动子65~75%MTC ：RET突变在散发MTC中约50%，遗传型100%；中国RET突变MTC患者塞普替尼治疗ORR为57.7%⁹DHGTC/PDTC ：兼具BRAF/RAS（分化型特征）与TERT/TP53（间变特征）的中间突变负荷 临床启示：2026版ASCO指南明确要求，所有局部晚期/转移性TC患者启动系统治疗前必须常规完成NGS多基因检测，将生物标志物检测从"建议项目"升级为"治疗决策的直接依据"²。 4. 基于基因突变的分层治疗策略与关键临床数据  4.1 放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）  一线治疗：靶点阴性或未知 ：优先仑伐替尼（Lenvatinib, 乐伐替尼）（VEGFR/FGFR/RET等多靶点），基于SELECT试验³索拉非尼（Sorafenib, 索拉非尼） （VEGFR/BRAF等）为替代选择³安罗替尼（Anlotinib, 安罗替尼） （国产多靶点TKI）已获NMPA批准用于进展性RAIR-DTC³ 二线治疗： 一线MKI进展后，卡博替尼（Cabozantinib, 卡博替尼）为强推荐（COSMIC-311）³BRAF V600E阳性 ：达拉非尼（Dabrafenib, 达拉非尼）+ 曲美替尼（Trametinib, 曲美替尼）双靶方案，2026 ASCO指南为强推荐² 三线及以后：RET融合阳性 ：塞普替尼（Selpercatinib, 塞普替尼）（RET）、普拉替尼（Pralsetinib, 普拉替尼）（RET）NTRK融合阳性 ：拉罗替尼（Larotrectinib, 拉罗替尼）（NTRK）、恩曲替尼（Entrectinib, 恩曲替尼）（NTRK/ROS1）BRAF V600E阳性 ：达拉非尼+曲美替尼 4.2 髓样癌（MTC） 一线治疗：RET突变阳性 ：塞普替尼（1类首选）优于卡博替尼/凡德他尼（LIBRETTO-531）¹⁰ 既往卡博替尼/凡德他尼经治：普拉替尼（ARROW研究）¹¹ 二线治疗：卡博替尼、凡德他尼（国内可及性有限）；RET野生型或状态未知：安罗替尼（国产MKI） 4.3 未分化癌（ATC） ATC进展极快，需MDT综合治疗：BRAF V600E阳性 ：达拉非尼+曲美替尼 ± 免疫治疗（PD-1/PD-L1）²BRAF V600E阴性 ：仑伐替尼 + 免疫治疗NTRK/RET融合 ：对应特异性抑制剂 4.4 关键临床数据汇总表  研究名称 人群/亚型 治疗方案（靶点） ORR mPFS mOS 备注 SELECT RAIR-DTC一线 仑伐替尼（Lenvatinib, 乐伐替尼）（VEGFR/FGFR/RET/KIT/PDGFR） 64.8%（CR   1.5%+PR 63.2%） 18.3个月（vs 安慰剂3.6个月，HR=0.21） 数据截止时未达到（HR=0.73, P=0.10）；RPSFT校正后HR=0.62 392例随机2:1 DECISION RAIR-DTC一线 索拉非尼（Sorafenib, 索拉非尼）（VEGFR/RAF/PDGFR） 12.2%（均为PR） 10.8个月（vs 安慰剂5.8个月，HR=0.59） 主要分析时未达到（HR=0.80, P=0.14） 417例随机1:1 COSMIC-311 RAIR-DTC二线（VEGFR-TKI进展后） 卡博替尼（Cabozantinib, 卡博替尼）（VEGFR/MET/RET） 11.0%（vs 安慰剂0%，P=0.0003） 11.0个月（vs 安慰剂1.9个月，HR=0.22, P<0.0001） 因高交叉率未被推断为终点 ORR主要终点未达显著；258例随机2:1 LIBRETTO-001 RET融合TC经治 塞普替尼（Selpercatinib, 塞普替尼）（RET） 85.4% 27.4个月 未达到 中位随访30.4个月 LIBRETTO-001 RET融合TC初治 塞普替尼（RET） 95.8% 未达到 未达到 24个月PFS率87.3% LIBRETTO-001 RET突变MTC初治 塞普替尼（RET） 82.5% 未达到 未达到 n=143；3年PFS率75.2% LIBRETTO-001 RET突变MTC经治 塞普替尼（RET） 77.6% 41.4个月 未达到 n=152 LIBRETTO-531 RET突变MTC一线 塞普替尼（RET）vs 卡博替尼/凡德他尼 82% vs 44%（OR=6.0, P<0.0001） 未达到 vs 13.9个月（HR=0.20, P≤0.0001） 未达到 vs 未达到（2年OS 95.2%   vs 85.4%，HR=0.28, P<0.001） III期随机对照；291例2:1；更新随访数据（2024） ARROW RET突变MTC初治 普拉替尼（Pralsetinib, 普拉替尼）（RET） 77.4%（95%CI:65.0-87.1） 未达到 — n=62（可测量病灶） ARROW RET突变MTC经治（C/V治疗过） 普拉替尼（RET） 55.7%（95%CI:42.4-68.5） 25.8个月 — n=61 ARROW RET融合TC经治 普拉替尼（RET） 90.9% 25.4个月 — n=22 JAMA Oncol 2024 ATC BRAF V600E+ 维莫非尼（Vemurafenib, 维莫非尼）（BRAF）+考比替尼（Cobimetinib,  考比替尼）（MEK）+阿替利珠单抗（Atezolizumab, 阿替利珠单抗）（PD-L1） 50% 13.9个月 43.2个月（2年OS 67%） n=18；迄今ATC最长报道OS JAMA Oncol 2024 ATC RAS/NF1/2+ 考比替尼（MEK）+阿替利珠单抗（PD-L1） 14% 4.8个月 8.7个月 n=21 JAMA Oncol 2024 ATC 无上述突变 贝伐珠单抗（Bevacizumab, 贝伐珠单抗）（VEGF）+阿替利珠单抗（PD-L1） 33% 1.35个月 6.21个月 n=3 ASCO 2025 (Zafereo et al) ATC BRAF V600E+ 新辅助 达拉非尼（Dabrafenib, 达拉非尼）（BRAF）+曲美替尼（Trametinib,  曲美替尼）（MEK）+帕博利珠单抗（Pembrolizumab, 帕博利珠单抗）（PD-1） 影像学PR/CR 72% 13.9个月（2年PFS率36%） 20个月（2年OS率48%） 36例可评估；83%实现手术，R0/R1切除率97%，pCR率67% MD Anderson 真实世界 (2025) BRAF V600E+ TC一线 达拉非尼+曲美替尼（BRAF+MEK） 74.1% 19.6个月（HR=0.38   vs 安慰剂） — 真实世界研究；含14.8% ATC 注：ORR=客观缓解率；mPFS=中位无进展生存期；mOS=中位总生存期；"-"表示原文未报告具体数值 5. 创新药研发进展  甲状腺癌的创新药研发已从"多靶点TKI主导"全面过渡到"驱动基因选择性抑制 + 克服耐药 + 抗体偶联药物（ADC）+ 精准放射性核素"的多元化格局。本章严格聚焦甲状腺癌（包含乳头状癌[PTC]、滤泡状癌[FTC]、髓样癌[MTC]、低分化癌[PDTC]、未分化癌[ATC]）场景下的在研与新增适应症的创新药，按靶点/机制分述如下。 5.1 RET通路：国产高选择性抑制剂进入注册临床  RET是MTC（>50%患者）和PTC（10~20%）的核心驱动靶点。塞普替尼（Selpercatinib, 塞普替尼）（RET）和普拉替尼（Pralsetinib, 普拉替尼）（RET）的获批重塑了一线治疗格局，但获得性耐药（RET G810溶剂前沿突变、V804守门人突变）不可避免，推动新一代RET抑制剂研发。 5.1.1 BYS10（广州白云山制药总厂）—— 国产RET抑制剂领跑者  药物概况：BYS10是白云山制药总厂自主研发的高选择性RET小分子抑制剂，制剂规格25mg、100mg；对V804、G810等耐药突变仍保持活性，且对RET相对于KDR具有高选择性，旨在显著减少高血压、蛋白尿等多靶点TKI（MKI）常见不良反应。 关键临床数据（ASCO 2025, JCO 43:8601）：Ⅰ/Ⅱ 期首次人体研究，51例RET改变晚期实体瘤入组40 例可评估患者中，独立审查委员会（IRC）评估ORR 62.5%，DCR 85%细分甲状腺癌人群 ：RET 融合TC（n=6）：ORR 83.3%，DCR 100%RET 突变MTC（n=4）：ORR 50%，DCR 100%RET 融合NSCLC（n=30）：ORR 60%，DCR 80% 颅内活性：4例基线颅内病灶患者中1例颅内完全缓解（CR）200mg BID 和300mg BID队列ORR分别为66.7%和75% 安全性：绝大多数药物相关不良反应为1-2级；3-4级治疗相关不良事件（TRAE）>5%包括AST升高（25.5%）、ALT升高（13.7%）和高血压（9.8%） 监管进展²²：2025 年9月15日，CDE反馈同意BYS10未来采用Ⅱ期单臂临床试验申请上市，进入关键注册临床阶段 国内多中心Ⅰ/Ⅱ期临床进行中，Ⅱ期设5个队列，其中队列2为RET突变MTC，队列3为RET融合TC（需放射碘难治）¹² 全国多中心覆盖北京、上海、广州、长沙、杭州、武汉等20+城市¹⁷ 国内临床：是（关键注册临床阶段） 5.1.2 其他在研RET抑制剂 根据Frontiers in Endocrinology 2026综述²¹，针对RET耐药突变（G810系列等）的下一代RET抑制剂全球研发管线包括： 药物 研发方向 甲状腺癌临床阶段 TPX-0046 克服RET G810溶剂前沿突变 早期临床²¹ APS03118 克服RET耐药突变 临床前/早期临床²¹ Vepafestinib 克服RET/NTRK耐药突变 临床前/早期临床²¹ SY-5007（首药控股） 国产选择性RET抑制剂 针对甲状腺癌的临床研究推进中¹¹ 💡综述明确指出："在RET改变的甲状腺癌中，选择性RET抑制剂治疗后会出现RET G810系列溶剂前沿突变等耐药改变，这凸显了对下一代RET抑制剂的需求"²¹。BYS10凭借对G810/V804突变的活性²和CDE同意Ⅱ期单臂申请上市的监管突破²²，已成为该赛道最靠前的国产药物。 5.2 BRAF V600E通路：双靶获批新增适应症 + 国产新一代抑制剂  BRAF V600E突变发生于约60%的PTC和40~70%的ATC。 5.2.1 达拉非尼+曲美替尼（Dabrafenib+Trametinib, 达拉非尼+曲美替尼）获NMPA新增适应症  2026年6月，诺华泰菲乐®+迈吉宁®获NMPA批准新增适应症：用于BRAF V600E突变阳性、放射性碘难治或不适用、且VEGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）成人患者⁶。 关键Ⅲ期数据⁶： 中国研究中心主导、涵盖全球多国多中心的Ⅲ期临床试验 达拉非尼+曲美替尼组mPFS 12.8个月（vs 安慰剂3.7个月），延长9.1个月疾病进展或死亡风险降低62%ORR 57.4% （vs 安慰剂3.8%）OS 数据尚未成熟但已呈现获益趋势 未观察到新的安全性信号 这是BRAF V600E+ RAIR-DTC领域首个在中国获批的精准双靶方案，标志着该人群从"无药可用"到"高效低毒"的跨越。 5.2.2 RX608（苏州润新生物）—— 国产新一代BRAF V600E抑制剂  药物概况：RX608是润新生物自主研发的1类创新药，口服小分子BRAF V600E抑制剂，双重抑制BRAF V600和VEGFR激酶活性，具有抑制肿瘤生长和抗血管生成的双重机制¹³。对野生型BRAF选择性更高，旨在降低皮肤毒性等脱靶副作用⁸。 临床进展³¹⁸：2023 年12月获CDE批准开展临床试验，已在复旦大学附属中山医院完成首例患者给药¹³ 目前处于Ⅰ期临床（CTR20240545）甲状腺癌专项队列 ：针对BRAF V600E突变甲状腺癌（优先未分化甲状腺癌ATC），纳入≤2线治疗患者⁸开展地区 ：黑龙江、上海、浙江³ 适应症覆盖BRAF V600突变的ATC、NSCLC、黑色素瘤、结直肠癌、胰腺癌、肾癌、胆管癌等泛瘤种³ 国内临床：是（Ⅰ期，黑龙江/上海/浙江开展） 📌 RX608在ATC中设置优先入组队列⁸，对这类"5年生存率仅7%"的极凶险亚型具有重要意义——目前ATC的BRAF V600E+标准方案为达拉非尼+曲美替尼±免疫²¹，RX608作为国产新一代选择性抑制剂，未来有望提供"国产化、可能更低毒性"的替代选择。 5.3 NTRK融合：二代TRK抑制剂克服耐药 NTRK1/2/3融合发生于2~5%的DTC，在儿童TC中比例高达15%。拉罗替尼（Larotrastinib, 拉罗替尼）（NTRK）和恩曲替尼（Entrectinib, 恩曲替尼）（NTRK/ROS1）已获FDA批准并纳入2024年国家医保目录。获得性耐药（NTRK1 G595R、NTRK3 G623R守门人突变）推动二代TRK抑制剂研发²¹：TPX-0046、Repotrectinib（TPX-0005） ：针对NTRK耐药突变的下一代抑制剂，临床前/早期临床数据显示对溶剂前沿突变有潜在活性 综述明确指出："RET或NTRK抑制剂耐药突变（包括溶剂前沿改变）的下一代抑制剂如TPX-0046、SY-5007、APS03118、vepafestinib、repotrectinib正在开发中"²¹ 5.4 TROP2 ADC：首个在甲状腺癌中系统推进的ADC模态  TROP2在经典型PTC和PTC来源ATC中高表达（ATC中表达率50~65%，PTC来源型高达95%，鳞状分化型100%阳性），但在FTC和MTC中基本不表达¹⁴。这决定了TROP2 ADC主要用于DTC和ATC。 5.4.1 戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan, 戈沙妥珠单抗）（TROP2）  SETHY试验（NCT06235216）⁴¹⁴：全球首个在甲状腺癌中评估ADC药物的临床试验 西班牙10家医院开展的多中心、开放标签、两队列、单臂Ⅱ期研究队列1 ：RAIR-DTC（放射性碘难治分化型甲状腺癌）队列2 ：ATC（间变性甲状腺癌） 给药方案：10 mg/kg D1/D8 q3w 主要终点：ORR 时间跨度：2024年9月13日~2027年12月⁴ 5.4.2 芦康沙妥珠单抗（SKB264 / Sac-TMT）（TROP2）  浙江省人民医院Ⅱ期探索性研究⁹： 评价芦康沙妥珠单抗联合或不联合替雷利珠单抗（Tislelizumab, 替雷利珠单抗）（抗PD-1）治疗晚期甲状腺癌的Ⅱ期研究初步结果（ATC队列） ： 部分初诊不可手术的ATC患者，经治疗后肿瘤明显缩小，成功转化为可手术状态并实现病理完全缓解（pCR） 既往BRAF阳性且标准治疗失败的患者同样展现积极抗肿瘤活性突破TROP2表达限制 ：部分患者TROP2表达阴性仍可从治疗中获益 特点：起效快、缓解深、可转化、潜在人群覆盖广 由浙江省人民医院头颈外科（学科带头人葛明华教授）领衔⁹ 国内临床：是（浙江省人民医院Ⅱ期进行中） 💡 SKB264的ATC数据初步显示了"ADC + IO"模式在极凶险亚型中的转化手术潜力——这是甲状腺癌治疗理念的重要革新。 5.5 放射性核素治疗：FAP靶向与α核素新模态  5.5.1 ¹⁷⁷Lu-EB-FAPI（LNC1004）治疗mRAIR-TC  厦门大学附属第一医院陈皓鋆团队⁵： 经典3+3剂量递增Ⅰ期研究，治疗TKI进展后的转移性RAIR-TC 纳入标准：病理确诊mTC（DTC/MTC/ATC），TKI治疗后进展，⁶⁸Ga-FAPI      PET/CT显示肿瘤显著浓聚（>50%病灶SUVmax≥10）12 例患者入组（8男4女），接受2.22~4.80 GBq/周期治疗，每6周1周期 主要终点：安全性、MTD；次要终点：剂量学参数、初步疗效 发表于Clinical Cancer Research⁵ 5.5.2 ¹⁷⁷Lu-CTR-FAPI多中心Ⅰ期  中国医学科学院肿瘤医院头颈外科¹⁰：研究二：¹⁷⁷Lu-CTR-FAPI治疗转移性甲状腺癌——多中心开放标签单臂Ⅰ期临床研究 基本条件：病理确诊TC（含RAIR-DTC、MTC等）；存在远处转移且疾病进展；⁶⁸Ga-CTR-FAPI PET-CT高摄取 开放招募时间：2025年8月-2027年8月 获益：受试者可能通过核素治疗达到控制肿瘤或病灶缩小 风险：乏力、口干、恶心、贫血、血小板下降、白细胞下降等¹⁰ 5.5.3 ²¹¹At（砹-211）α核素治疗DTC  日本大阪大学Watabe教授团队²⁵：²¹¹At-NaAt （⁶⁸Ga-FAPI      PET/CT显示肿瘤显著浓聚）用于难治性DTC的Ⅰ期临床试验 临床前K1-NIS异种移植模型显示：²¹¹At摄取呈剂量依赖性，有效延长生存期 目前正开展Ⅰ期临床评估安全性和初步疗效²⁵ 中国进展¹⁵：上海核元生物与华西医院和四川大学合作开展²¹¹At标记药物临床研究；²¹¹At全球临床研究以Ⅰ期为主，探索甲状腺癌、前列腺癌、神经母细胞瘤等难治肿瘤 ²¹¹At的优势¹⁵： 半衰期7.2小时，适合门诊治疗模式α 粒子射程仅3个细胞直径（~20μm），DNA双链断裂难以修复 衰变子核Bi-207活度仅为At-211的1/60000，不产生复杂放射性子体 与碘化学性质相似，可借鉴放射性碘标记技术 国内临床：¹⁷⁷Lu-FAPI类在多家中心开展；²¹¹At尚处早期临床/临床前 5.6 研发进展全景表（聚焦甲状腺癌）  药物/方案 企业/机构 靶点/机制 主要TC适应症 研究阶段 国内临床 已知TC疗效数据 BYS10 广州白云山 RET（选择性，克服V804/G810） RET融合TC、RET突变MTC Ⅰ/Ⅱ期（CDE同意Ⅱ期单臂申请上市） 是（全国多中心） RET融合TC ORR 83.3%/DCR   100%；RET突变MTC ORR 50%/DCR   100%⁷²² 达拉非尼+曲美替尼 诺华 BRAF+MEK BRAF V600E+ RAIR-DTC 2026年6月获NMPA新增适应症 是 Ⅲ期：mPFS 12.8个月（vs 3.7个月），ORR 57.4%（vs 3.8%），疾病进展风险↓62%⁶ RX608 苏州润新生物 BRAF V600E（+VEGFR） BRAF V600E+ ATC优先 Ⅰ期 是（黑龙江/上海/浙江） 早期临床，ATC优先入组队列⁸ 戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan） 吉利德 TROP2（ADC） RAIR-DTC、ATC Ⅱ期（SETHY,   NCT06235216） 否（西班牙10家医院） 进行中，2027年12月完成⁴ 芦康沙妥珠单抗（SKB264） 科伦博泰/默沙东 TROP2（ADC） ATC（联合替雷利珠单抗） Ⅱ期探索性研究 是（浙江省人民医院） ATC初步：肿瘤缩小、转化手术、pCR⁹ ¹⁷⁷Lu-EB-FAPI（LNC1004） 厦大附一陈皓鋆团队 FAP（放射性核素） mRAIR-TC（TKI进展后） Ⅰ期（3+3剂量递增） 是 12例入组，安全性/初步疗效评估⁵ ¹⁷⁷Lu-CTR-FAPI 中国医学科学院肿瘤医院 FAP（放射性核素） 转移性TC（RAIR-DTC、MTC等） Ⅰ期（多中心开放标签单臂） 是（2025年8月-2027年8月招募） 进行中¹⁰ ²¹¹At-NaAt 大阪大学（日本） NIS（α核素） 难治性DTC Ⅰ期 否 临床前K1-NIS模型有效，Ⅰ期进行中²⁵ TPX-0046 —— RET（克服G810） RET耐药突变TC 早期临床 否 临床前/早期临床²¹ Repotrectinib（TPX-0005） —— NTRK/ROS1（克服守门人突变） NTRK耐药融合TC 早期临床 否 临床前/早期临床²¹ SY-5007 首药控股 RET（选择性） RET突变TC 临床研究推进中 是 进行中¹¹ 5.7 关键观察与趋势  1. 国产RET抑制剂进入"收获前夜"：BYS10凭借对G810/V804耐药突变的强效抑制和优秀的早期临床数据（RET融合TC ORR 83.3%），已获CDE同意按Ⅱ期单臂申请上市²²，意味着可能通过"附条件批准"通道加速上市——这将是中国首个获批的国产高选择性RET抑制剂，对RET+ MTC和RET融合PTC患者意义重大。 2. BRAF V600E+ RAIR-DTC的"精准双靶时代"：2026年6月达拉非尼+曲美替尼获NMPA新增适应症⁶，是基于中国主导的全球多中心Ⅲ期试验，ORR 57.4%的数据进一步夯实了该方案的循证基础。RX608作为国产新一代选择性BRAF V600E抑制剂，在ATC中设置优先入组队列⁸，未来有望提供"国产化、可能更低毒性"的替代选择。 3. ADC药物在TC中实现"从0到1"突破：戈沙妥珠单抗的SETHY试验是全球首个在TC中系统推进的ADC临床试验⁴；而芦康沙妥珠单抗在浙江省人民医院的Ⅱ期研究中，部分ATC患者经治疗后肿瘤缩小并转化为可手术状态、实现pCR⁹——这是ATC治疗理念的重要革新，为这一"最凶险亚型"提供了全新的治愈性可能。 4. 放射性核素治疗走向"精准靶向"：从传统放射性碘（依赖NIS）扩展到FAP靶向（¹⁷⁷Lu-EB-FAPI⁵、¹⁷⁷Lu-CTR-FAPI¹⁰），乃至α粒子发射体²¹¹At²⁵——为RAI难治患者提供了"绕开NIS"的核素治疗新路径。中国医学科学院肿瘤医院的¹⁷⁷Lu-CTR-FAPI多中心Ⅰ期已于2025年8月启动招募，为期2年¹⁰。 5. "克服耐药"是核心命题：Frontiers in Endocrinology 2026综述明确将"针对耐药突变的下一代抑制剂开发"列为甲状腺癌未来治疗的首要方向²¹。RET通路的G810/V804突变（BYS10、TPX-0046等）和NTRK通路的G595R/G623R守门人突变（Repotrectinib等），构成了创新药研发最活跃的赛道。 6. 动态分子再评估成为必然：综述强调"在疾病进展时进行动态分子再评估，以识别获得性耐药机制，并指导后续的靶向治疗或临床试验入组"²¹——这意味着基因检测将从"诊断时一次"延伸到"进展时再次"，为创新药的序贯使用提供科学基础。 ⚠️重要提示：上述创新药中，仅达拉非尼+曲美替尼（2026年6月新增BRAF V600E+ RAIR-DTC适应症）⁶已在国内正式获批并可及；塞普替尼、普拉替尼已纳入2026年医保¹。BYS10已进入关键注册临床²²，RX608、芦康沙妥珠单抗、¹⁷⁷Lu-FAPI类等仍处于临床试验阶段，患者需通过正规临床试验渠道入组（可通过CDE官网chinadrugtrials.org.cn查询）。具体可及性以NMPA最新公告和CDE临床登记信息为准。 6. 医保准入情况  基于现有公开资料，TC主要靶向药物的医保状态如下： 药物（靶点） 国内获批 医保情况 索拉非尼（Sorafenib, 索拉非尼）（VEGFR/BRAF） 是 已纳入国家医保目录 仑伐替尼（Lenvatinib, 乐伐替尼）（多靶点TKI） 是 国内已获批但未纳入国家医保目录，患者自费压力较大 安罗替尼（Anlotinib, 安罗替尼）（多靶点TKI） 是（RAIR-DTC） 国产创新药，医保覆盖情况需参考2025年后最新谈判结果 塞普替尼（Selpercatinib, 塞普替尼）（RET） 是 2025版国家医保目录收录，2026年1月1日起全国执行 普拉替尼（Pralsetinib, 普拉替尼）（RET） 是 从2026年1月1日起正式进入国家医保目录，适用于RET突变型MTC 卡博替尼（Cabozantinib, 卡博替尼）（VEGFR/MET/RET） 国内已获批 主要用于MTC，医保状态需查最新政策 达拉非尼+曲美替尼（BRAF+MEK） 是 用于BRAF V600E突变ATC/DTC，医保报销需参照具体适应症 凡德他尼（Vandetanib, 凡德他尼）（VEGFR/RET） 国内未获批 未在国内上市 注：以上医保信息综合自2025~2026年公开资料¹⁶⁻¹⁷，具体报销比例与适应症限制以各地最新医保政策为准。 关键突破：塞普替尼纳入2025版国家医保目录并于2026年正式落地执行，意味着RET融合阳性TC和RET突变MTC患者在符合医保适应症条件下可享受报销，"天价药"壁垒被打破¹⁶。 7. 未来治疗展望 "基因检测先行、精准靶向优先"成为核心原则 ：2026 ASCO指南确立了对NTRK、RET、BRAF V600E等驱动基因突变患者，精准靶向药物优先于MKI使用的决策框架²BRAF V600E突变ATC的"靶向+免疫"新辅助模式 ：MD Anderson研究显示手术转化率从5%提升至74%，OS从13个月延至21个月¹²，有望成为新标准RET抑制剂耐药机制探索 ：一代RET抑制剂（塞普替尼、普拉替尼）耐药后，G810S等溶剂前沿突变成为突破口，国产TY-1091等新一代RET抑制剂专门设计克服此类耐药¹⁴双免疫联合（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）在侵袭性TC中的探索 ：虽然主要终点未达成，但在ATC队列中ORR达30%，为后线治疗提供新思路⁵国产创新药崛起 ：白云山BYS10、同源康TY-1091、润新RX608等标志着中国在TC精准治疗领域的研发实力进入国际梯队¹³⁻¹⁵全程管理新理念 ：从早期手术规范治疗，到晚期分子分型优选高选择性抑制剂，再到进展后基于耐药机制的个体化后续治疗，全周期管理成为临床核心原则¹⁶ 8. 参考文献 Baloch ZN, et al. Overview of the 2022 WHO Classification of      Thyroid Neoplasms. Endocrine Pathology. 2022. DOI:      10.1007/S12022-022-09707-3. 李大鹏. 2026 ASCO指南革新甲状腺癌诊疗逻辑，精准基因检测驱动规范化靶向治疗.      2026.Hegedüs L, Wirth L, Tuttle RM. Management of Differentiated      Thyroid Cancer. New England Journal of Medicine. 2025. 杨晟, 等. 首个双靶一线治疗BRAF突变甲状腺癌中国真实数据. ESMO 2025年会报告. 2025.Sehgal S, Cabanillas ME, et al. Mutation-directed targeted      therapy plus immunotherapy in anaplastic thyroid cancer. JAMA Oncology.      2024. 张立坤, 刘书佚, 刘志艳.      2022年WHO甲状腺肿瘤分类. 上海交通大学医学院附属第六人民医院病理科. 2024. 网易医学. 全球首个RET抑制剂，塞普替尼为RET融合阳性甲状腺癌患者带来新希望. 2023. 好大夫在线. 甲状腺癌是"懒癌"吗？2026最新指南教你"基因密码". 2026.CCMTV 肿瘤频道. RET变异甲状腺癌：靶向治疗时代的全程管理新格局. 2026.Hadoux J, et al. Selpercatinib versus physician's choice of      cabozantinib or vandetanib in RET-mutant medullary thyroid cancer. New      England Journal of Medicine. 2023. 甲状腺髓样癌靶向治疗的研究进展. 塞尔帕替尼与普拉西替尼ARROW临床研究数据.Zafereo M, et al. Pre-surgical pembrolizumab plus dabrafenib      and trametinib in BRAF V600E-mutated anaplastic thyroid cancer. ASCO 2025 年会报告. MD Anderson Cancer Center. 2025. 广州白云山医药集团. BYS10片进入关键注册临床试验公告. 2025. 浙江同源康医药. TY-1091产品概述. 选择性下一代RET抑制剂Ⅰ/Ⅱ期临床. 苏州润新生物. RX608片治疗BRAF V600突变实体瘤期临床试验. 2026.CCMTV. 2025 版国家医保目录正式将塞普替尼纳入. 2026年1月1日起执行. 甲状腺癌靶向药物医保情况综述. 2025-2026.