Repotrectinib

ROS1 突变的基本概念​ROS1（C-ros 原癌基因 1）是一种受体酪氨酸激酶（RTK），其基因融合（如 CD74-ROS1、EZR-ROS1 等）是非小细胞肺癌（NSCLC）​的罕见驱动突变（发生率约 1%~2%），但具有独特的临床特征：多见于年轻（≤50 岁）、不吸烟或轻度吸烟的腺癌患者，且常与 EGFR、ALK 等常见突变互斥。ROS1 融合会持续激活下游 PI3K/AKT、MAPK 信号通路，驱动肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。针对 ROS1 突变的肺癌，采用靶向治疗，效果远优于传统化疗。一线治疗药物（初始治疗首选）一线药物主要用于 ROS1 突变肺癌患者的首次靶向治疗，特点是疗效明确、临床应用广泛。孟加拉伊斯塔 克唑替尼克唑替尼（Crizotinib）是首个获批用于 ROS1 突变的靶向药，也是临床经典选择。客观缓解率（ORR）约 72%，中位无进展生存期（PFS）约 19.2 个月，能有效控制肿瘤进展。缺点是血脑屏障穿透能力较弱，对合并脑转移的患者效果有限。与新一代 ROS1 靶向药（如瑞普替尼、他雷替尼）相比，克唑替尼的优势在于：​医保覆盖​：已纳入国家医保，价格更低；​安全性​：副作用多为轻至中度，患者耐受性好；​临床经验丰富​：上市时间长，医生对其疗效和副作用更熟悉。其局限在于：​疗效略低​：新一代 ROS1 靶向药（如瑞普替尼）的客观缓解率（ORR）更高（79% 以上），中位无进展生存期（PFS）更长（26 个月以上）；​入脑效果差​：克唑替尼穿透血脑屏障的能力较弱，对脑转移的控制效果不如新一代药物（如恩曲替尼、瑞普替尼）；​耐药时间早​：约 30%-40% 的患者会在 12-18 个月内出现耐药，而新一代药物的耐药时间更晚（如瑞普替尼的中位 PFS 约 26 个月）。克唑替尼是 ROS1 阳性 NSCLC 一线治疗的重要选择，尤其适合未发生脑转移、经济压力较大的患者。其疗效显著，副作用可控，且已纳入医保，减轻了患者的经济负担。孟加拉珠峰 赛瑞替尼塞瑞替尼（Ceritinib）最初获批用于 ALK 突变肺癌，后因对 ROS1 融合的抑制活性被证实，拓展用于 ROS1 突变肺癌治疗，目前主要定位为：一线治疗选择：可作为 ROS1 突变初治患者的靶向药物，尤其适合疑似或已确诊脑转移的患者。克唑替尼耐药 / 不耐受后的替代方案：对于使用克唑替尼后出现疾病进展（尤其是脑转移进展）或无法耐受副作用的患者，塞瑞替尼是重要的后线选择之一。塞瑞替尼客观缓解率（ORR）约为 62%，中位无进展生存期（PFS）约 16.6 个月，能有效控制全身肿瘤病灶生长。血脑屏障穿透能力显著优于克唑替尼，对颅内转移病灶的客观缓解率约为 35%-50%，可有效延缓脑转移进展，改善患者神经系统症状。赛瑞替尼作为第二代 ROS1/ALK 双靶点 TKI，为 ROS1 阳性 NSCLC 患者提供了口服、便捷的治疗选择，尤其适合初治患者​（一线治疗 ORR 约 62%，PFS 约 19.3 个月）和经克唑替尼治疗后进展的患者​（二线治疗 ORR 约 35%，PFS 约 8.5 个月）。目前未纳入医保，但其高选择性​（避免抑制其他激酶）和强颅内活性​（控制脑转移）的特点，使其成为 ROS1 突变肺癌的备选方案。二线治疗药物老挝卢修斯 恩曲替尼恩曲替尼是一款多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对 ROS1、NTRK1/2/3 等靶点均有抑制活性，核心优势在于广谱靶点覆盖和强效颅内控制，尤其适合合并脑转移或需兼顾其他潜在靶点（如 NTRK）的患者。全身疗效稳定：在关键临床研究（如 STARTRK-2）中，恩曲替尼治疗 ROS1 突变患者的客观缓解率（ORR）约 67%，中位无进展生存期（PFS）达 16.5 个月，部分患者缓解持续时间（DoR）可超过 2 年，长期控制效果显著。颅内疗效突出：这是恩曲替尼的核心竞争力。其血脑屏障穿透能力强，对基线存在脑转移的患者，颅内客观缓解率（iORR）约 55%，中位颅内无进展生存期（iPFS）达 12 个月，能有效缩小或稳定脑部病灶，降低脑转移相关症状（如头痛、神经功能异常）的发生风险。恩曲替尼已纳入国家医保目录（乙类）​，限以下人群使用：1、ROS1 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者；2、NTRK 融合基因阳性的晚期实体瘤患者（如结直肠癌、乳腺癌等）。恩曲替尼作为第二代 ROS1/NTRK 双靶点 TKI，为 ROS1 阳性 NSCLC 患者提供了口服、便捷的治疗选择，尤其适合脑转移患者​（颅内活性强）。孟加拉珠峰 洛拉替尼洛拉替尼最初获批用于 ALK 突变肺癌，后因对 ROS1（如 G2032R、D2033N） 耐药突变的强效抑制活性，成为 ROS1 突变肺癌治疗的关键后线药物初治患者（一线治疗）​​​客观缓解率（ORR）​​：约 62%​​（95% CI: 45%~77%），其中 1 例完全缓解（CR）​，​19 例部分缓解（PR）​；​疾病控制率（DCR）​​：高达 81%​​（几乎所有患者肿瘤均得到控制）；​无进展生存期（PFS）​​：中位 PFS 约 19.3 个月​（随访 24 个月时，约 35% 患者仍未进展）；​颅内活性​：基线有脑转移的患者（占比约 30%），​颅内 ORR 约 50%​​（CR 率约 10%），有效控制脑转移进展。​2. 经治患者（二线及以上治疗）​​​客观缓解率（ORR）​​：约 35%​​（主要为部分缓解）；​疾病控制率（DCR）​​：约 70%​；​无进展生存期（PFS）​​：中位 PFS 约 8.5 个月​（12 个月 PFS 率约 30%）；​颅内活性​：基线有脑转移的患者，​颅内 ORR 约 50%​​（与初治患者相似）。一线 TKI 耐药后的首选：当患者使用克唑替尼、塞瑞替尼等一线药物出现耐药（尤其是常见的 G2032R、D2033N 耐药突变）时，洛拉替尼是核心治疗选择。耐药后脑转移的 “克星”：即使一线药物治疗后出现新的脑转移病灶，洛拉替尼仍能有效穿透血脑屏障，控制颅内肿瘤进展。老挝卢修斯 瑞普替尼瑞普替尼当前针对 ROS1 突变肺癌的新一代强效靶向药，核心优势是对一线药物耐药的关键突变（尤其是 G2032R）抑制活性极强，同时对初治患者也有优异疗效，是兼顾 “初治” 与 “多线耐药” 场景的潜力药物。1. 初治患者（一线治疗）​​​客观缓解率（ORR）​​：约 79%​​（95% CI: 68%-87%），其中 10%​达到完全缓解（CR），​69%​达到部分缓解（PR）；​疾病控制率（DCR）​​：高达 95%​​（几乎所有患者肿瘤均得到控制）；​无进展生存期（PFS）​​：中位 PFS 约 35.7 个月​（近 3 年），18 个月 PFS 率约 70%​；​颅内活性​：基线有脑转移的患者（占比约 40%），​颅内 ORR 约 89%​​（CR 率约 10%），中位颅内 PFS 达 35.7 个月，能有效延迟或阻止脑转移进展。​2. 经治患者（二线及以上治疗）​​​客观缓解率（ORR）​​：约 38%​​（主要为部分缓解）；​疾病控制率（DCR）​​：约 70%​；​无进展生存期（PFS）​​：中位 PFS 约 9.0 个月；​颅内活性​：基线有脑转移的患者，​颅内 ORR 约 75%​​（与初治患者相似）；​对 G2032R 突变的疗效​：在 ROS1-TKI 经治且伴有 G2032R 耐药突变患者中，ORR 可达 59%​，显著优于传统 ROS1-TKI（如克唑替尼）。瑞普替尼已纳入国家医保目录（乙类）​，限以下人群使用：1、ROS1 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者；2、NTRK 融合基因阳性的晚期实体瘤患者（如结直肠癌、乳腺癌等）。当患者经克唑替尼、塞瑞替尼、恩曲替尼、洛拉替尼等多线靶向治疗后出现耐药（尤其是携带 G2032R、D2033N 等难治性突变），瑞普替尼是目前抑制活性最强的药物之一。血脑屏障穿透能力较强，对初治或耐药后的脑转移病灶均有明确控制效果，可改善颅内进展相关症状。他雷替尼是中国自主研发的新一代 ROS1/NTRK 双靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）​，由葆元生物医药科技（杭州）有限公司研发（后转让给信达生物），2024 年 12 月首次获批用于经 ROS1-TKI 治疗后进展的 ROS1 阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，2025 年 1 月新增一线治疗适应症（未经 ROS1-TKI 治疗的局部晚期或转移性 ROS1 阳性 NSCLC 成人患者）。1. 初治患者（一线治疗）​​​客观缓解率（ORR）​​：高达 88.8%​​（95% CI: 81.6%-93.7%），其中完全缓解（CR）率约 10%​，​部分缓解（PR）率约 78.8%​；疾病控制率（DCR）​​：接近 100%​​（仅 1 例患者疾病进展）；​无进展生存期（PFS）​​：中位 PFS 达 45.6 个月​（近 3 年半），12 个月 PFS 率约 85%​；​颅内活性​：基线有脑转移的患者（占比约 35%），​颅内 ORR 达 87.5%​​（CR 率约 12.5%），中位颅内 PFS 达 35.7 个月，能有效延迟或阻止脑转移进展。​2. 经治患者（二线及以上治疗）​​​客观缓解率（ORR）​​：约 55.8%​​（主要为部分缓解）；​疾病控制率（DCR）​​：约 90%​；​无进展生存期（PFS）​​：中位 PFS 约 9.7 个月；​颅内活性​：基线有脑转移的患者，​颅内 ORR 达 73.3%​​（与初治患者相似）；​对 G2032R 突变的疗效​：在 ROS1-TKI 经治且伴有 G2032R 耐药突变患者中，ORR 可达 66.7%​，显著优于传统 ROS1-TKI（如克唑替尼）。他雷替尼作为新一代 ROS1/NTRK 双靶点 TKI，为 ROS1 阳性 NSCLC 患者提供了口服、便捷的治疗选择，尤其适合脑转移患者​（颅内活性强）和经克唑替尼耐药患者​（对 G2032R 突变有效）。其卓越的疗效​（一线 mPFS 达 45.6 个月）和良好的安全性​（副作用多为 1-2 级），使其成为 ROS1 突变肺癌的一线首选药物。正在研发 / 近期获批的 ROS1 突变肺癌靶向药物一；Zidesamtinib（暂译：齐德替尼）：临床后期（2025 WCLC 公布关键数据）- 初治患者：ORR 89%（含 9 例 CR），颅内 ORR 83%，12 个月 DoR 率 96%- 经治患者（含多线 TKI 治疗）：ORR 44%- G2032R 突变患者：ORR 54%-83%（依治疗线数），颅内 ORR 48%-85%- 安全性：3 级以上不良反应发生率低（外周水肿 0.7%、乏力 0.7%），治疗终止率仅 2% -适用患者：1. 覆盖初治 / 经治 / 耐药（G2032R）/ 脑转移全人群2. 颅内控制效果突出3. 安全性优异，耐受性强 初治 ROS1 突变患者；二；他来替尼（Taletinib）部分地区获批 + 临床拓展（TRUST 研究长期数据） 初治患者：ORR 85.2%，18 个月 PFS 率 61%，颅内 ORR 66.7%经治患者（既往克唑替尼 / 恩曲替尼治疗）：ORR 61.7%，中位 PFS 11.8 个月，颅内 ORR 56.3%3 级以上不良反应发生率 52.6%，主要为转氨酶升高 -适用患者：初治 / 经治人群均有效对经治脑转移患者仍有明确颅内缓解临床数据成熟，已进入实际应用阶段 初治 ROS1 突变患者； 对克唑替尼 / 恩曲替尼耐药的患者；合并脑转移患者。三；安奈克替尼（国产新药）2024 年国内获批 + 医保纳入（CSCO 指南 I 级推荐） 总体人群：ORR 81.08%，mPFS 17.25 个月，24 个月 OS 率 82.18%脑转移患者：ORR 72.73%，mPFS 10.09 个月，mOS 28.22 个月国产药物，医保可及性高 国产首款 ROS1 靶向药，性价比优势明显兼顾全身与颅内疗效纳入 CSCO 指南 I 级推荐，临床认可度高 中国 ROS1 突变初治患者； 合并脑转移的初治患者；注重医保可及性的患者