Repotrectinib

整理者：Tony 审核人：史美祺教授、鹰版 快速阅读指引： （约4400字，阅读约9分钟） · ROS1、RET、KRAS各有什么特点？如何检测发现？ · 基因监测报告上哪些需要重点关注？哪些不必过度解读？ · 紫杉醇聚合物胶束有什么特点？对罕见靶点肺癌患者疗效如何？ · EGFR突变耐药后检测出KRAS突变，治疗方案该如何安排？ · ALK免疫组化“+”可以指导用药，为什么ROS1免疫组化“+”还需要进一步检测确认？ 在非小细胞肺癌（NSCLC）的诊疗中，除了EGFR、ALK等经典驱动基因外，一系列发生率较低但驱动意义明确的“罕见靶点”，也正成为临床关注与药物研发的新焦点。例如，KRAS突变、ROS1融合及RET融合等，虽然从比例上看属于“罕见”，但中国每年新发肺癌患者约为117万，所以哪怕1%也是上万人的规模。而且这些“罕见靶点”落到每一位患者身上，都是一次不容错过的治疗机会。 6月30日， 江苏省肿瘤医院史美祺教授 在直播中，就围绕KRAS、ROS1、RET这三个靶点，用通俗易懂的语言为大家介绍了目前治疗上有什么新变化、未来又有哪些新方向。 常见问题答疑 问：在肺癌中，ROS1、RET、KRAS虽然都被归为“罕见靶点”，但治疗思路不太一样——有的靠靶向药效果特别好，有的建议优先免疫治疗。请问这三个靶点各有什么特点？患者通常需要做什么检测才能精准发现？ 史美祺教授： 罕见靶点一般指发生率低于5%的靶点。ROS1、RET、KRAS的发生率大约都在1%-3%之间，符合这个定义。三个靶点各有不同： KRAS 是肺癌驱动基因里最早被发现的，但40多年来一直“不可成药”，直到最近两三年才在G12C这个亚型上取得突破。国内已有三款KRAS G12C靶向药获批并进入医保，可及性很好。但特点是目前都用于二线治疗，初治不能用，医保也不报销。疗效跟EGFR、ALK比还有差距，后线治疗的中位PFS大概8个月左右。 ROS1 的结构和ALK非常相似，被称为“钻石靶点”，发生率约1%-2%，多见于年轻、不吸烟的肺腺癌患者，容易发生脑转移。但靶向药疗效比KRAS好很多，初治就能用，最好的药物中位PFS能达到40多个月。 RET 也是融合靶点，发生率约1%。临床研究显示，一线选择RET靶向药，中位PFS能达到24个月左右，明显优于传统化疗加免疫。所以有RET融合的话，首选靶向治疗。 关于基因检测，简单的PCR只测大约10个基因，要更精准就用NGS，中到大套餐可以“一网打尽”各种靶点。特别要注意，ROS1融合基因如果只用DNA的NGS检测，还是有漏诊可能，最好做DNA+RNA双检，检出率更高，能减少假阴性。 问：患者在拿到基因报告后，应该看哪些关键信息？像“突变丰度”“融合丰度”“拷贝数”这些指标，哪些需要跟医生问清楚？哪些数字只是参考信息，不用过度关注？报告上出现“未知意义变异”该怎么理解？ 史美祺教授： 基因检测报告的基本格式大同小异，第三方公司的报告通常更详细，分门别类且有参考文献。报告一般把检测结果分成 一类、二类、三类 。拿到报告首先 看“一类”里有没有可及的靶向药 ——有就意味着有靶向治疗机会；如果没有，患者大概率属于驱动基因阴性，治疗思路就会不同。 “二类”靶点也值得留意。有些靶点在肺癌中意义不明确，但在其他癌种（如乳腺癌）中可能是有临床意义的靶点。在后线无标准治疗时，可以考虑“异病同治”的思路尝试一下，但成功概率不高。 丰度和拷贝数有一定参考价值，但不是用药的决定性因素。选择靶向药主要看靶点是否为“一类”、是否有临床意义。 原则上就是“有靶打靶，无靶免化”。 丰度低可能提示疗效持续时间短、更易耐药，但肿瘤存在异质性，不能据此绝对判断。 拷贝数在某些靶点比较关键，如MET扩增，拷贝数≥5通常视为阳性，使用相应靶向药可能获益。总体来说，能否用靶向药、医保是否报销，关键看靶点的“有”和“无”，其他细节可以跟医生沟通，但不必过度解读。 问：今年欧洲肺癌大会（ELCC）上，贵团队公布了新型化疗药紫杉醇聚合物胶束联合免疫一线治疗驱动基因阴性肺癌的研究。这种新型化疗药和传统紫杉醇、白蛋白紫杉醇有什么区别？对于KRAS或其他基因突变的患者，这种方案效果如何？ 史美祺教授： 紫杉醇聚合物胶束是一种用纳米技术打造的靶向性化疗药，粒径仅20纳米，约为红细胞的千分之二。肿瘤毛细血管内皮细胞间隙通常在20纳米以上，该药能精准穿过并滞留于肿瘤组织，形成“高渗透长滞留效应”，使肿瘤内药物浓度高、正常组织浓度低。因此，在提高剂量的同时，外周血药浓度仍较低，毒性未显著增加，而疗效较普通紫杉醇翻倍。 白蛋白紫杉醇的粒径是130纳米，作用机制不一样，疗效比普通紫杉醇有所改善，优点是安全、不需要抗过敏预处理。 如果把这三款紫杉醇分代，胶束紫杉醇可以算新一代，整体疗效更优。 这个药上市后也开展了多项临床研究，今年ELCC公布的免疫联合数据表现亮眼，不亚于当前热门的ADC药物。ADC本质仍是化疗，通过抗体精准递送细胞毒药物，但有效时间大概5-6个月，不像靶向药可以长期有效，且毒性并未显著降低。 KRAS突变患者通常免疫治疗效果更好，我们研究的亚组数据也显示，有KRAS突变的患者免疫联合化疗疗效更优。 因此KRAS突变不影响免疫治疗或ADC药物疗效，新型化疗同样适用。 但若EGFR或ALK合并KRAS突变，靶向药疗效会下降，耐药风险增加。 问：目前国内已有好几款KRAS G12C靶向药，但都用于二线治疗。有没有研究在探索“一线就直接用靶向药”？如果有的话，什么样的患者能符合要求？ 史美祺教授： 国内已获批三款KRAS G12C靶向药，二线单用中位PFS约为8个月。国外两款药索托拉西布和阿达格拉西布二线疗效约为5-6个月，连二线化疗都没打败，所以目前单药冲击一线不太现实。 既然单药走不通，研究方向就转向为联合治疗。但跟免疫联合这条路，早年国外试过，疗效提升有限，肝毒性却很大，超过50%-60%都是3级以上，不像协同更像“互害”，所以基本停了。 现在希望在其他方向的联合，比如联合化疗、上下游通路抑制剂。去年KROCUS研究用氟泽雷塞联合EGFR抑制剂西妥昔单抗，一线治疗KRAS G12C突变晚期肺癌，客观缓解率能达到69%，效果相当不错。此外，联合抗血管药物也有些苗头。未来KRAS靶向药想进一线，肯定是走联合路线，但具体怎么联用，仍在探索中。 另外，KRAS G12D的研究也有突破，二期数据很好，估计很快能获批。今年ASCO上针对胰腺癌的泛KRAS抑制剂效果也很亮眼。新一代KRAS抑制剂正在研发中，未来两三年会有更多药获批。 问：EGFR突变治疗耐药后，重新基因检测出现了KRAS突变。这个KRAS突变是不是导致耐药的原因？这时应该针对KRAS突变选择靶向药，还是采用化疗联合免疫的方案？ 史美祺教授： 这个问题目前还没有标准答案。从临床角度看，这大概率是旁路激活导致的耐药——KRAS这个新靶点的出现，影响了原有靶向药的疗效。不过这种情况发生率很低。 临床中偶尔碰到过，个别患者尝试过联合用药，但总体疗效不如单纯的KRAS突变人群。 首先要确认原有的EGFR靶点还在不在。 如果还在，理论上联合用药可能更好；如果已经不在了，只剩KRAS G12C，可以试试单用KRAS靶向药。 从目前的指南和临床实践来看，EGFR耐药后更主流的推荐还是换方案，比如化疗联合免疫，或化疗联合免疫加抗血管治疗，医保也能覆盖。此外，双抗药物（如埃万妥单抗）联合化疗、ADC药物（如芦康沙妥珠单抗）等也是标准治疗选择。 指南鼓励患者耐药后再次活检。如果检测出MET扩增或MET突变，MET抑制剂联合奥希替尼的效果比单用好很多。至于HER2扩增或过表达等情况，联合治疗是否有效还缺乏大样本研究，这些只能随着时间推移慢慢去填补空白。 问：目前的KRAS靶向药大多数是KRAS G12C(OFF)抑制剂，也有针对KRAS (ON)抑制剂的尝试。请问这两种药（ON和OFF抑制剂）有什么区别？目前还有泛KRAS靶向药在探索，能用于G12C或者其他位点突变吗？ 史美祺教授： 这方面我的经验不是特别多，我尽我所能解释一下。KRAS蛋白在“ON”状态下非常光滑，几乎没有缝隙，很难设计出药物去结合。后来科学家发现在KRAS“OFF”状态下，它有一个很狭窄的口袋，可以设计药物去结合这个位点，让KRAS无法从OFF状态转到ON状态，这样就能间接阻断KRAS的活性，达到治疗效果。这就是OFF抑制剂的工作原理。 关于KRAS G12D，则是另外一种阻断方式，目前还没有相关药物获批上市；关于泛KRAS抑制剂，是同时阻断多个位点。但不管是哪种机制，最终目的都是阻断KRAS通路，如果能同时阻断上下游通路，疗效可能更好。 问：ALK免疫组化有个“+”可以直接指导用靶向药，但ROS1免疫组化有个“+”还需要通过FISH或NGS来确认。都是免疫组化一个“+”，为什么证据程度不一样？是什么原因？ 史美祺教授： 这个问题其实我们跟病理科医生也讨论过。ALK免疫组化之所以能直接指导用药，是有历史背景的。早年基因检测不普及、价格又贵，罗氏开发了VENTANA ALK (D5F3) 免疫组化（IHC）检测试剂盒，并在与辉瑞的合作中推动该检测在临床中的应用。研究发现这个方法的检测结果跟FISH、NGS的吻合率能达到98%左右，所以指南就认可了——免疫组化阳性可以直接用ALK靶向药，医保也认。 ROS1也可以用免疫组化测表达，但比对后发现，ROS1免疫组化阳性与靶向药有效的一致性不够，不能重复再现ALK那样的疗效数据。所以ROS1免疫组化只能作为初筛，阳性后还得用FISH或NGS来确认。为什么同样是免疫组化，ALK行而ROS1不行？既往有做过相关研究，但没有成功，后来基因检测逐渐普及，ROS1免疫组化渐渐的也不再被放在重要位置了。 问：肺腺癌晚期ROS1突变，服用他雷替尼一年后耐药，出现MET扩增，采用他雷替尼联合特泊替尼，还加了培美曲塞加卡铂。再次检测发现MET扩增没有了，只剩ROS1突变。下一步应该选择什么治疗方案？ 史美祺教授： 这个情况其实不稀奇，ROS1靶向药效果再好，最终都会耐药，一年左右进展也比较常见。 耐药主要有三种形式：在靶耐药、旁路激活、细胞转化。 这位患者出现MET扩增就属于旁路激活。EGFR靶点的经验告诉我们，耐药后出现MET扩增，加上MET抑制剂联合三代靶向药，PFS大概能延长半年左右，但不是无限延长。 如果再耐药，建议回到传统治疗。化疗、抗血管生成、免疫这些药物联合使用，能给很多患者带来更长的生存期。趁身体状况好的时候，尽早转向广谱抗肿瘤治疗会更有利。治疗一段时间后，还可以尝试“再挑战”原来的靶向药或换药，有些患者能恢复敏感再坚持一段时间。 全程管理没有固定模式，每位患者的情况都不一样。放疗、射频消融、粒子植入、微创手术等局部治疗，在不同患者的耐药表现中也能发挥作用。关键是根据病人具体情况，多学科综合评估，选择最合适的方案。 问：ROS1阳性患者，伴CDKN2A突变，用恩曲替尼半年后局部增大，纵隔放疗30次后出现放射性肺炎，期间骨转、胸膜转移和大量胸水。后续基因检测新增MET扩增，换用瑞普替尼无效，出现多发脑转移。医生建议依沃西单抗加化疗，因之前纵隔放疗导致严重放射性肺炎，肺部有部分纤维化，目前只用了培美曲塞加卡铂。请问后面还能再加依沃西单抗吗？如果不加，还有什么治疗方案？ 史美祺教授： 这位患者的情况确实棘手——靶向耐药、做过放疗，现在考虑免疫治疗，最担心的就是免疫性肺炎。但对于这类患者来说，免疫治疗又是个绕不开的话题，如果放射性肺炎已经控制住或者处于稳定状态，也不是绝对不能用。 关键是要做全面评估：放射性肺炎的程度、肺功能状况、年龄、体质、各项化验指标，综合判断。就像开车，谁都能在高速上跑，但敢开进盘山路、大山沟的毕竟是少数。想驾驭复杂局面，必须有足够的经验和准备。 在特殊人群中使用免疫治疗，不是绝对禁区，对有经验的医生来说甚至算不上是难题。但一定要做好个体化评估，结合患者和家属的意愿，全方位考虑周全再行动。 结束语 史美祺教授最后总结道，从事肺癌治疗40余年的经历中，亲眼见证了罕见靶点从当年“无药可用”到如今“有药可治”的巨大进步，现在生存期能超过8年、10年的患者越来越多了。如果不幸得了这个病，一定要精准治疗、全程管理，一步一个脚印的走好每一步，未来是充满光明和希望的！ 史美祺 教授 主任医师，硕士研究生导师 单位： 江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院 CSCO 学会任职： 中国临床肿瘤学会 CSCO 非小细胞肺癌专家委员会委员 中国临床肿瘤学会 CSCO 小细胞肺癌专家委员会委员 其他学会任职： 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员 中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常务委员 泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席 中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员 江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员 江苏省老年医学会肺癌专委会常务委员 江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员 江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员 江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长 国际肺癌协会会员，ASCO会员 擅长领域： 1985年从事肿瘤内科诊疗工作40年， 05年获聘主任医师，擅长肺癌的综合诊治，个体化及精准医疗。参与过100余项国际、国内肺癌药物临床试验。 杂志发表文章： 发表论文100余篇，以第一/通讯作者发表的SCI论文包括：Annals of Oncology(IF:51.8分)、Signal Transduction and Targeted Therapy（IF:52.7分)和Nature Communications(（IF:18.1分)等。 获得哪些奖项： 获省卫生厅新技术引进二等奖二项。

点击蓝字 ↑ 关注药学观澜 近日，山东大学展鹏等人在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了一篇题为"优势结构再利用新探：以靶标相似性驱动跨物种药物发现"的研究论文，系统阐述了基于靶标相似性的优势结构再利用策略及其在跨物种药物发现中的应用。 现代药物研发面临研发成本高昂（平均约26亿美元）、周期漫长（12–15年）且临床成功率不足10%的严峻挑战。针对这一瓶颈，作者关注了一种以"优势结构（Privileged Structures）"为核心的药物重定位策略：利用不同疾病靶标在结构或功能上的相似性，将已验证安全、可成药的优势分子骨架通过侧链替换、构象限制和骨架跃迁三大核心策略进行精准修饰，从而快速获得针对新靶标的高活性先导化合物。该策略显著缩短了先导化合物发现周期，降低了研发风险。 本文全面梳理了优势结构的三大来源——已上市药物、天然产物及其衍生物、以及生物活性分子库，并详细介绍了数据驱动筛选、结构生物学导向识别和基于片段的发现等多种筛选方法。作者通过多个代表性案例（如基于S-腺苷甲硫氨酸骨架的甲基转移酶抑制剂、基于唾液酸骨架的神经氨酸酶抑制剂、基于肽模拟物的蛋白酶抑制剂、以及基于羟肟酸和芳基磺酰胺的HDAC/碳酸酐酶抑制剂等）展示了从骨架筛选、理性设计到结构优化的完整工作流程。文章最后深入剖析了该策略面临的关键挑战——脱靶毒性、优势骨架修饰困难以及缺乏统一的结构定义标准，并展望了整合人工智能、分子模拟与结构生物学以实现靶标特异性优势骨架从头设计的未来方向。该综述为应急药物研发和应对突发公共卫生事件提供了宝贵的理论参考与实践指导。 Introduction 现代药物研发面临成本高（约26亿美元）、周期长（12–15年）且临床成功率不足10%的挑战，针对复杂疾病病理机制的传统开发技术复杂且化学空间广阔，因此创新药物设计策略成为加速药物发现的关键。其中，基于靶标相似性的优势药物结构重定位策略因能降低研发风险、提高效率而备受关注——不同疾病靶标结构可能存在相似性，具有结构相似性的靶标表现出类似的配体结合模式和药效团特征，这使得在已知活性化合物基础上通过骨架跃迁、片段衍生化和基于结构的优化来快速设计针对同源靶标的分子成为可能。优势结构是指能够与多种生物受体结合、表现出广泛药理活性的特定分子结构，基于优势结构的药物发现具有骨架通用性强、类药性好、可快速衍生化等优势，能显著提高筛选命中率，并作为跨疾病领域扩展治疗适应症的通用模板。例如，1,4-苯并二氮䓬核心结构对多种受体具有结合亲和力，基于此骨架已开发出地西泮等一系列上市药物。该策略通过计算机辅助药物设计技术预测药物与新靶标的结合亲和力，保留核心骨架的同时进行精准定向微调，充分利用已知可重定位药物分子的有效结构信息进行优化开发，以发现其在新疾病靶标中的潜在治疗价值。本文全面概述了优势骨架的发现与再利用，重点梳理其来源及核心修饰策略，并结合鸟苷骨架、唾液酸骨架等具体案例展示了从骨架筛选到候选化合物形成的完整工作流程，以期为应急药物发现提供参考和实践指导。 Results ①优势骨架的起源 1. 优势骨架的三大来源与核心挑战 优势骨架来源于实验验证具有生物活性与可药性的化学实体，主要分为三类：第一类是已上市药物及临床候选化合物，其骨架经过临床前与临床全面验证，是最重要且可靠的来源，例如CDK抑制剂的2,6,9-取代腺嘌呤、ATP竞争性抑制剂的氮杂芳基苯胺等，通过骨架碎片化分析可快速筛选出具有广泛适应性的骨架；第二类是天然产物及其衍生物，其具有高度结构多样性、独特杂环与稠环骨架以及良好的生物相容性，如黄酮类、吲哚稠环类及大环内酯类骨架，通过简单修饰可改善可药性缺陷；第三类是生物活性分子库，借助ChEMBL、PubChem等大规模数据库，通过骨架聚类与频率统计挖掘在特定或多靶标中频繁出现的潜在优势骨架。然而，各类骨架均面临挑战：天然产物合成修饰困难，已上市药物常缺乏新颖性且受专利限制，筛选命中物理化性质不一致，计算生成骨架缺乏实验验证。针对这些挑战，可分别采用核心简化与骨架跃迁、结构杂交与片段修饰、类药性过滤与ADMET优化、以及体外靶标结合实验与SAR分析等策略加以应对，混合设计策略则能整合多种骨架的互补优势。 2. 天然产物导向的骨架发现——核苷类甲基转移酶与神经氨酸酶抑制剂 天然产物是优势结构最丰富的基础来源，其中内源性分子骨架被广泛用于甲基转移酶（MTase）和神经氨酸酶（NEU）抑制剂的设计。在MTase抑制剂研究中，S-腺苷甲硫氨酸（SAM，化合物1，图2）作为经典甲基供体，其腺苷部分和硫醚骨架被保留，而甲基供体端及核糖/磷酸部分经修饰以增强选择性和亲和力；基于此策略开发的C-核苷2对SARS-CoV-2 Nsp14 MTase具有显著抗病毒活性和低细胞毒性，化合物3对DNMT2表现出有效抑制但存在细胞膜渗透性不足的问题，三氟甲基-结核菌素（化合物4）通过占据MTr1的SAM结合口袋抑制流感病毒复制，化合物5则通过同时占据SAM口袋和底物口袋实现对PRMT5的高效抑制并诱导MOLM-13细胞凋亡。在NEU抑制剂研究中（图3），2-脱氧-2,3-脱氢-N-乙酰神经氨酸（DANA，化合物6）作为奠基骨架，其羧酸、甘油等关键官能团通过与酶活性位点氢键相互作用实现有效结合；基于此开发的扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦（化合物7–9）已成为临床抗流感药物，而化合物10对NEU1具有53 nM的抑制活性和340倍选择性，化合物11通过C4胍基团与NEU3特异性相互作用实现320 nM抑制及15倍选择性，化合物12则通过溶酶体靶向策略在心肌梗死治疗中展现优越性。 3. 结构生物学驱动的骨架鉴定——以ClpP激活剂为例 结构生物学驱动的鉴定基于靶标三维结构，通过分析结合口袋特征筛选结构互补的骨架，并经过结合亲和力、选择性及理化性质严格评估。以酪蛋白水解蛋白酶P（ClpP）抑制剂为例（图4），通过高通量筛选获得化合物13，经合成优化得到化合物14——其与人源ClpP复合物晶体结构显示，14与E82、Q107和Y138形成多个氢键，并诱导Y118侧链约120°旋转以缓解空间冲突，最终通过激活ClpP介导的呼吸链复合物降解引起胰腺导管腺癌细胞生长停滞。针对金黄色葡萄球菌ClpP（SaClpP），化合物15作为选择性激动剂效力不足，经对两个疏水链的结构优化得到化合物16，其与SaClpP的Y61形成直接氢键，与D27和Q89形成水介导氢键，4-甲氧基萘基部分与多个疏水残基发生广泛疏水相互作用，从而显著增强激活效力与结合亲和力。 4. 基于片段与数据驱动的筛选新策略 除天然产物和结构生物学方法外，基于片段和数据驱动的策略为优势骨架发现提供了高效补充途径。基于片段的方法以小分子片段为基本构建单元，通过探索化学空间识别与靶标具有有利结合相互作用的低分子量基序，经组装、延伸或合并生成稳定且功能增强的骨架；例如，Winter等人通过大规模化学蛋白质组学绘制了407个结构多样片段的蛋白质组范围结合倾向图谱，整合机器学习分类器实现了对片段结合行为的细胞水平预测。数据驱动筛选则基于大规模生物活性数据，通过Bemis-Murcko骨架分解、频率统计和聚类分析挖掘高频且多靶标适应的潜在优势骨架，或利用生成拓扑映射（GTM）从二维数据分布图中提取靶标特异性共享亚结构；该方法操作简单、效率高且不依赖靶标三维结构，但易偏向传统骨架而难以发现全新优势结构，且筛选结果仅反映频率统计而非骨架与靶标的真实适应性，需进一步实验验证。 ②优势结构在药物发现中的应用 1. 骨架跃迁策略在抗病毒药物设计中的应用 骨架跃迁是在保留关键药效团前提下替换核心优势骨架的策略，主要用于解决原骨架的可药性缺陷、突破专利限制并扩展骨架多样性。金属酶活性位点通常含有镁或锰离子，HIV整合酶的催化核心域含有金属结合位点，而流感病毒聚合酶酸性亚基的核酸内切酶活性位点同样依赖二价金属阳离子激活；多替拉韦（化合物17）作为双金属螯合模型靶向HIV整合酶，其氨基甲酰吡啶酮骨架可与活性位点两个金属离子配位，鉴于流感病毒PA核酸内切酶与HIV整合酶在金属配位上的相似性，研究者将该骨架引入PA抑制剂设计，经系统SAR研究最终得到巴洛沙韦（化合物18）。此外，发热伴血小板减少综合征病毒、布尼亚病毒等CEN酶与流感病毒具有结构同源性，通过筛选金属螯合分子库发现化合物19，其对拉沙病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒和胡宁病毒具有体外活性，效力比利巴韦林高100至1000倍。 2. 侧链替换在蛋白酶抑制剂中的应用 侧链替换是在不改变核心骨架的前提下，通过替换或修饰侧链基团调节分子与靶标结合口袋相互作用，从而改善活性、选择性及理化性质的优化策略。在半胱氨酸蛋白酶抑制剂方面（对应图7、图8），组织蛋白酶L和钙蛋白酶-1在冠状病毒入侵中起关键作用，两者活性位点分别含Cys-His催化二联体和Cys-His-Asn催化三联体；通过设计包含P3至P1′片段的二肽共价抑制剂，固定P1和P3片段并变化P1′和P2片段，得到化合物20，其对SARS-CoV-2具有低纳摩尔效力。SARS-CoV-2 3CL-PR与CTSL的底物特异性在P1位不同但在P2位均偏好亮氨酸，化合物23以2-吡啶酮-3-丙氨酸作为谷氨酰胺等排体，对3CL-PR表现出最高效力，并可作为双靶点抑制剂应对病毒蛋白酶突变。在丝氨酸蛋白酶抑制剂方面（对应图9），II型跨膜丝氨酸蛋白酶TMPRSS2在病毒生命周期中切割刺突蛋白，基于马曲普酶抑制剂（化合物24）开发的肽模拟物化合物25对TMPRSS2的IC₅₀为1.9 nM，其催化三联体与酮弹头形成共价键，胍基侧链形成广泛氢键网络，在K18-hACE2转基因小鼠模型中提供显著预防和治疗效果。在天冬氨酸蛋白酶抑制剂方面（对应图10），隐球菌主要天冬氨酰肽酶1与HIV蛋白酶具有相似性，以利托那韦（化合物26）为起点经优化得到化合物27，对May1的Kᵢ为12 nM，具有抗真菌活性且细胞毒性低。 3. 侧链替换在HDAC、CA及CNS药物中的应用 侧链替换策略同样适用于HDAC、碳酸酐酶及中枢神经系统药物的结构优化。在HDAC抑制剂方面（对应图11），HDAC为锌依赖性酶，典型抑制剂含锌结合基团、连接链和表面识别区；喹诺司他（化合物28）经构象限制和同系化策略替换4-(氨甲基)哌啶部分并优化CAP基团，得到化合物29，对疟原虫野生型及多重耐药株具有强效抑制，其羟肟酸部分与PfHDAC1的Zn²⁺配位，嘧啶环与F148发生π–π堆积。将SAHA（化合物30）与DNA甲基转移酶抑制剂普鲁卡因胺融合得到化合物31，对柬埔寨多重耐药疟原虫分离株具有完全活性，可阻断配子体传播。化合物32为BRD4-HDAC双靶点抑制剂，与氟康唑联用对耐药白色念珠菌具有显著协同效应（FICI=0.063），对真菌HDAC选择性高（SI=1653）。在碳酸酐酶抑制剂方面（对应图12），磺酰胺类通过螯合活性位点锌离子发挥抑制作用；FDA批准的乙酰唑胺、乙氧唑胺和多佐胺（化合物33–35）对棘阿米巴具有抗阿米巴活性。基于N-α-乙酰基-L-赖氨酸或GABA骨架将末端氨基转化为胍基，合成化合物36，对霍乱弧菌致病性α-CA具有纳摩尔级抑制效力。含卤代或甲氧基苯乙酰胺侧链的芳基磺酰胺（化合物37）对克氏锥虫CA的抑制常数为0.5至12.5 nM，且对人体脱靶同工酶效果较差。化合物38对肠球菌抗菌活性最强（MIC=0.03 μg/mL）。苯基哒嗪 tethered 磺酰胺化合物39对CA II的IC₅₀为0.63 nM，选择性比乙酰唑胺高605倍，在青光眼模型中表现出显著降眼压特性。在CNS调节剂方面（对应图13），咪唑并[1,2-a]吡啶骨架具有低氢键供体数、适中脂溶性及高刚性等利于血脑屏障穿透的性质；化合物40对EAAT3的IC₅₀为13 μM，较EAAT1/2/4具有20倍以上选择性，化合物41对EAAT3的IC₅₀为7.2 μM，选择性约35倍。化合物42通过药物骨架重定位被鉴定为新型铁死亡抑制剂，具有低细胞毒性和良好药代动力学性质，在小鼠缺血性脑损伤模型中表现出神经保护作用。 4. 构象限制策略在激酶抑制剂中的应用 构象限制是通过环化、引入双键、桥环修饰等化学手段限制分子柔性构象，使分子更接近靶标结合所需生物活性构象，从而提高结合亲和力和选择性的优化策略。吡唑并[1,5-a]嘧啶骨架是激酶靶向治疗中的优势结构，首个获批的TRK抑制剂拉罗替尼（化合物43）于2018年获批，对TRK具有高选择性；然而蛋白结构突变导致耐药，塞利替尼和瑞波替尼（化合物44、45）作为第二代TRK抑制剂，在保留对TRK激酶强效活性的同时能够克服溶剂前沿突变，在体外和体内均有效。此外，该骨架还表现出广谱抗癌活性，通过双重抑制受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶在结肠癌、乳腺癌、肝癌和白血病细胞系中发挥强效抗增殖效应。 Conclusions 优势结构再利用策略是药物化学研究中的关键方法，其核心在于利用不同靶标之间的相似性，将具有特定优势结构的已知药物分子重新定位到新靶标上，从而发现新的药理效应或治疗应用，该策略为加速新发和再发传染病的药物开发提供了重要机遇。尽管优势结构具有提高效率、提升成功率等优势，实际应用中仍面临靶标相似性评估准确性、多靶点药物作用机制复杂性、药物安全性与有效性平衡以及缺乏统一界定标准等挑战。针对这些挑战，未来需整合多种生物信息学方法和实验技术进行全面评估，采用系统生物学和网络药理学方法构建药物-靶标-疾病网络以指导药物设计，建立全面的安全性与有效性评估体系，并建立智能化的优势结构基序识别与评估定量体系，系统探索天然产物、三维环状骨架及螺环新型优势核心以拓展化学空间，整合人工智能、分子模拟和结构生物学实现靶标特异性的优势骨架从头设计，构建预测理化性质、ADMET性质和毒性的数据库，并推动优势结构在多靶点药物、PROTAC和共价抑制剂等前沿治疗模式中的应用。本文通过多个实例证明，该策略通过精细调控化学结构可在多种抑制剂设计中产生高活性新结构化合物，在加速应急治疗药物开发方面具有巨大潜力，有望全面提升药物研发的效率与质量，有效应对脱靶毒性挑战并满足未满足的临床需求。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c01234  说   明 欢迎合理转载，请写明来源于【药学观澜】，本公众号内容系基于文献阅读提炼总结，疏漏与谬误在所难免，恳请不吝批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。 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