Repotrectinib

当下，正值医保结果出炉期，行业里充斥的也大多是“获批”喜讯。比如刚刚单挑“药王”成功的卡度尼利单抗和我国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼等多款重磅药，均被纳入此次医保支付范围。据官方数据统计，今年共有91款新药纳入医保，平均降价幅度为63%。 但这只是其中一面，相较于前两年目录外药品专家评审通过率分别在70%和60%左右，今年“国谈”专家审评通过率只有41.3%，这意味着大量药物被拦在了医保门外。而在这之中，当属CAR-T领域最“惨”，提交申请的四款产品阿基仑赛、瑞基奥仑赛、纳基奥仑赛、泽沃基奥仑赛均未能进入医保，甚至在形式审查阶段就已全部出局，连谈判桌都没坐上。 这还不是最尴尬的，据悉，今年已是CAR-T疗法连续第四次冲刺医保失败。以复星凯特的阿基仑赛注射液为例，作为我国首个获批上市的CAR-T疗法，从2021年初次申报开始，已连续四年止步于专家评审。而这种情况未来可能还将延续，据多位专业人士推测，CAR-T疗法进医保至少还需要3-5年，甚至是更长的时间。 于是，两个关键性疑问开始在行业里愈发响亮：一是CAR-T为何要挤破头进入医保？二是其为何一直被挡在门外，甚至连周旋的资格都没有？答案往往就藏在细微之处。 01 冷板凳，一坐就是四年 事实上，在四款CAR-T产品今年提交医保申请的那一刻，行业里就已经预判了其失败的结果。这是因为在“五十万不谈，三十万不进”的国谈隐形门槛之下，动辄百万级的CAR-T实在是与“标准”相距甚远。 图1.国内已获批6款CAR-T产品情况及售价 据动脉网观察，目前我国已获批的6款CAR-T疗法中，最便宜的是合源生物旗下的纳基奥仑赛注射液99.9万元/针，最贵的是药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液129万元/针，传奇生物的西达基奥仑赛注射液今年8月获批，虽然目前还尚未公布价格，但根据其在美国的定价46.5万美元/针，预估其国内定价不会低于120万元/针，这远远超过了医保的支付阈值。 图2.2023年全国基本医保基金收支情况（单位：亿元，图源中国医疗保险） 再加上当前医保基金压力较大，诸如此类的“天价药”自然要排除在外。根据国家医保局发布的《2023年医疗保障事业发展统计快报》显示，2023年我国医保基金总体收入和支出分别增加了7.9%和14.4%，支出增速远大于收入增速。这意味着，医保基金未来将面临巨大挑战，当前只能是“好钢用在刀刃上”，像CAR-T疗法这类高价药不得不先让路。 不过，“钱”并不是唯一原因，CAR-T难进医保还体现在其临床的局限性上。据悉，目前国内获批的CAR-T疗法主要是针对复发或难治性血液肿瘤患者，而根据公开数据，血液肿瘤占全球恶性肿瘤发病群体的比例仅为10%，并且在这10%中也并非都适用CAR-T，所以其市场需求极为有限。 这在实际临床场景中也得到了验证。以阿基仑赛为例，作为国内首个获批上市的CAR-T，在全面引人商保的前提下，上市4年也只覆盖了700多位患者；而晚3个月上市的瑞基奥仑赛则更低，截至2023年总销售额3.51亿元，按其129万元每针计算，用过的患者不到300人。这显然与医保“保基本”的特性不相契合。 那么，为什么CAR-T这么贵，市场覆盖率又为何这么低呢？这都得从它的“个性化”上来说。 据悉，目前已获批上市的CAR-T均为自体CAR-T，自体CAR-T需要采集每一位患者体内的T细胞，因此每个患者都需要一条单独的生产线，制备完成后的产品也仅限于患者自身使用。而当采集的患者T细胞运达产品制备基地后，需要经过600多道工艺、20多位专业的制备工程师才能完成生产，并且还要通过严格的质控及质检步骤。而在这个繁琐的制备过程中，还涉及到较贵的进口载体等材料，因此其成本非常高昂。根据国外研究显示，每剂次CAR-T的生产材料成本约在4.3万美元（约合人民币31万元）。 对此，某资深人士谈道，“由于CAR-T细胞药物的特殊性，目前的临床制备技术无法脱离‘个体化’，而产品本身的生产成本也无法通过治疗更多患者摊薄，再加之国内环境尚不足以支撑分段生产，制备成本当然也就居高不下。所以从现阶段来说，企业还很难承受像其他药物一样那么大幅度的降价，这也就使其在医保谈判中失去了先机。” 02 四种“解法”：商保、国产、出海和通用型CAR-T 虽然从当前来看，CAR-T进医保有一定难度，但医保作为国内药品的最大支付端，一直是CAR-T疗法希望依靠的大树。 图3.2021-2023年国内CAR-T整体销售情况及增速（数据来源：药智数据） 这得从两方面来看，一方面是营收压力需要通过医保来缓解。以药明巨诺为例，其目前只有瑞基奥仑赛注射液这一款上市产品，2021年至2024年上半年收入分别为3079.70万元、1.46亿元、1.74亿元和8681.50万元，营收增速明显放缓。另一方面则是因为入医保不仅能解决支付问题，同时还可以解决入院、市场教育以及产品推广问题，而这都可以为企业节约大量成本，反过来也会促使CAR-T打开一部分降价空间，可谓双赢。 只不过，当医保渠道收紧，眼前的这些现阶段都很难兑现。那么，还有无其他破局之道呢？ 通过整合分析，动脉网总结了四条可行路径，其中第一条就是探索多元化支付机制。据悉，在新一轮医保谈判结果公布之前，国家医保局通过发文、发布会等方式向外界传递出一个重要信息，即医保将采取措施推动商业保险公司发展，健全“1+3+N”的多层次医疗保障体系。按照医保部门所说，这些助力商保措施包括用医保数据赋能商业保险公司，医保基金与商业保险同步结算等。这意味着从顶层设计的角度，已经在推动商业健康险的落地了。 事实上，在医保无法为CAR-T“买单”的大背景下，全力渗透商保早已成为行业共识。据不完全统计，阿基仑赛已被纳入100个省市的城市惠民保，备案的治疗中心已达150家；纳基奥仑赛已被纳入河北省惠民保，可实现80%的支付报销范畴；瑞基奥仑赛则已被列入75个地方政府的补充医疗保险计划；而此次唯一未向医保提交申请的伊基奥仑赛，也在同期选择进入了2025年“江苏医惠保1号”。 而在这个基础上，为进一步扩大市场覆盖率，CAR-T还在探索按疗效付费、分段付费的支付逻辑。今年年初，复星凯瑞就打响了CAR-T疗法按疗效付费“第一枪”，按照计划，符合条件的患者在使用阿基仑赛治疗后，若未能达到完全缓解（CR），原本120万一针的CAR-T治疗将获得最高60万元人民币的返还。效果也立竿见影，在推出近9个月的时间里，使用患者数量比去年大幅度增加，接近200位患者入组该项目。 第二条路则是推动全链条国产化。今年3月，《自然》期刊一篇文章披露，印度一家企业ImmunoACT利用本土化低廉的生产优势，大大降低了CAR-T原材料、设备和人工三方面成本，最终实现了CAR-T单次治疗费用仅20-30万元。 图4.印度NexCAR19疗效数据（数据来源：ImmunoACT官网） 这无疑为国产CAR-T提供了思路。据业内人士讲述，目前CAR-T产品在生产环节已逐步国产化，6款获批CAR-T产品中，国产比例超过一半，而随着这一趋势逐步演变，后续CAR-T产品生产成本将有望下调。不过，他也强调，CAR-T产品无论是工艺还是物料变化，都需要经过严格审批，因此国产化并不能立马见效，而是一个漫长的过程，并且要实现全产业链国产化，才能真正大幅压缩生产成本，从而为低定价让出空间。 第三条路是出海。2023年12月，阿斯利康以12亿美元买下亘喜生物，这是我国医药企业首次被MNC完全收购。亘喜生物来头并不小，其拳头产品CD19/BCMA双靶点CAR-T疗法GC012F将CAR-T技术延伸至自免领域，并取得了不俗的临床疗效，但由于迟迟没有商业化，因此在美股较为低迷，市值一度大跌91%。而在这种情况下，被收购无疑是一个不错的选择，依托阿斯利康的海外渠道和资源，其产品或将很快推向市场，而亘喜生物也将借此实现“扭亏为盈”。 图5.FDA批准的6款CAR-T 2023年营收及增速（数据来源：智通财经） 同样是在CAR-T领域，传奇生物近期也被传收到MNC天价并购邀约，而其重磅产品西达基奥仑赛刚好就是成功的出海案例。2017年年底，传奇生物与强生达成合作，共同开发并销售西达基奥仑赛注射液，2022年该产品在美上市，上市第一年销售1.33亿美元，2023年销售额飙升至5亿美元，同比增长276%。值得一提的是，西达基奥仑赛海外销售权益双方对半平分，这意味着传奇生物将因此获得丰厚收入。而在当前出海热潮下，更多CAR-T企业或将涌入潮流之中，并借此打开变现渠道。 最后一条路则是在技术上进行迭代，即专注通用型CAR-T疗法。前文提到，目前全球已上市的CAR-T产品均为自体CAR-T，因为其极具“个性化”，所以生产成本极高，并且其长期局限于血液瘤适应症，市场可及性非常小。 通用型CAR-T则有可能改变这一局面，因为其最大的优势就在于能做到“现货供应”，单次生产可治疗100多名患者，这将极大削减生产成本。据第三方数据统计，通用型CAR-T凭借规模化生产优势，预计可将耗材总成本从6万美元降至2000美元，将QC费用从3万美元降至1000美元，从而将生产成本从定制自体CAR-T疗法的近10万美元降低至4460美元。 不过，通用型CAR-T目前也面临着不同程度的研发挑战，比如移植物抗宿主病、宿主抗移植物反应以及疗效持久时间等。即便如此，对于正处于商业化困境的CAR-T来说，这也是一个极为可行的选择，当前不少企业已经在为此发力。 事实上，以上提到的四种路径都有利有弊，究竟要如何选择才能使其利益最大化，还是要根据自身产品情况以及行业变化来综合考量。但有一点可以确定的是，在医保渠道遇阻，以及资本寒冬的当下，CAR-T的商业化已经迫在眉睫。 03  同“路”但不同命 今年是医保谈判的第7年，在过去7年间，医保累计新增835个药品，共为患者减负超8800亿元。而在这一进程之中，医保对于创新药的支持力度持续增大，4年时间里医保基金对创新药支出增长大约15倍，且占总支出的比例也在显著提升。 事实上，当前普遍面临生存压力的创新药对医保也有较强的依赖。对此，某资深人士向动脉网表示，“从某种程度来说，能不能进入医保可能决定了一家本土创新药企的生存。这是因为谈进了，通常放量明显，商业化也能顺利开展，有了收入也能更好反哺到研发；而如果进不去，通常就意味着失去了进医院的机会，放量和商业化便无从谈起。” 但同时也要意识到，创新药当前要进入医保并不容易。这是因为医保在过去更多的是为仿制药服务，虽然近几年随着创新药崛起，医保逐渐放大了准入闸口，纳入了不少创新药，但其核心仍然是“保基本”，再加上当前医保基金吃紧，对于创新药的托举自然会愈发吃力。 于是，像CAR-T疗法这类天价创新药，虽然其代表了某一领域的尖端技术，同时也在临床上证明了其疗效，但仍然避免不了被挡在医保门外。不过，也有特例。据悉，在过去7年医保进程中，先后有近30种“天价药”顺利挤进国家医保目录。 在这之中，让人印象最为深刻的当属诺西那生纳注射液，其在2021年进入医保，当时市场定价超过70万一针；而在同一年，用于治疗法布雷病的特效药瑞普佳也顺利进入医保，该疾病每年需花费近150万元。今年同样有典型案例，比如拉罗替尼，作为全球首个不分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药，其在美国的定价高达32800美元/月，一年药费超过260万元；另外还有瑞普替尼，作为新一代抗癌药，其月费也高达26万元。 图6.部分“天价药”进入医保之后降价情况（数据来源：公开资料） 事实上，其能够进入医保，很重要的一点就是其采取了积极的降价策略。以拉罗替尼为例，其进入医保后的中标价格为31500元（胶囊）和5625元至11250元（溶液）‌，降幅比例超过70%。所以，对于CAR-T疗法来说，想要捅破医保这层窗户纸，通过技术迭代和生产方法升级来实现降价永远是第一选择。 当然，这注定是一场持续的技术挑战。 参考资料： 1.《四度无缘谈判桌，“天价抗癌药”纳入医保为何难》——第一财经； 2.《医保，是国产创新的“救命药”？》——虎嗅； 3.《肿瘤特效药CAR-T再次无缘医保》——新浪医药。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

药物名/剂型 Capivasertib包衣片剂 规格 160和200mg 给药途径 口服 Rx/OTC分类 （原研）Rx 适应症 RADENAME是用于治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性（定义为IHC 0或1+，或IHC 2+/ISH-）的成人患者，在内分泌方案中复发或进展后局部晚期或转移性乳腺癌。 申请人 AstraZeneca Pharmaceuticals LP 提交日期 2023.3.28 收到日期 2023.3.28 PDUFA目标日期 2023.11.28 审评部门 肿瘤部 审评完成时间 2023.10.30 通常名 Capivasertinib 拟定商品名 Trugap(capivasertib) 药理分类 激酶抑制剂 生物药剂学 根据BCS指南标准的定义，Capivasertib具有低溶解度和低渗透性，因此被归类为BCS 4类化合物。然而，体外和体内数据表明，产品性能不受原料药或制剂的物理化学性质显著影响。 因此，Capivasertib片被认为具有低生物药剂风险，类似于高溶解度/高渗透性。 根据提供的溶解度数据（SN0002/SDN 1, 1/25/23），Capivasertib表现出与pH相关的溶解度（在较低的pH1.2和4.5为高溶解度，在pH值为6.8时，低溶解度为0.19mg/ml）。 因此，考虑到最高单次治疗剂量为400mg（2 X 200mg），该API被认为具有低溶解度。此外，根据企业提供的体外Caco-2数据，将API归类为低渗透性化合物。  a. 介质pH值参数对溶出的影响 FDA：该药物在较低的pH条件下（pH 1.2和pH 4.5）表现出高溶解度，在较高的pH值（6.8）下表现出低溶解度。后面主要内容在审评中省略。 b. 转速参数对溶出的影响 作为药物开发的一部分，使用一系列介质和溶出参数评估了转速对溶出的影响。 c. 崩解剂参数对溶出的影响 作为药物开发的一部分，使用一系列介质和溶出参数评估了崩解剂含量降低对溶出的影响。 d. 产品包装参数对溶出的影响 使用了两种溶出方法来评估产品多个主要包装对溶出的影响。 e. 溶出接受标准的选择 企业展示了所有稳定性时间点的完整溶出曲线数据。企业以图形展示了临床/PK和注册批次的的多点溶出曲线，如下： 在3.2.P.2部分总结展示了完整的各稳定性数据点的溶出曲线数据； 在3.2.P.5.6质量标准制定依据部分展示了批分析章节中讨论到的溶出曲线数据。 企业对溶出方法开发的结论是：对原料药粒度没有区分力，对原料药的晶型状态区分不适用；对制剂的崩解剂水平有区分力；对生产工艺参数变化没有区分力；对于稳定性样品有区分力。 上述有区分力的项目结论，FDA审评结论是并不同意。 「解读」根据化合物溶解度和渗透性数据，可归类为BCS 4类化合物。对于难溶出性化合物，FDA需要企业开发出有一定区分力的溶出方法。在本品中，企业从4个方面进行溶出方法区分力的开发。企业根据开发数据认为在制剂的崩解剂水分和稳定性样品中溶出方法展示了一定的区分力，但FDA审评时没有同意企业的结论。 对于难溶性化合物的溶出方法开发，通常会考虑其区分力要求，溶出方法参数考虑要包括介质pH的选择，转速的选择等；区分力考察方面包括制剂辅料组成，关键工艺部分、制剂工艺参数部分，以及最后接受标准的选择，等等。 虽然没有法规要求，拟定方法一定要对几个条件有区分力，但至少在开发阶段要考虑这些因素，溶出方法开发具体开发可参考USP<1092>通则。 溶出方法与临床相关性: 企业已经为拟定药物评估了几种溶出方法。然而，基于提供的研究数据，所有研究的溶出方法，包括拟定的方法，都无法证明对CBAs的区分能力。 在ADME研究（D3614C00007）中，临床3期的片剂和口服溶液中观察到了类似的Tmax、Cmax和AUC，表明口服片剂和口服溶液对capivasertib的吸收和生物利用度相当。 Capivasertib片剂在体内表现出“类似溶液”的性能，这表明药物不受固体片剂的崩解或药物溶解的限制。 因此，从生物药剂学的角度来看，药物质量失败的风险很低，可以不需要溶了方法的区分能力。考虑到总体的溶出数据，根据FDA指南“含有高溶解性药物的速释固体口服制剂的溶出测试和接受标准”的行业指南（2018年8月），FDA在23年9月19日发送的IR中要求企业修改溶出方法。在回复FDA中，企业于23年9月27日要求进行电话会议，与FDA讨论可替代方案，以避免因实施建议的溶出方法而导致药物批准的可能延迟。 企业展示了提议的溶出方法：900毫升pH 1.2与2克/升氯化钠使用USP设备2（桨），60rpm，标准USP容器和在30分钟，Q=XX%的接受标准。 基于从生物药剂学角度来看药物质量的低风险以及与FDA推荐方法的相似性，企业拟定的溶解方法和接受标准的方案2得到FDA接受。 推荐和最终的溶出方法和验收标准：900毫升pH1.2，含2g/升氯化钠，USP设备2（桨），60转，标准USP容器，Q=（30分钟内XX%）。 「解读」FDA根据企业提供的溶出方法开发数据，包括了多个溶出方法，要求企业修订溶出方法。可能起初要求修改的部分较大，企业没有同意。 企业认为既然临床体内的吸收与溶出的快慢没有关系，那么溶出方法的区分力不是那么重要，为了不耽误上市批准时间，与FDA协商选定一个较为成熟的溶出方法条件进行修订，最后FDA应是同意了企业的提议。 在有着有力的开发数据时，企业可以较好的与FDA协商某些方法的修订，结论是不影响药品的质量控制。 作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议 16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考 17、不同国家地区注册检验差异对比 曾文亮 博士   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界