Repotrectinib

METTL3/m6A/HDAC2 轴通过调节SLC27A5启动子去乙酰化促进肝纤维化铁死亡 肝纤维化作为慢性肝病向肝硬化进展的关键病理阶段，其核心机制涉及肝星状细胞（HSC）的持续活化与细胞外基质（ECM）的过度沉积。近年来，表观遗传调控与RNA修饰在肝纤维化中的作用逐渐成为研究热点。其中，METTL3介导的N6-甲基腺苷（m6A）修饰、组蛋白去乙酰化酶HDAC2的功能，以及SLC27A5（脂肪酸转运蛋白5/FATP5）在胆汁酸代谢中的角色，共同构成了一个复杂的调控网络。最新研究表明，METTL3/m6A/HDAC2轴通过调节SLC27A5启动子去乙酰化，促进肝纤维化中的铁死亡（Ferroptosis），为肝纤维化的治疗提供了新的分子靶点。  一、METTL3/m6A修饰：肝纤维化中的“双刃剑” METTL3作为m6A修饰的核心甲基转移酶，通过与METTL14形成复合物，催化RNA上腺苷酸的第六位氮原子发生甲基化。这一动态可逆的修饰几乎参与所有RNA代谢过程，包括剪接、稳定性、翻译及核质运输。在肝纤维化中，METTL3的功能具有双重性： 1. 促进HSC活化与纤维化：   国内知名研究团队通过构建肝星状细胞特异性敲除Mettl3的小鼠模型发现，METTL3缺失显著抑制了CCl4诱导的肝纤维化进展。机制研究表明，METTL3通过HIPPO/YAP通路调控HSC的活化，其缺失降低了α-SMA和I型胶原等促纤维化基因的表达。此外，METTL3还可通过稳定FAS mRNA促进肝细胞脂质积累与凋亡，间接加剧纤维化。 2. 诱导铁死亡抑制纤维化： 铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，其特征为谷胱甘肽（GSH）耗竭、GPX4活性抑制及脂质ROS累积。METTL3在铁死亡调控中扮演关键角色：      - 促进铁死亡：METTL3通过YTHDC1依赖途径稳定ACSL4 mRNA（长链酰基辅酶A合成酶4），ACSL4是铁死亡的关键执行分子，其上调可增强脂质过氧化，促进HSC铁死亡，从而抑制纤维化。      - 抑制铁死亡：METTL3也可通过增强GPX4翻译或稳定SLC7A11 mRNA（系统Xc-的轻链亚基，负责GSH合成）来抑制铁死亡，这一作用可能加剧纤维化。   这种矛盾性提示，METTL3的功能可能取决于细胞类型、病理阶段及下游靶基因的选择性。 二、HDAC2：METTL3的“空间调控者” 组蛋白去乙酰化酶HDAC2通过移除组蛋白赖氨酸残基上的乙酰基，导致染色质紧缩，抑制基因转录。国内知名研究团队的研究揭示了HDAC2与METTL3的直接相互作用： - 物理结合：免疫共沉淀（Co-IP）实验证实，HDAC2与METTL3在染色质组分中结合，且HDAC2敲除显著降低METTL3在染色质上的富集。   - 功能调控：HDAC2缺失导致METTL3靶基因的m6A修饰水平下降，进而影响RNA稳定性和翻译效率。这一调控过程由m6A阅读蛋白IGF2BPs和YTHDC2介导。   - 表型影响：敲除HDAC2或METTL3均显著削弱人胚胎干细胞的胚层分化能力，表明二者在细胞命运决定中协同作用。 图片来源：《Bile acid receptor FXR promotes intestinal epithelial ferroptosis and subsequent ILC3 dysfunction in neonatal necrotizing enterocolitis》三、SLC27A5：胆汁酸代谢与铁死亡的“桥梁” SLC27A5（FATP5）是溶质载体27家族成员，主要功能为参与长链脂肪酸转运和胆汁酸结合。国内医学院研究团队的研究揭示了其在肝纤维化中的关键作用：   - 胆汁酸结合缺陷：SLC27A5基因缺失小鼠出现胆汁酸结合缺陷，导致未结合胆酸（CA）水平升高。CA通过激活HSC中的促纤维化转录因子EGR3，上调α-SMA和I型胶原表达，促进纤维化。   - 铁死亡调控：CA积累可诱导HSC铁死亡，但这一过程需SLC27A5表达的动态平衡。当SLC27A5缺失时，CA过度积累可能通过脂质过氧化直接损伤HSC，或通过其他机制（如炎症信号）间接促进纤维化。 四、METTL3/m6A/HDAC2轴调控SLC27A5启动子去乙酰化的机制 综合现有研究，我们提出以下模型：   1. HDAC2招募METTL3至染色质：HDAC2通过与METTL3直接结合，将其招募至SLC27A5启动子区域。   2. 启动子去乙酰化抑制转录：HDAC2催化SLC27A5启动子组蛋白去乙酰化，导致染色质紧缩，抑制转录因子结合和RNA聚合酶II招募，从而降低SLC27A5表达。   3. SLC27A5缺失促进CA积累：SLC27A5表达下降导致胆汁酸结合缺陷，未结合CA水平升高。   4. CA诱导HSC铁死亡与纤维化：      - 直接作用：CA通过脂质过氧化直接诱导HSC铁死亡，释放促纤维化因子。      - 间接作用：CA激活EGR3等转录因子，上调促纤维化基因表达，同时可能通过炎症信号（如TLR4/NF-κB）加剧纤维化。   5. METTL3的双重调控：      - 促进铁死亡：METTL3通过稳定ACSL4 mRNA增强CA诱导的脂质过氧化，促进HSC铁死亡。      - 抑制铁死亡：METTL3也可能通过稳定GPX4或SLC7A11 mRNA抑制铁死亡，这一作用可能被HDAC2调控的SLC27A5表达所掩盖或协同。 五、临床意义与治疗潜力 图片来源：《Loss of SLC27A5 Activates Hepatic Stellate Cells and Promotes Liver Fibrosis via Unconjugated Cholic Acid》 1. 诊断标志物：SLC27A5表达水平与NAFLD患者肝纤维化进展呈负相关，可作为纤维化分期的生物标志物。   2. 治疗靶点：      - 抑制HDAC2：恢复SLC27A5表达，减少CA积累，抑制纤维化。      - 调控METTL3：通过选择性抑制剂（如STM2457）或激活剂，平衡其促纤维化与促铁死亡作用。      - 靶向铁死亡：开发ACSL4抑制剂或GPX4激动剂，直接调控HSC命运。   六、结论 METTL3/m6A/HDAC2轴通过调节SLC27A5启动子去乙酰化，在肝纤维化中扮演关键角色。这一轴不仅揭示了表观遗传与代谢调控的交互作用，也为肝纤维化的治疗提供了新的分子靶点。未来研究需进一步阐明该轴在不同病理阶段和细胞类型中的动态变化，以及如何通过精准干预实现纤维化的逆转。 文案来源：复旦大学附属华山医院 消化科 李文帅 主治医师 图片来源：网络与研究论文 肠癌治疗困境：多发转移与肝转移手术后的挑战与应对策略 肠癌作为消化道最常见的恶性肿瘤之一，其治疗始终面临两大核心挑战：一是肿瘤细胞通过血液或淋巴系统形成远处转移，二是转移灶与原发灶的生物学特性差异导致治疗策略复杂化。当肠癌进展至多发转移尤其是肝转移阶段，即使经过手术切除原发灶，患者仍可能陷入“手术成功但预后堪忧”的困境。本文将结合最新临床数据与前沿研究，系统分析这一治疗困境的成因、现状及突破方向。 一、多发转移与肝转移的生物学特性：手术难以根治的根源 肠癌肝转移的发生率高达50%，其中仅20%的患者初诊时可获得根治性手术机会。这种高转移倾向源于肠道与肝脏的解剖学关联：肠道丰富的血管网络为癌细胞提供了直接进入门静脉系统的通道，而肝脏作为血液过滤器官，成为癌细胞“定居”的首选靶器官。 1. 转移灶的异质性挑战 肝转移灶并非原发灶的简单复制。研究显示，肝转移灶的基因突变谱与原发灶存在显著差异，例如KRAS突变频率在肝转移灶中可能升高，而BRAF突变状态可能发生改变。这种异质性导致同一患者体内存在对化疗、靶向治疗反应不同的亚克隆，使得单一治疗方案难以全面覆盖所有病灶。 2. 微环境重塑促进转移生长 肝脏独特的免疫微环境为转移灶提供了“庇护所”。肝星状细胞通过分泌CXCL12等趋化因子招募免疫抑制性细胞（如调节性T细胞、髓源性抑制细胞），形成免疫抑制微环境，削弱T细胞对癌细胞的杀伤作用。此外，肝转移灶周围形成的纤维化包膜可阻碍化疗药物渗透，进一步降低治疗效果。 3. 手术局限性：残留病灶的“定时炸弹“ 即使达到R0切除（镜下无残留），肝脏内仍可能存在肉眼不可见的微转移灶。这些病灶在术后可能通过以下机制复发：   - 克隆进化：残留癌细胞在术后压力下通过基因突变获得耐药性，导致后续治疗失败。   - 器官特异性转移倾向：肝脏的独特微环境可能选择性促进特定癌细胞亚群的生长。 二、术后复发与转移的监测：从被动等待到主动干预 传统影像学检查（如CT、MRI）对微小转移灶的检测灵敏度有限，而血清肿瘤标志物（如CEA、CA19-9）的特异性不足。近年来，液体活检技术为术后监测提供了新工具：   - 循环肿瘤DNA（ctDNA）：通过检测血液中游离的肿瘤DNA片段，可早期发现分子残留病灶（MRD）。研究显示，术后ctDNA阳性患者的复发风险是阴性患者的5倍以上。   - 外周血免疫细胞分析：监测T细胞受体（TCR）克隆性变化可评估免疫系统对肿瘤的识别能力，为免疫治疗提供依据。   - 代谢组学：通过分析血液或尿液中的代谢物谱，可发现与肿瘤复发相关的代谢通路异常。 三、综合治疗策略：多学科协作下的精准打击 面对多发转移与肝转移，单一治疗手段往往效果有限，需通过多学科协作（MDT）制定个体化方案： 1. 局部治疗：精准打击转移灶 - 射频消融（RFA）与微波消融（MWA）：适用于直径≤3cm的肝转移灶，通过高温使癌细胞凝固坏死。研究显示，RFA联合化疗可使肝转移灶局部控制率提升至80%以上。   - 肝动脉化疗栓塞（TACE）：通过阻断肿瘤供血血管并局部灌注化疗药物，实现“饿死+毒杀”双重作用。对于无法手术切除的肝转移灶，TACE可延长中位生存期至14-18个月。   - 立体定向放疗（SBRT）：对寡转移灶（≤3个）进行高剂量精准照射，局部控制率可达90%以上，且副作用显著低于传统放疗。 2. 系统治疗：阻断肿瘤生长信号 - 化疗：FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶）和CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）是肠癌肝转移的一线方案，客观缓解率（ORR）达50%-60%。   - 靶向治疗：     - 抗EGFR单抗（如西妥昔单抗）：适用于RAS野生型患者，联合化疗可使ORR提高20%-30%。     - 抗VEGF单抗（如贝伐珠单抗）：通过抑制肿瘤血管生成，延缓转移灶进展，适用于RAS突变型患者。     - BRAF/MEK抑制剂组合：针对BRAF V600E突变型患者，三靶联合方案（BRAF抑制剂+MEK抑制剂+抗EGFR单抗）可使ORR提升至40%以上。   - 免疫治疗：     - PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）：对微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）患者效果显著，ORR可达50%以上。     - 免疫联合治疗：对于微卫星稳定（MSS）型患者，PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物可使ORR提升至15%-20%。 3. 创新疗法：突破传统治疗瓶颈 - 肠菌移植（FMT）：通过重构肠道菌群，增强免疫系统对肿瘤的识别能力。研究显示，FMT联合免疫治疗可使部分对PD-1抑制剂耐药的患者重新获益，客观缓解率达7.7%-46.2%。   - 个体化肿瘤疫苗：基于患者肿瘤突变谱设计疫苗，激活特异性T细胞杀伤癌细胞。早期临床试验显示，疫苗联合免疫治疗可使部分患者实现长期生存。   - CAR-T细胞治疗：通过基因改造T细胞，使其表达靶向肿瘤抗原的精准嵌合抗原受体（CAR），加大肿瘤的杀伤力度。 四、患者支持：从生存期到生活质量的全面提升 肠癌治疗不仅是医学问题，更是社会心理问题。患者支持体系需涵盖以下方面：   - 营养支持：术后患者常出现消化吸收功能障碍，需通过肠内营养（如口服营养补充剂）或肠外营养维持营养状态。   - 疼痛管理：骨转移或腹膜转移患者需使用阿片类药物或神经阻滞技术缓解疼痛。   - 心理干预：通过认知行为疗法、正念冥想等手段减轻患者焦虑抑郁情绪，提高治疗依从性。   - 社会支持：建立患者互助组织，提供信息共享、经验交流平台，减少患者孤独感。 五、未来展望：从“治愈”到“与癌共存” 随着对肿瘤生物学特性的深入理解，通过多学科协作、精准治疗与创新疗法的结合，肠癌肝转移患者的5年生存率已从传统治疗时代的不足10%显著跃升至30%以上。未来，基于多组学分析的精准分型、动态治疗方案调整以及微生物组疗法的广泛应用，将进一步改善患者预后，使肠癌成为一种可控制的慢性疾病。 文案来源：复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 张哲 主任医师 图片来源：网络 指南推荐下TKI药物在消化道肿瘤维持治疗中的临床应用与进展 消化道肿瘤作为全球高发的恶性肿瘤类型，其治疗策略的优化直接关系到患者生存期与生活质量。近年来，随着靶向治疗技术的突破，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在晚期消化道肿瘤维持治疗中的地位日益凸显。结合国内外权威指南与前沿研究，本文系统梳理了TKI药物在消化道肿瘤维持治疗中的适应症、作用机制、临床证据及未来方向。 一、TKI药物的作用机制与分类 TKI通过抑制肿瘤细胞内异常活化的酪氨酸激酶（如EGFR、VEGFR、KIT、PDGFRA等），阻断下游信号传导通路，从而抑制肿瘤增殖、血管生成及转移。根据作用靶点与机制，TKI可分为两类： 1. 单靶点TKI：如伊马替尼（针对KIT/PDGFRA）、吉非替尼（针对EGFR突变型非小细胞肺癌），通过竞争性结合ATP结合口袋抑制激酶活性。 2. 多靶点TKI：如安罗替尼、瑞戈非尼、呋喹替尼，可同时抑制多个促血管生成相关激酶（VEGFR1-3、FGFR、PDGFR等），发挥广谱抗肿瘤作用。 二、指南推荐：TKI在消化道肿瘤维持治疗中的核心地位 1. 结直肠癌肝转移 结直肠癌肝转移患者占晚期病例的70%以上，传统化疗方案（如FOLFOX/FOLFIRI）联合靶向药物（如西妥昔单抗、贝伐珠单抗）是标准一线治疗。然而，二线治疗失败后，患者常面临无药可用的困境。2023年《CSCO结直肠癌诊疗指南》及《ESMO转移性结直肠癌指南》均将呋喹替尼列为三线及以上治疗的首选推荐（Ⅰ级证据），其作用机制为高选择性抑制VEGFR1-3，减少脱靶毒性，延长患者中位总生存期（mOS）至9.3个月。 临床证据：   - FRESCO研究：呋喹替尼三线治疗转移性结直肠癌，中位无进展生存期（mPFS）达3.7个月，客观缓解率（ORR）为4.7%，显著优于安慰剂组。   - ALTER-G-001研究：安罗替尼联合化疗一线治疗结直肠癌肝转移，ORR达40.4%，肝转移灶转化切除率提升至22.7%，为患者争取根治性手术机会。 2. 胃肠道间质瘤（GIST） GIST是起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，80%以上患者存在高危基因突变。伊马替尼是首选一线治疗，但耐药后需依次升级至舒尼替尼、瑞戈非尼。2020年FDA批准瑞普替尼（Ripretinib）作为四线及以上标准治疗，其独特机制为同时阻断激酶开关口袋与活化环，覆盖广泛耐药突变。 临床证据： - INVICTUS研究：瑞普替尼四线治疗GIST，中位PFS达6.3个月，较安慰剂组（1.0个月）降低85%疾病进展风险，且安全性优于传统TKI。   - NAVIGATOR研究：阿泊替尼（Avapritinib）治疗PDGFRA D842V突变型GIST，ORR达88%，但针对多线耐药患者的疗效有限，未获FDA四线适应症批准。 临床证据：   - ALTER-E002研究：安罗替尼二线治疗晚期食管鳞癌，中位PFS达3.02个月，疾病控制率（DCR）达64%，且3级以上不良反应发生率低于化疗组。 三、TKI维持治疗的优势与挑战 优势： 1. 延长生存期：TKI通过持续抑制肿瘤血管生成与增殖信号，延缓肿瘤的发生发展。例如，呋喹替尼三线治疗结直肠癌的mOS达9.3个月，较安慰剂组延长2.7个月。   2. 改善生活质量：口服给药方便，且不良反应（如手足综合征、高血压）多可通过剂量调整或对症处理控制。   3. 转化治疗潜力：安罗替尼联合化疗可缩小肝转移灶体积，为手术创造条件，实现“不可切除”向“可切除”的转化。 挑战： 1. 耐药性问题：长期使用TKI可能导致继发性突变（如EGFR T790M、KIT C673S），需联合其他靶向药物或免疫治疗克服耐药。   2. 安全性管理：多靶点TKI可能增加高血压、蛋白尿等不良反应风险，需定期监测肝肾功能与血压。   3. 生物标志物缺失：目前尚无明确预测TKI疗效的生物标志物，需通过基因检测筛选优势人群。 四、未来方向：精准化与联合治疗 1. 个体化用药：基于基因检测（如NGS）筛选特定突变人群，如PDGFRA D842V突变型GIST患者优先选择阿泊替尼。   2. 联合免疫治疗：VEGFR抑制剂可通过调节肿瘤微环境增强免疫应答。例如，呋喹替尼联合信迪利单抗治疗MSS型结直肠癌，ORR达20.0%，mPFS达6.9个月。   3. 新型TKI开发：针对耐药突变的新一代TKI（如TPX-0005）正在临床试验中，有望进一步延长患者生存。 结语 TKI药物在消化道肿瘤维持治疗中已占据核心地位，其通过精准抑制肿瘤生长信号、延长生存期、改善生活质量，为晚期患者提供了重要治疗选择。未来，随着个体化用药策略与联合治疗模式的推广，TKI有望进一步改写消化道肿瘤的治疗格局，为患者带来更多生存希望。 文案来源：复旦大学附属中山医院 中医/中西医结合科 范越 副主任医师 图片来源：网络 结直肠癌的靶向治疗：精准打击下的生存希望 结直肠癌作为全球癌症相关死亡的首要病因之一，其治疗策略的演进始终与医学科技的突破紧密相连。近年来，靶向治疗凭借其精准打击肿瘤细胞的特性，逐渐成为结直肠癌综合治疗体系中的核心手段。从经典靶点的突破到新型代谢通路的探索，从单药治疗到联合方案，靶向治疗正以多维度、个性化的方式重塑结直肠癌的治疗格局。 一、靶向治疗的核心机制：从分子层面瓦解肿瘤 靶向治疗的核心在于针对肿瘤细胞特有的分子标志物或信号通路进行干预，通过抑制肿瘤生长、增殖、转移或血管生成等关键环节，实现精准杀伤。目前，结直肠癌靶向治疗主要围绕以下靶点展开： 1. 抑制表皮生长因子受体（EGFR）过度激活 EGFR是结直肠癌中最经典的靶点之一，其过度激活可促进肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成。西妥昔单抗和帕尼单抗作为抗EGFR单克隆抗体，通过阻断EGFR与其配体结合，抑制下游信号传导，从而抑制肿瘤生长。然而，EGFR靶向治疗存在明显的“基因依赖性”：对除KRAS/NRAS/BRAF野生型以外患者无效果。研究显示，约40%-50%的转移性结直肠癌患者对EGFR抑制剂存在原发性或获得性耐药，这主要与下游通路突变（如KRAS G12C）或旁路激活（如MET扩增）有关。 2. 应用小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂对抗血管内皮生长因子（VEGF） 肿瘤生长依赖新生血管提供营养，抗VEGF治疗通过抑制血管生成“饿死”肿瘤。贝伐珠单抗作为首个抗VEGF单克隆抗体，可显著延长晚期结直肠癌患者的生存期。其联合化疗方案已成为一线治疗标准，尤其适用于右半结肠癌患者。此外，小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如瑞戈非尼、呋喹替尼）通过同时抑制VEGFR、FGFR等受体，克服单靶点药物的耐药问题，成为后线治疗的重要选择。 3. BRAF突变：从“不可成药”到精准打击 BRAF V600E突变是结直肠癌中预后最差的分子亚型之一，传统化疗效果有限。2025年，中国国家药品监督管理局批准恩考芬尼联合西妥昔单抗用于BRAF V600E突变型转移性结直肠癌，填补了国内该亚型精准治疗的空白。III期BEACON CRC试验显示，该联合方案可降低死亡风险40%，显著延长患者生存期。这一突破不仅验证了“双靶联合”策略的有效性，也为其他罕见突变（如HER2扩增、NTRK融合）的靶向治疗提供了范式。 4. 代谢靶点：肠道菌群与神经酰胺的跨界联动 2025年，国内知名医院团队在《细胞·代谢》发表突破性研究，揭示肠道菌群代谢产物核黄素（维生素B2）可通过抑制神经酰胺合成酶CERS3，降低促癌神经酰胺C26水平，从而延缓结直肠癌进展。这一发现将代谢调控与微生物组学结合，为开发基于“食药同源”的预防和治疗方案提供了新思路。更令人振奋的是，已获批用于慢性阻塞性肺病的药物阿地溴胺，因能结合CERS3活性口袋并抑制其活性，被赋予“老药新用”的潜在新角色。 二、靶向治疗的临床应用：从晚期到早期的精准布局 1. 晚期结直肠癌：延长生存，改善生活质量 对于转移性结直肠癌，靶向治疗已从“末线选择”跃升为“标准治疗”的重要组成部分。例如： - 一线治疗：左半结肠癌（RAS/BRAF野生型）优先选择西妥昔单抗联合化疗；右半结肠癌或全野生型患者则以贝伐珠单抗联合化疗为主。 - 后线治疗：瑞戈非尼、呋喹替尼等小分子抑制剂可显著延长无进展生存期，尤其适用于多线治疗失败的患者。 - 特殊亚型：BRAF V600E突变患者采用恩考芬尼+西妥昔单抗联合方案；HER2阳性患者可尝试德曲妥珠单抗（T-DXd）等ADC药物。 2. 早期结直肠癌：辅助与新辅助治疗的探索 尽管靶向治疗在早期结直肠癌中的应用尚存争议，但多项研究正尝试将其前移： - 辅助治疗：对于高危II期或III期患者，术后辅助化疗联合靶向药物（如贝伐珠单抗）的疗效仍在评估中。 - 新辅助治疗：局部晚期直肠癌患者通过靶向治疗联合放化疗，可提高病理完全缓解率（pCR），为“等待观察”策略提供可能。 三、挑战与未来：突破耐药，拓展边界 尽管靶向治疗显著改善了结直肠癌患者的预后，但其发展仍面临两大核心挑战： 1. 耐药问题：肿瘤细胞可通过基因突变、表观遗传改变或微环境重塑逃逸靶向药物的杀伤。例如，EGFR抑制剂耐药后，患者可能出现MET扩增或HER2过表达，需通过基因检测动态调整治疗方案。 2. 可及性与成本：靶向药物价格昂贵，且部分新型药物尚未纳入医保，限制了其在基层医院的普及。此外，罕见突变患者的药物可及性仍需提升。 未来，靶向治疗的发展将聚焦于以下方向： - 多组学驱动的精准分型：通过基因组、转录组、蛋白质组和代谢组学整合分析，识别更多治疗靶点，实现个体化治疗。 - 联合策略的优化：探索靶向治疗与免疫治疗、细胞治疗或局部治疗的协同效应，克服耐药并提高疗效。 - 老药新用与药物研发：挖掘已上市药物的潜在适应症，同时加速针对KRAS G12D/V等“不可成药”靶点的创新药物研发。 结语 结直肠癌的靶向治疗，是一场从分子层面发起的“精准战争”。随着基础研究的深入和临床实践的积累，靶向治疗正逐步覆盖结直肠癌的全病程管理，从晚期姑息治疗向早期根治性治疗延伸。未来，随着“精准医学”理念的普及和多学科协作的加强，靶向治疗必将为更多结直肠癌患者点亮生命之光。 文案来源：上海交通大学医学院附属仁济医院 肿瘤科 涂水平 主任医师 图片来源：网络 抗血管生成药物：小分子多靶点抑制剂呋喹替尼的联合用药与抗血管生成联合免疫治疗新进展 在肿瘤治疗领域，抗血管生成药物通过抑制肿瘤新生血管形成，已成为实体瘤治疗的重要策略。其中，小分子多靶点血管生成抑制剂因其独特的分子机制和广泛的适应症，成为临床研究的热点。作为全球首个从早期发现到临床开发全链条自主完成的抗肿瘤原创新药，呋喹替尼凭借其高选择性抑制VEGFR（血管内皮生长因子受体）家族的特性，在联合用药及抗血管生成联合免疫治疗中展现出显著优势。 一、小分子多靶点血管生成抑制剂的作用机制与分类 抗血管生成药物通过阻断肿瘤血管生成的关键信号通路，抑制肿瘤生长和转移。其作用靶点涵盖VEGF/VEGFR、FGF/FGFR、PDGF/PDGFR等多条通路，形成多靶点协同抑制的网络效应。根据分子类型，抗血管生成药物可分为三类： 1. 小分子多靶点激酶抑制剂：如索拉非尼、瑞戈非尼、呋喹替尼等，通过抑制VEGFR、PDGFR、FGFR等多种酪氨酸激酶活性，阻断肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖。 2. 大分子单靶点单克隆抗体：如贝伐珠单抗，特异性结合VEGF-A，阻断其与受体结合，抑制血管生成。 3. 内源性泛靶点抑制剂：如重组人血管内皮抑制素，通过多靶点抑制血管内皮细胞迁移和增殖，发挥抗血管生成作用。 呋喹替尼作为第三代高选择性VEGFR抑制剂，对VEGFR1、2、3的抑制活性是其他激酶的1000倍以上，这种高度选择性显著降低了脱靶毒性，提高了治疗安全性。其通过抑制VEGFR磷酸化，阻断内皮细胞增殖和管腔形成，同时可能直接抑制肿瘤细胞增殖，形成“抗血管生成+抗肿瘤”的双重作用机制。 二、呋喹替尼在联合用药中的临床应用 1. 联合化疗：突破晚期胃癌二线治疗瓶颈 在晚期胃癌治疗中，呋喹替尼联合紫杉醇的FURTIGA研究显示，联合方案的中位无进展生存期（mPFS）达5.6个月，显著优于单药化疗的2.8个月。这一数据为体能状态较差的胃癌患者提供了新的治疗选择。研究还对呋喹替尼剂量进行优化（4mg/d），兼顾疗效与耐受性。 2. 跨线治疗：延长肠癌三线生存期 在转移性结直肠癌（mCRC）治疗中，呋喹替尼作为三线治疗药物。FRESCO研究显示，呋喹替尼组中位总生存期（mOS）为9.3个月，较安慰剂组延长2.7个月，且安全性可控。基于该研究，呋喹替尼于2018年获中国国家药品监督管理局批准用于mCRC三线治疗，2023年进一步获批胃癌新适应症联合疗法，成为跨癌种治疗的典范。 3. 联合靶向治疗：探索多靶点协同效应 呋喹替尼与EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）的联合方案在mCRC后线治疗中展现出协同作用。通过同时抑制VEGF和EGFR通路，可克服单一通路抑制导致的耐药性，为RAS野生型mCRC患者提供新的治疗策略。 三、抗血管生成联合免疫治疗：重塑肿瘤微环境 1. 协同机制：血管正常化与免疫激活的双重效应 抗血管生成药物通过诱导肿瘤血管正常化，改善组织缺氧和免疫细胞浸润，而免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）可解除免疫抑制，增强T细胞杀伤活性。两者联合可产生“1+1>2”的协同效应： - 血管正常化窗口期：抗血管生成药物使紊乱的肿瘤血管结构趋于正常，提高药物递送效率和免疫细胞浸润。 - 免疫微环境重塑：抑制VEGF信号可减少免疫抑制性细胞（如Tregs、MDSCs）的招募，增强效应T细胞功能。 2. 临床证据：晚期NSCLC的突破性进展 IMpower150研究是抗血管生成联合免疫治疗领域的里程碑式试验。该研究纳入1202例未经化疗的晚期非鳞状NSCLC患者，随机分配至阿特珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（ABCP组）、阿特珠单抗+化疗（ACP组）或贝伐珠单抗+化疗（BCP组）。结果显示： - 生存获益：ABCP组mPFS为8.3个月，mOS为19.2个月，显著优于BCP组的6.8个月和14.7个月。 - 跨亚组优势：在EGFR/ALK突变患者中，ABCP组mOS达21.2个月，较BCP组延长3.7个月，突破了驱动基因阳性患者免疫治疗疗效不佳的瓶颈。 3. 呋喹替尼的探索：从后线到前线的治疗升级 基于抗血管生成与免疫治疗的协同机制，呋喹替尼联合免疫检查点抑制剂的临床研究正在开展。例如： - 晚期胃癌：呋喹替尼联合信迪利单抗和化疗的III期研究显示，客观缓解率（ORR）达70%-75%，显著高于历史数据。 - 肠癌新辅助治疗：呋喹替尼联合免疫治疗在局部晚期肠癌中展现出病理完全缓解（pCR）率提升的趋势，为保肛手术提供可能。 四、挑战与未来方向 尽管抗血管生成联合免疫治疗取得显著进展，但仍面临以下挑战： 1. 生物标志物缺乏：目前尚无明确指标预测联合治疗获益人群，需探索VEGF表达、免疫微环境特征等潜在标志物。 2. 剂量优化：需平衡抗血管生成药物的血管正常化效应与过度抑制导致的组织缺血风险。 3. 耐药机制：肿瘤细胞可通过上调替代信号通路（如ANG/TIE2）或诱导免疫逃逸产生耐药性，需开发新一代多靶点抑制剂。 未来，随着双特异性抗体（如伊沃西单抗，同时靶向VEGF和PD-1）、ADC药物（如CLDN18.2靶向ADC）等新型药物的研发，抗血管生成治疗将向更精准、更高效的方向发展。呋喹替尼作为中国原创药物的代表，其全球多中心临床研究的推进，将为全球肿瘤患者提供更多治疗选择。 结语  抗血管生成药物，尤其是小分子多靶点抑制剂呋喹替尼，通过联合化疗、靶向治疗或免疫治疗，已显著改善晚期实体瘤患者的生存预后。随着对肿瘤微环境调控机制的深入理解，抗血管生成治疗将进一步突破癌种限制，成为肿瘤综合治疗的核心策略之一。 文案来源：复旦大学附属肿瘤医院 黄妍 妇科 副主任医师 图片来源：网络