Ranibizumab (Genentech)

8月3日，国家药监局药审中心公示信息显示，罗氏伐米奇拜单抗注射液（vamikibart）拟纳入优先审评，申报适应症为葡萄膜炎性黄斑水肿（UME）。这可能推动全球首个专门针对眼内 IL-6 通路的非激素生物药进入商业化阶段。需要注意，“拟纳入优先审评”仍属于公示和审评程序节点，并不等于已经获批。(ByDrug) 这条新闻真正值得关注的，并不只是“罗氏又做了一款 IL-6 抗体”，而是： 一个已经在风湿、自免领域被充分验证的系统性靶点，如何通过组织局部化、抗体工程和双靶点组合，进入新的疾病和商业赛道。01 伐米奇拜单抗是什么？ 伐米奇拜单抗又称RO7200220/RG6179，是一款专门为玻璃体腔注射设计的重组人源化 IgG2 型抗 IL-6 单克隆抗体。 维度 伐米奇拜单抗的设计 靶点 IL-6 配体，而非 IL-6R 抗体类型 人源化 IgG2 单抗 给药方式 玻璃体腔注射，IVT 结合机制 结合 IL-6 的 site 2，阻断 IL-6/IL-6R 复合物与 gp130 结合 信号覆盖 同时抑制经典 cis-signaling 与 trans-signaling 眼内半衰期 约7—7.5天 系统暴露 Fc经过优化，使药物离开眼内后能够较快清除 核心定位 局部、非激素、抗炎型眼科生物药 IL-6 的 site 2 是 IL-6/IL-6R 复合物招募 gp130、形成信号复合物的关键区域。伐米奇拜单抗不是简单阻断 IL-6 与 IL-6R 的第一步结合，而是阻断后续 gp130 激活，因此可以同时覆盖膜型 IL-6R 和可溶性 IL-6R 介导的信号。(JAMA Network) 关于“活性是托珠单抗1000倍” 近期部分媒体使用了“伐米奇拜单抗阻断活性是托珠单抗1000倍”的描述。公开同行评议论文和罗氏Ⅲ期新闻稿能够确认的是：伐米奇拜单抗具有较强的 IL-6 结合能力，并可同时阻断 cis/trans 信号，但目前没有公开的头对头临床研究证明其疗效是托珠单抗的1000倍。 因此，公众号文章可以强调其眼内高效阻断和局部药代设计，但不建议将“1000倍”作为核心标题或临床结论。(同花顺)02 为什么在眼科阻断 IL-6？ 葡萄膜炎性黄斑水肿并不只是“眼睛里有炎症”。 其核心病理过程是： 免疫炎症激活 → IL-6升高 → Th17/Treg失衡、内皮屏障破坏 → 白细胞浸润和血管渗漏 → 视网膜积液与黄斑水肿 → 视力下降。 研究显示，非感染性葡萄膜炎和 UME 患者房水、玻璃体中的 IL-6 水平升高；IL-6 还能改变内皮细胞紧密连接蛋白分布，增加血–视网膜屏障通透性。系统性托珠单抗和沙利鲁单抗在既往研究中已经提供了 IL-6 通路可以改善黄斑水肿和视力的概念验证。(JAMA Network) 但系统性 IL-6/IL-6R 阻断存在明显局限： 为治疗一个局部眼病，需要造成全身暴露； 可能增加感染、胃肠道穿孔等系统性风险； 眼内有效浓度与全身安全窗口之间难以平衡； 不能完全替代针对黄斑水肿的局部治疗。 伐米奇拜单抗的关键创新因此不是发现了一个新靶点，而是把成熟靶点重新做成了一个眼内局部药物。03 Ⅲ期数据：有效，但不是一份“无瑕疵”的成绩单 罗氏开展了两项设计基本相同的全球Ⅲ期研究：MEERKAT和SANDCAT。患者每4周接受一次0.25 mg、1 mg伐米奇拜单抗或假注射，主要终点为第16周最佳矫正视力较基线提高至少15个字母的患者比例。(罗氏) 主要疗效结果 第16周结果 假注射 0.25 mg 1 mg MEERKAT：≥15字母改善 6.3% 26.1% 43.2% 与假注射差值 — +19.9% +36.9% SANDCAT：≥15字母改善 13.3% 34.0% 24.2% 与假注射差值 — +20.7% +10.9% MEERKAT研究表现清晰：0.25 mg和1 mg均优于假注射，并呈现较明显的剂量趋势。1 mg组有43.2%的患者获得至少15个字母改善，较假注射组高36.9个百分点。 但SANDCAT没有完全复制这一结果。0.25 mg组的名义P值为0.0019，但未按照预设的多重性检验程序形成正式阳性结论；1 mg组P值为0.0699，而且出现了0.25 mg优于1 mg的非单调剂量关系。(罗氏) 次要终点仍然支持生物学活性 在MEERKAT研究中，第16周平均视力改善分别为： 假注射：+3.5个字母； 0.25 mg：+9.6个字母； 1 mg：+12.8个字母。 视网膜中央区厚度分别下降58.5 μm、187.5 μm和196.1 μm。 SANDCAT中也观察到视力和视网膜厚度改善，但受到终点层级和研究间变异影响，统计学解释更加复杂。(罗氏) 安全性总体可控 两项UMEⅢ期研究中，治疗相关眼部不良事件比例较低，眼内炎症发生率约1.2%—4.1%，没有发现视网膜闭塞性血管炎。较常见的不良事件包括结膜出血和眼压升高。(罗氏) 靶点AI说的判断 伐米奇拜单抗的Ⅲ期数据不能简单概括为“两项研究全面成功”。 更准确的表述是： 一项研究强阳性，另一项研究方向一致但主要终点未正式复制；结合视力、视网膜厚度和安全性数据，整体获益风险仍支持申报。 这也是为什么中国优先审评具有重要意义：监管机构最终如何看待两项重复研究之间的差异，将直接影响后续全球申报策略。04 它真正要替代谁？ UME目前的治疗并非没有药，而是缺少能够同时满足局部、非激素、靶向炎症和长期安全的药物。 治疗类别 代表药物 优势 核心局限 局部糖皮质激素 Ozurdex、Xipere等 起效明确，能够快速控制炎症和水肿 白内障、眼压升高、青光眼风险 系统性TNF抑制剂 阿达木单抗 可同时控制眼部及全身自免疾病 系统免疫抑制，并非专门针对黄斑水肿 系统性IL-6R抑制剂 托珠单抗、沙利鲁单抗 已提供IL-6通路概念验证 多为超适应症使用，全身暴露较高 抗VEGF 雷珠单抗等 对血管通透性和新生血管有效 对纯炎症驱动的UME疗效有限 伐米奇拜单抗 局部抗IL-6 非激素、直接处理炎症和屏障破坏 重复Ⅲ期结果不完全一致，仍需频繁眼内注射 KSI-101 IL-6×VEGF双靶蛋白 同时阻断炎症和血管渗漏 临床数据较早，Ⅲ期尚未读出 Xipere已经获批用于葡萄膜炎相关黄斑水肿，Ozurdex获批用于累及眼后段的非感染性葡萄膜炎；阿达木单抗则用于非感染性中间、后部及全葡萄膜炎。这些产品形成了伐米奇拜单抗进入市场后需要面对的现实治疗体系。(每日药物信息) 因此，伐米奇拜单抗的商业价值并不在于完全替代所有治疗，而在于争夺以下患者： 对激素反应不佳或反复复发； 已出现眼压升高、青光眼或白内障风险； 全身葡萄膜炎控制较好，但黄斑水肿仍然持续； 不适合长期系统免疫抑制； 需要局部、机制明确的激素减量方案。05 最大竞争者可能不是老药，而是IL-6×VEGF双靶点 目前最值得关注的直接竞争项目是Kodiak Sciences的KSI-101。 KSI-101是一款高浓度IL-6抗体×VEGF trap双靶点蛋白，同时处理： IL-6介导的免疫炎症； VEGF介导的血管通透性和渗漏。 Kodiak报告的Ⅰb期APEX研究显示，KSI-101治疗后超过90%的患者在第8周实现视网膜“干燥”；5 mg和10 mg两个剂量已经进入PEAK和PINNACLE两项Ⅲ期研究。但这些结果主要来自公司披露，患者数量和随访时间仍有限，尚不能与伐米奇拜单抗Ⅲ期数据直接比较。(Kodiak Sciences Inc.) 竞争格局正在从“IL-6单抗”升级为“炎症＋渗漏双阻断” 项目 结构 主要方向 开发阶段 Vamikibart 抗IL-6 IgG2 UME Ⅲ期完成，中国拟优先审评 KSI-101 抗IL-6＋VEGF trap 炎症相关黄斑水肿MESI Ⅲ期 KSI-501 抗IL-6＋VEGF trap＋长效生物聚合物 DME、湿性AMD Ⅲ期 RG6209 VEGF×IL-6 DutaFab DME Ⅰ/Ⅱ期 Vamikibart＋雷珠单抗 两药联合 DME概念验证 Ⅱ期完成，不再作为主要开发方案06 罗氏真正的战略：用单抗验证靶点，用双抗获取市场 罗氏并没有把伐米奇拜单抗局限在葡萄膜炎。 在DME的BARDENASⅡ期研究中，伐米奇拜单抗联合雷珠单抗后，44.7%的初治患者获得至少15个字母改善，而雷珠单抗单药组为28.6%。这一结果说明：即使在传统上由VEGF主导的糖尿病黄斑水肿中，IL-6介导的炎症也可能贡献额外疗效。 但这一组合也暴露出风险： 伐米奇拜单抗＋雷珠单抗组出现眼内炎症； 93例患者中出现2例视网膜闭塞性血管炎； 第44—48周平均视力差异为+3.4个字母，但P值为0.0625。 罗氏随后暂停了伐米奇拜单抗单药在DME中的进一步开发，把资源转向下一代VEGF×IL-6 DutaFab双特异性分子RG6209。该分子希望在一次玻璃体注射中同时阻断炎症、血管通透性和新生血管，并兼容罗氏的眼内持续释放平台。 这反映出一条非常典型的MNC开发路径： 单靶点药物负责证明新通路有临床价值，下一代双靶点或长效分子负责扩大适应症、提高疗效和建立产品差异化。07 AI视角：热门自免靶点的适应症究竟应该怎么拓展？ 很多公司选择适应症的方法仍然是： 某个靶点在一种自免病有效 → 找所有表达该靶点的疾病 → 全部申报临床。 这种模式成功率正在下降。 伐米奇拜单抗给出的启示是：适应症拓展不应从“疾病名称相似”出发，而应从以下四个变量重新计算： 靶点依赖性 × 病变组织 × 药物暴露方式 × 联合通路 规则一：Target-high不等于Target-dependent 患者组织中某个细胞因子升高，只能说明它参与了疾病，不能证明阻断它足以改变疾病。 例如IL-23抑制剂在银屑病和IBD中表现突出，但risankizumab在强直性脊柱炎Ⅱ期研究中未达到主要终点。这说明即使属于相近的免疫轴，不同组织对IL-23和IL-17的依赖关系也可能完全不同。(PubMed) 适应症拓展前至少要回答： 靶点是疾病启动因素，还是炎症后的伴随结果？ 靶点阻断能否逆转组织损伤，还是只能降低一个生物标志物？ 人体遗传学、患者组织和临床药理证据是否方向一致？ 规则二：先考虑组织局部化，再考虑提高全身剂量 伐米奇拜单抗没有依靠更高的系统暴露进入眼科，而是通过玻璃体注射和快速系统清除，在眼内建立高浓度、在全身降低风险。 这一策略可以推广至： 眼内给药； 皮肤局部或长效皮下给药； 肠道限制性抗体、口服多肽或局部释放； 肺部吸入抗体； CNS穿梭抗体； 关节腔或纤维化组织定向递送。 同一个抗体，换一个组织和药代设计，可能就是一个完全不同的产品。 规则三：单靶点适合验证，双靶点适合扩大患者覆盖 UME以炎症驱动为主，IL-6单药有机会成立；但进入DME后，VEGF介导的渗漏不能被忽略，因此IL-6单药的产品价值会明显下降。 这提示双抗的第二靶点不应只追求“生物学协同”，还要解决单抗进入新适应症后的主要缺口： TL1A进入纤维狭窄型克罗恩病：考虑联合纤维化通路； OX40/OX40L进入呼吸系统疾病：考虑TSLP、IL-33或IL-13； B细胞清除进入难治性自免病：考虑CD19＋BCMA或B细胞＋浆细胞覆盖； IL-6进入血管渗漏型疾病：考虑VEGF、Ang-2或补体； FcRn进入补体介导疾病：根据病理机制评估FcRn＋C5或FcRn＋B细胞通路。 规则四：适应症应按照生物学亚型开发，而不是行政病名开发 “DME患者”不是一个统一人群，其中可能包括： VEGF高、炎症低； VEGF和IL-6同时升高； 抗VEGF应答差、炎症持续； 视网膜已经发生不可逆结构损伤。 如果不做患者富集，真正由IL-6驱动的患者会被大量非IL-6依赖患者稀释。 未来IL-6眼科项目应重点建立： 房水或玻璃体IL-6、VEGF及趋化因子谱； OCT积液类型、血管渗漏和高反射灶特征； 既往抗VEGF或激素治疗反应； 眼内炎症细胞及血–视网膜屏障损伤特征； 影像、蛋白组和临床变量联合的应答预测模型。08 热门自免靶点适应症拓展地图 热门靶点 已验证的核心逻辑 值得优先验证的拓展方向 推荐开发方式 最大风险 IL-6/IL-6R 炎症、Th17、血管通透性 UME、TED、炎症型DME及局部炎症疾病 局部给药、快速系统清除、IL-6×VEGF 全身安全性、不同疾病中剂量反应不一致 TL1A/DR3 屏障炎症＋成纤维细胞激活 纤维狭窄型CD、瘘管型CD、PSC-IBD等亚型 高强度阻断、组织纤维化标志物、抗炎×抗纤维化 不能简单外推至所有纤维化疾病 FcRn 降低致病性IgG 明确由IgG自身抗体驱动的神经、血液和皮肤疾病 基线自身抗体富集、IgG下降作为早期PD 自身抗体只是伴随标志物，而非致病因素 CD19/CD20/BCMA 清除不同成熟阶段B细胞 SLE、干燥综合征、肌炎、难治性血细胞减少 按B细胞—浆母细胞—长寿命浆细胞分层 清除过度、感染及免疫重建问题 OX40/OX40L T细胞共刺激和组织记忆反应 AD之外的T2-high气道、鼻息肉和瘙痒疾病 T2 biomarker富集、局部组织药理、与上游因子组合 仅降低外周标志物，不改变组织记忆细胞 IL-23/IL-17A/F 皮肤、肠道和附着点炎症 根据组织分别选择银屑病、IBD、PsA、axSpA、HS 不同适应症重新定义靶点和剂量 将“同一免疫轴”错误理解为“同一疾病机制” CD40/CD40L T–B细胞协同、抗体和生发中心反应 干燥综合征、SLE、ITP及移植相关疾病 Fc沉默、抗血小板风险工程、B细胞亚型富集 血栓历史风险及长期免疫抑制 FcRn之所以适合跨病种拓展，是因为其作用机制直接降低包括致病性自身抗体在内的IgG，而不是针对单一疾病名称；因此，自身抗体的因果性和药效相关性应成为立项核心。(PubMed Central (PMC))09 靶点AI说：最后判断 伐米奇拜单抗的意义，不只是罗氏可能获得一款新的眼科产品。 它展示了一条值得国内创新药公司学习的开发路线： 第一阶段：用成熟靶点进入未被充分治疗的局部疾病 IL-6不是新靶点，但“眼内IL-6”是一个新的药理场景。 第二阶段：用局部给药重新构建安全窗口 不是把全身抗体直接搬进新适应症，而是重新设计Fc、暴露和清除。 第三阶段：用单抗完成临床概念验证 伐米奇拜单抗证明了IL-6不仅参与炎症，还能够直接影响视力和视网膜水肿。 第四阶段：用双靶点进入更大的疾病市场 在DME、湿性AMD等疾病中，IL-6需要与VEGF、Ang-2或补体等通路组合，单靶点很难形成足够的产品优势。 第五阶段：用患者分层解决重复研究波动 MEERKAT和SANDCAT之间的差异说明，未来竞争不只是谁的抗体亲和力更高，而是谁能更准确地找到真正依赖IL-6的患者。 热门靶点的下一项适应症，不一定在同一个科室。真正的拓展机会，往往藏在新的组织、新的给药方式和新的靶点组合中。 本文信息截至2026年8月4日。伐米奇拜单抗仍处于监管审评阶段，文中内容仅用于药物研发与行业讨论，不构成医疗建议。

颠覆百年抗衰认知少吃肉蛋奶，能延长寿命 近期，来自中国农业大学、首都医科大学等机构的研究团队发表于Aging Cell的一项研究却为我们找到了「鱼和熊掌可兼得」的方法。 研究团队发现，少吃肉、蛋、奶等动物性食物，限制蛋氨酸摄入的同时补充牛磺酸并配合适度运动，不仅能显著延长果蝇寿命，还能保持生育能力和行动能力。  研究者把果蝇分成了四组，一组正常饮食，作为对照组；一组只吃「低蛋氨酸餐」，饲料中的蛋氨酸含量仅为对照组的10%。另一组在普通饲料中额外添加10毫摩尔（mM）牛磺酸。最后一组在限制蛋氨酸摄入的同时，享受「牛磺酸加餐」。 当然，光调整饮食还不够，研究者还利用了特定旋转装置持续发出的温和旋转刺激，让果蝇本能地顺着旋转方向往上攀爬，以此实现规律的中等强度运动。 分析结果表明，无论是限制蛋氨酸摄入，还是额外补充牛磺酸，都能延长果蝇的寿命，且这两种干预措施都能延缓果蝇随年龄增长而出现的攀爬能力下降。  ▲限制蛋氨酸摄入联合牛磺酸补充延长果蝇健康寿命 不过凡事难两全，限制蛋氨酸组的果蝇繁殖力却明显下滑了。 这时候研究者就动起了心思，他们把这两种方法进行了组合。结果，「双管齐下」的果蝇不仅寿命比任何一种单一干预都长，运动能力的维持也达到了新高。并且，牛磺酸的加入还在一定程度上「补救」了蛋氨酸限制带来的生育代价。 随后，研究者对果蝇进行了靶向代谢组学分析。他们发现，限制蛋氨酸摄入+补充牛磺酸增强了果蝇中肠线粒体的三羧酸（TCA）循环通量，能量代谢变得更加高效。同时，其抗氧化能力和氧化还原稳态得到了改善，它们体内与谷胱甘肽代谢相关的通路发生了显著变化。 ▲代谢组学分析 如果限制蛋氨酸摄入+补充牛磺酸的同时，再配合规律运动，果蝇寿命实现了最大幅度的延长，而且它们的攀爬能力在整个生命周期中都保持得最好。与此同时，运动也进一步逆转了限制蛋氨酸摄入导致的繁殖力下降。 可见，运动不仅没有与营养干预冲突，反而补上了最后的短板，让长寿、活力和生育三者兼得。 从机制上来说，限制蛋氨酸摄入+补充牛磺酸，配合规律运动的组合干预，显著提升了肠道内植物乳杆菌的丰度，这种菌通过调节精氨酸代谢和氧化还原平衡，增强了线粒体的三羧酸循环通量和抗氧化能力。 ▲肠道局部代谢特征 总体而言，上述研究揭示了，限制蛋氨酸摄入、补充牛磺酸并配合适度运动这套组合方案，不仅能显著延长果蝇寿命，还能维持其生育能力和运动能力，打破了长寿与生理功能不可兼得的传统认知。 （资讯来源：Nature）使用GLP-1脱发风险飙升68% 近期，来自耶鲁大学、宾夕法尼亚大学等机构的研究团队发表于BMJ的一项研究发现，与服用SGLT‑2抑制剂的人群相比，用司美格鲁肽等GLP-1RA的2型糖尿病患者，脱发风险要高出37%；与DPP-4抑制剂相比，这一风险更是升高了68%。 这项研究基于宾夕法尼亚大学医疗系统的电子健康记录数据，纳入了2019年1月至2024年9月期间新启用降糖药的2型糖尿病成年患者。 在此基础上，研究人员进一步构建了两个独立的对比队列，分别评估GLP-1RA与另外两类常用降糖药的风险差异。第一个队列中，GLP-1RA组纳入12,004人，SGLT-2抑制剂组为15,221人；第二个队列中，GLP-1RA组为11,964人，DPP-4抑制剂组则为11,233人。 分析结果表明，和服用SGLT-2抑制剂的人相比，用GLP-1RA的患者，脱发风险升高了37%。如果和DPP-4抑制剂组相比，这一风险更是大幅上升了68%。 ▲肠道局部代谢特征 随后，研究者对脱发进行了亚型分析。结果发现，脱发风险升高的信号几乎都集中在了「非瘢痕性脱发」这一种类型上，也就是我们常说的休止期脱发。 具体到这类脱发，GLP-1RA组的发生风险比SGLT-2抑制剂组高出了53%，比DPP-4抑制剂组更是高出了72%。不过，GLP-1RA使用与斑秃或瘢痕性脱发这类情况，却没有表现出显著关联。  2型糖尿病成人中，GLP‑1RA对比 SGLT‑2抑制剂、DPP‑4抑制剂，不同亚型脱发的发病风险 不过，多数情况下，这类脱发属于「休止期脱发」，往往是暂时的。只要身体逐渐恢复平衡，头发还有机会重新长回来。 毛囊本身有着自己的生长节奏。短时间内快速减重，对身体来说更像是一场突如其来的「应激考验」。为了适应这种变化，不少原本处于生长期的毛囊会提前进入休止期。等过了2-3个月，这些进入休止期的头发便会陆续脱落，于是就形成了不少人感觉到的「突然开始疯狂掉头发」的现象。 而这种变化，和GLP-1RA本身关系并不大，更多是减重过程中身体的一种正常反应。使用这类药物后，很多人的食欲会明显下降，热量以及各类营养素的摄入也跟着减少了。可头发的生长离不开充足的营养支持，身体发现「粮食」不够用了，只能把有限的营养分配给心脏、大脑等核心器官，而头发这样的「非必需品」，只能暂时断供。 总体而言，上述研究揭示了，相较于SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂，使用司美格鲁肽等GLP-1RA的2型糖尿病患者，发生脱发的风险更高。不过，这类脱发大多属于可逆的休止期脱发，更可能与减重过程中食欲下降、营养摄入不足有关。 （资讯来源：BMJ）控糖不止防糖尿病脑老化核心代谢推手近日，一篇发表于国际期刊Molecular Psychiatry的研究中，来自吉林大学与中国医科大学的研究团队基于英国生物银行的大样本队列，整合多模态神经影像、血浆代谢组学与基因组学数据，系统筛选了与大脑老化速率相关的代谢标志物，并通过遗传学方法验证了因果关联。 为精准量化个体的大脑衰老程度，研究团队首先构建了多模态脑年龄预测模型。研究纳入4333名健康受试者的脑部磁共振数据，从T1加权成像、T2*、T2-FLAIR、弥散磁共振、任务态功能磁共振到静息态功能磁共振共6种影像模态中，提取了1079个影像衍生表型，既包含脑区体积、皮层厚度、白质微结构等结构特征，也覆盖了脑网络功能连接等功能指标，能够更全面地捕捉大脑衰老的多维变化。 研究对比了9种机器学习建模方案（3种算法搭配3种特征选择策略），最终发现套索（LASSO）回归模型表现最优：在训练集中平均绝对误差仅为3.26年，决定系数R²达到0.68；在独立测试集中同样保持稳定，平均绝对误差3.43年，R²为0.65。 LASSO模型自带的特征稀疏性不仅保证了预测精度，还能筛选出有生物学意义的影像指标，提升了模型的可解释性，更适合后续的多组学整合分析。 借助这一精准模型，研究人员进一步估算了37458名参与者的脑年龄，并通过“预测脑年龄-实际年龄”计算出脑年龄差距（BAG）——正值代表大脑老化速度快于同龄人，负值则代表大脑更“年轻”。 随后，研究在21780名同时拥有代谢组数据的受试者中开展关联分析，在168种血浆代谢物里，经严格的Bonferroni多重检验校正后，共筛选出9种与脑年龄差距显著相关的代谢物。 其中5种与脑衰老加速呈正相关，分别是葡萄糖、糖蛋白乙酰基（GlycA）、乳酸、小高密度脂蛋白磷脂（S-HDL-PL）与脂肪酸不饱和度指数；另外4种呈负相关，即水平越高脑衰老越慢，包括谷氨酰胺、中极低密度脂蛋白胆固醇酯（M-VLDL-CE）、中极低密度脂蛋白胆固醇（M-VLDL-C）与小高密度脂蛋白总脂质（S-HDL-L）。 在所有代谢物中，葡萄糖的关联强度高居榜首，血糖水平越高，脑年龄差距越大，大脑在影像学上呈现出更明显的衰老特征。后续的两次独立验证（重复影像随访、重复代谢组检测）进一步证实，葡萄糖与GlycA和脑衰老的关联在不同时间点、不同检测批次中始终稳定存在，是最可靠的脑衰老代谢标志物。 为明确这些关联是否存在因果效应，而非简单的伴随关系，研究团队开展了两部分遗传学分析。首先是脑年龄差距的全基因组关联研究（GWAS），在33462名欧洲血统受试者中，共识别出392个达到基因组显著水平（P<5×10⁻⁸）的单核苷酸多态性位点，最终定位到9个独立的基因组位点，分别对应TMEM101、RUNDC3A、MPP3、ETV4、ADAM11、RAPSN、DEPTOR、POLR1G与CD28基因。 这些基因涵盖了突触发育与完整性维持、mTOR衰老信号通路调控、免疫衰老、转录调控等多个生物学过程：其中DEPTOR作为mTOR通路的内源性抑制剂，直接关联到经典的衰老调控机制；CD28的表达随年龄下降则是T细胞免疫衰老的标志性特征，从遗传层面印证了脑衰老是多机制共同作用的结果。 此外，TMEM101、POLR1G与RAPSN三个基因此前从未被报道与脑衰老相 关，为后续机制研究提供了全新方向。 在此基础上，研究采用两样本孟德尔随机化方法，以遗传变异作为工具变量，排除环境混杂与反向因果的干扰，进一步推断代谢物与脑衰老的因果关系。结果显示，葡萄糖、小高密度脂蛋白总脂质、小高密度脂蛋白磷脂三者对脑衰老加速存在潜在的因果效应。 这一结论打破了“高密度脂蛋白（HDL）越高越好”的传统认知——尽管HDL通常被称为“好胆固醇”，但小颗粒HDL的特定组分反而可能反映了脂质代谢功能异常，通过影响血管功能或全身炎症加速大脑衰老。 在临床结局层面，这些脑衰老相关代谢物与多种脑部疾病、脑功能表现存在广泛关联。其中葡萄糖的影响最为全面：血浆葡萄糖升高与7类脑部疾病风险升高显著相关，包括全因痴呆（风险比 HR=1.14）、阿尔茨海默病（HR=1.11）、血管性痴呆（HR=1.20）、帕金森病、脑卒中、抑郁症与焦虑症；同时与认知反应速度、记忆能力、运动功能及心理健康评分呈负相关。 脑结构分析显示，高血糖与80个皮层、皮层下及小脑区域的体积缩减相关，其中外侧枕叶皮层、海马旁回等衰老敏感脑区的萎缩最为明显。 除此之外，反映全身炎症水平的GlycA升高与卒中、抑郁及焦虑风险增加相关，同时广泛关联认知、运动与心理健康表现；谷氨酰胺水平更高的人群普遍脑体积更大、认知表现更优，呈现出神经保护效应；而血浆脂肪酸不饱和度更高的个体，痴呆、卒中与精神疾病风险更低，认知与运动功能表现更好。 值得注意的是，这项研究中血浆代谢物的检测时间比脑部磁共振扫描早约9年，这种前瞻性的时间设计为结论提供了更强的证据力：基线时的代谢异常，尤其是血糖升高，可能先于脑结构衰退出现，是大脑衰老的早期预警信号，而非衰老带来的继发性结果。 研究同时开展了多项敏感性分析：换用仅基于T1结构像的脑年龄模型、调整他汀类降脂药的用药影响、分析脂质占比指标后，葡萄糖与脑衰老的核心关联始终稳定，仅部分中极低密度脂蛋白相关的关联受他汀用药影响，符合这类脂质指标对降脂药物敏感的生物学特性，进一步验证了结论的稳健性。 这项研究的核心价值，在于通过大样本人群数据与严谨的因果推断设计，明确了葡萄糖代谢是调控脑衰老的关键可干预通路，同时系统绘制了代谢组-脑结构-脑功能-脑疾病的完整关联图谱。 过往关于血糖与脑健康的研究大多停留在观察性层面，难以剥离混杂因素的干扰，而本研究借助孟德尔随机化的遗传学设计，为“高血糖加速脑衰老”的结论提供了更强的证据支撑，让二者的关联从“相关性”向“因果性”迈出了重要一步。 对于公共卫生与日常健康管理而言，这一发现的现实意义十分明确：血糖管理的价值远不止于预防糖尿病与心血管疾病，它还在悄无声息地影响着大脑的衰老速度。 作为一条可调控的代谢通路，葡萄糖代谢为全生命周期的脑健康干预提供了具体抓手——通过饮食调整、规律运动等方式长期维持稳定的血糖水平，或许就是延缓大脑衰老、降低老年期神经与精神疾病风险的低成本、可落地的手段。 当然，大脑衰老是遗传、环境、生活方式共同作用的复杂过程，血糖只是其中一条关键通路。 这项研究也存在一定局限性：研究人群以欧洲血统为主，结论是否适用于亚裔等其他人群仍需验证；血浆样本为非空腹采集，可能对部分代谢物水平有轻微影响；所有数据均来自英国生物银行队列，仍需外部独立队列进一步验证。但整体而言，该研究为脑衰老的分子机制提供了全新视角，也为后续脑衰老高危人群筛查、个体化脑健康方案制定奠定了坚实的科学依据。 （资讯来源：Molecular Psychiatry）坚持生酮饮食，“喂饱”肠道肿瘤 今年7月，麻省理工学院团队合作在Nature发表了新的研究成果，发现高脂的KD会增加结直肠癌小鼠的小肠腺瘤数量和肿瘤负荷，加速肿瘤形成并缩短生存期。这一致癌效应完全独立于酮体代谢，是由饮食中高水平的脂肪激活了脂肪酸氧化（FAO）过程导致的，以此促进细胞的异常增殖。  研究团队构建了一批遗传缺陷小鼠，它们极易在小肠中生成肿瘤，然后为小鼠提供了3种不同的饮食条件，包括对照饮食（10%脂肪）、高脂饮食（60%脂肪）和KD（80%脂肪）。 经过观察发现KD显著增加了小肠深处LGR5+肠道干细胞（ISCs）数量及其增殖能力。并且在小肠癌小鼠模型中，KD喂养会造成小肠肿瘤数量和总体积呈现爆发式增长，小鼠生存期大幅缩短。 要知道，KD促进了酮体产生，酮体是一种信号代谢物，可影响干细胞的功能。所以研究员们从酮体入手，探究其对小肠的影响。 他们通过敲除合成酮体的关键限速酶HMGCS2、酮解关键酶BDH1、OXCT1，限制了小鼠的酮体代谢，结果显示无论是切断酮体合成还是阻断酮体的氧化利用，都完全无法减弱KD的促癌效应，也证明了酮体本身不会增加肿瘤的数量和体积，不足以驱动肿瘤进展，只是脂质代谢的副产物。 排除了酮体的影响，团队转向解析脂质推动肿瘤的具体机制。为找到介导脂质促癌的核心调控通路，研究者通过单细胞 RNA 测序分析KD条件下的肠道干细胞，基因集富集分析结果显示，上调最显著的通路涉及脂质代谢，表现为脂质氧化、脂肪酸β氧化及其他脂质分解代谢通路的增强，下调最显著的通路主要涉及抗原加工和呈递。发现KD显著激活了小肠干细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路和下游的脂肪酸氧化（FAO）相关基因。 PPARα、PPARδ和PPARγ是脂质感知和脂肪酸代谢的重要核受体。为了锁定关键靶点，团队构建了肠道上皮 PPARα/δ/γ 三重敲除小鼠（PPAR-3KO），并结合PPARδ特异性激动剂/拮抗剂的药物干预，从遗传和药理两个层面验证PPAR信号的功能。 KD原本会诱导CPT1A、HMGCS2等脂质代谢酶的表达，但三重敲除PPAR 后，这些酶无法表达，小肠隐窝细胞增殖、干细胞数量与体外克隆形成能力均显著下降。 后续的药理实验也验证了这一点：正常饮食下加入PPARδ激动剂，可模拟KD的促肿瘤效应；而KD下加入PPARδ拮抗剂，则显著抑制肿瘤发生，证实PPAR信号非常关键。 更为重要的是，CPT1A是长链脂肪酸进入线粒体进行β氧化的关键酶。如果FAO是KD促肿瘤的核心机制，那么敲除CPT1A应该阻断这一效应。  事实也正是如此，肠道特异性敲除CPT1A后，干细胞扩张受到抑制，小鼠的生存期显著延长，几乎消除KD对肿瘤发生的促进作用。即使在KD条件下，CPT1A敲除小鼠的肿瘤数量和体积也均大幅下降。这意味着，驱动肿瘤发生的关键是FAO，而非生酮作用产生的酮体。 总的来看，高脂KD不是简单把脂肪“囤积”在肠上皮里，而是通过激活FAO，为肠干细胞和肿瘤发生提供代谢优势。也就是说，高脂KD→PPAR激活→CPT1A→FAO增强→肠干细胞活性提高→ 腺瘤形成增加，是KD促肿瘤的核心机制。 研究还特别强调了家族性腺瘤性息肉病（FAP）等具有小肠癌高遗传风险的患者。对一般健康人群来说，小鼠KD结果不能直接等同于人类饮食建议。但对携带APC基因胚系突变、已经处于肠道肿瘤高风险状态的人群，高脂KD可能通过肠干细胞代谢重编程进一步促进肿瘤发生。 （资讯来源：Nature）这种天天吃的脂肪酸可能在悄悄加速关节退化最近发表在Nat Commun上的一项研究，让我们不得不重新审视这种日常脂肪酸：当它在关节里越积越多时，会不会反过来成为伤害关节的推手？ 关节里的亚油酸越积越多 研究人员在大鼠身上留意到一个有意思的现象。不管是手术造成的关节损伤，还是年老带来的自然退变，只要软骨出现了骨关节炎样的破坏，里面的亚油酸水平就明显升高。在两种不同诱因的模型中，亚油酸是唯一共同显著增加的代谢物。 研究团队接着分析了临床样本，骨关节炎患者血清中的亚油酸水平比健康人高出一截，关节滑液里的差距更大，而且滑液中的升高幅度远超血清。亚油酸在关节局部异常蓄积，不是无关痛痒的伴随现象，很可能直接参与了疾病的进展。 ▲亚油酸在骨关节炎及老龄大鼠软骨中特异性累积 且患者血清及滑液亚油酸水平显著升高 给软骨细胞施加上升浓度的亚油酸，细胞开始大量死亡。显微镜下可以看到，线粒体明显萎缩，内部的嵴减少甚至消失，细胞内脂质过氧化物大量堆积，抗氧化能力严重耗竭。这些变化共同指向了一种近年备受关注的细胞死亡方式：铁死亡。 用铁死亡的特异性抑制剂处理，亚油酸引发的细胞死亡被完全阻断；而凋亡、坏死等其他死亡途径的抑制剂都起不到类似效果。与此同时，亚油酸还抑制了软骨基质核心成分的合成，促进了基质降解酶的表达，相当于一边拆解、一边阻止修复。 亚油酸直接抓住ISCU蛋白 亚油酸进入细胞后，究竟跟谁结合了？研究人员利用药物亲和反应靶标稳定性技术，在软骨细胞所有的蛋白质中筛选与亚油酸直接结合的分子，最终锁定了线粒体中的铁硫簇组装酶ISCU。 随后的分子动力学模拟和表面等离子体共振实验证实，亚油酸直接结合在ISCU蛋白的第75位赖氨酸上。这种结合并没有激活ISCU，反而把它送进了自噬溶酶体降解通道，ISCU的蛋白水平因此下降。 ▲亚油酸直接结合ISCU蛋白，结合位点为第75位赖氨酸，并诱导其自噬性降解 铁硫簇合成受阻引发连锁反应 ISCU的任务是合成铁硫簇。铁硫簇是一种重要的辅基，参与细胞内多种氧化还原反应，同时它还是铁代谢调控蛋白IRP1的构象开关。当ISCU减少、铁硫簇合成跟不上时，IRP1从失活状态切换到激活状态，调整一系列铁代谢相关蛋白的表达，导致细胞内游离铁离子增多。 游离铁离子越多，脂质过氧化反应就越剧烈，最终把软骨细胞推向铁死亡。整个过程里，亚油酸没有直接改变IRP1的蛋白量，而是通过削减它的铁硫簇配体来激活它，相当于拆掉了安全阀。 ISCU补充扭转局面 既然亚油酸通过降低ISCU来驱动铁死亡，那么恢复ISCU能不能逆转这个过程？研究团队在创伤性骨关节炎大鼠模型中做了验证。关节腔内注射携带ISCU基因的腺相关病毒，或者直接给予重组ISCU蛋白，软骨里的ISCU水平回升，铁死亡被抑制，软骨退变和骨赘形成明显减轻，大鼠的步态也恢复了正常。 ▲腺相关病毒介导的ISCU过表达及重组ISCU蛋白补充均可有效缓解大鼠骨关节炎进展 研究还评估了运动的效果。中等强度的跑台运动确实能够降低血液和软骨中的亚油酸水平，但对于已经在关节局部积聚的高浓度亚油酸引发的铁死亡，单靠运动短期内难以逆转。 不过，当运动与ISCU补充联合使用时，两者表现出了协同增效：运动帮助减少了亚油酸的来源，ISCU补充修复了软骨细胞内部的铁稳态失衡。 ▲本研究关键机制模式图 打破一个被忽视的环节 这项研究把餐桌上最常见的脂肪酸、线粒体里的一个蛋白酶和铁死亡这种特殊的细胞死亡方式串联成了一条完整的通路。它提示我们，亚油酸的日常摄入本身没有问题，问题可能出在关节局部代谢异常导致的蓄积。而ISCU作为这条通路上的关键节点，为骨关节炎的干预提供了一个此前没有被关注过的靶点。 对于已经出现关节不适的人群来说，关注体内脂肪酸代谢状态、适度运动，以及在医生指导下针对特定靶点的干预策略，或许能为保护关节多提供一重保障。 （资讯来源：Nat Commun）闻闻巧克力能提升运动表现 近日一项发表于国际期刊Frontiers in Physiology的最新研究成果发现：闻一闻黑巧克力气味也能促进空腹抗阻运动的表现，并且在一定程度上降低饥饿感；牛奶巧克力气味则令人感到更加愉悦。 这揭示了嗅觉刺激可能通过心理—生物学机制影响个体的食欲、情绪反应以及运动表现的现象。 本项随机双盲交叉试验共招募了23名具有两年以上抗阻训练经验的健康男性。为减少饮食因素的干扰，所有参与者在实验前均禁食10小时。 参与者们随机对以下三种不同气味进行30秒标准化嗅闻：90%黑巧克力、60%牛奶巧克力和普通清水（对照组）。 实验开始前，每位参与者首先嗅闻指定气味，随后进行腿部伸展训练，并持续做到力竭（即无法继续完成动作）。训练过程中，研究人员还会在多个时间节点要求参与者们再次闻相同气味，并且评价气味愉悦度和当前饱腹感。  结果出乎意料，与闻普通清水相比，闻90%黑巧克力的参与者平均多完成18次腿部伸展动作；闻60%牛奶巧克力的参与者则平均多完成9次。 换句话说，黑巧克力的气味可以增强抗阻运动表现近30%，这一变化在非营养干预中相当可观。 不仅如此，两种巧克力气味给参与者们带来的主观体验也不一样。研究人员通过食欲测评数据对比发现，黑巧克力气味能够在一定程度上降低饥饿感和进食欲望；而牛奶巧克力气味虽然提升训练表现的效果略弱，但其气味愉悦度评分远高于对照组和黑巧克力组。 研究人员通过相关性分析还发现，受试者们运动前的饥饿感越低、饱腹感越高，后续他们能完成的训练量就越多；而气味带来的愉悦感，与最终的训练表现没有相关性。 这意味着，黑巧克力气味促进运动表现的根源，在于可以抑制食欲、制造虚假的饱腹感，而不是因为改善情绪。  要知道，人体的嗅觉系统与负责情绪、动机和奖励机制的大脑区域密切相关。气味可以通过影响情绪状态、食欲、动机水平、中枢神经系统兴奋程度等去间接的改善运动表现。从机制上来说，嗅觉刺激可能通过心理—生物学机制影响个体的食欲、情绪反应以及运动表现。 与此同时，研究员还分析了主观疲劳评分数据，发现在巧克力气味刺激下，受试者们虽然完成了更多的训练次数，但没有明显的疲劳感知。 这也意味着，嗅觉刺激可能干预了疲劳感知与实际工作量之间的关联，让受试者们在同等主观疲劳水平下，达到了更多的运动量。 总体而言，这项研究提出了一个非摄入式干预的运动营养新策略——仅通过嗅觉刺激就能调节受试者们空腹状态下的主观食欲感知，增加饱腹感，从而减少饥饿感对运动专注度和耐力的干扰，增强受试者们的耐力和力量，转化为可量化的抗阻运动表现，或有望成为一种低成本、非侵入式的运动辅助手段。 话虽如此，但这项研究样本量较小，仅有23名男性参与，研究对象也均为长期进行力量训练的人群，未必适用于普通人或女性。研究的最后也没有明确揭示嗅觉刺激与肌肉耐力、运动能力提升之间的生理机制，仍需要进一步探究其相关机制通路，并验证其在不同人群中的普适性。  （资讯来源：Frontiers in Physiology）吃一个月「高碳水」竟年轻4岁？ 近日，悉尼大学团队在Aging Cell发表了一项研究，专门比较了4种饮食方式对于生理年龄指标的影响。104名65～75岁的老年人分组后连续吃了4周由研究团队安排的食物。 结果有些出人意料：与杂食高脂组相比，杂食高碳水组的年龄相关综合生理指标更低。 研究团队所设的“高碳水”分组，碳水来源并不是含糖饮料、蛋糕和奶茶这类高度加工食品，而是较少加工的食品如全谷物、豆类和果蔬等。因此，这项研究更值得关注的不是一个孤立的碳水比例，而是整套饮食怎么搭配。  当然，人的年龄只看出生日期，而身体的变化却没有与年龄完全一致。同样是70岁，有人血压、血脂、血糖都控制得不错，出门旅行、日常锻炼基本不受影响。但也有人已经出现慢性炎症、代谢异常或体能下降。 对于这种差异，研究者尝试用“生物年龄”或“生理年龄”来描述。即使实际年龄相同，不同人估算出的生理年龄也会有所差异。  研究团队使用的是Klemera-Doubal Method，也就是KDM生物年龄算法。把C反应蛋白、白蛋白、胆固醇、血糖、血压、胰岛素、甘油三酯、腰围和体重指数等指标放在一起计算，得到一个与年龄相关的综合生理状态，以此来描述“生理年龄”。 ▲不同KDM生理年龄算法之间具有较高相关性  并且，他们还计算了δAge，即“KDM估算年龄”减去“实际年龄”。δAge为正，表示这组人群指标偏向衰老状态；δAge为负，则表示整体状态更“年轻”。 ▲KDM年龄与实际年龄总体相关 但同龄人的KDM年龄仍可存在明显差异 研究数据来自“健康生活营养研究”。参与者共104人，年龄在65-75岁之间，其中女性70人、男性34人。他们均不吸烟，也没有患2型糖尿病、癌症或严重肝肾疾病，整体上属于相对健康的老年人。 研究采用随机、单盲的2×2析因设计。研究人员同时调整蛋白质来源，以及脂肪和碳水化合物的比例，最终形成4种饮食。 4组分别是杂食高脂、杂食高碳水、半素食高脂和半素食高碳水。各组蛋白质供能比例均为14%。杂食高脂组约37%-41%的能量来自脂肪、41%-43%来自碳水；杂食高碳水组约53%的能量来自碳水、28%-29%来自脂肪。 干预期间，食物供应充足。参与者可以按饥饿程度进食，不需要刻意少吃。 分析结果表明，无论使用KDM-S还是包含更多指标的KDM-M算法，校正基线差异后，杂食高碳水组的δAge都低于杂食高脂组，差值分别约为3.5岁和4.1岁。  这也意味着，该干预组的生理年龄比杂食高脂对照组年轻了约3.5-4.1岁。 不仅如此，杂食高碳水组的参与者整体代谢和炎症状态都得到了一定程度的改善。 ▲在纳入更多生物标志物的KDM-M算法中 杂食高碳水组仍显示出最明确的下降 不过话又说回来，看到“高碳水”三个字，很多人会想到餐后血糖升高。但这项试验中的碳水，主要来自全谷物、豆类、水果、蔬菜等较少加工的食物，膳食纤维含量也更多。所以，它和“高糖”饮食不是一回事。 所以，我们也不需要视碳水为洪水猛兽，那些高糖饮料、甜点和过度加工的精制食品才是我们该远离的。反之，全谷物、杂豆、薯类等营养更丰富的主食才是优质碳水。和单纯控碳水比起来，我们在摄入优质碳水的同时，搭配好蔬菜、水果、优质蛋白和适量健康脂肪，更能为长期健康「加分」。 （资讯来源：Aging Cell）一喝酒就脸红痴呆蛋白猛涨3倍多 今年6月，斯坦福大学团队在Science Advances发表了新的研究成果。该研究首次揭示了同时携带ALDH1B1和ALDH2基因突变的人，仅一次中度饮酒，就足以诱发显著的神经炎症，并大幅升高阿尔茨海默病核心病理标志物水平：β淀粉样蛋白升高3.3倍，tau蛋白磷酸化升高2.6倍。  要知道，根据全球人类基因组数据库（gnomAD）统计，在东亚人群里，这种“双基因缺陷”的携带者，每4个人中就有1个。  为了弄清楚ALDH1B1和ALDH2双基因变异究竟是怎么损害神经系统的，研究团队在大肠杆菌与细胞体系中还原了变异蛋白的真实状态，并在小鼠模型中进行了直观印证。 结果发现双基因功能受损导致ALDH1B1酶的催化效率大打折扣，大量原本应该被清除的有毒醛类物质直接堆积在线粒体内，打破了细胞的能量代谢稳态。 研究员通过构建的ALDH1B1和/或ALDH2基因变异三类小鼠模型，也同样发现，2个基因都变异的小鼠模型脑内的线粒体呈现出明显的病理性分裂倾向，在未饮酒的情况下，就处于炎症易感状态，神经炎症升高、线粒体紊乱。 仅是一次2g/kg的乙醇灌胃（相当于人类一次社交中普通的中等剂量饮酒）就能让双基因突变小鼠长达7小时无法恢复正常行动力，血液和脑组织中的炎症因子爆发式增长，诱发了急性神经细胞损伤，而正常小鼠仅需2.5小时恢复。 其中，影响最明显的就是阿尔茨海默病的核心病理蛋白。酒精灌胃后极短时间内，双基因缺陷小鼠脑内的β淀粉样蛋白（Aβ）激增3.3倍，tau蛋白磷酸化升高2.6倍，细胞凋亡标志物升高3.1倍。 也就是说，一次“小酌”正在实质性地加速神经退行性病理的演进。 总的来说，这篇研究报道了ALDH1B1这道长期被低估的第二防线，联同ALDH2基因变异，导致酒精代谢有毒产物乙醛等在体内堆积，引发线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症，促进tau蛋白过度磷酸化和Aβ累积，造成小鼠大脑严重损伤。 也提醒我们：一次看起来不算过量的饮酒，未必只是短暂的不舒服，可能对大脑造成急性伤害，加剧神经炎症。  不过，这篇论文的全部证据都来自雄性小鼠，作者没有直接测定胆组织中的醛类负荷，也还没回答长期反复饮酒会不会把这些分子异常真正推向神经退行性改变；另外，人群携带比例来自数据库的估算，是否会在真实世界转化为更高的阿尔茨海默病患病风险，还需要后续更多流行病学和患者研究数据来补上。 （资讯来源：Science Advances）每天一碗燕麦，竟能抗癌？ 近期，来自华中科技大学的研究团队发表于Cell子刊Cell Host & Microbe的一项研究发现，燕麦中的天然膳食纤维——燕麦β-葡聚糖，能重塑肠道菌群生态，显著增强PD-1免疫疗法对结直肠癌的治疗效果。 众所周知，狡猾的癌细胞十分擅长伪装。它们会钻免疫系统规则的空子，借助PD-1/PD-L1信号通路，把自己隐藏起来，让原本应该识别并清除它们的T细胞变得束手无策。 好在，近十年来出现的PD-1抑制剂能让被压制的免疫细胞重新恢复战斗力。在不少患者身上，这类药物甚至创造出了近乎奇迹的疗效。然而，仍有相当一部分患者从一开始就反应不佳，或者在治疗一段时间后逐渐产生耐药。 而近年来越来越多的研究发现，影响免疫治疗效果的关键因素之一，或许就藏在我们的肠道菌群中。 研究人员本次重点关注了燕麦β-葡聚糖。既往研究揭示，这种天然活性多糖是燕麦细胞壁的重要组成成分。进入人体后，它几乎不会被消化吸收，而是一路抵达大肠，成为有益菌喜爱的“口粮”。同时，它还能调节肠道菌群结构，维持肠道稳态，促进短链脂肪酸生成，具有一定的免疫调节潜力。 于是，研究团队在两种结直肠癌小鼠模型中展开了验证：一种是皮下移植MC38肿瘤模型，另一种是在小鼠盲肠壁建立的原位肿瘤模型。随后，他们将这些荷瘤小鼠随机分成了空白对照组、单独补充燕麦β-葡聚糖组、单独接受抗PD-1抗体治疗组，以及燕麦β-葡聚糖联合抗PD-1抗体治疗组四组。 结果，相较于其他几组，联合治疗组的小鼠肿瘤生长速度显著放缓，生存期也得以明显延长。 并且，疗效增强的同时没有牺牲安全性。联合治疗组小鼠的体重和血清生化指标在干预期间保持平稳，主要器官也没有出现明显的病理损伤。 ▲燕麦β-葡聚糖在小鼠结直肠癌模型中 增强PD-1抑制剂的抗肿瘤疗效 那么，燕麦β-葡聚糖到底是怎么帮上忙，让PD-1抑制剂发挥出了更强的抗癌效果的？ 接下来，研究者进一步对肿瘤内部的免疫微环境进行了分析。他们发现，联合治疗组肿瘤里的CD8⁺T细胞数量明显多于其他组，这些细胞释放干扰素-γ的能力也更强。 不仅如此，联合治疗组肿瘤里的树突状细胞数量也明显增多了。相比于其他几组，它们表面CD80和CD86表达也更高，同时释放了更多的白细胞介素-12（IL-12）。 树突状细胞在免疫系统中负责把肿瘤的抗原信息呈递给T细胞，IL-12则推动T细胞朝着对抗肿瘤的方向进行分化。 也就是说，联合使用燕麦β-葡聚糖和PD-1抑制剂，能更充分地激活树突状细胞，进而唤醒T细胞，T细胞又带着更强的杀伤力“扑向”了肿瘤细胞。 ▲燕麦β-葡聚糖可同步调控肿瘤浸润T淋巴细胞与树突状细胞 协同放大抗PD-1介导的抗肿瘤免疫应答 不过，话又说回来，燕麦β-葡聚糖本质上是一种膳食纤维，不能直接被人体吸收。它到底是通过哪种肠道菌群来发挥作用的呢？ 研究者又对小鼠粪便进行了宏基因组测序，结果锁定了普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）这一关键菌。 和单独使用抗PD-1组和对照组相比，普拉梭菌在联合治疗组小鼠肠道中的丰度显著更高。而且，其丰度与肿瘤体积呈负相关，与抗肿瘤免疫活性呈正相关。 反之，如果用抗生素把小鼠肠道中的菌群“清空”后，燕麦β-葡聚糖联合PD-1抑制剂的抗肿瘤效果就消失了。这也意味着，燕麦β-葡聚糖的抗癌增效作用，确实依赖于肠道菌群。  ▲普拉梭菌富集是燕麦β-葡聚糖联合PD-1抑制剂 发挥抗肿瘤效应的核心介导菌群 从机制上来说，燕麦β-葡聚糖进入肠道后有选择性地富集普拉梭菌，这种细菌发酵产生丁酸和吲哚-3-丙酸（IPA）。丁酸“主攻”树突状细胞，它抑制树突状细胞里的HDAC8酶，激活NF-κB通路，让树突状细胞进入活化状态。因此，树突状细胞能更高效地启动CD8⁺ T细胞。IPA走的是另一条路，它不经过树突状细胞，直接作用于CD8⁺ T细胞，增强T细胞的活化和杀伤能力。 两种代谢物协同配合，形成正向循环，最终提升了PD-1抑制剂的抗肿瘤效果。 ▲燕麦β-葡聚糖通过普拉梭菌-丁酸/IPA-CD8⁺T 树突状细胞调控轴提升结直肠癌抗PD-1免疫治疗疗效 当然，话又说回来，“纸上得来终觉浅”，关键还是要看人体试验的效果。研究者又开展了一项单臂探索性人体干预试验。 他们让20名健康志愿者参与了为期60天的试验。这些志愿者前7天每天摄入2.5g燕麦β-葡聚糖，之后53天每天摄入5g。研究者于干预前（T0）、干预中期（T1）和干预结束（T2）分别采集了他们的粪便和血液样本。 分析结果表明，干预结束后，志愿者血浆中的丁酸和IPA水平显著升高。而且，在基线膳食纤维摄入较低的10名志愿者中，普拉梭菌的丰度显著增加。  ▲口服燕麦β-葡聚糖，能提升人体肠道普拉梭菌丰度 同步升高循环丁酸和IPA水平，基线膳食纤维摄入偏低人群获益更显著 总体而言，上述研究揭示了，作为燕麦中的天然膳食纤维，β-葡聚糖能调节肠道菌群的构成和功能，从而显著增强结直肠癌PD-1治疗的抗肿瘤免疫反应。 注：上述研究中人体干预试验为单臂小样本探索性研究，仅纳入健康人群；且未探索燕麦β-葡聚糖对不同分期、不同基因分型结直肠癌患者的差异化作用。 （资讯来源：Cell Metabolism） 国产首个！恒瑞医药长效胰岛素类似物获批上市 7月29日，NMPA官网显示，恒瑞医药的1类新药舒地胰岛素注射液（INS068）获批上市，用于治疗成人2型糖尿病。 该药为国内首个自主研发的长效胰岛素类似物原创1类新药。 舒地胰岛素是⼀种新型的可溶性长效胰岛素类似物，每日⼀次皮下注射给药，基于desB30人胰岛素设计并对其B29位赖氨酸进行侧链修饰而成。药物半衰期约为21小时，在稳态下正葡萄糖钳夹试验中降糖效果可持续超过42小时。 2025年9月，恒瑞医药在第61届欧洲糖尿病研究协会（EASD）上公布了舒地胰岛素治疗成人2型糖尿病患者的两项III期注册研究（INS068-301和INS068-302）的详细结果。 INS068-301与INS068-302为两项随机、开放标签、平行对照设计的III期临床研究，分别纳入基础胰岛素经治后血糖控制不佳以及口服降糖药经治后血糖控制不佳的T2DM患者，进行舒地胰岛素与甘精胰岛素的头对头对比。 INS068-301研究显示，治疗26周后，舒地胰岛素组的HbA1c相对基线变化非劣于甘精胰岛素组。舒地胰岛素组与甘精胰岛素组的HbA1c降幅分别为0.70%和0.83%，两组差值为0.13%（95% CI：-0.05，0.31）。 ▲INS068-301研究主要终点： 治疗第26周HbA1c相对基线变化，来源于恒瑞公开资料 INS068-302研究显示，治疗26周后，舒地胰岛素组的HbA1c相对基线变化非劣于甘精胰岛素组。两组的HbA1c降幅分别为1.34%和1.36%，差值为0.02%（95% CI：-0.14%，0.18%）。治疗26周后，两组FPG降幅相当（分别为 3.35 mmol/L vs 3.21 mmol/L）。两组降糖效果均可维持至治疗第52周，且组间疗效相当。 ▲INS068-302研究主要终点 HbA1c较基线的变化，来源于恒瑞公开资料 在这两种不同治疗背景（基础胰岛素控制不佳或⼝服降糖药控制不佳）的中国2型糖尿病患患者中，相较于甘精胰岛素，舒地胰岛素可在控糖同时降低低血糖风险，有望为这类患者提供⼀种全新的治疗选择。 （资讯来源：NMPA）恒瑞医药HER3 ADC申报上市 7月29日，CDE官网显示，恒瑞医药的瑞康芦泽妥塔单抗（ruzaltatug rezetecan，SHR-A2009）上市申请获受理，推测适应症为：EGFR突变晚期非小细胞肺癌。 SHR-A2009是恒瑞医药子公司苏州盛迪亚生物医药有限公司自主研发的、以HER3为靶点的ADC，由全人源HER3单克隆抗体和DNA拓扑异构酶I抑制剂偶联而成。 2026年5月，恒瑞医药宣布SHR-A2009治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌III期临床研究达到主要终点。SHR-A2009-301研究入组498例受试者，按照1:1随机入组，分别接受SHR-A2009单药或含铂双药化疗治疗，直至出现疾病进展等原因终止研究用药。主要研究终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS。研究结果显示，SHR-A2009较含铂双药化疗，可显著延长患者PFS。 医药魔方NextPharma数据库显示，全球进展最快的HER3 ADC是默沙东/第一三共的德帕曲妥尤单抗，已在美国申报上市。恒瑞医药的SHR-A2009是全球进度排名第二的HER3 ADC，也是首个申报上市的国产HER3 ADC。 （资讯来源：CDE）FDA批准首个眼用贝伐珠单抗上市 7月24日，Outlook Therapeutics宣ONS-5010（贝伐珠单抗，商品名：Lytenava）获得FDA批准上市，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）。这是FDA批准的首个眼科贝伐珠单抗制剂。原研贝伐珠单抗（Avastin）是罗氏开发的一种抗VEGF-A单抗，目前只适用于肿瘤患者。 ONS-5010迄今已完成4项III期研究，包括NORSE ONE、NORSE TWO、NORSE THREE和NORSE EIGHT。 NORSE ONE是一项概念验证研究，共纳入61例wAMD患者。结果显示，ONS-5010组患者达到最佳矫正视力（BCVA）评分增加15个字母以上的比例与雷珠单抗组无显著性差异（11.8% vs. 22%）。 NORSE TWO研究共纳入228例wAMD患者。结果显示，ONS-5010组患者达到BCVA评分增加15个字母以上的比例显著高于雷珠单抗组（意向性治疗人群：41.7% vs. 23.1%，P=0.0052；符合方案人群：41.0% vs. 24.7%，P=0.0409）。此外，在意向性治疗人群中，ONS-5010组患者的BCVA评分平均增加11.2个字母，雷珠单抗组增加5.8个字母，具有统计学意义（P=0.0043），符合方案人群的趋势与其一致。 NORSE THREE研究共纳入197例wAMD、糖尿病黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）继发黄斑水肿患者。结果显示，ONS-5010（每月1次）的安全性可控。 NORSE EIGHT研究共纳入400例新诊断wAMD患者。结果显示，治疗第8周，在意向性治疗人群中，ONS-5010（1.25mg，每4周1次）组和雷珠单抗（0.5mg）组的BCVA平均值差异不显著（+4.2 vs +6.3个字母，差异为-2.257，95% CI: -4.044, -0.470；P=0.0863），未达到FDA在特殊方案评估（SPA）中预先指定的非劣效性范围下限（-3.5），也未达到P值要求（P>0.025）。延长随访时间时，治疗第12周，ONS-5010组和雷珠单抗组的BCVA评分分别增加了5.5个和6.5个字母（P=0.0043）。 （资讯来源：Outlook Therapeutics）诺和诺德口服GLP-1RAMYR启动减重III期临床 7月23日，美国临床试验收录网站显示，诺和诺德启动了Zenagamtide（Amycretin）口服片剂的首个III期临床试验（AMAZE9）。 Zenagamtide是一种单分子激动剂，作用于胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰淀素受体（AMYR），适用于每周1次皮下注射给药和每日1次口服给药。 AMAZE 9是一项多中心临床试验（n=950），旨在评估Zenagamtide片剂（5个剂量，口服，每日1次）对比安慰剂辅助低热量饮食和增加锻炼在成人肥胖人群中的减重效果和安全性。研究的主要终点是第76周受试者体重相较于基线的百分比变化。 在I/II期NN9490-7613研究中，肥胖或超重受试者接受每周1次Zenagamtide注射液治疗36周后，体重降低了24.3%，而安慰剂组仅降低1.1%。 据医药魔方NextPharma数据库统计，目前全球共5款靶向Amylin或AMYR的候选药物处于批准上市或III期临床阶段，包括Pramlintide（BMS/阿斯利康）、CagriSema（诺和诺德）、Cagrilintide（诺和诺德）和Eloralintide（礼来）。除Zenagamtide外，其余4款目前仅开发了注射剂型。 （资讯来源：美国临床试验收录） 审核丨企宣部 编辑丨粥粥 图源丨Unsplash 参考文献： [1] Wei F, Liu S, Sun Y, Huang H, Liu J, Wang F, Fan B. Gut Metabolism Links Precision Nutrition, Exercise, and Healthspan in Drosophila melanogaster. Aging Cell. 2026;25:e70628. [2]Tang H, Zhang B, Lu Y, et al. Risk of hair loss associated with glucagon-like peptide-1 receptor agonists in adults with type 2 diabetes: target trial emulation. BMJ 2026;394:e100077. [3]Li, Z., Miao, Y., Zhang, X. et al. Metabolomic signatures of brain aging: A multimodal and genetic study. Mol Psychiatry (2026). doi：10.1038/s41380-026-03703-3 [4]Deng X, Xu H, Wu J, et al. Linoleic acid accelerates osteoarthritis progression in male rats by targeting iron-sulfur clusters to drive ferroptosis in chondrocytes. Nat Commun. Published online July 8, 2026. doi:10.1038/s41467-026-75513-8 [5]Andrews CJ, Ribeiro RV, Gosby A, Le Couteur DG, Tan J, Simpson SJ, et al. Short-Term dietary intervention alters physiological profiles relevant to ageing. Aging Cell. 2026;25:e70507. doi:10.1111/acel.70507 [6]T. Seike, R. Prestes e Albuquerque, J. C. B. Ferreira, C.-H. Chen, D. Mochly-Rosen, Common human ALDH1B1 and ALDH2 variants increase neuroinflammatory response to a single ethanol dose in mice. Sci. Adv. 12, eaec6309 (2026). doi:10.1126/sciadv.aec6309 [7]Kanouchi, H.; Yamamoto, A.; Kuwabara, A.; Takenaka, S.; Nishikubo, E.; Nomura, Y.; Naruto, T.; Watanabe, K.; Mizuno, K.; Watanabe, Y. Associations of Plasma Homocysteine Reflecting Vitamin B₁₂ and Folate Status with Fatigue-Related Outcomes in Healthy Adults. Nutrients 2026, 18, 941. [8]Thongsripong, P., & Casas, S. A. (2026). Effects of temperature on biting persistence of Aedes aegypti (Diptera: Culicidae). Journal of Medical Entomology, 63(1). [9]Jung, W., Abushukair, H., Patil, N. Y., Ampadu, F., Firouzi, M., Rus, I., Choi, J., Muthukrishnan, S. D., Shukla, S., Tarantini, S., Csiszar, A., Mehla, K., Kim, D., Yoon, J.-H., Kim, D., Kim, J., Jung, J., Klementieva, O., Shah, Y. M., Yoshihara, E., Singh, P. K., Joshi, A. D., & Oh, T. G. (2026, June 17). Spatial transcriptome mapping identifies Ppara-Anxa2 cross-talk in microplastic-induced hepatotoxicity. Science Advances, 12(25), eaec8681. https://doi.org/10.1126/sciadv.aec8681 [10]He, Y., Xiao, J., Hu, K., Gao, T., Yan, Y., Yu, Y., Wang, L., Li, K., Lei, W., Zhao, K., Dong, C., Tian, X., Ding, C., Peng, Y., Xian, J., Huang, S., Liu, X., Tu, Y., Li, L., Zhang, P., Zhang, Z., He, S., Li, A., & Liu, B. (2026). The dual nature of neuroticism: distinct dimensions impact longevity and well-being. Science Bulletin, 71, 1917–1922. https://doi.org/10.1016/j.scib.2026.01.035 [11]Pan, J.H., Aykin-Burns, N., Krager, K.J. et al. SIRT3–IDH2 axis is a target of dietary fructose: implication of IDH2 as a key player in dietary carcinogen toxicity in mice colon. Exp Mol Med 57, 2643–2656 (2025). https://doi.org/10.1038/s12276-025-01584-0 [12]He, Y., Xiao, J., Hu, K., Gao, T., Yan, Y., Yu, Y., Wang, L., Li, K., Lei, W., Zhao, K., Dong, C., Tian, X., Ding, C., Peng, Y., Xian, J., Huang, S., Liu, X., Tu, Y., Li, L., Zhang, P., Zhang, Z., He, S., Li, A., & Liu, B. (2026). The dual nature of neuroticism: distinct dimensions impact longevity and well-being. Science Bulletin, 71, 1917–1922. https://doi.org/10.1016/j.scib.2026.01.035 [13]Wang Y, Xiao S, Liu B, et al. Organ-specific proteomic aging clocks predict disease and longevity across diverse populations. Nat Aging. 2026;6(1):162-180. doi:10.1038/s43587-025-01016-8