Hyaluronidase Recombinant Human

12 月 25 日，强生宣布，旗下创新治疗药物锐珂捷®——埃万妥单抗注射液（皮下注射）正式获得中国 NMPA 批准，用于治疗携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 锐珂捷®在中国获批上市的适应症包括： 1）联合兰泽替尼适用于携带 EGFR 19 号外显子缺失或 21 号外显子 L858R 置换突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的一线治疗； 2）与卡铂和培美曲塞联合给药，适用于治疗携带 EGFR 19 号外显子缺失或 21 号外显子 L858R 置换突变且在 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗期间或之后疾病进展的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 成人患者； 3）与卡铂和培美曲塞联合给药，适用于经检测确认携带 EGFR 20 号外显子插入突变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的一线治疗。 埃万妥单抗是一款全人源 EGFR×MET 双特异性抗体。埃万妥单抗皮下注射制剂含有重组人透明质酸酶（rHuPH20），使用 Halozyme 公司的 ENHANZE®给药技术，给药时间仅约 5 分钟，与静脉注射制剂相比，输注相关不良反应发生率降低 80%。 此次获批是基于 PALOMA-3 III 期研究和 PALOMA-2 II 期研究的积极结果。 PALOMA-3 为一项随机、开放标签 III 期研究，针对在接受奥希替尼及含铂化疗期间或之后出现疾病进展的 EGFR 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者，对比埃万妥单抗皮下注射制剂联合兰泽替尼与埃万妥单抗静脉注射制剂联合兰泽替尼在药代动力学方面的非劣效性。研究结果显示，埃万妥单抗皮下注射制剂在血液中药物浓度水平达到两项共同主要药代动力学终点，证明其不劣于静脉注射制剂。 PALOMA-2 为一项开放标签、平行队列研究，旨在评估埃万妥单抗皮下注射制剂在携带 EGFR 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效、安全性及药代动力学特征。研究结果显示，埃万妥单抗皮下注射制剂与此前已获批的静脉注射制剂疗效相当，同时在耐受性和给药便利性方面具有优势。 接受埃万妥单抗皮下注射制剂联合兰泽替尼治疗的患者，其输注相关不良反应发生率仅为静脉注射制剂组的五分之一（13% vs 66%）。皮下注射制剂组接受与未接受预防性抗凝治疗的患者静脉血栓栓塞症（VTE）的发生率分别为 7% 和 17%。除 IRR 和 VTE 发生率之外，埃万妥单抗皮下注射制剂的整体安全性与静脉注射制剂一致。 封面来源：企业logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

全球销量前十的药物中，有4个是单抗疗法。目前，处于临床前或临床阶段的单抗研发项目已超4000个。此外，高剂量单抗在免疫、心脏、呼吸、神经、感染性疾病等多个领域的应用趋势日益明显。在免疫领域，高浓度抗体产品（HCAPs）得以商业化并广泛应用，原因之一是治疗银屑病、类风湿关节炎、银屑病关节炎等免疫疾病时，需更高剂量才能实现靶点结合并达到所需临床疗效。而在神经领域，高剂量单抗的应用增长也很显著，这与阿尔茨海默病、帕金森病等神经疾病的慢性症状有关，同时这类分子穿透血脑屏障（BBB）存在难度，也促使了高剂量的使用。 相较于肌内注射（IM）或静脉输注（IV），皮下（SC）给药方式愈发受欢迎。对于慢性疾病的长期治疗而言，患者自行给药或由护理人员居家皮下给药有望成为理想的标准治疗方式。 随着皮下给药在慢性疾病生物药物制剂开发中的普及，开发能实现高剂量递送的皮下系统对制药和生物技术行业而言颇具挑战，涉及制剂开发、合适设备的选择、药代动力学桥接风险、患者耐受性，以及临床研究和商业化过程中的其他因素等。此外，皮下与静脉给药在剂量和相对生物利用度方面的未知风险，增加了产品设计的复杂性，尤其是在递送设备的额外开发投入及早期研发的大量资源投入方面。同时，开发过程中需慎重选择主包装容器，并确保其与递送设备组件的兼容性，以最大程度降低监管风险和上市的延迟。 本文重点阐述下高剂量生物药物皮下给药制剂从临床前到商业化阶段的开发路线图，涵盖以下方面：高浓度制剂开发要点；患者相关考量；分析与工艺开发；生物药剂学研究；递送设备技术。 高剂量单抗的关键特性与开发路线图 生物制剂的SC给药存在一些限制，通常只能借助预充式注射器（PFS）或自动注射器（AI）等给药装置进行2毫升体积的推注注射。这种2毫升的皮下给药体积限制，给高剂量生物制剂的剂型（DP）开发带来了挑战。在剂型开发过程中，需尽早考虑这些挑战，涵盖制剂设计、装置开发以及它们对患者生物利用度和耐受性产生的影响。 促进生物制剂皮下给药的主要方法包括：1）采用含降粘剂（viscosity-reducing agent）的制剂设计，将蛋白质目标浓度控制在100mg/mL–250mg/mL；2）运用超高蛋白质浓度（250mg/mL–500mg/mL）的新型技术；3）使用重组人源化透明质酸酶（rHuPH20）；4）采用大容量给药装置，实现超过2毫升至100毫升的皮下给药，尤其是2毫升至40毫升的范围，但需评估患者可接受性。 在制定药械组合策略时，可根据不同应用场景，并借助决策树，选择合适的患者友好型装置。下图展示了一个示例，强调了在选择装置时剂量与皮下相对生物利用度之间的关系。例如，对于低剂量、高相对生物利用度的情况，2毫升预充式注射器或自动注射器等小体积装置可能是首选；而高剂量、低相对生物利用度的情况则需要大容量给药装置。 在大容量给药装置的范围内，根据注射体积有多种选择，如大容量自动注射器（LVAI）、无针递送系统（OBDS）或注射泵。此外，大容量自动注射器存在一个理论上的挑战：大剂量药物快速给药（>5mL/min），可能影响患者耐受性。这一问题可通过使用rHuPH20来解决，该物质在临床和商业阶段的产品中已展现出良好前景。透明质酸（HA）会对大容量皮下药物递送和吸收产生阻碍，而rHuPH20能分解HA，从而促进药物通过皮下途径给药。 在本文中，蛋白质浓度超过100mg/mL的制剂被归为高浓度制剂，超过250mg/mL的则为超高浓度制剂；同样，注射体积超过2毫升的被视为大容量给药。 高浓度蛋白质的制剂开发 高浓度生物制剂的开发面临诸多关键挑战，比如粘度、蛋白质聚集以及稳定性期间的颗粒形成等，主要由于分子间距离缩短、蛋白质间相互作用或自缔合所致。在高蛋白质浓度下，抗体易因非共价多聚体的形成而发生相互作用，进而导致粘度升高。高粘度还会带来额外问题，包括可生产性问题和可注射性问题，这些在产品设计阶段也需优化。由于短程的蛋白质间相互作用，蛋白质溶液的粘度会呈指数级上升，超出皮下注射药物可接受的20cP限值。通过使用共溶质减弱此类蛋白质间相互作用，以提高高浓度单抗溶液的稳定性并降低粘度。 FDA已经批准了几十款高浓度单抗（浓度≥100mg/mL），基于已上市产品的制剂处方信息，发现盐形式的氨基酸及多种常见盐（如盐酸精氨酸、盐酸组氨酸、盐酸赖氨酸、氯化钠、硫酸钠、乙酸钠）有望在高浓度单抗制剂中用作降粘辅料。在确定最终剂型的制剂策略时，需在制剂开发早期明确分子间相互作用的类型，以选择合适的辅料改善产品性能，这一点至关重要。可能影响分子间相互作用的关键作用力包括氢键、范德华力、疏水作用力及静电力。可考虑利用SILCS（Site Identification by Ligand Competitive Saturation）进行计算机模拟评估，有助于确定稳定剂的优先顺序，以减少蛋白质间相互作用并优化研究方案。 除了粘度问题，给药部位的疼痛及注射部位反应（ISRs）也要一项挑战，尤其是在大容量注射时。pH值和离子强度对制剂稳定性有重要影响：pH值＞9或＜3时，与皮下生理pH值7.4差异显著，可能导致患者不适。大多数商用高浓度单抗的制剂pH值控制在5-7范围内。注射部位pH值的剧烈变化可能引发疼痛，因此需通过制剂缓冲液和离子强度加以控制。缓冲液的类型和浓度也需谨慎考虑以减轻疼痛——当磷酸盐缓冲液浓度＞10mM且pH为6时，观察到疼痛加剧；柠檬酸盐缓冲液（一种强离子缓冲液）比组氨酸缓冲液或氯化钠缓冲液更易引发疼痛，可能与注射部位pH值变化有关。 另一种方案是开发无缓冲液制剂，利用高浓度蛋白质（有时可作为自缓冲剂）的特性，但需进行充分的开发以确保产品稳定性。当蛋白质的缓冲能力不足时，则需添加额外缓冲液。在渗透压方面，通常建议接近生理条件（如300mOs/kg）；渗透压＜275mOs/kg的低渗制剂可能引发问题，导致注射部位疼痛。 除制剂成分外，注射速率、体积及温度均与疼痛感相关。缓慢注射可能是减轻疼痛和注射部位反应的可行方案，尤其是当制剂中未使用透明质酸酶时。蛋白质水溶液的粘度会随蛋白质浓度的增加呈指数级上升，有研究表明，皮下注射时20cP及以下的粘度是较易耐受的。当处理更高剂量时，蛋白质浓度往往会升高，此时需采用不同技术将粘度维持在可接受范围内。由于粘度也与温度相关，高粘度制剂在较低温度下可能更易引发注射部位疼痛。通常建议将制剂粘度控制在15-20cP或更低；也存在粘度高达80cP的制剂案例，但相关产品为1mL小体积皮下注射，因此需进一步研究大容量-高粘度制剂对疼痛和注射部位反应的影响。 在某些情况下，疼痛加剧可能与分子本身相关，需在早期临床研究中进行测试。除降粘剂外，聚山梨酯20（PS20）或聚山梨酯80（PS80）等表面活性剂也可通过减少蛋白质间相互作用来提高制剂稳定性，但这类表面活性剂有时可能引发疼痛和超敏反应。 修改现有原料药工艺平台以支持高浓度蛋白质，可能需要采用替代纯化策略，包括添加疏水相互作用色谱（HIC）步骤以去除脂肪酶并减少聚集体、在切向流过滤（TFF）前添加低浓度PS80、将PS80纳入过程分析、采用直接灌封工艺等。此外，在TFF开发过程中，需收集可靠的工艺数据（如高分子量物质、颗粒、通量等）。建议建立一些专门的分析能力，例如利用浊度计（NTU）测量乳光/浊度、进行电荷测量、通过AUC分析可逆自缔合、利用流式成像仪表征颗粒、采用氢/氘交换质谱研究蛋白质相互作用等。 掌握先进分析技术（用于测量粘度、颗粒分析及生物物理表征，包括Kirkwood-Buff积分（G22）测量）也至关重要。同时，获取工艺知识（包括解冻时间与粘度的关系、混合时间与粘度及密度的关系、过滤时间、PS80吸附与粘度及压力的关系、高粘度制剂的剪切应力等）也极为关键，这对降低临床供应和商业生产中剂型制造的相关风险必不可少。 已有多种技术成功应用于高浓度制剂的临床及商业上市，主要通过以下方式：a）含降粘剂的新型制剂；和/或b）赋能技术。 含降粘剂的新型制剂 新型辅料可将蛋白质浓度提升至200mg/mL以上，最高达250mg/mL。Bhami研究实验室的HILOPROR技术仅使用两种辅料——烟酸（酸形式）和色氨酸，用量均低于20mg。该技术能使多种单抗达到200mg/mL以上的浓度，且粘度低于20cP；针对TranzumAb，借助该技术实现了250mg/mL的浓度，同时粘度控制在18cP这一适宜注射的水平，PK-PD特性也与预期相当。 Comera生命科学公司则将咖啡因用作降粘剂，针对伊匹木单抗和英夫利昔单抗这两种抗体取得了良好效果：伊匹木单抗的市售制剂在200mg/mL浓度下粘度为37cP，添加75mM咖啡因后，粘度降至20cP以下；对于150mg/mL的英夫利昔单抗，咖啡因使粘度降低约77%，从48cP降至11cP。Avantor公司采用双乙酰赖氨酸、丙酰丝氨酸等新型辅料来降低粘度，据称这些新型辅料还能通过稳定蛋白质溶液来延长产品保质期。 实现超高蛋白质浓度的技术 超高浓度技术被视为大容量注射的潜在替代方案，因其有助于降低与注射部位反应相关的风险，如肿胀、水肿、红斑、水疱形成以及压力累积引发的疼痛。大多数递送技术借助颗粒工程技术，形成高蛋白质载量的微粒混悬液或球形微珠，这类制剂具有更优的物理和化学稳定性，能够应对高粘度和注射问题，但它们与大容量递送装置的适配性仍需进一步研究。 基于颗粒工程的混悬液制剂技术已成为热门开发方向，据称可将蛋白质浓度提升至400mg/mL至500mg/mL，且在高蛋白质浓度下展现出良好的稳定性和可注射性。此外，部分技术宣称使用亲脂性载体，这类载体可通过改变氢键来发挥降粘作用。 LindyBio-Science公司采用微玻璃化技术生产治疗性蛋白质的球形、致密且稳定的颗粒。该技术使用常见有机溶剂制成细粉，再将其混悬于非水介质中，目标浓度约为300mg至600mg/mL。 Elektrofi公司的Elektroject技术以微粒混悬液为基础，能实现500mg/mL至700mg/mL的超高蛋白质浓度，同时通过减少蛋白质间相互作用维持稳定性，并保障可注射性参数，其生产过程可在低温下无菌进行。 Xeris制药公司的Xeriject技术采用专有喷雾干燥制剂工艺，制备出高密度且粒径分布适合高浓度混悬液（＞400mg/mL）的颗粒。在该高浓度体系中，制剂具有粘弹性——静态下粘度高，但施加剪切力时粘度降低，从而改善通过注射器的可注射性；在临床前动物中，经静脉输注和皮下注射后，均观察到XeriJect™制剂的相关效果。 Althea/味之素公司的Crystalomics技术采用创新方法使混悬液中的蛋白质结晶并形成复合物，能实现高达400mg/mL的高浓度制剂递送，同时支持皮下给药时的药物缓释。 Seran公司的专有真空喷雾干燥技术能在低温下实现相应产量，生产出高密度粉末以最小化滑动摩擦力，可使蛋白质浓度达到400mg/mL，且注射力低、稳定性良好。 透明质酸酶PH20用于大容量皮下注射 传统皮下注射体积通常限制在2mL，而通过与rHuPH20，即HalozymeTherapeutics公司的ENHANZE®共制剂，可实现更高的皮下注射体积（5-15mL）。ENHANZE®药物递送技术能解聚透明质酸酶，有助于提升蛋白质溶液在间质空间的流动性，从而实现2mL以上的皮下递送。 利妥昔单抗透明质酸酶复方制剂（Rituxan Hycela®）、达雷妥尤单抗透明质酸酶复方制剂（Darzalex Faspro®）、曲妥珠单抗透明质酸酶复方制剂（Herceptin Hylecta®）以及帕妥珠单抗-曲妥珠单抗-透明质酸酶复方制剂（Phesgo®）等均为含rHuPH20的商用产品。该技术通过缩短给药时间、提高患者耐受性，对皮下药物递送方式产生了重要影响。 尽管有研究表明透明质酸酶能提高利妥昔单抗在大鼠体内的吸收速率和皮下生物利用度，但该酶对生物利用度的影响仍需进一步探索，尤其是在人体中的作用。 高剂量生物制剂的PK与耐受性考量 在SC剂型的设计与开发中，药代动力学特征至关重要。尽管IV给药可实现 100% 的药物生物利用度，但正如前文所述，其存在患者使用不便、医疗成本增加等局限。而皮下给药被视为以患者为中心的给药方式，能够克服静脉给药的这些问题。不过，大容量皮下注射也面临挑战，例如因液体沉积引发的疼痛加剧。可能影响疼痛的关键因素包括针头设计、制剂粘度、pH 值、缓冲液类型、注射部位、注射流速等。除注射部位反应（ISR）外，视觉模拟评分法（VAS）可用于评估疼痛程度。实际上，研究表明，在腹部以 0.5mL/min 的速率进行皮下注射时，高达 25mL 的大容量给药是可耐受的。 单抗的平均生物利用度通常在 50%-80% 之间，这是由于蛋白质在皮下空间发生首过代谢且转运不畅所致，也存在生物利用度低于 50% 的例外情况。生物利用度低的机制较为复杂，取决于皮下空间的解剖结构、分子本身的性质等。皮肤间质区域的关键成分包括纤维胶原、透明质酸、盐类和血浆来源的蛋白质，如下图。小分子主要通过毛细血管吸收，而生物制剂因渗透性有限，需通过淋巴通道吸收。 皮下空间由多层疏松结缔组织构成，连接真皮与肌肉，主要包含三层：结缔组织层（含糖胺聚糖、透明质酸、硫酸软骨素）、脂肪组织层（脂肪细胞）和纤维层（胶原与弹性蛋白纤维）。尽管皮下空间血管丰富，但淋巴系统（即毛细淋巴管）对药物释放有重要影响。单抗的生物利用度取决于从注射部位吸收的药物比例及全身清除率；由于淋巴系统流速慢于血流速度，单抗在血浆中的达峰时间（Tmax）通常为 3 天至 1 周。 淋巴通道的整体吸收速率取决于分子的理化特性和制剂性质，如浓度、pH 值、离子强度、粘度、亲水性、扩散系数、注射体积等。 临床前模型研究显示，改变单抗的电荷分布、疏水性和聚集倾向可增加皮下吸收；但高浓度下单抗的聚集或沉淀风险会升高，这是因为注射部位易发生沉淀。此外，吸收/生物利用度会随以下因素升高：正电荷减少（等电点 pI 较低）、疏水及静电相互作用减弱（与细胞间液及细胞外基质的相互作用）、聚集风险降低。 单抗的生化特性（如抗原亲和力、糖基化修饰、电荷、蛋白水解稳定性、FcRn相互作用及结合亲和力等）也发挥着重要作用，尤其是 FcRn 结合亲和力或表达水平的提高会使生物利用度上升。因此，了解皮下组织的解剖生理学特征对于理解抗体的吸收动力学至关重要。皮下部位的降解与受体结合（如 FcRn）、蛋白质或靶标介导的药物处置（结合）相关。另有研究表明，淋巴系统代谢引发的分解代谢，以及与巨噬细胞、免疫细胞的相互作用，会导致生物利用度降低。 SCISSOR 体外模型用于研究制剂在皮下注射部位的性能（如药物释放、相互作用等）。该模型通过整合 pH 值、扩散、溶解度、聚集等因素模拟皮下空间的生理环境，再结合计算机模拟预测临床风险。模型中，单抗会在精准控制温度、pH 值、压力、缓冲液及细胞外基质成分（模拟人体皮下空间）的系统中扩散至生理缓冲液中。此体外模型有助于评估探索性及商用皮下制剂，以降低药物在注射部位的释放和沉淀风险，还能观察到皮下组织内 pH 值及离子组成变化引发的制剂扩散情况。 目前，尚无可靠的临床前模型能准确预测跨种属的皮下给药蛋白质吸收及生物利用度。由于不同种属的皮下结构、生理学特征及代谢程度存在差异，人与临床前模型之间缺乏相关性。 大鼠模型研究周期短、成本低，适用于静脉与皮下给药的对比评估。食蟹猴模型被认为在毒理学和免疫学方面与人类最具转化相关性。但有研究指出，小型猪可能是比大鼠或食蟹猴更优的模型，尽管其在全身清除率方面相关性较差，但因皮肤组成与人类相似，被广泛用于皮下制剂的局部耐受性/注射部位反应评估。 无论采用何种模型，在早期获取皮下给药经验（了解拟定的原料药及剂型变化在相关剂量、频率、治疗方案下对 PK 的影响），并以达到与静脉给药非劣效为目标，有助于降低后期临床研究中桥接试验的风险。 高浓度生物制剂的分析开发与表征策略及原液/制剂生产的分析考量 众所周知，典型的抗体工艺开发包含上游发酵和下游纯化。上游重在筛选高产量细胞系、优化培养基成分及补料策略，以生产更高滴度的目标蛋白，同时确保其具备所需的质量参数（如糖基化谱、纯度等）。在高浓度抗体制备中，收获时产生的蛋白量越多，对后续下游纯化越有利，因富含抗体的细胞培养收获物可生成浓缩的澄清原液，用于后续的下游纯化操作。下游纯化通常包括蛋白A层析、病毒灭活与中和、精纯步骤、病毒过滤、超滤/渗滤（UF/DF）及无菌过滤。 产生高浓度原液（DS）的主要环节是UF/DF步骤。具体而言，UF/DF负责将物料的浓度调整至所需水平，并使抗体处于目标制剂缓冲液中。这一步操作往往会使蛋白的粘度增加，因为抗体浓度越高，粘度通常也会越高。此外，由于抗体与辅料之间的非特异性相互作用，UF/DF还可能导致辅料浓度变化，进而可能影响制剂的渗透压。同时，这些相互作用会影响带电溶质，改变抗体溶液的pH值。在此情况下，需进行多轮超滤，并收集样品分析辅料含量与pH值。 为缓解粘度增加带来的复杂性，可在升高的温度（约50℃）下进行UF/DF，因为温度升高会降低粘度。但这种情况下，由于可能存在蛋白质间相互作用，必须对产品质量（尤其是聚集情况和纯度）进行全面检测。此外，精氨酸、组氨酸等氨基酸可降低UF/DF过程中抗体溶液的粘度并提高滤液通量，因此需与制剂团队配合，对原液中的精氨酸和组氨酸进行定量分析。 再者，UF/DF属于高剪切操作，蛋白质自缔合及发生相互作用的可能性会增加；且空化作用导致的气泡进入可能加剧界面效应，这些都可能引发抗体聚集和颗粒形成。因此，需对不溶性聚集物（如通过浊度分析）、可溶性聚集物（如通过动态光散射（DLS）、尺寸排阻色谱（SEC））以及纯度（如通过毛细管电泳（CE））进行分析测试。下游工艺开发中，常添加聚山梨酯（PS20、PS80）等稳定剂以避免此类蛋白质聚集，因此需检测原液/制剂（DS/DP）中这些稳定剂的含量，确认其处于预期范围内。另外，脂肪酶会降解聚山梨酯，因此对这些上游杂质的检测尤为重要，在高浓度抗体原液/制剂的开发中更是如此。 随着UF/DF等下游单元操作使抗体浓度提高，抗体中的杂质也会相应浓缩。因此，除产品质量检测外，还必须对工艺相关杂质（如宿主细胞蛋白（HCP）、残留DNA（rDNA）、残留蛋白A（rProA））进行检测。 此外，高浓度原液/制剂通常以冷冻或冻干形式储存。这些操作会对抗体产生影响，尤其在高浓度制剂中，冷冻时可用液体量逐渐减少，会将抗体推向其溶解度极限（冷冻浓缩），抗体发生聚集的风险升高。在冻干情况下，用制剂缓冲液复溶抗体可能产生不溶性颗粒。因此，必须对高浓度抗体制剂进行聚集物检测和可见颗粒形成情况测试。 高浓度生物制剂分析方法同样适用于低浓度抗体制剂，常用检测指标和分析技术包括：1）鉴别（如液质联用）；2）纯度（如SEC、cIEF等）；3）浓度（如紫外法）；4）外观；5）效价（如ELISA、SPR）；6）渗透压、粘度和pH（渗透压仪、粘度计和pH计）；7）杂质（如检测蛋白A和HCP的ELSIA法）；8）安全性（如鲎试剂检测内毒素） 稳定性研究对高浓度制剂的开发尤为关键，因为高蛋白含量会使制剂对外力条件更敏感。高浓度下抗体分子间距近，制剂易发生聚集，且高浓度常导致高粘度，粘性物料易滞留空气，增加界面形成，机械应力下流动液层间剪切力增大，因此高浓度制剂对外力因素敏感，易发生聚集和片段化。高温、冻融、搅拌、高pH、低pH、光照、氧化等均可能对这类制剂的质量产生影响。此外，这类制剂对冷冻循环也更敏感，随着冰的形成，抗体可利用的制剂缓冲液减少。高浓度蛋白制剂中含更高量的冷冻保护剂（如糖类）和表面活性剂（如聚山梨酯）。同时，高浓度制剂变色风险也更高，因发生化学修饰的可能性更大。 大体积皮下注射的给药装置技术 大体积SC注射的生物制剂，给药装置技术的选择对易用性、患者依从性及整体治疗效果影响显著。主要给药装置技术有4类。 西林瓶与注射器 传统的西林瓶与注射器方法是从西林瓶中抽取药物至注射器，再由医疗服务提供者手动注射，部分情况下也可由患者自行注射。该方法还可与可重复使用的注射器/输液泵结合，实现更可控的给药，尤其适用于大体积皮下注射。尽管皮下输液泵在医院或临床试验期间的家庭使用中较为常见，但可能并非商业上市的首选。不过，对于更大体积的制剂（如超过40mL），皮下输液泵可考虑用于商业化，例如CRONO输液泵可通过皮下途径给药，体积可达100mL。 预填充注射器（PFS） 预填充即用型注射器（PFS）无需从西林瓶中抽取药物，简化了注射流程。其优势在于便捷、准确且经济，是给药体积为1mL或2.25mL时的常用装置给药系统。 通常，预填充注射器的主要组件为装入注射器的制剂，次要组件包括推杆、指缘和安全装置。注射器通常由硅涂层玻璃制成，并配有活塞以确保准确给药。Ⅰ型硼硅酸盐玻璃制成的注射用初级容器（如西林瓶和预填充注射器）含有氧化钠，在生产或储存过程中可能迁移到玻璃表面，进而导致pH升高。因此需制定适当的控制策略，评估钠释放导致pH升高的潜在风险。塑料注射器可作为玻璃注射器的替代品，具有不易破碎、金属析出量低、人体工程学设计更优等优势。 自动注射器（AI） 自动注射器是预填充即用型装置，可自动快速地完成注射器内容物的给药，通常耗时不到一分钟。这类装置设计注重用户友好性，适合患者自行给药。自动注射器有可重复使用和一次性两种类型，以最大程度降低污染风险。 为降低针刺伤风险，自动注射器配备了刚性针护罩。此外还可能包含其他技术特征以提高患者偏好度、减少给药错误，例如传感器控制、连接手机应用程序（用于剂量提醒和追踪）以及自我给药的视听指导。据报道，许多自动注射器可输送高粘度（达1000cps）的小体积制剂，但需重点考虑患者的接受度和耐受性。 体表给药系统（OBDS）或体表输注（OBI） 体表给药系统（OBDS）或体表输注（OBI）是先进装置，通过粘性贴片附着于体表，并按制造商预设的程序自动给药。这类系统尤其适用于需要大体积（如3.5-10mL，甚至更高达25mL）、长期和/或可控给药的治疗。 该给药系统具有多项优势：一是无需手持注射（因长时间手持大体积自动注射器可能带来不适，且会增加使用错误风险）；二是大体积给药能力有助于减少给药频率；三是可能配备更细的针头，从而提升舒适性。 根据复杂度和用户交互方式，OBDS/OBI可分为三类：用户装载型、用户组装型、预填充即用型。从用户装载型到预填充即用型给药系统，患者面临的操作复杂度和步骤逐渐减少，装置更易用。