Insulin Glulisine Recombinant

“大家好，我是薄冰，十年深耕医药投资赛道，专注A股创新药械企潜在价值深度发现，擅于解析管线价值、周期律动与产业逻辑，提供前瞻性的专业投资策略。” 引言：百年奇迹——一缕光照进黑暗 1921年夏天，加拿大多伦多大学医学院的屋顶实验室里，两个年轻人和十只实验犬，正在进行一场看似无望的探索。没有人能想到，这个闷热夏天里的一次次失败与坚持，会在百年后惠及全球数亿人的生命。 胰岛素的发现，是20世纪医学史上最伟大的里程碑之一。在它出现之前，1型糖尿病是一张不折不扣的死刑判决书——确诊后的儿童通常活不过一年，成年人也最多撑两三年。医生唯一能做的，就是让患者在饥饿中苟延残喘。 一百年后的今天，胰岛素已经从实验室里几毫升珍贵的提取物，变成了年销售额数百亿美元的庞大产业；从粗制的动物胰腺提取物，进化到了基因工程改造的精准类似物；从粗大的玻璃注射器，发展到了接近生理性分泌的闭环人工胰腺系统。 这一百年，是科学探索的百年，是技术迭代的百年，也是商业竞合的百年。班廷、贝斯特、麦克劳德、科利普的名字镌刻在起点；礼来、诺和诺德、赛诺菲三大巨头主导了产业进程；而中国科学家从人工合成牛胰岛素的壮举，到今天国产胰岛素的全面突围，也写下了属于自己的篇章。 让我们穿越时光，回到那个糖尿病等同于死亡的年代，见证一场改变人类命运的百年征程。第一章：黎明前的黑暗——胰岛素发现前的糖尿病世界1.1 甜尿之谜：古代文明的共同困惑 糖尿病是一种古老的疾病。早在公元前1550年，古埃及的《埃伯斯纸草文稿》中就记载了一种"多尿"的病症，患者会出现大量排尿、体重快速下降的症状。这是人类历史上最早关于糖尿病的文字记录。 公元前2世纪，古希腊医生阿莱泰乌斯（Aretaeus of Cappadocia）第一次将这种病命名为"diabetes"，这个词在希腊语中的意思是"虹吸"，形象地描述了患者身体像被水管虹吸一样不断流失水分的状态。他写道："患者的肉体仿佛融化成了尿液，生命短暂而痛苦，口渴难耐，饮水不止。" 但真正揭开糖尿病"甜蜜"面纱的，是公元6世纪的印度医生苏斯鲁塔（Susruta）。他发现糖尿病患者的尿液会吸引蚂蚁，尝起来有甜味，因此将其命名为"蜜尿病"（madhumeha）。这是人类第一次意识到，这种疾病与尿液中的糖分有关。 在古代中国，糖尿病也早有记载。《黄帝内经》中就有"消渴"病的描述，"三多一少"（多饮、多食、多尿、体重减少）的典型症状被历代医家反复论述。隋朝名医甄立言在《古今录验方》中明确指出："渴而饮水多，小便数，无脂似麸片甜者，皆是消渴病也。"这比西方确认尿甜早了一千多年。 然而，千百年来，人类只知道症状，却不知道病因。治疗方法五花八门，从草药到放血，从节食到催吐，没有一种真正有效。糖尿病始终是一种神秘而致命的疾病。1.2 胰腺之谜：19世纪的科学求索 转机出现在19世纪。随着现代解剖学和生理学的发展，科学家们开始将目光投向胰腺。 1869年，德国病理学家保罗·朗格汉斯（Paul Langerhans）在显微镜下发现，胰腺组织中散布着一些岛状的细胞群，它们的染色方式与周围的腺泡细胞不同。当时年仅22岁的朗格汉斯并不知道这些细胞的功能，只是客观描述了它们的形态。后人为了纪念他，将这些细胞命名为"朗格汉斯岛"（胰岛）。 1889年，德国科学家奥斯卡·闵可夫斯基（Oskar Minkowski）和约瑟夫·冯·梅林（Josef von Mering）做了一个改变历史的实验：他们切除了一只狗的全部胰腺，结果这只狗很快出现了典型的糖尿病症状——多饮、多尿、高血糖、尿糖阳性。这个实验第一次用确凿的证据证明：胰腺与糖尿病之间存在直接的因果关系。 消息传开，整个医学界为之震动。既然切除胰腺会导致糖尿病，那反过来想——胰腺中一定存在某种能够调节血糖的物质。只要找到这种物质，糖尿病就有救了。 无数科学家开始了提取胰腺中"抗糖尿病因子"的尝试。但困难远超想象。胰腺的主要功能是分泌消化酶，一旦胰腺组织被研磨破碎，这些消化酶就会迅速分解掉那种神秘的降糖物质。一次次实验，一次次失败。 1909年，比利时科学家让·德·梅耶（Jean de Meyer）给这种尚未被提取出来的物质起了个名字——"胰岛素"（insulin），源自拉丁语"insula"（岛屿），因为它来自胰岛细胞。但这个名字在当时更像一个科学假设，没有人真正见过胰岛素长什么样。1.3 饥饿疗法：绝望时代的"标准治疗" 就在科学家们在实验室里苦苦求索的时候，临床医生们面对糖尿病患者，能做的事情少得可怜。 20世纪初，美国医生弗雷德里克·艾伦（Frederick Allen）提出了著名的"饥饿疗法"，也叫"艾伦饮食"。这套疗法的核心逻辑很简单：既然患者无法代谢糖分，那就尽量不让他们吃糖，甚至不让他们吃够热量。 艾伦疗法有多残酷？患者每天只能摄入400-500千卡的热量，大约相当于正常人的四分之一。饮食以脂肪为主，蛋白质为辅，碳水化合物被压缩到最低限度——几片不含淀粉的面包，少量蔬菜，水果要切成指甲盖大小分几次吃。有些极端方案甚至用威士忌来提供热量，因为酒精不含糖。 患者每天称重，一旦血糖升高，本就微薄的口粮还要再削减。医院的糖尿病病房被称为"饥饿病房"，空气中弥漫着丙酮的气味——那是身体燃烧脂肪产生酮体的味道。孩子们哭着要食物，父母们心如刀绞，却不得不狠下心来——因为他们知道，给孩子吃东西等于加速死亡。 这种疗法能延长生命吗？能。从几周延长到几个月，最多一两年。但代价是什么？患者瘦得皮包骨头，虚弱到无法下床，免疫力极度低下，很多人最终不是死于糖尿病本身，而是死于营养不良和继发感染。 当时有一句流传甚广的玩笑话："治，会饿死；不治，会病死。横竖都是死，不如病死。"这句黑色幽默的背后，是无数家庭的绝望。 美国著名糖尿病专家乔斯林（Elliott Joslin）医生在他的著作中写道："1型糖尿病患者就像遭遇海难的水手，饥饿疗法只能让他们在水里多漂一会儿，但最终还是会沉没。" 这就是胰岛素发现前夜的世界——黑暗，绝望，看不到一丝光亮。1.4 最后的拼图：从腺泡萎缩到胰岛保存 时间来到1920年。此时的科学界已经知道几个关键事实： 胰岛分泌某种降糖物质 胰腺外分泌部分分泌消化酶 消化酶会破坏降糖物质 直接研磨胰腺提取必然失败 关键的突破口来自一个看似不相关的临床观察：当胰管被结石阻塞后，分泌消化酶的腺泡细胞会萎缩退化，但胰岛细胞却能保持完好。 这是一条发表在不起眼期刊上的病例报告。读到它的人很多，但只有一个人从中看到了提取胰岛素的希望——弗雷德里克·格兰特·班廷（Frederick Grant Banting），一位加拿大的年轻外科医生。 1920年10月31日凌晨两点，班廷在备课时读到了这篇论文。一个大胆的想法在他脑海中闪现：如果先结扎动物的胰管，等腺泡细胞萎缩退化后，再提取胰腺组织，不就能避开消化酶的破坏，得到有活性的降糖物质了吗？ 他在笔记本上匆匆写下一行字："结扎狗胰管，等待腺泡萎缩，提取残余物，尝试治疗糖尿病。" 这行字，开启了一个伟大的时代。第二章：奇迹诞生——多伦多团队与胰岛素的发现2.1 班廷：一个落魄外科医生的梦想 1920年的班廷，29岁，刚从一战战场归来不久。他在多伦多开了一家小诊所，但生意惨淡，几乎入不敷出。为了维持生计，他在西安大略大学医学院找了一份兼职讲师的工作，讲授解剖学和生理学。 班廷不是什么学术大牛，甚至算不上资深研究者。他没有博士学位，没有独立实验室，没有科研经费。他有的，只是一个外科医生的动手能力，和一股不服输的韧劲。 凌晨两点的那个灵感让他兴奋不已。但他知道，凭自己的条件，根本做不了这个实验。他需要实验室，需要设备，需要懂生理检测的助手，需要——钱。 班廷想到了多伦多大学生理学系主任约翰·麦克劳德（John James Rickard Macleod）教授。麦克劳德是当时世界知名的糖代谢专家，在糖尿病研究领域颇有声望。 1920年11月，班廷敲开了麦克劳德办公室的门，激动地讲述了自己的想法。 麦克劳德的反应相当冷淡。作为资深专家，他见过太多号称"发现糖尿病疗法"的江湖骗子，也听过太多不靠谱的设想。在他看来，这个年轻外科医生的想法虽然有点意思，但成功的概率微乎其微。 事实上，当时已经有不少科学家尝试过类似的思路，都失败了。麦克劳德有充分的理由表示怀疑。 但班廷没有放弃。他反复游说，态度诚恳而坚决。也许是被这份执着打动，也许是觉得反正暑假实验室空着也是空着，麦克劳德最终松了口：他可以给班廷提供一个简陋的实验室、十只实验犬，以及一名学生助手。但没有薪水，没有额外经费。 条件很苛刻，但班廷毫不犹豫地答应了。他关掉了自己的诊所，变卖了不少家产，决心背水一战。2.2 贝斯特：22岁的学生助手 麦克劳德给班廷安排的助手，是22岁的医学院四年级学生查尔斯·贝斯特（Charles Best）。 贝斯特当时正在找暑期工作，赚点学费。他学过生化检测技术，会测量血糖和尿糖，正好能弥补班廷的短板。 这是一个改变两个人命运的安排。后来的人们常说，如果班廷是胰岛素之父，那贝斯特就是胰岛素之母——一个负责动手做手术，一个负责检测做分析，缺一不可。 1921年5月，麦克劳德动身前往苏格兰度假。临走前，他给两人做了简单的培训，交代了注意事项，然后就把实验室扔给了这两个年轻人。 没人看好他们。在多伦多大学的学术圈子里，"班廷那个疯狂的实验"更像一个笑话。2.3 两个男人和十只狗：1921年的夏天 1921年的夏天，多伦多异常炎热。没有空调的实验室像个蒸笼，屋顶的狗舍更是闷热难当。 班廷和贝斯特的实验计划分为两步： 第一步，给一部分狗结扎胰管，等待6-8周让腺泡萎缩； 第二步，给另一部分狗切除全部胰腺，制造糖尿病模型； 最后，用萎缩后的胰腺提取物，注射给糖尿病狗，观察效果。 开局就不顺利。结扎胰管的手术难度很高，很多狗术后感染死亡。好不容易活下来的，胰管结扎也不总是成功。十只狗很快就死了大半。 班廷后来回忆说："那些日子，我们每天早上到实验室的第一件事，就是去狗舍看看又死了几只。" 钱也很快花光了。班廷变卖了自己的汽车，贝斯特拿出了自己微薄的积蓄。两人轮流值班，日夜看护实验犬，常常在实验室地板上凑合一睡。 7月底，情况依然没有起色。剩下的狗不多了，希望越来越渺茫。 转机出现在7月30日。这天，他们将一份萎缩胰腺的提取物，注射给了一只编号为408号的糖尿病狗。 几个小时后，贝斯特测出了血糖数值——下降了！ 不仅血糖降了，尿糖也减少了，原本奄奄一息的狗精神好了很多，甚至站了起来。 虽然效果只维持了几个小时，提取物的纯度也很差，但这是人类历史上第一次用胰腺提取物明确降低了糖尿病动物的血糖。 班廷激动得手都在抖。他立刻给远在苏格兰的麦克劳德写了一封长信，详细汇报了实验结果。信的开头是："我有很多话要告诉你，我几乎不知道从哪里开始说起。提取物总是能降低血糖。" 他们把这种提取物命名为"岛素"（isletin）。后来麦克劳德建议沿用学术界早已提出的名称"胰岛素"（insulin）。2.4 科利普：提纯专家的关键贡献 麦克劳德度假回来，看到实验结果，态度发生了180度大转弯。他立刻意识到，这可能是一个划时代的发现。 但他也敏锐地指出了问题：目前的提取物太粗了，杂质很多，效果不稳定，还有毒副作用，根本不可能用于人体。当务之急是提纯。 为此，麦克劳德邀请了生物化学家詹姆斯·科利普（James Collip）加入团队。科利普当时正在多伦多做访问学者，擅长蛋白质纯化技术。 科利普的加入，是胰岛素从"实验室奇物"走向"临床药物"的关键一步。 他接手提纯工作后，不断优化提取工艺，逐步提高胰岛素的纯度。他用酒精分级沉淀法去除杂质，用等电点沉淀法富集胰岛素，一步步将有效成分浓缩。 1921年12月，科利普制备出了足够纯净的胰岛素样品。动物实验显示，这批样品的降糖效果稳定，副作用大幅减少。 是时候尝试人体试验了。2.5 伦纳德·汤普森：第一个被拯救的生命 1922年1月11日，多伦多综合医院。 14岁的男孩伦纳德·汤普森（Leonard Thompson）躺在病床上，奄奄一息。他是一名1型糖尿病患者，已经接受了很久的饥饿疗法，体重只剩下29公斤，随时可能死去。医生估计，他最多还能活几天。 在征得家属同意后，班廷和贝斯特为汤普森注射了第一针胰岛素。 结果喜忧参半：血糖确实下降了，血酮消失了，尿糖也减少了。但因为纯度还是不够，汤普森出现了过敏反应，注射部位起了脓肿。 效果不够完美，还需要进一步提纯。 接下来的12天里，科利普夜以继日地工作，优化提纯工艺。1月23日，第二针纯度更高的胰岛素被注入汤普森体内。 这一次，效果堪称完美。 汤普森的血糖恢复到了正常水平，尿糖完全消失，酮症酸中毒得到了纠正。更重要的是，他开始吃东西了，脸上有了血色，精神也好了起来。他甚至能下床走路，和护士说笑。 一个被判了死刑的孩子，就这样活了过来。 消息像野火一样传遍了医院，传遍了多伦多，传遍了整个北美。 无数糖尿病患者从全国各地涌向多伦多，他们带着最后一丝希望，也带着死亡的气息。医院的走廊里挤满了等待治疗的患者和家属。 班廷和团队成员们日夜不停地工作，手搓式的产量永远赶不上需求。胰岛素太珍贵了，每一滴都要用在刀刃上。 汤普森后来继续接受胰岛素治疗，活到了27岁，最终死于肺炎——这在胰岛素时代早期已经是了不起的成就。他的名字，永远地刻在了医学史上。2.6 诺贝尔奖的争议：荣誉与裂痕 1923年10月，诺贝尔生理学或医学奖授予了班廷和麦克劳德，以表彰他们"发现胰岛素"。 这个决定立刻引发了争议。 班廷认为，贝斯特作为核心合作者，理应分享荣誉。他公开表示："没有贝斯特，就没有胰岛素。"为了表达不满，班廷决定将自己的奖金分一半给贝斯特。 麦克劳德也做出了回应，他将自己的奖金分一半给了科利普，强调提纯工作的重要性。 这场荣誉之争，也让团队内部产生了裂痕。班廷和麦克劳德的关系彻底破裂，两人后来几乎不再说话。 后世的历史学家普遍认为，胰岛素的发现是团队合作的成果： 班廷：提出了关键的创意，是实验的主要执行者和推动者 贝斯特：负责生化检测，全程参与了动物实验 麦克劳德：提供了实验条件和学术指导，推动了临床转化 科利普：攻克了提纯难关，让胰岛素真正可用 四个人缺一不可。这也是科学发现的常态——没有哪项重大突破是单凭一个人完成的。 但不可否认的是，班廷的名字最为人熟知。不仅因为他是创意的提出者，更因为他的人格魅力——他真诚、热情、富有同情心，始终站在患者一边。 1923年，班廷被加拿大政府授予终身年金，成为国家英雄。但他没有停下研究的脚步，继续投身于医学研究。二战期间，他作为军医奔赴前线，研究航空医学和战伤救治。1941年，班廷因飞机失事不幸遇难，年仅49岁。 为了纪念他，世界卫生组织将他的生日——11月14日定为"世界糖尿病日"。2.7 一美元专利：科学精神的丰碑 胰岛素发现后，一个现实的问题摆在面前：专利怎么办？ 按照当时的惯例，如此重大的医学发现完全可以申请专利，赚取巨额财富。但班廷拒绝了。 他说："胰岛素不属于我，它属于全世界。它是给患者的礼物，不是牟利的工具。" 最终，多伦多大学以象征性的一加元价格，将胰岛素专利转让给了康诺特实验室（Connaught Laboratories）。班廷、贝斯特、科利普都没有从中获利。 更重要的是，多伦多大学向全世界开放了胰岛素的生产授权，任何有能力生产的制药公司都可以获得技术许可。这一决定，让胰岛素得以在全球范围内快速普及，拯救了无数生命。 "一美元专利"成为了医学史上的一段佳话，也成为了科学精神的永恒象征。 但从另一个角度看，这个高尚的决定也埋下了隐患。由于专利保护薄弱，药企缺乏通过基础研发改进胰岛素的动力——反正分子不能专利，只能在制剂和工艺上做文章。这在一定程度上延缓了胰岛素的技术迭代，也为后来的价格争议埋下了伏笔。 无论如何，1921年的那个夏天，多伦多的屋顶实验室里，人类点亮了对抗糖尿病的第一缕光。这束光，在接下来的一百年里，越来越亮。第三章：从实验室到工厂——胰岛素的工业化与商业推广3.1 礼来入场：从手工作坊到工业生产 胰岛素临床成功的消息传开后，一个棘手的问题出现了：产量跟不上。 多伦多大学的康诺特实验室拼尽全力，产量也只能满足几百名患者的需求。但全北美有数十万糖尿病患者在等待。要让胰岛素真正成为普世的药物，必须依靠工业界的力量。 最先行动的是美国礼来公司（Eli Lilly and Company）。 礼来公司1876年创立于印第安纳波利斯，创始人是内战老兵伊莱·礼来上校。这家公司以标准化生产和质量控制著称，在当时的美国制药行业颇有声望。 礼来的研发主管乔治·克洛斯（George Clowes）一直关注着糖尿病研究。1922年5月，也就是汤普森接受第一针注射的四个月后，克洛斯就飞到了多伦多，与多伦多大学洽谈合作。 谈判进展顺利。礼来获得了在美国生产和销售胰岛素的授权，多伦多大学提供技术支持。双方约定，礼来需要持续投入研发，不断改进生产工艺。 摆在礼来面前的第一个难题，就是大规模生产。 实验室里的提取方法，用的是狗的胰腺。但工业化生产不可能靠狗——产量太低，成本太高。礼来决定改用牛和猪的胰腺，从屠宰场大量收购。 这是一个天文数字级别的换算。要生产1磅（约454克）纯净的胰岛素结晶，需要处理10000磅（约4.5吨）的胰腺原料。换句话说，大约两头牛的胰腺，才能提取出一个患者一年的用量。 礼来的工程师们设计了巨大的提取罐，优化了萃取、沉淀、浓缩的每一步工艺。1923年，礼来推出了第一款商业化胰岛素产品，商品名为Iletin。 那一年年底，礼来就生产并发出了6000万单位的胰岛素，惠及数万名患者。 与此同时，多伦多大学也向全球其他药企开放了授权。胰岛素的工业化浪潮，在世界范围内拉开了序幕。3.2 丹麦双雄的诞生：克罗格与诺德 几乎与礼来同时，在遥远的丹麦，另一段胰岛素传奇也开始了。 故事的主角是奥古斯特·克罗格（August Krogh），一位丹麦生理学家，1920年诺贝尔生理学或医学奖得主。他的妻子玛丽·克罗格（Marie Krogh）是一名医生，同时也是一名糖尿病患者。 1922年，克罗格夫妇听说了多伦多的消息。玛丽激动地对丈夫说："我们一定要把胰岛素带到丹麦来。" 当年秋天，克罗格专程前往多伦多，面见了麦克劳德和班廷。凭借诺贝尔奖得主的声望和真诚的态度，他获得了在北欧生产胰岛素的授权。 回到丹麦后，克罗格联合了医生汉斯·克里斯蒂安·哈格多恩（Hans Christian Hagedorn）和药剂师奥古斯特·孔斯特德（August Kongsted），于1923年创立了诺德胰岛素实验室（Nordisk Insulinlaboratorium）。 1923年3月，诺德生产的第一批胰岛素就用在了丹麦患者身上。丹麦成为了北美之外第一个用上胰岛素的国家。 哈格多恩医生不仅是联合创始人，更是一位杰出的研究者。他后来发明了鱼精蛋白锌胰岛素（PZI），也就是第一种长效胰岛素，极大地延长了胰岛素的作用时间。这个发明我们后面还会详细讲到。3.3 佩德森兄弟：诺和的崛起与兄弟阋墙 诺德公司成立后，聘请了佩德森兄弟——哈拉尔德·佩德森（Harald Pedersen）和索瓦尔德·佩德森（Thorvald Pedersen）。哥哥哈拉尔德是化学家，负责生产工艺；弟弟索瓦尔德是工程师，负责设备制造。 兄弟俩能力很强，为诺德的早期发展立下了汗马功劳。但他们和管理层的关系越来越紧张，矛盾不断激化。 1925年，佩德森兄弟离开了诺德，自立门户，创立了诺和治疗实验室（Novo Terapeutisk Laboratorium）。 从此，丹麦的胰岛素市场从一家独大变成了双雄争霸。诺德和诺和，这两家同根同源的公司，展开了长达64年的激烈竞争。 这场竞争是全方位的：比产品纯度，比制剂创新，比价格，比渠道，比学术推广。 有趣的是，竞争反而推动了丹麦胰岛素产业的整体进步。两家公司你追我赶，不断投入研发，推出新产品。诺德发明了长效胰岛素，诺和就改进了短效制剂；诺和推出了专用注射器，诺德就优化了制剂配方。 到了20世纪80年代，诺和与诺德已经成长为全球胰岛素市场的第二和第三大玩家，仅次于美国的礼来。丹麦这个500万人口的小国，成为了世界胰岛素产业的中心。3.4 欧洲大陆的力量：赫斯特与赛诺菲的前身 除了丹麦的双雄，欧洲大陆上还有一支重要的力量——德国的赫斯特公司（Hoechst）。 赫斯特是德国化工巨头，历史悠久，实力雄厚。在动物胰岛素时代，赫斯特也是全球主要的供应商之一，其产品在欧洲大陆市场占有率很高。 赫斯特后来与法国的罗纳普朗克（Rhône-Poulenc）合并，成立了安万特（Aventis）。2004年，法国的赛诺菲-圣德拉堡（Sanofi-Synthélabo）"小鱼吃大鱼"，收购了体量更大的安万特，组成了今天的赛诺菲（Sanofi）。 赛诺菲的胰岛素业务，正是继承自赫斯特-安万特这条线。而真正让赛诺菲跻身胰岛素三巨头的，是2000年推出的甘精胰岛素（来得时）——这个我们放到后面的章节细说。3.5 动物胰岛素时代的提纯竞赛 从1923年到20世纪80年代初，是动物胰岛素的时代。这六十年间，胰岛素的来源都是牛和猪的胰腺。 但动物胰岛素有个大问题：纯度不够。 早期的胰岛素提取物里，含有大量的胰腺蛋白、胰高血糖素、生长抑素等杂质。这些杂质不仅会降低药效，还会引发过敏反应——注射部位红肿、瘙痒，甚至出现全身过敏。长期注射还会产生抗体，导致胰岛素耐药，剂量越用越大。 于是，一场持续了几十年的"提纯竞赛"在各大药企之间展开。 1920年代：酸性乙醇提取法，杂质含量约50000ppm 1930年代：多次重结晶技术，纯度大幅提升 1950年代：离子交换层析，杂质降到数千ppm 1970年代：凝胶过滤+高效液相色谱，单组分胰岛素问世，杂质低于10ppm 数字可能不够直观。打个比方：最初的胰岛素就像浑浊的河水，后来变成了自来水，最后达到了纯净水的级别。 到80年代初，动物胰岛素的纯度已经做到了极致。但有一个根本问题始终无法解决——结构差异。 猪胰岛素和人胰岛素的氨基酸序列只差1个，牛胰岛素差3个。别看只差一点点，这足以让人体免疫系统识别为"外来物"，产生抗体。长期使用，药效会打折扣，过敏风险也始终存在。 要彻底解决这个问题，只能生产和人体完全一样的胰岛素。 这在动物提取时代是不可能完成的任务。直到基因工程技术的出现。第四章：技术革命——三代胰岛素的进化之路4.1 制剂创新：中效与长效的探索 在讲基因工程之前，我们先插一段制剂技术的发展史。因为在分子本身无法改变的年代，人类是通过制剂手段来延长胰岛素作用时间的。 早期的普通胰岛素（也叫正规胰岛素）是短效的，皮下注射后30分钟起效，2-4小时达到高峰，6-8小时就代谢完了。 这意味着什么？患者一天要打3-4针，饭前半小时必须打好，不然餐后血糖压不住。而且夜间没有基础胰岛素覆盖，凌晨容易出现高血糖。 患者的生活质量很差，完全被打针束缚住了。 科学家们一直在想办法：能不能让胰岛素慢一点吸收，作用时间长一点？ 1936年，丹麦诺德公司的哈格多恩医生有了一个发现：在胰岛素溶液中加入鱼精蛋白（一种从鱼精子中提取的碱性蛋白质），胰岛素会和鱼精蛋白结合形成复合物，注射后溶解变慢，吸收就慢了。 这就是鱼精蛋白锌胰岛素（Protamine Zinc Insulin, PZI），世界上第一种长效胰岛素。一次注射可以维持24-36小时。 PZI的出现是一大进步，但它有个问题：作用时间太长了，峰效不明显，而且个体差异大，不好控制剂量。 1946年，丹麦的诺和公司对配方进行了优化，调整了鱼精蛋白和胰岛素的比例，发明了中性鱼精蛋白锌胰岛素（Neutral Protamine Hagedorn, NPH）。NPH的作用时间大约12-16小时，属于中效胰岛素，可以和短效胰岛素混合使用。 NPH胰岛素后来成为了全球使用最广泛的中效胰岛素，直到今天仍在使用。患者可以把短效和中效混在一支针里打，一天两次，大大减少了注射次数。 除了鱼精蛋白，还有另一条技术路线：锌离子悬液。通过调整锌离子浓度和pH值，让胰岛素形成不同大小的结晶，从而延缓吸收。代表产品是慢胰岛素（Lente）和超慢胰岛素（Ultralente）。 这些制剂创新，在动物胰岛素时代极大地改善了治疗方案。但它们都有一个共同的缺陷：吸收不稳定，个体差异大，低血糖风险高。 NPH注射后会有一个明显的血药浓度高峰，这个高峰不一定和患者的生理需求匹配，很容易造成低血糖。尤其是夜间注射，患者在睡梦中发生低血糖，非常危险。 要真正模拟生理性胰岛素分泌，还得从分子本身下手。4.2 第二代：重组人胰岛素的基因革命 1973年，斯坦利·科恩（Stanley Cohen）和赫伯特·博耶（Herbert Boyer）发明了重组DNA技术，也就是基因工程。这项技术打开了一扇大门——人类可以让细菌来生产人类的蛋白质。 博耶后来与人合伙创立了一家公司，就是大名鼎鼎的基因泰克（Genentech）——现代生物技术产业的开山鼻祖。 基因泰克成立后的第一个重磅项目，就是用大肠杆菌生产人胰岛素。 为什么选胰岛素？第一，胰岛素分子小，结构清楚，只有51个氨基酸；第二，市场需求明确，商业价值巨大；第三，动物胰岛素有明显缺陷，替代需求强烈。 1978年，基因泰克的科学家戴维·戈德尔（David Goeddel）团队成功了。他们把人工合成的人胰岛素基因导入大肠杆菌，让这些细菌像"微型工厂"一样生产胰岛素。 这是人类历史上第一次用基因工程技术生产药物。 但基因泰克是初创公司，没有大规模生产和销售的能力。他们需要一个合作伙伴。 老搭档礼来公司再次站了出来。双方一拍即合：基因泰克出技术，礼来出产能和渠道。 1982年，美国FDA正式批准了重组人胰岛素上市，商品名为Humulin（优泌林）。这是世界上第一个重组蛋白药物，开启了生物制药的新时代。 Humulin的氨基酸序列和人体自身分泌的胰岛素完全一致，彻底解决了动物胰岛素的免疫原性问题。过敏反应少了，抗体几乎不产生了，药效也更稳定了。 紧接着，1987年，诺和诺德也推出了自己的重组人胰岛素Novolin（诺和灵）。与礼来的大肠杆菌表达系统不同，诺和诺德用的是酵母菌表达系统，翻译后修饰更接近真核生物。 两大巨头先后入局，标志着胰岛素正式进入第二代——人胰岛素时代。 动物胰岛素逐步退出主流市场。到2000年以后，欧美发达国家已经基本不用动物胰岛素了。 但问题又来了：人胰岛素虽然结构和人体一样，但药代动力学特征还是不够理想。 什么意思？普通人胰岛素皮下注射后，是以六聚体的形式存在的，需要逐渐解聚成二聚体、单体才能被吸收进入血液。这个过程需要时间，所以起效慢——饭前30分钟就得打，很不方便。而且达峰慢，峰值不够高，餐后血糖控制不理想。 基础胰岛素方面，NPH是人胰岛素的中效制剂，但吸收波动大，低血糖风险高，一天打一次不够，两次又麻烦。 简单说：第二代人胰岛素解决了"是不是人胰岛素"的问题，但还没解决"像不像生理分泌"的问题。 于是，第三代胰岛素——胰岛素类似物，登上了历史舞台。4.3 第三代：胰岛素类似物的精准时代 什么是胰岛素类似物？就是利用基因工程技术，对胰岛素的氨基酸序列进行定点修饰，改变它的理化性质，从而优化药代动力学特征——要么让它吸收更快，要么让它吸收更慢更平稳。 打个比方：天然胰岛素是"标准版"，类似物就是"优化版"——针对不同的使用场景，做了定向改造。 胰岛素类似物分为三大类：速效、长效、预混。速效胰岛素类似物：餐时血糖的精准控制 第一个吃螃蟹的还是礼来。 1996年，礼来推出了世界上第一个胰岛素类似物——赖脯胰岛素（Insulin Lispro），商品名Humalog（优泌乐）。 赖脯胰岛素做了什么改造？很简单：把胰岛素B链上第28位的脯氨酸和第29位的赖氨酸互换了位置。 就这一点点改动，带来了质的变化：胰岛素分子不容易形成六聚体了，皮下注射后快速解聚，15分钟就能起效，30-60分钟达到血药峰值，作用持续3-5小时。 对比一下普通人胰岛素：30分钟起效，2-4小时达峰，持续6-8小时。 赖脯胰岛素快了多少？起效快一倍，达峰快一倍，消退也快。 这意味着什么？患者不用饭前半小时等了，饭前立刻打就行，甚至饭后补打也来得及。餐后血糖控制得更好，下一餐前低血糖的风险也降低了。 患者的生活自由度大大提高。 紧随其后，2000年，诺和诺德推出了门冬胰岛素（Insulin Aspart），商品名NovoRapid（诺和锐）。它的改造是把B28位的脯氨酸换成了天冬氨酸，效果和赖脯胰岛素类似。 2004年，赛诺菲推出了谷赖胰岛素（Insulin Glulisine），商品名Apidra（艾倍得）。 这三个是目前全球主流的速效胰岛素类似物，各有千秋，但总体疗效相当。长效胰岛素类似物：平稳的基础覆盖 速效类似物解决了餐时问题，长效类似物则解决了基础胰岛素的问题。 2000年，赛诺菲推出了甘精胰岛素（Insulin Glargine），商品名Lantus（来得时）。这是第一个真正意义上的长效胰岛素类似物。 甘精胰岛素的改造思路很巧妙：在A链的羧基端加了两个精氨酸，同时把A21位的天冬酰胺换成了甘氨酸。 改造后的胰岛素在酸性环境下是可溶的，注射到皮下中性环境后，会形成微沉淀，然后缓慢溶解释放。这样一来，吸收非常平稳，几乎没有峰值，作用时间长达24小时。 一天打一针，就能提供平稳的基础胰岛素覆盖。这在以前是不可想象的。 甘精胰岛素上市后大获成功，迅速成为全球最畅销的胰岛素产品。"来得时"这个名字，几乎成了长效胰岛素的代名词。巅峰时期，来得时年销售额超过80亿美元，是赛诺菲的头号摇钱树。 2005年，诺和诺德推出了自己的长效产品——地特胰岛素（Insulin Detemir），商品名Levemir（诺和平）。地特胰岛素的技术路线不同：它去掉了B30位的氨基酸，在B29位的赖氨酸上连接了一条脂肪酸侧链。这条侧链可以和血液中的白蛋白结合，缓慢释放，从而延长作用时间。 地特胰岛素的作用时间大约20小时，比甘精胰岛素略短，但体重增加的副作用更小。 2013年，诺和诺德又推出了新一代超长效胰岛素——德谷胰岛素（Insulin Degludec），商品名Tresiba（诺和达）。 德谷胰岛素是目前作用时间最长的基础胰岛素。它的分子设计非常精妙：去掉B30位氨基酸，在B29位连接一个脂肪酸侧链和一个谷氨酸连接子。注射后，它会在皮下形成多六聚体长链，像储库一样缓慢解离释放，半衰期长达25小时，作用时间超过42小时。 德谷胰岛素不仅作用时间长，而且个体内变异度极低，血糖控制更平稳，低血糖风险更小。甚至偶尔漏打一针也问题不大。 2015年，赛诺菲推出了甘精胰岛素的升级版——甘精胰岛素U300（浓度是原来的3倍），商品名Toujeo（来得时预填充）。浓度更高，皮下沉积更稳定，作用时间也更长，低血糖风险更低。 长效胰岛素类似物的出现，彻底改变了基础胰岛素治疗的格局。平稳、长效、安全，是这一代产品的关键词。预混胰岛素类似物：便利性的平衡 对于很多2型糖尿病患者来说，一天四针（三短一长）的强化方案太复杂了，依从性很差。预混胰岛素就是把速效和中长效按比例混在一起，一天打两针，兼顾餐时和基础。 第二代人胰岛素时代就有预混了，比如诺和灵30R、优泌林70/30，都是30%短效+70%中效。 第三代类似物时代，预混产品也升级了。速效类似物加上精蛋白混悬的速效类似物，组成预混类似物。 代表产品有： 诺和诺德：门冬胰岛素30（诺和锐30）、门冬胰岛素50 礼来：赖脯胰岛素25（优泌乐25）、赖脯胰岛素50 甘李药业：速秀霖25、锐秀霖30 预混类似物比预混人胰岛素起效更快，餐后血糖控制更好，低血糖风险更低。一天两次注射，简单方便，尤其适合中国患者——这也是为什么预混胰岛素在中国市场占有率特别高的原因。双胰岛素：新一代复方制剂 近年来，又出现了一种新形态——德谷门冬双胰岛素（诺和诺德的Ryzodeg）。 和传统预混不同，双胰岛素里是德谷胰岛素（长效）+门冬胰岛素（速效），两者是独立的分子，各自发挥作用，不形成混合悬液。这样一来，长效部分更平稳，速效部分更快速，互不干扰。 一天打一到两次，兼顾基础和餐时，是一种很有前景的新剂型。4.4 三代胰岛素的意义与争议 从第一代动物胰岛素，到第二代人胰岛素，再到第三代胰岛素类似物，这是一个不断向生理性分泌靠近的过程。 第三代胰岛素的优势是明确的： 速效更快：餐前即刻注射，依从性好，餐后控制佳 长效更稳：无峰平稳，低血糖少，一天一针 更安全：严重低血糖风险显著降低 更灵活：生活方式自由度更高 但也有争议。最核心的争议是：值不值？ 胰岛素类似物比人胰岛素贵很多。有经济学家质疑，对于大部分2型糖尿病患者来说，类似物带来的临床获益是否对得起高昂的价格。 欧美各国的医保态度也不一样：北欧和英国比较保守，对类似物的使用有限制；美国则放得很开，类似物占比很高。 但从大趋势看，第三代替代第二代是必然的。随着生物类似药的出现和价格下降，类似物的可及性会越来越高。第五章：给药装置的进化——从大针筒到人工胰腺5.1 注射器时代：从玻璃针管到一次性塑料 有了胰岛素，怎么打进去也是个大问题。 最早的胰岛素注射，用的是大号的玻璃注射器，针头又粗又长。每次用完要煮沸消毒，针头钝了还要自己磨。注射疼痛明显，操作麻烦，感染风险也高。 1924年，BD公司（Becton Dickinson）推出了第一款专用胰岛素注射器。1925年，诺和公司也推出了自己的胰岛素注射器。 但这些都是可重复使用的玻璃注射器，只是规格更标准化了。患者每天打针前，都要先消毒注射器，抽取胰岛素，排气，调整剂量。整个过程繁琐，还容易抽错剂量。 20世纪50年代，一次性注射器问世了。1954年BD推出Hypak一次性玻璃注射器，1955年全塑料的Monoject注射器上市。 60年代以后，一次性塑料胰岛素注射器逐渐普及。针头越来越细，越来越短，疼痛感大幅减轻。U-100规格（100单位/毫升）成为全球标准，注射器的刻度也统一了。 70年代，一体式胰岛素注射器出现，针筒和针头连在一起，进一步减少了操作步骤。 但即使到了这个阶段，胰岛素注射依然是一件有门槛的事情。患者需要学会抽药、排气、计算剂量，出门要带着药瓶、注射器、酒精棉，很不方便。 尤其是对老年人、视力不好的人、手不灵活的人来说，抽药很容易出错。剂量不准，血糖就控制不好。5.2 胰岛素笔：改变患者生活的革命 1985年，诺和诺德推出了世界上第一支胰岛素笔——NovoPen。 胰岛素笔的设计理念很简单：把胰岛素装在笔芯里，笔身有剂量调节旋钮，拧到需要的单位数，按一下就注射完成了。针头是一次性的超细针头，拧上去就能用。 这个发明看似简单，却彻底改变了糖尿病患者的生活。 好处太多了： 操作简单：不用抽药，不用排气，拧剂量就行 剂量精准：机械结构控制，误差极小 携带方便：一支笔揣兜里就走，不用带一堆东西 私密性好：在公共场合注射也不显眼 疼痛更轻：超细针头，几乎无痛 胰岛素笔在欧洲和日本迅速普及，渗透率很快就超过了注射器。美国市场接受得慢一些，主要是因为保险报销的问题——笔和笔芯比瓶+注射器贵。 但大趋势不可阻挡。到今天，胰岛素笔已经成为全球主流的给药方式，尤其在发达国家，注射器基本退居二线了。 诺和诺德也凭借胰岛素笔的先发优势，进一步拉大了与竞争对手的差距。"诺和笔"几乎成了胰岛素笔的代名词，更新了一代又一代，从机械笔到电子笔，从记忆功能到半单位剂量调节。 礼来、赛诺菲也相继推出了自己的胰岛素笔，但市场影响力始终不如诺和诺德。 除了可重复使用的笔，后来又出现了预充式胰岛素笔——药和笔是一体的，用完就扔，连换笔芯都省了。更加方便，也避免了交叉污染的风险。5.3 胰岛素泵：持续输注的精准控制 对于1型糖尿病患者和需要强化治疗的患者来说，一天打四针还是不够精准。人体的胰岛素分泌是持续的、动态的，一针一针地打，永远是脉冲式的，跟不上生理需求的细微变化。 胰岛素泵的概念应运而生。 胰岛素泵是一个BP机大小的电子设备，里面装着胰岛素，通过一根细软管和埋在皮下的针头连接，24小时持续输注基础胰岛素。吃饭前，患者按几个键，泵就会输注一个大剂量，覆盖餐后血糖。 最早的胰岛素泵诞生于1963年，阿诺德·卡迪什（Arnold Kadish）医生发明了第一台可穿戴式胰岛素泵。不过那玩意儿有背包那么大，非常笨重，更像个实验装置。 1978年，迪恩·卡门（Dean Kamen，后来发明了赛格威的那个发明家）推出了第一款商业化的胰岛素泵Auto-Syringe。虽然还是挺大的，但至少可以别在腰上了。 1983年，MiniMed公司推出了MiniMed 502，体积大幅缩小，真正进入了实用阶段。此后，胰岛素泵的技术飞速进步： 90年代：可编程的基础率，一天可以设置多个时段 2000年代：智能大剂量计算，内置向导功能 2006年：OmniPod无管路贴敷式泵问世，彻底摆脱了导管 胰岛素泵的优势很明显： 基础率可以精细调节，黎明现象、夜间低血糖都能应对 餐时大剂量更精准，还可以设置方波、双波，应对不同食物 运动、生病等特殊情况可以灵活调整 减少每日注射次数，生活更自由 当然缺点也有：贵，耗材贵，需要一直戴着，洗澡游泳不方便，还有管路感染的风险。 但对于追求严格血糖控制的1型糖友来说，泵是"神器"一般的存在。5.4 连续血糖监测：CGM的崛起 光有给药的进步还不够，血糖监测也得跟上。 传统的指尖采血测血糖，一天测个四五次，得到的只是几个时间点的数据。血糖是怎么波动的，夜间高了还是低了，餐后峰值多高，这些都看不到。就像盲人摸象，只摸到几个点。 连续血糖监测（Continuous Glucose Monitoring, CGM）改变了这一切。 CGM通过一个植入皮下的传感器，24小时不间断地监测组织间液的葡萄糖浓度，每5分钟出一个数值。患者可以随时看到自己的血糖曲线，知道趋势是在升还是在降。 CGM的概念最早可以追溯到1967年，厄普代克（Updike）和希克斯（Hicks）提出了葡萄糖氧化酶电极的原理。但真正的产品化是2000年以后的事情。 2005年，Medtronic（美敦力，收购了MiniMed）推出了第一款实时CGM。早期的CGM准确度不高，还需要每天用指尖血校准好几次，用户体验一般。 真正的革命性产品是2017年雅培推出的瞬感葡萄糖监测系统（FreeStyle Libre）。它不用指尖血校准，扫一下就能看血糖，价格也便宜很多，一下子把CGM的普及率拉了上来。 德康（Dexcom）则走高端路线，传感器精度越来越高，功能越来越强，是1型糖友心目中的"黄金标准"。 CGM的普及意义重大。患者第一次真正"看见"了自己的血糖全貌，知道了吃什么东西血糖会怎么变，运动有什么影响，夜间会不会低。血糖管理从"盲打"变成了"可视化操作"。 更重要的是，CGM为闭环系统——也就是人工胰腺，提供了眼睛。5.5 人工胰腺：闭环系统的梦想与现实 什么是人工胰腺？就是把CGM（血糖监测）和胰岛素泵（给药）连起来，中间用算法控制，自动调节胰岛素输注量。血糖高了多给点，低了少给点甚至停输。 这就是"闭环系统"，也叫人工胰腺。这是无数糖尿病患者的终极梦想——不用自己算剂量，不用操心吃多吃少，系统自动把血糖管好。 2016年，美敦力的MiniMed 670G获得FDA批准，成为第一个商业化的混合闭环系统。它可以自动调节基础率，但餐时大剂量还是需要患者自己打。所以叫"混合"闭环。 此后，闭环技术飞速发展。 2019年：Tandem的Control-IQ系统，功能更强 2022年：美敦力780G，自动校正餐时大剂量 2023年：iLet仿生胰腺，全自动闭环，患者只需要输入体重 与此同时，民间的"DIY闭环"运动也如火如荼。很多技术达人用开源算法（比如OpenAPS、AndroidAPS）把不同品牌的泵和CGM攒在一起，自己搭闭环系统。虽然是"野生"的，但效果往往不输商用产品，倒逼了大厂的进步。 目前的闭环系统已经能做到把大部分患者的血糖控制在目标范围内的时间（TIR）提高到70%以上，严重低血糖几乎消失。 但这还不是终点。现在的闭环系统，管得了基础胰岛素和餐后微调，但大餐前还是需要手动告知。真正的"全自动"人工胰腺，还需要进一步的算法突破。 而且，闭环系统目前主要还是1型患者在用。2型患者因为还有自身胰岛素分泌，情况更复杂，闭环的价值相对小一些。5.6 其他给药途径的探索 打针毕竟还是打针，哪怕针再细再无痛，很多人还是有心理障碍。一百年来，科学家一直在探索不用打针的胰岛素给药方式。 吸入胰岛素是走得最远的一条路。 2006年，辉瑞推出了第一个吸入胰岛素Exubera。患者通过一个吸入装置，把胰岛素粉末吸进肺里，通过肺泡吸收。听起来很美，但实际用起来问题很多：装置笨重，剂量不准，肺部安全性存疑，再加上价格昂贵，医生不认可，市场反响惨淡。2007年，Exubera黯然退市。 2014年，MannKind公司推出了第二代吸入胰岛素Afrezza。装置小了很多，起效也很快。但同样面临市场接受度低的问题，销量一直不温不火。 吸入胰岛素的问题在于：肺部吸收的个体差异太大，长期安全性存疑，而且只适合餐时给药，基础胰岛素还得靠打针。所以始终没能成为主流。 除此之外，还有口服胰岛素、透皮胰岛素、黏膜给药等方向的探索，但都停留在研发阶段，没有成熟产品。 口服胰岛素是最大的梦想，也是最大的难题。胰岛素是蛋白质，吃进去会被胃酸和消化酶分解掉，生物利用度极低。一百年来，无数公司折戟沉沙。直到今天，口服胰岛素仍然是一个"永远还有5年"的传说。第六章：中国之路——从人工合成到国产替代6.1 1965年的壮举：人工合成结晶牛胰岛素 中国的胰岛素故事，要从一个震惊世界的科研成就讲起。 1965年9月17日，上海生物化学研究所的实验室里，科学家们在显微镜下看到了完美的六面体结晶——人工合成的牛胰岛素结晶。 这是人类历史上第一次用化学方法人工合成了具有完整生物活性的蛋白质。这项成就，在那个年代的中国，不亚于原子弹爆炸的震撼。 让我们把时间拨回到1958年。背景与决策："合成一个蛋白质" 1958年，大跃进的年代。中国科学院上海生物化学研究所的科学家们在一起讨论未来的研究方向。肿瘤、放射生物学、病毒……一个个选题被提出来，又被否决。 有人说了一句："合成一个蛋白质！" 全场安静了。 蛋白质是生命的物质基础，人工合成蛋白质，意味着人类向理解生命、创造生命迈出了一大步。这个课题足够重大，足够前沿，也足够有挑战性。 选什么蛋白质呢？胰岛素。 为什么是胰岛素？因为当时全世界唯一搞清楚一级结构（氨基酸序列）的蛋白质，就是胰岛素。英国科学家桑格（Frederick Sanger）花了十几年时间，在1955年测定了牛胰岛素的全部51个氨基酸的排列顺序，并因此获得了1958年的诺贝尔化学奖。 换句话说，胰岛素是当时唯一有"图纸"的蛋白质。 但有图纸不代表能造出来。51个氨基酸，要一个一个按顺序连起来，还要形成正确的二硫键和空间结构，难度超乎想象。 当时国际学术界普遍认为，人工合成胰岛素还是遥远的事情。《自然》杂志有文章评论："人工合成胰岛素，至少还要几十年。" 中国科学家偏不信这个邪。三路大军：生化所、有机所、北大 1959年初，人工合成胰岛素项目正式启动。这是一个举国体制的大协作项目。 任务分工是这样的： 中国科学院上海生物化学研究所：负责B链的合成，以及A、B链的拆合研究 中国科学院上海有机化学研究所：负责A链的部分合成 北京大学化学系：负责A链的部分合成 核心人物有： 王应睐：生化所所长，项目的总组织者和掌舵人 邹承鲁：负责天然胰岛素的拆合研究，也就是先把天然胰岛素拆开，再重新组合起来，验证折叠的可能性 钮经义：生化所B链合成的负责人 邢其毅：北京大学A链合成的负责人 汪猷：有机所A链合成的负责人 龚岳亭、杜雨苍等：一线核心骨干 这是一场艰苦卓绝的攻关。 当时的中国，一穷二白。合成多肽需要的17种氨基酸，国内只能生产3种纯度不高的，其余全靠进口。而贵重氨基酸每克几十元，比黄金还贵。又赶上三年困难时期和苏联撤援，进口渠道也断了。 怎么办？自己造。 生化所在屋顶搭了个简易厂房，建起了东风生化试剂厂，科学家们戴着防毒面具自己生产氨基酸。装试剂的瓶子，很多是回收的味精瓶子。 实验条件也极其简陋。没有自动合成仪，全靠手工操作。一步反应要摇几个小时，通宵守在实验台边是家常便饭。从拆合到全合成：七年攻关 项目的第一步不是直接合成，而是拆合。 邹承鲁带领的小组先做天然胰岛素的拆合：把天然牛胰岛素的二硫键打开，分成A链和B链，然后再想办法让它们重新组合起来，恢复活性。 这一步是关键。如果拆合都做不到，全合成就是空中楼阁。 1959年，拆合小组取得了突破，重组产物的生物活性恢复到了1-2%。虽然很低，但证明了这条路是走得通的。 接下来就是肽链合成了。 多肽合成是个笨功夫，也是个细功夫。一个氨基酸一个氨基酸地往上接，每一步都要纯化、鉴定。一步失败，前面的就全白费了。 B链有30个氨基酸，A链有21个。看起来不多，但每接一个都要好几步反应。整个合成下来，要做近两百步反应。 1964年，B链和A链分别合成成功。接下来就是最关键的一步——把人工合成的A链和B链组合起来，形成有活性的胰岛素分子。 这个任务交给了年轻的杜雨苍。 杜雨苍把人工A链和人工B链混合，经过反复的条件摸索，终于找到了最佳的组合方案。1965年8月3日，第一次全合成产物的活力测定出来了——有活性！ 9月17日，实验室得到了完美的结晶。显微镜下，六面体的结晶闪闪发亮，和天然牛胰岛素的结晶一模一样。 小白鼠惊厥实验证明，人工合成的胰岛素和天然胰岛素具有同等的生物活性。 中国，成为了世界上第一个人工合成蛋白质的国家。历史意义与诺奖遗憾 人工合成牛胰岛素的成功，在国际上引起了巨大反响。这是新中国在基础科学领域取得的第一个世界级成果。 它的科学意义在于：第一次用实验证明了蛋白质的一级结构决定高级结构——只要氨基酸序列是对的，就能自动折叠成有活性的空间结构。这是分子生物学的一个核心命题。 很多人会问：这么重要的成果，为什么没拿诺贝尔奖？ 这是一个复杂的问题。有政治因素，有申报策略因素，也有成果本身的原因。 首先，人工合成胰岛素虽然是重大突破，但它是"已知序列的合成"，而不是"发现新的科学原理"。桑格测序列已经拿过诺奖了，合成相当于把他的图纸变成实物。 其次，中国当时的申报方式是"集体申报"，列了一大堆人的名字。而诺奖最多只能颁给三个人。评审委员会不知道该把奖给谁。 第三，那个年代的中国，和国际科学界交流很少，成果的传播和认可度有限。 不管拿没拿到诺奖，人工合成牛胰岛素都是中国科学史上的一座丰碑。王应睐、邹承鲁、钮经义、邢其毅这些科学家的名字，值得被永远铭记。 但也要客观地说，人工合成牛胰岛素是一项辉煌的基础科研成就，却并没有直接带来产业化的突破。实验室里合成几毫克，和工厂里吨级量产重组人胰岛素，中间隔着巨大的鸿沟。 中国胰岛素的产业化，还要再等三十多年。6.2 动物胰岛素时代的中国 在改革开放之前，中国也能生产胰岛素，但都是动物胰岛素——从猪胰脏里提取的。 当时国内有好几家生物制药厂生产猪胰岛素，比如徐州生化药厂、上海生化药厂等。产品纯度不高，杂质多，过敏反应常见，但聊胜于无。 对于那个年代的中国糖尿病患者来说，能用上胰岛素就不错了，根本没得挑。而且价格虽然不贵，但供应也不是很充足。 1965年人工合成牛胰岛素成功后，也有人想过把合成法产业化。但化学合成的成本太高了，远远不如从动物胰腺里提取划算。所以人工合成始终停留在实验室层面，没有量产。 整个七八十年代，中国的胰岛素产业和国际先进水平差距巨大。国外已经在研发重组人胰岛素了，我们还在用动物提取。 直到90年代，一个人的回国，改变了局面。6.3 1998年的突破：中国第一支重组人胰岛素 这个人叫甘忠如。 甘忠如1970年考入北京大学生物学系，毕业后留校任教。1983年，他通过中美联合招生项目CUSBEA赴美国密歇根州立大学留学，后来又在哈佛大学、默克公司从事研究工作。 90年代初，甘忠如决定回国创业，目标很明确：做中国自己的重组人胰岛素。 当时，全球只有两家公司能生产重组人胰岛素——美国的礼来和丹麦的诺和诺德。中国市场完全被进口产品垄断，价格昂贵，普通患者用不起。 甘忠如找到了他的北大同学——通化东宝的董事长李一奎。 李一奎也是北生物系毕业的，80年代在通化创业，靠人参口服液和镇脑宁胶囊发了家。通化东宝当时已经是上市公司，有资金，有生产基地。 两人一拍即合。通化东宝出钱出场地，甘忠如带技术带团队，一起搞重组人胰岛素。 1995年，通化安泰克生物工程有限公司成立，甘忠如任董事长，研发工作正式启动。 研发过程异常艰辛。重组人胰岛素涉及发酵、表达、酶切、纯化、制剂等多个环节，每一步都有技术坑。国外公司对技术严密封锁，一切都要自己摸索。 甘忠如带着团队夜以继日地攻关。三年时间，他们攻克了基因工程菌构建、高密度发酵、酶切转化、纯化结晶等一系列关键技术。 1998年，中国第一支重组人胰岛素研制成功！ 通化东宝将其命名为甘舒霖（Gansulin）。 这一突破，使中国成为继美国、丹麦之后，世界上第三个能生产和销售基因重组人胰岛素的国家。当年，甘舒霖被评为"1998年中国十大科技进展"之一。 1998年12月，甘李药业成立——"甘"是甘忠如，"李"是李一奎。公司的目标很明确：继续研发，向第三代胰岛素进军。 不过后来，甘忠如和李一奎在发展战略上产生了分歧。甘忠如想集中精力做三代胰岛素，李一奎想先把二代做大做强。 2004年左右，两人和平分手。甘忠如带着甘李药业独立发展，专注于三代胰岛素；通化东宝则保留了二代胰岛素的技术和产能，继续做甘舒霖。 这次分家，诞生了中国胰岛素行业的两大龙头。6.4 甘李药业：三代胰岛素的国产先锋 独立后的甘李药业，走上了快速发展的道路。 甘忠如的眼光很准：二代胰岛素迟早会被三代替代，直接切入三代才能实现弯道超车。 2005年，甘李药业推出了中国第一支长效胰岛素类似物——甘精胰岛素，商品名长秀霖。打破了赛诺菲来得时的独家垄断。 2007年，中国第一支速效胰岛素类似物——赖脯胰岛素，商品名速秀霖，在甘李问世。打破了礼来优泌乐的垄断。 2010年左右，预混的速秀霖25也上市了。 短短几年时间，甘李药业就完成了长效、速效、预混三大类三代胰岛素的布局，产品矩阵堪比跨国巨头。 这在当时是不可思议的。要知道，诺和诺德、礼来这些公司都是花了十几年才把三代产品矩阵补齐的。甘李相当于用几年时间，走完了国外十几年的路。 当然，这其中也有"站在巨人肩膀上"的成分——分子是已知的，只要攻克生产工艺就行。但即便如此，也非常了不起。胰岛素的生产工艺极其复杂，发酵、酶切、纯化、制剂，每一步都是硬骨头。 甘李的崛起，给中国患者带来了实实在在的好处。进口三代胰岛素的价格开始松动，患者有了更便宜的选择。 2020年，甘李药业在上交所上市，市值一度超过千亿，被誉为"生物茅台"。 除了甘李，甘忠如还培养了一大批胰岛素产业的人才。今天中国胰岛素行业的很多技术骨干，都出自甘李门下。6.5 通化东宝：二代胰岛素的王者 另一边，通化东宝在李一奎的带领下，把二代胰岛素甘舒霖做到了极致。 甘舒霖系列不断丰富：短效R、中效N、预混30R、预混50R、预混40R……产品线非常齐全。 2008年，通化东宝完成了年产3000公斤重组人胰岛素原料药的生产线扩建，成为亚洲最大的胰岛素生产基地。产能规模全球领先。 2013年，通化东宝的人胰岛素原料药通过欧盟GMP认证，产品开始出口海外，远销欧洲、亚洲、非洲、美洲的几十个国家。 在国内市场，甘舒霖凭借性价比优势，在基层市场和县域医院渗透率很高。很长一段时间里，通化东宝都是国内胰岛素销量最大的企业。 当然，二代终究是二代。随着三代胰岛素的普及，通化东宝也感受到了压力。最近几年，东宝也在加速布局三代：甘精胰岛素（平舒霖）、门冬胰岛素（锐舒霖）、地特胰岛素等相继上市。 只是在三代赛道上，甘李已经领先了一步。6.6 其他国产力量 除了甘李和通化东宝，中国胰岛素行业还有几股重要的力量。 联邦制药：原本是做抗生素的香港企业，2010年后切入胰岛素领域。联邦的优思灵系列（二代人胰岛素）性价比极高，在基层市场份额增长很快。三代的甘精胰岛素也已经上市。联邦的特点是产能大、成本低，打价格战很凶。 东阳光药：以仿制药见长的东阳光，也布局了胰岛素管线。甘精胰岛素已经获批上市，门冬胰岛素等在研。东阳光的加入，进一步加剧了市场竞争。 江苏万邦生化：复星医药旗下的企业，动物胰岛素时代就是主要玩家，现在也有重组人胰岛素和三代胰岛素产品。万邦的优势在渠道，尤其是在华东市场。 合肥天麦生物：引进了以色列的技术，生产重组人胰岛素和胰岛素类似物。天麦走的是技术引进+自主优化的路线，也是集采的重要参与者。 海正药业：老牌药企，也有胰岛素产品管线。 总的来说，中国胰岛素产业从无到有，从弱到强，用了二三十年时间。到集采前，国产企业已经能生产二代和三代胰岛素，在中低端市场占有一席之地，但高端市场还是外资主导。6.7 集采风暴：2021年的转折点 2021年11月26日，国家组织药品集中采购（胰岛素专项）在上海开标。 这是历史上第一次将生物药纳入国家集采。在此之前，集采都是化学药的天下。胰岛素作为生物类似药，生产工艺复杂，质量一致性评价难度大，能不能集采一直有争议。 但国家的决心很坚定：胰岛素价格太高，患者负担太重，必须降。 这次集采按产品类型分成了6个组：二代短效、二代中效、二代预混、三代速效、三代长效、三代预混。每个组独立竞价。 规则设计也很有特色，设置了"复活"机制——报价高没中选的企业，只要愿意降到中选价，也能获得一定的采购量，避免临床断供。 集采结果出来，平均降价48%。 具体来看： 三代甘精胰岛素：从原来的每支140-160多元，降到70元左右 二代胰岛素：从每支50元左右，降到30元以内 三代速效、预混也都有接近腰斩的降幅 降价幅度虽然比化学药集采的50-70%温和一些，但对于胰岛素这种高毛利产品来说，影响还是很大的。 集采带来了几个深刻的变化： 第一，患者负担大幅减轻。 以前一个患者每月胰岛素费用可能要几百上千元，现在一百多块钱就够了。医保基金也省下了大笔开支。 第二，国产替代加速。 集采前，三大外资巨头（诺和诺德、赛诺菲、礼来）占了国内胰岛素市场75%左右的份额。集采后，国产企业凭借更低的报价获得了更多协议量，市场份额稳步提升。到2024年，国产份额已经提升到接近50%。 第三，产品结构升级。 集采后，疗效更好的三代胰岛素使用量占比从58%提升到了70%。因为三代降价后和二代价差缩小了，很多患者自然升级用三代了。 第四，行业利润重构。 集采前，胰岛素行业毛利率高达85-90%，是典型的暴利行业。集采后，毛利率下降到70-75%左右，回归到合理水平。企业的利润空间被压缩，不得不靠走量和降本来维持。 2024年，胰岛素接续采购完成，价格在首轮基础上又降了3.8%，整体保持平稳。 集采彻底改变了中国胰岛素市场的游戏规则。靠高定价、高销售费用、高毛利的时代一去不复返了。未来的竞争，是成本的竞争，是管线的竞争，是创新的竞争。第七章：当下的胰岛素世界——产品形态与市场格局7.1 全球市场：三巨头的天下 放眼全球，胰岛素市场是一个高度集中的寡头垄断市场。 诺和诺德、礼来、赛诺菲，这三家公司占据了全球胰岛素市场90%以上的份额。妥妥的"三巨头"格局。诺和诺德：丹麦巨人的持续领先 诺和诺德是当之无愧的全球胰岛素老大，市场份额常年保持在50%左右。 这家公司的厉害之处在于：不仅药做得好，给药装置也做得好；不仅产品全，而且学术推广强；不仅深耕成熟市场，新兴市场也布局得早。 诺和诺德的胰岛素产品线是最全的： 速效：门冬胰岛素（诺和锐） 长效：地特胰岛素（诺和平）、德谷胰岛素（诺和达） 预混：门冬30、门冬50 双胰岛素：德谷门冬双胰岛素 周制剂：Icodec（研发后期） 几乎每个细分领域，诺和诺德都有拿得出手的产品。而且一代一代迭代得非常快，始终保持技术领先。 更重要的是，诺和诺德没有止步于胰岛素。近年来，他们的GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽、司美格鲁肽）大获成功，在糖尿病和减肥领域攻城略地，市值一路飙升，一度成为欧洲市值最高的公司。 但胰岛素仍然是诺和诺德的根基。百年积累下来的品牌认知、医生信任、患者依从性，是竞争对手很难撼动的。礼来：从胰岛素先驱到GLP-1新贵 礼来是胰岛素商业化的鼻祖，1923年就推出了第一个商业化胰岛素产品。 但在后来的竞争中，礼来逐渐被诺和诺德超越。尤其是在长效胰岛素领域，礼来的产品一直不温不火，被赛诺菲的来得时压了一头。 礼来的优势在速效胰岛素：赖脯胰岛素（优泌乐）是第一个上市的速效类似物，市场基础很好。 近年来，礼来最大的亮点是GLP-1/GIP双靶点激动剂替尔泊肽（Tirzepatide），减肥效果惊人，被称为"减肥神药"，市值一路暴涨。 在胰岛素领域，礼来采取了更务实的策略：推出生物类似药，打价格战。比如Basaglar（甘精胰岛素生物类似药），价格只有原研的一半。 礼来的思路很清晰：胰岛素已经是成熟市场，增长有限，不如把研发重心投向更有前景的GLP-1等新靶点。胰岛素业务保持存在感就行，不求第一。赛诺菲：来得时的辉煌与挑战 赛诺菲的胰岛素业务，几乎就是甘精胰岛素（来得时）的代名词。 2000年来得时上市后，一路高歌猛进，巅峰时期年销售额超过80亿美元，是全球最畅销的胰岛素单品。赛诺菲也凭借这一款产品，跻身胰岛素三巨头之列。 但成也来得时，败也来得时。来得时专利到期后，生物类似药蜂拥而至，价格暴跌，销售额断崖式下滑。 而赛诺菲的后续产品线没有跟上。新一代长效胰岛素没做出来，速效的谷赖胰岛素市场份额也不大。青黄不接，导致赛诺菲在胰岛素领域的地位不断下滑。 近年来，赛诺菲也在转型，重心转向了罕见病、疫苗等领域。胰岛素业务更像是现金牛，而不是增长引擎。7.2 中国市场：外资主导与国产崛起 中国是全球最大的糖尿病国家，有超过1.4亿糖尿病患者。但胰岛素的使用比例和人均用量都低于发达国家，市场潜力巨大。 集采前，中国胰岛素市场规模大约200多亿元人民币。集采后价格腰斩，但用量在增长，整体市场规模基本保持稳定。 市场格局方面： 诺和诺德：一家独大，占比接近50%。诺和诺德进入中国早，产品线全，学术推广做得好，医生认可度高。尤其是在三甲医院和高端市场，优势非常明显。 赛诺菲：主要靠来得时，占比15%左右。但来得时专利到期和集采后，份额在下滑。 礼来：占比10%左右，优泌乐和优泌林有一定市场。 甘李药业：国产三代胰岛素龙头，占比10%左右，集采后份额提升明显。 通化东宝：二代胰岛素王者，占比8%左右，三代正在追赶。 联邦制药：性价比路线，基层市场增长快，占比5%左右。 其他：东阳光、万邦、天麦、海正等，瓜分剩余份额。 产品结构方面，三代胰岛素替代二代是大趋势。集采前三代占比约58%，到2024年已经提升到70%以上。这个趋势还会继续。 预混胰岛素在中国市场占比特别高，超过40%。这和中国患者的用药习惯有关——一天两针，简单方便，适合2型糖尿病患者。而在欧美，基础+餐时的方案更主流。7.3 当下主流产品形态一览 让我们梳理一下目前临床上常用的胰岛素产品，给读者一个清晰的全景。速效胰岛素类似物（餐时胰岛素） 门冬胰岛素（诺和锐）：诺和诺德，最常用的速效，适用人群广 赖脯胰岛素（优泌乐/速秀霖）：礼来/甘李，起效同样迅速 谷赖胰岛素（艾倍得）：赛诺菲，吸收更快一点，差异不大 特点：15分钟起效，30-60分钟达峰，持续3-5小时。餐前即刻注射，控制餐后血糖。长效胰岛素类似物（基础胰岛素） 甘精胰岛素（来得时/长秀霖）：赛诺菲/甘李/多家国产，经典长效，一天一次 地特胰岛素（诺和平）：诺和诺德，体重增加少，妊娠可用 德谷胰岛素（诺和达）：诺和诺德，超长效，更平稳，低血糖更少 甘精胰岛素U300（赛诺菲）：高浓度，更平稳 特点：每天注射1次，提供24小时平稳基础覆盖，无明显峰值。预混胰岛素 人胰岛素预混：诺和灵30R、优泌林70/30、甘舒霖30R等。便宜，但起效慢，低血糖多。 类似物预混：门冬30、门冬50、赖脯25、速秀霖25等。起效快，餐后控制好。 特点：双相释放，兼顾餐时和基础，一天2次注射，简单方便。双胰岛素与复方制剂 德谷门冬双胰岛素：诺和诺德，长效+速效组合，更灵活。周制剂（即将上市） Icodec胰岛素：诺和诺德，一周注射一次的超长效基础胰岛素。胰岛素泵用药 泵里一般用速效胰岛素类似物，门冬或赖脯。7.4 生物类似药的冲击 近年来，胰岛素生物类似药（biosimilar）的出现，是改变市场格局的重要力量。 原研胰岛素的专利陆续到期，各家公司纷纷推出生物类似药。和化学仿制药不同，生物类似药因为分子量大、结构复杂，不能做到完全一样，只能证明"高度相似"、"临床等效"。 甘李、通化东宝、联邦这些国产企业的三代胰岛素，本质上都属于生物类似药。 生物类似药的好处是便宜，能大幅降低患者负担。但也有争议：医生和患者会不会信任？疗效和安全性有没有差异？换药会不会出问题？ 目前的共识是：质量合格的生物类似药，疗效和安全性与原研没有临床意义上的差异。但出于谨慎，很多医生还是倾向于让病情稳定的患者继续用原研。 不过，集采极大地加速了生物类似药的替代。价格差摆在那里，医保有要求，医院有考核，不用也得用。 可以预见，未来胰岛素市场会像化学药一样，原研药占据高端市场，生物类似药占据主流市场，价格逐步下降。第八章：未来展望——下一个百年的胰岛素革命8.1 超长效与周制剂：从每日到每周 如果说德谷胰岛素42小时的作用时间已经够长了，那科学家的目标是——一周一次。 目前走得最快的是诺和诺德的Icodec胰岛素。 Icodec是怎么做到一周一次的？它在德谷胰岛素的基础上进一步优化：B29位连接的脂肪酸侧链更长，和白蛋白的亲和力更强，解离更慢。半衰期长达196小时，也就是8天多。 每周打一针，就能提供平稳的基础胰岛素覆盖。 III期临床ONWARDS研究显示，Icodec的降糖效果和每日一次的甘精胰岛素相当，低血糖风险也差不多。患者的治疗满意度更高，依从性更好。 对于2型糖尿病患者来说，一周一针和一天一针，体验上的差距是巨大的。很多患者就是因为嫌天天打针麻烦，迟迟不愿启动胰岛素治疗。周制剂能大幅降低心理门槛。 除了基础胰岛素周制剂，餐时胰岛素有没有周制剂？目前看难度很大，因为餐时胰岛素需要快速起效快速消退，和"长效"天然矛盾。 但基础+餐时的复方周制剂是可能的。比如Icodec加上司美格鲁肽（GLP-1）的复方，一周一针，同时解决基础胰岛素和GLP-1的需求。 除了诺和诺德，礼来、赛诺菲也都有自己的周制剂管线。未来3-5年，胰岛素周制剂很可能会陆续上市，开启胰岛素治疗的"每周时代"。8.2 智能胰岛素：葡萄糖响应型给药 比周制剂更酷的，是"智能胰岛素"。 什么是智能胰岛素？就是注射进去后，它自己能"感知"血糖水平——血糖高的时候，活性高，多降糖；血糖正常的时候，活性低，不降糖。 这样一来，就不用怕低血糖了。打一针进去，它自己根据血糖情况工作，患者不用算剂量，不用担心打多了低血糖。 这才是真正的"打一针管一天（甚至几天）"。 智能胰岛素有几条技术路线： 第一条：葡萄糖敏感型胰岛素分子。 在胰岛素分子上接一个葡萄糖敏感基团，比如苯硼酸。葡萄糖浓度高的时候，基团构型发生变化，胰岛素活性释放出来；葡萄糖低的时候，胰岛素处于失活状态。 MIT的丹·安德森团队在这个方向做了很多开创性的工作。动物实验效果不错，但离人体应用还有距离。 第二条：智能递送载体。 把胰岛素包在对葡萄糖敏感的微球或水凝胶里，血糖高的时候载体溶解释放，血糖低的时候关闭。 这个方向的研究也很多，比如葡萄糖氧化酶包埋的体系——葡萄糖高的时候，酶促反应导致pH变化，载体溶解释药。 第三条：闭合回路系统。 也就是前面讲的人工胰腺。虽然不是"智能胰岛素分子"，但从效果上看，也是智能响应的。这条路线是目前最成熟、最接近实用的。 前两条路线虽然酷炫，但面临很多技术挑战：响应够不够灵敏？阈值准不准？长期使用会不会失效？免疫原性怎么样？ 真正的"智能胰岛素分子"上市，可能还需要十年以上的时间。但一旦成功，将是胰岛素治疗的又一次革命。8.3 口服胰岛素：终结注射时代的梦想 口服胰岛素，是一百年来无数科学家的梦想。 不用打针，像吃感冒药一样吃一片胰岛素，这对患者来说吸引力太大了。 但为什么做不出来？核心难点有三个： 第一，胃酸降解。 胰岛素是蛋白质，到了胃里，胃酸和胃蛋白酶分分钟把它切成碎片，失去活性。 第二，肠道吸收差。 蛋白质分子太大，很难穿过肠道黏膜进入血液。生物利用度极低，通常不到1%。 第三，肝脏首过效应。 就算吸收进去了，先到肝脏，又被代谢掉一大半。 这么多年，无数公司前赴后继地投入，又前赴后继地倒下。 但科学家没有放弃。新的技术路线不断涌现： pH敏感包衣：肠溶包衣，躲过胃酸，到肠道再释放 吸收促进剂：加一些成分帮助胰岛素穿过肠黏膜 酶抑制剂：抑制肠道的蛋白酶，减少降解 纳米载体：把胰岛素包在纳米颗粒里，保护起来，促进吸收 肠道贴片：贴在肠壁上，直接递药 近年来，口服胰岛素的研发有了一些进展。几家公司的产品进入了临床阶段，生物利用度比以前提高了不少。 但总体来说，目前的口服胰岛素生物利用度还是太低，剂量不准，个体差异大，成本也高。要达到和注射胰岛素相当的疗效和可靠性，还有很长的路要走。 比较乐观的估计是，2030年左右可能会有第一个口服胰岛素产品上市。但即便上市，早期也只能作为辅助用药，完全替代注射还不现实。8.4 细胞治疗与基因治疗：治愈的希望 前面讲的，都还是"补充外源性胰岛素"的思路。但糖尿病的根源是胰岛β细胞出了问题——1型是被免疫系统破坏了，2型是功能衰退了。 如果能把坏掉的β细胞换掉，让身体重新长出能正常工作的胰岛，那不就治愈了吗？ 这就是细胞治疗的思路。胰岛移植的现状 其实胰岛移植早就有了。从捐献的胰腺里分离出胰岛细胞，通过门静脉输到患者肝脏里，让它们在那里定居、分泌胰岛素。 效果很好：很多1型患者移植后可以完全脱离胰岛素，低血糖意识也恢复了。 但问题也很大： 供体不足：一个患者需要好几个捐献者的胰腺 免疫排斥：异体移植，需要终身吃免疫抑制剂 长期效果不佳：移植的胰岛几年后会慢慢失活 所以，胰岛移植目前只用于极少数严重的1型糖尿病患者，没法普及。干细胞：无限的种子 干细胞技术的成熟，给细胞治疗带来了新的希望。 用人多能干细胞（胚胎干细胞或诱导多能干细胞iPSC），可以定向分化成胰岛β细胞。理论上，要多少有多少，不受供体限制。 美国Vertex公司走在最前面。他们的干细胞来源胰岛细胞产品VX-880，在1/2期临床试验中效果惊人： 大部分患者在治疗后胰岛素用量大幅减少 很多患者完全停用了外源性胰岛素 C肽（自身胰岛素分泌的标志）恢复到了正常水平 严重低血糖完全消失 2025年公布的数据显示，83%的重症1型患者在治疗一年后完全停用胰岛素。这个结果是震撼性的。 但目前还有两个问题： 免疫排斥：还是需要吃免疫抑制剂 价格昂贵：预计单剂治疗费用超过10万美元 Vertex正在研发下一代产品，通过基因编辑让细胞"免疫隐身"，不用免疫抑制剂。如果成功，将是颠覆性的。 除了Vertex，还有很多公司在做干细胞胰岛。国内也有不少团队在跟进。基因治疗 除了细胞移植，还有基因治疗的思路：直接把胰岛素基因送到患者体内，让肝脏或者其他细胞变成"胰岛素工厂"。 或者，用基因编辑技术修复患者自身的β细胞缺陷。 基因治疗的优势是一次治疗、长期有效。但挑战也很大：递送效率、靶向性、安全性、免疫原性…… 目前，糖尿病的基因治疗还处于早期研究阶段，离临床应用还有不小的距离。 但方向是明确的：从"终身打针"到"一次治愈"，这是人类对抗糖尿病的终极目标。也许再过二三十年，1型糖尿病真的可以被治愈。8.5 数字医疗与AI：智能化管理 除了药物本身，糖尿病管理的数字化、智能化，也是未来的大趋势。 现在已经有了CGM（连续血糖监测），有了胰岛素泵，有了闭环系统。但这还只是开始。 未来的糖尿病管理，会是"算法驱动"的： 精准剂量推荐：AI算法根据患者的血糖历史、饮食记录、运动情况、睡眠、压力等因素，精准推荐胰岛素剂量。比人算的准得多。 低血糖预测：提前几十分钟甚至几小时预测低血糖，让患者提前干预。 饮食识别：拍张照片，AI就能识别食物种类和重量，计算碳水化合物含量，自动给出大剂量建议。 并发症预警：长期监测血糖波动和其他指标，提前预警并发症风险。 现在的闭环系统，还只是"反应式"的——血糖高了加胰岛素，低了减。未来的AI系统会是"预测式"的，提前预判血糖变化，主动调整。 再加上可穿戴设备、智能胰岛素笔、数字疗法APP……整个糖尿病管理会形成一个完整的数字生态。 药物还是那个药物，但管理方式变了，治疗效果就会上一个大台阶。8.6 胰岛素与GLP-1的融合 最后，不得不提GLP-1受体激动剂。 近年来，GLP-1类药物异军突起，从糖尿病领域火到了减肥领域，风头甚至盖过了胰岛素。 很多人问：GLP-1会不会取代胰岛素？ 答案是：不会。至少对于1型糖尿病和晚期2型糖尿病，胰岛素是不可替代的。 但GLP-1确实在蚕食胰岛素的市场。很多早期2型患者，以前可能会启动胰岛素，现在先用GLP-1了。 更重要的趋势是融合——胰岛素和GLP-1做成复方制剂。 基础胰岛素+GLP-1，一针下去，同时解决基础血糖和减重、胰岛保护的问题。效果比单用胰岛素好，体重增加少，低血糖风险低。 已经上市的产品有： 诺和诺德：德谷胰岛素+利拉鲁肽（Xultophy） 赛诺菲：甘精胰岛素+利司那肽（Soliqua） 礼来：甘精胰岛素+利拉鲁肽 未来还会有更强的组合：基础胰岛素+司美格鲁肽，基础胰岛素+替尔泊肽……效果会越来越好。 周制剂胰岛素+周制剂GLP-1的复方，一周打一针，兼顾降糖和减重。对于很多2型患者来说，这可能就是最优解了。 胰岛素和GLP-1，不是谁取代谁，而是强强联合，一起给患者提供更好的治疗方案。结语：百年回响——科学、商业与生命的交响曲 站在2025年回望，胰岛素的百年历史，是一部波澜壮阔的史诗。 一百年前，班廷和贝斯特在闷热的实验室里，用十只狗开启了这个故事。他们不会想到，当年那几毫升浑浊的提取物，会发展成今天这样一个庞大的产业，会拯救数亿人的生命。 这一百年，我们见证了科学的力量。从不知道胰岛素是什么，到解析它的结构，到用基因工程改造它，再到用干细胞再造它——人类对生命的理解，一步步深入。 这一百年，我们见证了技术的迭代。从动物提取到重组人胰岛素，再到胰岛素类似物；从粗大的玻璃针管到胰岛素笔，再到人工胰腺——每一次进步，都让患者的生活更好一点。 这一百年，我们也见证了商业的角色。礼来、诺和诺德、赛诺菲这些企业，把实验室的奇迹变成了千家万户可用的药品。商业逐利的本性，既推动了创新，也带来了价格争议。如何在创新激励和可及性之间找到平衡，是这个时代的命题。 而中国，从人工合成牛胰岛素的科研壮举，到今天国产胰岛素的全面突围，走过了一条艰难而坚定的道路。甘忠如、李一奎这些创业者，还有千千万万的科研人员和产业工人，用二三十年的时间，走完了国外近百年的路。 下一个百年，胰岛素会走向何方？ 也许会有一周一次的周制剂，也许会有智能响应的胰岛素分子，也许会有口服胰岛素，也许细胞治疗会治愈大多数糖尿病。 但有一点是确定的：只要糖尿病还存在，人类对更好的胰岛素的追求就不会停止。 最后，让我们回到1921年那个夏天。班廷在笔记本上写下那个想法的时候，他的目标很简单——让糖尿病患者活下去。 一百年过去了，这个朴素的目标，依然是所有胰岛素研究者、生产者、使用者心中最根本的驱动力。 活下去，并且活得更好。 这，就是胰岛素百年故事的全部意义。 （全文约25000字） （本报告所包含的信息均来自公开信息，观点仅供参考，不构成对任何个人或实体的投资建议。） 药明康德：半年度业绩大增101.92%，突显全球CRDMO龙头的一体化平台优势与竞争壁垒 这是国产创新药崛起的大时代，也是超越房地产的另一波财富增值机会——恒瑞医药创4年内新高，10年万亿市值征程正式启航！ 创新药领域的顶级商业分析能力是如何练就的

甘精胰岛素（Insulin Glargine）是第三代长效基础胰岛素类似物标杆品种，由赛诺菲原研，自2000年获FDA批准上市以来，彻底改写全球基础胰岛素治疗格局。结合2025—2026年最新临床研究、行业竞争、政策变革、国际化进程与产品迭代动态，对本品进行全面升级重构，系统梳理其分子特性、临床价值、行业地位、政策影响、市场格局及未来发展方向。 一、核心基础：分子改造、作用机制与产品矩阵（优化升级） （一）分子设计与长效原理 甘精胰岛素依托定点氨基酸改造实现超长平稳降糖，是其区别于传统胰岛素的核心优势：将胰岛素A链21位天冬氨酸替换为甘氨酸，B链末端额外添加2个精氨酸，使药物等电点提升至6.7左右。 制剂状态：原液为pH 4酸性溶液，药物完全溶解、性状澄清无色； 体内释药：皮下注射后接触人体生理pH，快速形成微沉淀储库，缓慢解离为胰岛素单体入血； 药效特征：24小时平稳释放、无明显血药峰值，完美模拟人体生理性基础胰岛素分泌，大幅降低夜间低血糖风险，适配全天基础血糖管控需求。 作用通路：入血后结合胰岛素受体，激活PI3K/Akt信号通路，促进外周组织摄取葡萄糖、抑制肝脏糖原异生，双重机制实现长效降糖。 （二）赛诺菲全系产品矩阵（原研迭代） 赛诺菲以甘精胰岛素为核心，搭建完整糖尿病用药体系，形成“基础+速效+复方”全覆盖布局，持续巩固技术壁垒： 1. Lantus（甘精U100）：初代原研产品，全球首个长效基础胰岛素类似物，巅峰年销售额超70亿美元，是长效胰岛素赛道开山之作； 2. Toujeo（甘精U300）：浓度升级款，单位体积药物含量提升3倍，药物释放更平缓、个体药效差异更小，低血糖发生率进一步降低，为原研主力接续产品； 3. Soliqua：固定复方制剂（甘精胰岛素+利司那肽），融合基础胰岛素与GLP-1受体激动剂优势，同时管控空腹与餐后血糖，简化联合用药方案； 4. Apidra/Admelog：配套速效胰岛素，与甘精胰岛素联用，满足“基础+餐时”经典强化治疗需求。 二、临床前沿：2025—2026最新循证证据、指南推荐与适用拓展 近两年甘精胰岛素（尤其U300剂型）持续产出高质量临床数据，全球权威指南同步更新推荐等级，适用人群不断拓宽，成为基础胰岛素治疗核心基准药物。 （一）全球权威指南最新定位 1. 《中国糖尿病防治指南（2024版）》：突破性将甘精胰岛素U300正式纳入妊娠期糖尿病降糖推荐，填补孕期长效胰岛素优选方案空白，兼顾母体血糖稳定与胎儿安全； 2. ADA《2025年糖尿病诊疗标准》：明确基础胰岛素（含甘精U100/U300）为2型糖尿病患者口服降糖药失效后一线起始用药，优先推荐用于病程较长、胰岛功能减退的患者。 （二）重磅临床研究成果（2025年主流学术会议&期刊） 1. BRIGHT研究事后分析（ATTD/EASD 2025）：聚焦70岁以上老年2型糖尿病人群，结果证实甘精U300的TIR（血糖在目标范围内时间） 优于德谷胰岛素，夜间低血糖风险显著更低，更适配老年脆弱人群安全用药需求； 2. SAFEGUARD研究（Diabetes Therapy 2025）：印度多中心IV期临床，针对胰岛素初治2型糖尿病患者，甘精U300可使糖化血红蛋白（HbA1c）平均下降1.14%，整体耐受性良好，在新兴市场初治人群中疗效与安全性得到验证； 3. QWINT-1研究（ADA 2025+《新英格兰医学杂志》同步发表）：以甘精U100为阳性对照，评估新型一周一次长效胰岛素Efsitora。结果显示周制剂降糖效果与甘精U100非劣效，严重低血糖发生率降低43%。该研究印证：甘精胰岛素已成为全球新型长效胰岛素研发、临床对照的标杆参照药，行业地位进一步夯实。 （三）临床应用趋势 目前临床逐步形成分层使用策略：甘精U100适用于普通成人、医保刚需人群；甘精U300主打老年、孕期、反复低血糖高危人群；复方制剂Soliqua多用于单药血糖控制不佳、需简化用药方案的中重度患者。同时，甘精胰岛素与速效胰岛素、SGLT-2i、GLP-1RA的联合用药方案成为主流。 三、行业地位：全球&中国市场格局、竞争梯队与产业价值 甘精胰岛素上市二十余年，始终稳居全球长效基础胰岛素第一梯队，伴随生物类似药崛起、国产药企出海，行业格局从“原研一家独大”转向“原研+外资类似药+国产创新药”多元竞争。 （一）全球行业地位与市场规模 1. 整体体量：2026年全球甘精胰岛素市场规模约85.14亿美元，2025—2035年年均复合增长率6.23%，是全球糖尿病药物中体量最大的单品之一； 2. 品牌影响力：原研Lantus是全球使用最广泛的基础胰岛素，北美、欧洲市场根基深厚，在美国长效胰岛素品类中市占率长期领先； 3. 竞争梯队 第一梯队（原研）：赛诺菲，掌握核心原研技术与全球品牌渠道； 第二梯队（外资生物类似药）：礼来、Viatris，欧美市场核心竞品，2021年起多款可互换生物类似药获批，大幅分流原研份额； 第三梯队（中国国产）：甘李药业、东阳光药、通化东宝等，2026年密集突破欧美高端市场，成为全球竞争新势力。 （二）中国市场格局（2025—2026最新数据） 1. 市场规模：2025年国内甘精胰岛素市场规模139.71亿元，同比增长12.98%，高于糖尿病用药整体增速；2026年受集采降价影响，市场规模理性回落至约120亿元，属于价格重构下的良性调整，临床使用量持续上升； 2. 市场份额分布 赛诺菲（原研）：占比48.3%，仍为国内龙头，三级医院、高端市场优势明显，但份额逐年小幅下滑； 甘李药业（长秀霖）：国产龙头，占比22.6%，基层医疗机构放量显著，县域终端销量同比增长31.4%； 通化东宝、联邦制药等国产企业：依托集采低价优势，深耕基层与零售市场； 外资竞品：礼来、诺和诺德以差异化产品分流部分患者。(药企风云 | 礼来——首个市值万亿美元的医药巨头，看它150年来如何发展) 3. 国产替代里程碑：截至2026年，国内三代胰岛素（含甘精）国产市占率突破55%，首次实现对外资品牌的反超，甘精胰岛素是国产胰岛素实现突围的核心品种。 （三）产业标杆价值 1. 作为全球首个长效胰岛素类似物，定义了第三代基础胰岛素的研发方向，后续德谷胰岛素、周制剂胰岛素均以其为对照进行开发； 2. 推动胰岛素产业技术升级：带动重组蛋白药物、长效缓释制剂、注射装置等上下游产业链发展； 3. 成为生物类似药审评、集采、医保谈判的标杆品种，为全球生物药商业化、价格管理提供参考范本。 四、政策动态：集采、医保、注册法规与国际化政策（2022—2026全维度） 甘精胰岛素作为国家重点管控的慢性病常用药，深度受集采、医保、药品注册、国际化法规影响，政策直接重塑市场价格、渠道与可及性。 （一）国内集采政策（核心影响） 1. 第六批国家胰岛素专项集采（首轮）：2022年正式落地，甘精胰岛素纳入范围，整体平均降幅超50%，药品价格大幅下探，彻底告别高价时代，基层可及性大幅提升； 2. 集采续约（2024—2026）：集采规则趋于理性，不再单纯追求最低价。甘精胰岛素中标价格小幅回升（甘李药业甘精胰岛素报价提升34%），同时采购量大幅增长，实现**“价降量升、量价平衡”**。2026年进入第二轮集采执行期，通化东宝甘精胰岛素以29.8元/支成为中标最低价，行业价格体系进一步稳定； 3. 政策导向：集采以“保供应、保质量、提可及性”为核心，倒逼企业从价格竞争转向工艺升级、剂型创新、服务升级。 （二）医保目录与配套政策 1. 医保动态调整：甘精胰岛素（U100/U300、国产类似药）全部纳入国家医保乙类目录，2025—2026年医保持续向长效基础胰岛素倾斜，基层报销比例提升，进一步推动分级诊疗落地； 2. 2026年医保新政：国家医保局明确“支持真创新、差异化创新”，甘精胰岛素升级剂型（U300）、复方制剂获得更多政策支持；同步推行《参照药预沟通办法》，优化生物类似药审评与医保衔接流程 ； 3. 基层配套：多地将甘精胰岛素纳入县域医共体、家庭医生签约常备药品，基层医疗机构配备率显著提升。 （三）药品注册与监管政策 1. 国内《药品注册管理办法》优化生物类似药审评通道，甘精胰岛素仿制药、改良型新药审批速度加快，丰富临床选择； 2. 严格执行生物类似药一致性评价，要求国产甘精胰岛素在药效、安全性、质量上对标原研，保障临床等效。 （四）国际化政策与国产出海突破（2026年重大亮点） 2026年成为中国甘精胰岛素出海元年，国产产品接连通过全球最严苛的欧美药监审批，打破外资垄断： 1. 欧盟市场：2026年1月，甘李药业甘精胰岛素（商品名Ondibta/长秀霖）获批欧盟上市，成为首款登陆欧洲的国产三代胰岛素，欧洲甘精市场形成赛诺菲+中国药企双雄格局 ； 2. 美国市场：2026年4月，东阳光药甘精胰岛素（Langlara）获美国FDA批准，同时拿下可替换生物类似药标签，可在药房直接替代原研，无需医生重新处方，是中国甘精胰岛素进军美国市场的历史性突破，首批订单达1800万支； 3. 行业意义：国产甘精胰岛素通过FDA、EMA认证，证明中国重组胰岛素生产工艺、质量控制全面对标国际一流水平，中国从胰岛素进口大国转向出口大国。 五、产品迭代、竞品冲击与未来发展趋势 （一）产品迭代方向 1. 剂型升级：从U100向U300高浓度剂型迭代，主打更平稳药效、更低低血糖风险，聚焦老年、孕期等细分人群； 2. 复方创新：胰岛素+GLP-1RA复方制剂成为主流方向，兼顾多靶点降糖，简化用药； 3. 给药装置：适配预充笔、隐形注射器等新型装置，提升患者用药依从性； 4. 长效周期延伸：以甘精胰岛素为基准，行业向周制剂、月制剂超长效胰岛素研发演进，减少注射频次。 （二）核心竞品冲击 1. 同类长效胰岛素：诺和诺德德谷胰岛素（Tresiba），同为超长效胰岛素，凭借长半衰期争夺高端市场，与甘精U300形成直接竞争； 2. 生物类似药：欧美市场礼来、Viatris的甘精类似药，国内甘李、通化东宝等国产产品，以价格优势分流大众市场； 3. GLP-1RA类药物：近年火爆的GLP-1受体激动剂，在肥胖合并糖尿病人群中部分替代胰岛素，2026年国内三甲医院试点数据显示，复方制剂分流约8.3%甘精单药患者。 （三）整体发展趋势 1. 市场分层加剧：原研赛诺菲聚焦高端市场、创新剂型与海外市场；国产药企依托成本优势深耕国内基层+海外新兴市场，同步发力欧美高端市场； 2. 价格回归合理：全球范围内受集采、医保控费、类似药冲击，原研高价时代终结，行业进入高质价比竞争阶段； 3. 创新成为核心主线：单纯仿制药竞争空间收窄，改良剂型、复方、长效新制剂、新型给药技术成为企业核心发力点； 4. 全球化布局提速：中国胰岛素企业以甘精胰岛素为突破口，持续拓展欧美、东南亚、拉美市场，全球话语权不断提升。 六、总结 甘精胰岛素作为长效基础胰岛素的开山标杆，历经二十余年市场检验，凭借扎实的分子设计、丰富的循证证据、完善的产品矩阵，始终坐稳全球糖尿病治疗核心用药地位。 在2025—2026年新阶段，本品呈现三大核心特征：临床价值持续升级（指南拓宽适应症、老年/孕期人群获益明确）、行业格局深度重构（国产替代完成、中国药企走向全球）、政策全面引导发展（集采稳价格、医保提可及、注册促创新）。 未来，甘精胰岛素不会因新型药物出现而退出主流，反而会继续作为基础胰岛素治疗的基准药物，带动整个长效胰岛素赛道向更安全、更长效、更便捷、更高性价比的方向发展。而中国国产甘精胰岛素，也将依托技术突破与国际化布局，成为全球市场不可忽视的重要力量。（作者：钟京)