Pneumococcal 7-valent conjugate vaccine(Pfizer Inc.)

2026 年7月，法国加什雷雷蒙‑普安卡雷医院 Benjamin Davido 医生作为第一作者，代表欧洲临床微生物与感染病学会宿主‑微生物群相互作用研究组，在《柳叶刀‑微生物》（Lancet Microbe）发表题为《mRNA vaccines for multidrug‑resistant bacteria: promise, challenges, and microbiome‑informed strategies》的个人观点文章。该文聚焦多重耐药菌 mRNA 疫苗，系统剖析 mRNA 疫苗在对抗 ESKAPE‑E 多重耐药致病菌中的潜力与固有局限，提出结合微生物组的研发框架，区分全身保护与黏膜去定植两大目标，对临床抗感染、抗菌药物管理以及新药疫苗研发均具备重要参考价值。 抗菌药物耐药（AMR）使得多重耐药菌（MDRO），尤其是 ESKAPE‑E 致病菌（包括屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属及大肠埃希菌）成为现代医学的重大威胁。尽管新型抗生素、抗菌药物精细化管理以及感染防控措施仍不可或缺，但仅依靠上述干预手段，难以扭转预估的抗菌药物耐药发展趋势。疫苗通过预防感染、减少抗生素暴露，有助于缓解抗菌药物耐药问题。世界卫生组织估计，针对 23 种病原体（淋病奈瑟菌除外）的疫苗，每年可使全球抗生素需求量降低 22%，相当于减少 25 亿限定日剂量。进入 mRNA 时代后，模块化疫苗平台可快速设计蛋白抗原与多价构建体，部分细菌病原体的临床前概念验证数据也相继发表。在本篇个人观点中，我们提出：mRNA 疫苗应被视作部分基于蛋白靶点的多重耐药菌疫苗的赋能平台，而非抗细菌疫苗研发的普适性解决方案。本文提出一套基于微生物组的研究框架，将全身保护与黏膜去定植进行区分，同时使抗原选择、给药途径、临床试验终点与定植动态、微生物组复原力、抗菌药物耐药防控目标相匹配。引言 抗菌药物耐药（AMR）快速加剧，多重耐药菌（MDRO）已成为现代医学的重大威胁。2021 年，全球细菌抗菌药物耐药相关死亡约 471 万例，其中 114 万例死亡直接归因于抗菌药物耐药；预测数据显示，至 2050 年，每年直接归因于抗菌药物耐药的死亡可达 191 万例，相关死亡可达 822 万例。 在世界卫生组织及全球监测框架划定的优先病原体中，ESKAPE‑E 菌群（屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属、大肠埃希菌）被频繁提及，该组细菌多重耐药问题突出、新型治疗选择匮乏，是医院获得性感染及死亡的重要诱因。 近期估算显示，在经济合作与发展组织（OECD）成员国中，五分之一的细菌感染对抗生素治疗存在耐药性。在 OECD、欧盟及欧洲经济区国家，耐药感染每年造成约 79000 例死亡，医院获得性耐药感染占抗菌药物耐药相关死亡的 60% 以上。 其带来的经济与社会成本十分高昂，包括住院时间延长、治疗费用增加、生产力下降；据预测，到本世纪中叶，全球累计相关经济成本每年可能高达数千亿美元。 尽管抗生素精细化管理项目、感染防控措施以及新型抗菌药物研发仍至关重要，但如果缺乏强有力的治理保障，仅依靠这些干预措施难以遏制抗菌药物耐药的发展趋势，还需要疫苗等额外预防策略。 除疫苗外，针对多重耐药菌所致严重感染，其他免疫治疗手段也正在研究中。靶向细菌毒力因子的单克隆抗体已展现出应用前景。靶向金黄色葡萄球菌 α 毒素的苏伐托单抗 SAATELLITEⅡ 期临床试验虽未达到主要终点，但探索性亚组分析提示，在部分定植患者中，该药物或可降低呼吸机相关性肺炎的发生风险。同样，靶向铜绿假单胞菌 PcrV 与 Psl 的双特异性单克隆抗体格雷穆巴单抗（MEDI3902），已在接受机械通气的重症监护室（ICU）定植患者中开展评估，相关机制与安全性数据为抗体类预防策略提供支撑。 但我们应当客观看待抗细菌感染单克隆抗体的研发前景，可参考美国食品药品监督管理局（FDA）既往批准的抗毒力治疗药物的实际应用情况。贝洛托单抗是靶向艰难梭菌毒素 B 的单克隆抗体，2016 年获批联合标准抗菌治疗用于预防艰难梭菌感染复发，尽管其临床疗效明确，但受商业及战略因素影响，已于 2025 年 1 月退市。该案例表明：除科学层面的概念验证外，抗感染免疫疗法还面临落地实施、市场可持续性、在不断迭代的治疗管线中的定位等多重阻碍。 疫苗是缓解抗菌药物耐药的成熟策略，但发展不均衡：现有疫苗项目（如 b 型流感嗜血杆菌疫苗、肺炎球菌结合疫苗）已经实现侵袭性疾病与抗生素使用的下降；但针对数种 ESKAPE‑E 病原体的后期研发管线依旧稀缺。 疫苗能够预防感染，进而减少抗生素使用、限制耐药菌传播，实现人群层面获益。2024 年世界卫生组织估算：针对 23 种病原体（淋病奈瑟菌除外）的疫苗，每年可将全球抗生素需求降低 22%，约合 25 亿限定日剂量。该数据从抗菌药物耐药防控角度，为疫苗研发投入提供量化依据，而不再仅局限于疾病相关终点。 值得重视的是，mRNA 技术重新点燃了人们对抗细菌疫苗的研发热情，但我们不能忽视历史上制约抗细菌疫苗取得成功的基础生物学难题。过去两年多篇综述已经归纳了细菌 mRNA 疫苗的理念与早期研究证据。本文提出免疫生态协同框架：将疫苗视作工具，把多重耐药菌载量降低至阈值以下，让定植抵抗与感染预防措施重新发挥作用。该框架的核心特征是明确区分全身保护目标与黏膜去定植目标。该区分对疫苗设计至关重要：全身免疫策略与黏膜免疫策略，对感染、定植、微生物组动态产生的影响各不相同（见图）。多重耐药菌疫苗：概念与挑战 数十年来，应对抗菌药物耐药的主流手段集中于新型抗生素研发、精细化管理以及强化感染预防控制。上述支柱手段依旧必不可少，但显然仅靠这些手段并不足够。疫苗越来越被视作对抗抗菌药物耐药的核心干预措施，既可减少感染发生，也能降低抗生素消耗。b 型流感嗜血杆菌结合疫苗、肺炎链球菌结合疫苗的应用，为我们提供重要且值得辩证看待的先例。 只要实现高疫苗覆盖率，b 型流感嗜血杆菌结合疫苗已在多数高收入国家近乎消除儿童由该病原体导致的侵袭性疾病与脑膜炎，在其他地区也实现疾病大幅下降。与之不同，肺炎球菌结合疫苗（最初为 PCV7，后续 PCV10、PCV13）可显著降低疫苗血清型所致侵袭性肺炎球菌疾病，但随之出现非疫苗血清型流行，因此更高价型制剂（PCV15、PCV20、PCV21）陆续被开发并投入使用。 上述案例共同说明：结合疫苗可显著降低侵袭性细菌疾病、减少抗生素使用，同时也提示持续监测与迭代更新疫苗的必要性。该思路对于研发针对 ESKAPE‑E 多重耐药病原体的疫苗具备重要借鉴意义。 疫苗可通过多重机制缓解抗菌药物耐药：直接预防耐药菌株所致感染；间接减少附带性抗生素暴露（例如预防病毒感染，避免不必要的抗生素处方）；减少敏感及耐药病原体的传播。 Tadesse 等人近期发表的综述指出：模型研究一致证实扩大疫苗接种可带来显著的抗菌药物耐药防控获益，但同时也提出，在真实世界中量化该类效应仍存在方法学难点。 世界卫生组织已基于上述理论进展开展政策分析；部分专家也提出，科研界应当把疫苗对抗菌药物耐药的影响，从次要考量提升为疫苗价值评估的正式组成部分。在优先级设定以及成本‑效益评估框架中，应当明确纳入抗菌药物耐药影响。 尽管理论认知已经清晰，但在抗菌药物耐药压力最高的场景中，疫苗研发进展却相对滞后。ESKAPE‑E 病原体存在抗原多样性高、毒力机制复杂、以医院流行为主等特点。传统蛋白疫苗、多糖疫苗多次遭遇研发挫折，医院场景下多款金黄色葡萄球菌候选疫苗均未显示临床获益，存在抗原覆盖范围窄、体弱人群功能性免疫应答不足、出现非预期安全性信号等短板。下表汇总 ESKAPE‑E 病原体疫苗研发现状及主要障碍。 从机制层面来看，抗体介导的调理作用虽可增强吞噬细胞摄取病原体，但不一定能保证胞内杀灭。因此功能学检测应当评估胞内清除效果，不能简单认为调理吞噬活性升高就等同于获得保护效果。 革兰阴性菌相关的问题同样值得重点关注。针对肠外致病性大肠埃希菌（ExPEC）的 ExPEC9V 疫苗 E.mbraceⅢ 期项目，中期分析显示其对侵袭性大肠埃希菌疾病保护效力不足，未发现疫苗相关安全信号，项目宣告终止。 针对尿路致病性大肠埃希菌，编码黏附素 FimH、采用铁蛋白纳米颗粒设计的 mRNA‑脂质纳米颗粒疫苗，可在小鼠和大鼠体内诱导强烈免疫应答，产生具备功能活性的血清抗体与尿液抗体，证明 mRNA 疫苗用于靶向尿路感染相关致病型细菌蛋白毒力靶点具备可行性。但上述结果仍处于临床前阶段，主要仅验证免疫原性，尚无临床疗效证据。 针对肺炎克雷伯菌，四价 O‑抗原生物偶联疫苗 Kleb4V 已经完成首次人体试验，在老年人群中表现出安全性与免疫原性。 上述研发项目揭示 mRNA 疫苗面临抗原‑平台层面的限制：革兰阴性菌的主要保护性靶点常为多糖（O‑抗原或荚膜），而 mRNA 无法编码多糖。因此 mRNA 的比较优势更多体现在蛋白抗原（例如黏附素、保守外膜蛋白），或是异源初免‑加强免疫策略，并非普适方案。 此外，针对共生致病菌（与人体密切共生的菌种）实现有效保护格外困难，原因在于毒力机制存在功能冗余。经济激励同样不足：抗菌药物耐药负担最重的地区购买力有限，针对医院获得性感染开展大规模后期临床试验缺乏经济吸引力。同时，现有疫苗成本‑效益分析并未纳入抗菌药物耐药相关维度。当前经济学评估框架尚不能充分捕捉疫苗对抗菌药物耐药的广泛价值，包括对耐药出现、抗生素消耗、医疗负担的下游影响。mRNA 能解决与不能解决的问题 在抗细菌疫苗研发领域，核心问题是 mRNA 平台究竟可以解决哪些问题，又存在哪些局限。当保护性靶点为蛋白类抗原时，mRNA 疫苗平台具备工程学优势：快速完成设计‑构建‑测试循环、可构建模块化多价产物；相较于多数重组蛋白技术，其生产迭代速度更快。 对于流行谱系异质性高的病原体，往往需要多价蛋白抗原组合，抗原库还需要定期更新，mRNA 的上述特性极具吸引力。但不能将工程学优势等同于生物学保护活性。 第一，mRNA 无法编码多糖抗原；对于肠外致病性大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等关键革兰阴性病原体，主要保护性靶点包含 O‑抗原或荚膜多糖偶联物。 第二，抗原在哺乳动物细胞内表达，与细菌天然环境下的抗原相比，表位呈递可能发生改变，进而影响功能性免疫。 第三，mRNA 不能消除既往造成疫苗研发失败的病原体固有障碍，包括免疫逃逸、毒力决定因子功能冗余、胞内持续定植，以及部分病原体（尤其是金黄色葡萄球菌）缺少经过验证的保护相关性标志物。 第四，多价 mRNA 制剂面临实际应用约束，涉及抗原共表达、总 mRNA 剂量、反应原性。编码抗原种类增加，可能提升总 mRNA 剂量，加重反应原性，因此需要谨慎优化剂量。抗原竞争、免疫显性效应和具体环境相关，不属于 mRNA 平台固有限制。值得注意的是，流感模型研究显示，多价 mRNA 构建体可弱化经典免疫显性层级（例如血凝素相对于神经氨酸酶的优势），相比重组蛋白诱导更均衡的免疫应答。上述结果提示在部分场景下 mRNA 平台可以缓解抗原干扰。但对于细菌抗原，其毒力表达多变、存在复杂免疫逃逸策略，该结论能否适用仍不明确，需要实证验证。 第五，给药途径应当匹配预设终点：肌内注射疫苗可高效诱导血清 IgG 以及循环 T 细胞，用于预防侵袭性疾病；而黏膜表面去定植，往往需要黏膜递送系统以诱导局部免疫。但黏膜 mRNA‑脂质纳米颗粒疫苗向临床转化仍存在诸多制剂与递送难题，包括被黏液纤毛层截留、被黏膜核酸酶降解、呼吸道局部存在炎症反应原性风险。 除此之外，冷链要求、规模化递送、和监管机构对齐的临床试验终点，均属于现实层面瓶颈。总体而言，mRNA 平台应当被视作部分蛋白靶点的赋能技术，不能作为抗细菌疫苗研发的普适解决方案。mRNA 疫苗平台与临床前证据 新冠 mRNA 疫苗的快速研发与应用，重新激发了针对多重耐药菌的下一代抗细菌疫苗研发热情。mRNA 平台可以快速、规模化制备多抗原构建体，便于根据当地流行病学进行调整，可灵活纳入不同谱系间保守的靶点。 2023 年一篇综述总结：mRNA 疫苗可以经过工程改造编码细菌病原体的表面抗原、类毒素或者分泌型毒力因子；脂质纳米颗粒递送系统经过调整，能够诱导强效体液免疫与细胞免疫。Imani 等人针对多重耐药 ESKAPE 病原体的综述介绍了多款新兴 mRNA 候选疫苗，靶向多种黏附素、营养获取系统、毒素；并且提出随着耐药模式演变，抗原组合可快速更新。 临床前研究已经为部分细菌 mRNA 构建体提供概念验证，但动物模型向人体转化的不确定性仍然存在。不过，编码多种金黄色葡萄球菌毒力因子的多价 mRNA 构建体小鼠实验，可诱导强效抗体应答，偏向 Th1 或 Th17 的细胞免疫，在脓毒症、肺炎模型中提高动物生存率，降低细菌载量。 对于 ESKAPE‑E 组中的革兰阴性菌，例如鲍曼不动杆菌，靶向保守外膜蛋白或者特定碳青霉烯酶（如 Oxa23）的实验性 mRNA 疫苗，在小鼠肺炎模型中具备保护效果；经黏膜途径给药诱导局部免疫时效果尤为突出。 针对铜绿假单胞菌，编码 PcrV 以及 OprF/I 的 mRNA‑脂质纳米颗粒构建体，在小鼠烧伤创面感染与全身感染模型中表现出免疫原性与保护活性；多价制剂效果优于单一抗原制剂。上述临床前研究证实 mRNA 平台制备多价蛋白抗原具备可行性，但同时提示临床转化阶段需要解决抗原冗余、菌株异质性的问题。 这些概念验证研究凸显多基因制剂的优势：能够依据临床流行病学快速重新设计与组合抗原。 多重耐药菌 mRNA 疫苗进入高级别临床开发前，仍存在多项挑战。抗原选择需要兼顾抗原覆盖广度与保守性；靶点需要在流行克隆中稳定表达，同时充分暴露、具备免疫原性，以诱导有效的效应应答。 许多 ESKAPE‑E 病原体缺少明确的保护相关性标志物；调理吞噬杀伤、补体介导杀菌活性、T 细胞细胞因子谱等功能学检测，需要标准化作为替代终点。 此外，最有可能从疫苗中获益的人群（危重患者、血液系统恶性肿瘤患者、移植受者、长期照护机构居住者），恰恰是疫苗应答可能减弱的群体。免疫功能低下人群接种新冠 mRNA 疫苗的保护效果随反应原性特征存在差异，和疫苗种类、剂量相关。mRNA 与脂质纳米颗粒带来的固有免疫激活，需要谨慎调控，避免在这类临床脆弱人群中产生过强反应原性。 另一概念层面局限来自靶病原体本身：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等多重耐药菌同样属于肠道共生菌。针对这类细菌开展疫苗接种，会带来宿主‑微生物群免疫相互作用、肠道稳态潜在破坏等理论层面疑问，这些问题在人体中尚未得到充分研究。开展大规模应用前，必须解决上述安全性与生态学问题。基于微生物组的靶点及其临床意义 基于微生物组的疫苗设计，利用纵向携带数据、菌株或耐药组数据，优先选择定植或侵袭阶段表达的抗原；定义二元感染结局之外的生态学终点。多重耐药菌去定植理念支持阈值模型：降低病原体丰度，可使定植抵抗重新发挥作用。 对定植控制的关注，自然将疫苗研发与肠道微生物组联系在一起。肠道是多重耐药肠杆菌目细菌、耐万古霉素肠球菌（VRE）重要生态储存库，影响定植与传播动态。Davido 等人汇总现有证据：多重耐药菌肠道定植与发病率升高、死亡风险上升、医疗成本增加相关；同时探讨不依赖抗生素、通过微生物组生态调节实现耐药防控的策略，包括粪便微生物群移植、益生菌、噬菌体、确定组合的细菌制剂。该观点强调，肠道生态系统不仅是治疗靶点，同时也是耐药基因持续存在、种间传播的决定因素。生态干预通过重塑微生物群落恢复定植抵抗；疫苗则属于免疫层面的精准工具。二者作用机制不同，但理论上可以协同：疫苗降低多重耐药菌载量，促进共生菌恢复，重建定植抵抗。 同样，对于特定高危宿主，耐万古霉素肠球菌定植可以作为合理的中间终点。一项针对恶性肿瘤患者的系统综述与荟萃分析显示：发生耐万古霉素肠球菌定植的患者，后续发生耐万古霉素肠球菌血流感染的风险显著高于未定植患者（风险比 24.15，95% 置信区间 10.27‑56.79）；13%（95% 置信区间 8‑19）的定植患者后续发生耐万古霉素肠球菌血流感染。 产超广谱 β‑内酰胺酶（ESBL）肠杆菌目细菌、耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌（CRE）同样存在 “定植进展为血流感染” 的关联，在高危住院人群中尤为明显。恶性肿瘤患者中，产超广谱 β‑内酰胺酶肠杆菌目细菌定植，相比未定植人群，后续发生对应血流感染的风险大幅升高（风险比 12.98，95% 置信区间 3.91‑43.06）。另一项针对耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌携带者的系统综述显示，1806 名定植患者中，299 人（16.6%）后续发生耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌感染，其中包含 30 例血流感染。 上述数据支持针对部分多重耐药菌（尤其是肠杆菌目细菌），在高危人群中开展以定植富集为设计思路的临床试验；这类人群肠道携带病原体先于血流感染发生。 未来针对多重耐药菌的疫苗，需要考虑疫苗与微生物组之间的相互作用。微生物组既是耐药基因储存库，也决定定植动态。机制研究进一步阐明微生物组组成如何影响多重耐药细菌定植。Isles 等人综述特定肠道微生物组特征与多重耐药菌定植的相关性：微生物多样性下降、肠杆菌目细菌扩增，往往伴随着定植抵抗能力丢失。Kocsis 等人汇总肠道菌群与多重耐药肠杆菌目细菌肠道定植的相互作用：毛螺菌科丰度高的群落具备保护作用，而肠杆菌目细菌丰度高则与持续携带相关。 以上证据提示：如果能够建立统一标准化的定量微生物组检测指标以及经验证的保护相关性标志物，微生物组分析可以为多重耐药菌疫苗的抗原选择、终点设定提供参考。该观点也契合新兴概念 —— 基于微生物组的精准疫苗学，以及微生物组‑疫苗双向相互作用。要点专栏 疫苗是尚未充分开发但具备巨大潜力的手段，可通过降低感染负担与抗生素暴露，缓解抗菌药物耐药。 mRNA 平台可快速设计蛋白抗原、构建多价产物，但无法消除抗细菌疫苗研发的基础生物学障碍，针对多糖为主的病原体时该局限尤为突出。 研发成功的多重耐药菌疫苗策略，应当由病原体特征、预设终点、生态学特征驱动，而非单纯依靠平台本身。 基于定植、基于微生物组的研究思路，可为未来多重耐药菌疫苗转化提供务实路径，高危人群中价值尤为显著。 定植密度、携带持续时间、特定微生物组改变，可作为未来临床试验中基于微生物组的靶点与观测指标。 将上述整合设想落地，需要完成若干步骤。应当明确定优先适用场景，聚焦多重耐药菌定植与感染负担重，且疫苗的抗菌药物耐药防控获益预期最高的高危环境。重症监护室、长期照护机构与此高度相关，该场景下多重耐药菌定植与感染往往伴随住院时间延长、发病率死亡率上升、高额医疗支出。 针对血液科或移植病区的耐万古霉素肠球菌、耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌，开展以定植富集为核心的疫苗策略，属于具备可行性的早期应用场景；这与高危人群中 “定植进展为感染” 的现有研究证据一致。 应当区分全身免疫目标和黏膜免疫目标。肌内注射 mRNA 疫苗主要诱导血清 IgG 与循环 T 细胞，可降低侵袭性疾病严重程度；但想要减少黏膜携带，通常需要局部免疫机制（例如分泌型 IgA、组织驻留记忆细胞）。因此，如果明确将去定植作为目标，黏膜给药是研发必备条件。在耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌小鼠模型中，鼻内接种 mRNA 疫苗可以改善细菌清除，诱导肺组织驻留记忆 T 细胞，说明给药途径与终点相匹配有助于实现定植控制。 ESKAPE‑E 病原体 mRNA 疫苗早期临床试验，除传统临床终点之外，应当纳入定植、抗生素消耗、耐药相关结局；Tadesse 等人也提倡在疫苗‑抗菌药物耐药相关评估中采用该模式。在临床试验中嵌入纵向微生物组测序、多重耐药菌携带定量检测，有助于更深入理解疫苗如何重塑微生物生态系统与耐药储存库。 对于蛋白类靶点，mRNA 平台可以作为实现上述设想的工具，但其价值受抗原类别、预设终点（包含给药途径约束）限制。同时，mRNA 能够根据新出现克隆或耐药模式快速更新抗原，该独特能力可结合现场微生物组动态数据，支持将当地生态学数据纳入抗原选择策略。与此同时，微生物组研究为定义 “何为成功” 提供概念与方法学基础：成功不仅仅是多重耐药菌感染数量下降，还包括定植压力减轻，菌群向着天然抑制多重耐药菌过度增殖的方向转变。 综上，mRNA 策略用于多重耐药菌疫苗，既存在广阔前景，也存在结构性局限。但 mRNA 疫苗仅仅是抗细菌疫苗研发大格局中的其中一部分。mRNA 之外：其他疫苗策略 由于多种细菌主要保护性靶点为多糖，而 mRNA 平台只能表达蛋白抗原，平台选择必须由抗原生物学特征决定。以多糖为主要保护靶点（荚膜、O‑抗原）的病原体，优先选择结合疫苗、生物偶联疫苗、外膜囊泡（OMV）、膜抗原通用模块等技术；蛋白抗原则可选用 mRNA、蛋白亚单位、病毒载体等方案。 2023 年一项临床前研究显示，外膜囊泡包被纳米颗粒疫苗，在鲍曼不动杆菌肺炎、脓毒症小鼠模型中实现强效保护，证实外膜囊泡平台对于优先防控的抗菌药物耐药病原体具备价值。另一颇具前景的方向是使用跨菌种高度保守的广谱保护性聚糖抗原，可与外膜囊泡载体组合使用。 从更宏观的战略层面，Frost 等人全面梳理抗细菌疫苗研发管线：尽管抗菌药物耐药问题十分紧迫，但当前研发管线广度十分有限，处于临床前及临床阶段、靶向 ESKAPE‑E 病原体的候选疫苗仅有 3 个。距离弗莱明 1928 年发现青霉素已近百年，狭窄的疫苗管线与日益加重的多重耐药菌负担形成鲜明反差。监管路径与终点设置 虽然生物学理论充分，但监管路径仍是多重耐药菌疫苗的主要瓶颈。美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局现有框架优先采用临床疾病终点；但许多多重耐药菌疫苗策略首要目标是降低定植或病原体载量。然而，除非有经验证的保护相关性标志物作为支撑，定植相关终点很少被接受作为主要终点。由此产生结构性错配：对于许多多重耐药菌，侵袭性感染发生率低、异质性强，传统疗效临床试验实施难度大。 务实的解决路径可以采用分阶段证据框架：整合和保护存在合理关联的功能性免疫标志物；在明确高危人群（携带状态预示疾病发生）中实现定植或病原体载量下降；配合上市后有效性研究。B 族链球菌孕产妇疫苗的研发可以作为先例：保护相关性标志物与定植数据共同支撑监管决策。 短期来看，在已经明确 “携带进展为感染” 关联的高危人群中，采用以定植富集为设计思路的临床试验，是最具备可行性的转化路径。与之相对，想要让监管机构广泛认可 “定植下降” 作为上市主要终点，仍需要经验证的保护相关性标志物，以及监管机构之间达成更多共识。研发早期即与监管机构对齐，明确可接受的终点，能够降低临床开发风险。 图：多重耐药菌疫苗策略中全身免疫对比黏膜免疫：对定植及微生物组相互作用的意义（A）肌内注射疫苗诱导全身免疫，产生循环 IgG 与 CD4/CD8 T 细胞，主要针对侵袭性感染发挥保护，但对黏膜定植影响有限。（B）黏膜疫苗策略（例如鼻内给药）诱导分泌型 IgA、组织驻留记忆 T 细胞，可减少定植与传播。（C）将微生物组动态与多重耐药菌疫苗应答结合：多重耐药菌载量下降，可促进定植抵抗恢复，重建微生物群落稳态。综上，上述通路提示，疫苗设计、给药途径、临床终点，需要同时兼顾感染预防、微生物组介导的抗菌药物耐药控制。AMR = 抗菌药物耐药；MDRO = 多重耐药菌。 靶抗原 平台 主要障碍 关键证据 研发阶段 参考文献 屎肠球菌（耐万古霉素肠球菌） — — 转化层面疫苗研发有限 定植与后续血流感染高度相关 当前管线无活跃候选疫苗 Alevizakos 等人（2017）³² 金黄色葡萄球菌 多价（如 MntC、Hla、FnBPA、IsdB 及其他） mRNA‑LNP 免疫逃逸；缺少保护相关性标志物 动物模型生存改善、细菌载量下降（概念验证；向人体转化有限） 临床前 Gao 等人（2025）³³ 肺炎克雷伯菌 O‑抗原（Kleb4V 生物偶联疫苗） 生物偶联疫苗 抗原多样性 在老年人群中具备安全性、免疫原性 Ⅰ/Ⅱ 期 Alaimo 等人（2026）³⁴ 鲍曼不动杆菌 外膜蛋白；Oxa23（模型依赖） mRNA（包含黏膜递送） 抗原异质性；效果和给药途径相关 小鼠肺炎模型实现保护；黏膜免疫提升病原体清除 临床前 Higham 等人（2025）¹⁷ 铜绿假单胞菌 PcrV；OprF/I mRNA‑LNP 抗原冗余 小鼠模型实现保护，细菌载量下降 临床前 Wang 等人（2023）³⁵ 肠杆菌属 — — 抗原复杂性；当前管线中优先级较低 疫苗相关研究数据稀缺 当前管线无活跃候选疫苗 — 肠外致病性大肠埃希菌 O‑抗原（多糖结合） 结合疫苗 人体疗效不足 Ⅲ 期终止（针对侵袭性疾病无保护效果） Ⅲ 期（已终止） 赛诺菲（2025）³⁶ 尿路致病性大肠埃希菌 FimH（黏附素；纳米颗粒设计） mRNA‑LNP 人体疗效数据匮乏 啮齿动物体内强免疫原性，产生具备功能的血清及尿液抗体应答 临床前 Roier 等人（2025）³⁷ 耐万古霉素肠球菌 = 耐万古霉素肠球菌结论 靶向多重耐药菌的疫苗，是缓解抗菌药物耐药体系中关键但尚未充分发展的一环。mRNA 平台虽为蛋白抗原设计、快速迭代提供灵活性，但该平台无法消除历史上限制抗细菌疫苗取得成功的基础生物学约束。 归根结底，成功的多重耐药菌疫苗策略应当由病原体特征、预设终点、生态学特征共同驱动；疫苗平台只是赋能工具，而不是独立解决方案。打通免疫学、微生物组科学与监管框架，有望为开发兼顾降低感染负担与防控抗菌药物耐药的疫苗，铺就现实可行的道路。 原文下载网址：https://doi.org/10.1016/j.lanmic.2026.101467

以下分析仅从专利角度观察，不替代市场、产品、财务和组织判断，也不构成投资建议；它提供的是新闻、融资和财报之外的一个补充视角。 ——从Lipitor、Prevnar和新冠产品，到Seagen与Metsera，辉瑞如何用资产轮换穿越专利周期？ 提到一家大型药企，人们通常会先寻找它最鲜明的技术标签。 罗氏长期与抗体药物、肿瘤诊断联系在一起，第一三共凭借DXd建立起ADC平台优势，诺和诺德围绕糖尿病和肥胖症持续积累，默沙东则依靠Keytruda形成了一个覆盖众多瘤种的肿瘤治疗体系。 但辉瑞很难用同样的方法概括。 它曾经因Lipitor成为心血管药物霸主，后来依靠Prevnar建立疫苗优势，又通过Ibrance、Eliquis和Vyndaqel形成新的收入支柱。新冠疫情期间，Comirnaty和Paxlovid又把辉瑞推到了前所未有的收入高峰。如今，新冠红利退潮，辉瑞又把重心转向ADC、肿瘤免疫和肥胖症。 （图源于网络） 表面上看，辉瑞似乎总在更换赛道。 但如果把时间拉长，会发现辉瑞并不是一家不断追逐热点、频繁改变方向的药企。它真正稳定的，从来不是某个治疗领域，而是一套不断剥离旧资产、购买新资产、放大新产品并重新搭建收入结构的经营系统。 辉瑞真正长期经营的，不是某一种药物技术，而是一台能够反复更换药物资产的全球商业机器。 理解这一点，才能看懂辉瑞为什么不断并购，也才能理解它当前面临的真正挑战。 2022年的1000亿美元，并不是辉瑞真实的长期收入水平 2022年，辉瑞全年收入达到1003亿美元，创下公司历史纪录。其中，Comirnaty和Paxlovid构成了最主要的增长来源；如果剔除这两款新冠产品，辉瑞当年的其他业务经营增长只有2%。这意味着，1000亿美元收入并不代表辉瑞原有业务突然获得了结构性提升，而是一次特殊公共卫生事件带来的超额现金流。 到2025年，辉瑞收入已经回落至625.79亿美元，比上一年下降2%。Comirnaty收入降至43.67亿美元，Paxlovid收入降至23.62亿美元，两款产品合计收入较2024年减少超过43亿美元。与此同时，剔除新冠产品后，辉瑞其他业务仍实现了6%的经营增长。 这组数字说明了两个完全不同的事实。 新冠红利确实已经结束。辉瑞不可能再把疫情时期的收入高峰作为正常基数。辉瑞并没有随着新冠收入消失而失去基本盘。Eliquis、Vyndaqel、Padcev、Lorbrena、Abrysvo和Nurtec等产品正在承担新的增长任务。 因此，评价辉瑞不能只看总收入从1003亿美元降到625.79亿美元，然后得出“辉瑞衰退”的结论。真正应该追问的是：辉瑞有没有利用那几年罕见的巨额现金，把一次性收入转化为下一代长期资产？ 这才是辉瑞过去几年所有并购、授权和组织调整的总考题。 辉瑞的第一个动作，往往不是买，而是先把不想要的东西卖出去 很多企业把规模本身当成实力，希望业务越多越好。 辉瑞并不是这样。 当一批产品进入专利到期后的成熟阶段，仍然能够产生收入，却已经难以维持创新药所要求的增长速度和利润水平时，辉瑞并不一定选择长期保留。 2020年，辉瑞将主要由成熟品牌药和仿制药组成的Upjohn业务分拆，并与Mylan合并成立Viatris。Lipitor、Norvasc、Celebrex、Viagra等曾经帮助辉瑞建立全球影响力的品牌，由此离开了辉瑞核心经营体系。 消费者健康业务也采取了类似路径。辉瑞先将其消费者健康业务与葛兰素史克的相关业务合并，形成后来独立上市的Haleon，并明确表示将逐步退出持股。辉瑞给出的理由十分直接：公司要进一步转型为一家更加聚焦于创新药物和疫苗的企业。 这两次交易揭示了辉瑞经营模式中非常重要的一面：辉瑞并不执着于永久持有一项业务。它关注的不是一项资产还能不能赚钱，而是这项资产是否仍然适合留在辉瑞的资本回报体系之中。 成熟药品当然有价值，但它们更依赖成本控制、供应链效率和规模生产；创新药则需要持续研发投入、临床开发能力和高风险资本配置。两类业务放在同一家公司中，可能共享渠道，却未必共享同一种经营逻辑。 辉瑞通过剥离Upjohn和消费者健康业务，实际上是在清理自己的资产负债表和管理注意力，为下一轮创新药投资腾出空间。 所以，辉瑞的“重组收入”并不是简单地不断买入。 它的完整动作是：先判断哪些收入已经不再符合公司未来的增长要求，再把这些资产移出核心体系；随后把回收的资本、管理资源和组织能力，重新配置到新的高增长药物上。 这是一种持续进行的资产轮换，而不是一次性的战略转型。 辉瑞不是围绕技术连续生长，而是通过并购不断补全自己 辉瑞与一些平台型药企最大的不同，在于其核心产品之间未必存在清晰的技术继承关系。 Lipitor来自与Warner-Lambert的合并，Prevnar是收购Wyeth后进入辉瑞体系的重要疫苗资产。Nurtec来自Biohaven，Velsipity背后的etrasimod来自Arena，Padcev、Adcetris、Tivdak和Tukysa则随Seagen进入辉瑞。 这并不意味着辉瑞缺乏研发能力。辉瑞拥有庞大的内部研发体系，也能够开发出重要产品。但从长期经营方式看，它并不要求下一代增长必须来自上一代技术平台的自然延伸。 它接受这样一种现实：内部研发很难保证在每一个关键周期，都恰好产生足以接替旧产品的新药。因此，与其把公司未来完全押在自身实验室里，不如把全球生物技术行业变成外部研发网络。 早期项目可以合作，临床资产可以授权，已经得到部分验证的平台可以收购，成熟产品则可以依靠辉瑞的全球体系进一步放大。 因此，辉瑞真正擅长的可能不是“发现所有好药”，而是完成四个连续动作：识别哪些外部资产已经具备足够的科学和商业潜力；用资本把这些资产纳入自己的控制范围；利用全球临床、注册、生产和市场准入能力加速开发；最后通过遍布全球的商业渠道，把产品价值放大到原有公司难以达到的规模。 有些药企的核心能力，是从一个技术平台中不断长出新药；辉瑞的核心能力，则是把来自不同来源的新药装进同一套全球商业系统。 这就是为什么辉瑞的产品组合看起来缺乏统一的技术标签，却能够在多个时代连续出现超级大单品。 新冠带给辉瑞的，不只是收入，而是一笔必须尽快重新投资的资本 （图源于网络） 疫情期间积累的大量现金，为辉瑞提供了难得的资产配置窗口。 2022年前后，辉瑞先后以约67亿美元收购Arena，以约116亿美元收购Biohaven，又以约54亿美元收购Global Blood Therapeutics。2023年，辉瑞进一步以约430亿美元收购Seagen。仅这几笔主要交易，名义金额就已经超过660亿美元。 这些交易并不是简单地“有钱了就买公司”。 辉瑞面对的是非常明确的期限压力。新冠收入具有高度特殊性，Comirnaty和Paxlovid不可能永久维持疫情高峰时期的需求，而Eliquis、Ibrance、Vyndaqel、Xeljanz等原有产品又将陆续进入不同市场的专利和独占期到期窗口。辉瑞披露的信息显示，Vyndaqel、Xeljanz和部分Prevnar资产已处于2026年前后的关键节点，Eliquis和Ibrance的美国基础产品专利到期时间则集中在2027年前后。 换句话说，辉瑞必须与时间赛跑。 一边是新冠收入快速下降，另一边是传统支柱逐步失去排他性。辉瑞需要在两条下降曲线真正重叠之前，尽快搭建新的增长曲线。 于是，新冠产品带来的现金被转化为一组不同成熟度的资产： Biohaven提供了已经商业化的偏头痛产品Nurtec。2025年，Nurtec/Vydura收入达到14.24亿美元，同比增长13%，证明辉瑞至少已经把其中一笔大型交易转化为持续增长的产品。Arena带来的etrasimod后来以Velsipity上市，为辉瑞补充了免疫炎症领域的新产品。Global Blood Therapeutics则展示了资产配置的另一面。辉瑞曾预计其镰状细胞病产品和管线具有超过30亿美元的潜在峰值销售额，但核心产品Oxbryta后来因新的安全性数据被全球撤市，相关临床项目也被终止。 这说明，辉瑞的商业化能力可以放大一项成功资产，却无法改变药物本身的科学和临床风险。 资本可以买到进入一个领域的机会，却买不到临床成功的确定性。 辉瑞并购模式的本质，不是每一笔交易都必须成功，而是通过足够大的资产组合，让少数成功项目覆盖失败项目。 这更像投资组合，而不是单项押注。 430亿美元收购Seagen，是辉瑞从“买产品”走向“买生产能力”的一次尝试 在辉瑞过去几年的并购中，Seagen交易最具战略意义。 （图源于网络） 原因并不只是430亿美元的价格，也不只是Padcev、Adcetris、Tivdak和Tukysa四款上市产品。 更重要的是，Seagen带来了一套已经得到产业验证的ADC发现、设计、偶联和开发能力。交易完成后，辉瑞称其肿瘤管线规模扩大到约60个项目，覆盖ADC、小分子、双特异性抗体及其他免疫治疗形式。 如果辉瑞只是购买一款已经上市的药，那么它得到的仍然是一条有明确寿命的收入曲线。 但如果辉瑞真正吸收了Seagen的ADC平台、人才、技术诀窍和早期发现能力，它得到的就不只是当前产品，而是一台能够继续产生后续候选药物的技术发动机。 这是两种完全不同的交易。前者购买的是未来若干年的收入，后者购买的是持续生成新资产的能力。 从目前结果看，Seagen已经开始对辉瑞收入结构产生影响。2025年，Padcev收入达到19.40亿美元，同比增长22%；辉瑞肿瘤业务总收入达到168.34亿美元，同比增长8%，已经成为公司最重要的业务板块之一。 但Seagen是否真正值430亿美元，仍然不能只看Padcev增长了多少。 真正的验证标准是：辉瑞能否利用Seagen平台持续推出下一代ADC；能否把ADC与自身小分子、双抗和免疫治疗资产组合起来；能否在不破坏生物技术公司创新效率的前提下，把Seagen纳入一个更庞大的组织；以及到本世纪末，Seagen体系能否形成足够大的收入，接替Eliquis、Ibrance等产品留下的缺口。 因此，收购Seagen不是辉瑞战略成功的证明，而是辉瑞对自己提出的一场规模巨大的考试。 从三生制药到Metsera，辉瑞购买的其实是“赶上时间” 2025年，辉瑞又进行了两笔极具代表性的交易。 第一笔是与三生制药达成合作，以12.5亿美元付款及1亿美元股权投资，获得PD-1/VEGF双特异性抗体SSGJ-707在中国以外地区的开发、生产和商业化权利，并保留进一步取得中国权益的选择。（图源于网络）第二笔是收购肥胖症公司Metsera。辉瑞最终以约70亿美元企业价值完成收购，并附加与临床和监管里程碑挂钩的或有价值权。Metsera带来的资产包括即将进入Ⅲ期开发的周制剂和月制剂GLP-1候选药物、月制剂胰淀素类似物、口服GLP-1项目及其他早期代谢管线。辉瑞同时承认，这笔交易预计在2030年前仍将对利润形成摊薄。 这两笔交易看似分别属于肿瘤和肥胖症，背后的逻辑却非常相似。 PD-1/VEGF双抗已经成为全球肿瘤研发竞争中的重要方向，但辉瑞自身并不是最早的领先者。肥胖症市场已经由礼来和诺和诺德建立领先优势，辉瑞内部口服GLP-1项目danuglipron又在2025年终止开发。 辉瑞没有选择退出，而是直接购买已经取得进展的外部资产。 它购买的不只是分子，也是在购买时间。 药物研发最大的成本之一并不体现在财务报表上，而是体现在已经过去的临床开发年份里。一个进入Ⅱ期甚至接近Ⅲ期的项目，意味着原公司已经替收购方承担了早期发现、临床前研究和初步人体试验的大量风险。 辉瑞支付溢价，换取的是缩短进入战场的距离。 当一家大型药企在某个重要方向上落后时，最稀缺的资源往往不是资金，而是时间。 这也是辉瑞为什么愿意为外部资产支付高价。它不一定需要成为最早发现技术的公司，但必须确保自己不会永久失去进入重大市场的资格。 辉瑞真正的护城河，是一套药物价值放大系统 一家小型生物技术公司，可能拥有优秀的分子，却未必有能力独立完成全球Ⅲ期临床、跨国注册、规模化生产、医保准入和全球商业推广。 辉瑞的价值就在于，它能够把这些环节连接起来。 它拥有覆盖主要市场的临床开发体系，能够在多个国家同步推进试验；拥有复杂生物制品、疫苗、小分子和ADC的生产及供应链能力；能够与美国保险机构、欧洲公共支付体系以及不同国家的监管和市场准入体系打交道；还拥有庞大的医学事务、销售和商业渠道。 这些能力单独看都不是秘密，但当它们被组织在一家企业内部，并围绕同一资产同时运转时，就形成了普通生物技术公司难以复制的工业体系。 因此，辉瑞收购一家公司之后，真正要做的并不是简单地把对方的药换上辉瑞商标，而是重新计算这项资产的全部可能性： 原来只在一个地区开发的产品，能否扩展到全球市场；原来只验证一个适应症的药物，能否进入更多疾病领域；原来缺乏联合用药资源的项目，能否与辉瑞现有管线组合；原来受限于生产能力的产品，能否扩大供应；原来商业覆盖有限的药物，能否进入更多医院和支付体系。 辉瑞的核心能力，是把一个已经存在的药物机会，放大为更大的全球收入机会。 这也是为什么它能够容纳来源完全不同的产品。 辉瑞不需要所有药物共享同一个技术祖先，只需要它们都能够进入同一套价值放大系统。 这台机器的危险，也恰恰来自它最擅长的地方 辉瑞的模式看起来比押注单一产品更加分散，但并不意味着风险更低。 首先是判断风险。并购时看到的通常是最乐观的临床数据、市场空间和峰值销售预测，但药物价值会随着后续试验、竞争格局和监管要求不断变化。Oxbryta撤市已经说明，再成熟的商业体系也无法挽救一项风险收益关系发生根本变化的产品。其次是价格风险。越是热门的技术方向，资产竞争越激烈，收购方支付的往往不仅是项目当前价值，还包括对未来成功的提前定价。Seagen代表ADC热潮，Metsera代表肥胖症热潮。辉瑞如果在赛道最拥挤的时候支付高额溢价，就必须依靠后续临床成功和巨大销售规模，才能消化交易成本。再次是组织风险。小型生物技术公司的优势往往是决策快、科学团队集中、项目优先级明确；大型药企的优势则是资源丰富、流程成熟和全球执行能力。收购完成后，辉瑞必须把两种能力结合起来，而不是用庞大流程消耗掉被收购公司的创新速度。最后是时间风险。辉瑞预计2026年仅独占权丧失就可能带来约15亿美元的收入负面影响，同时新冠产品收入还可能再减少约15亿美元。与此同时，Metsera收购预计到2030年前仍会摊薄利润，Seagen管线也需要多年才能全面兑现。 旧产品收入下降是真实而确定的，新产品成功却是概率性的。 这就是所有大型药企面对的根本矛盾，也是辉瑞资产轮换模式最紧张的地方：辉瑞必须用尚未完全确定的新资产，去接替正在确定性衰退的旧资产。 它不能等到旧产品真正失去市场后再寻找替代品，因为那时已经来不及；但当它提前数年下注时，又无法确定哪些项目最终能够成功。 辉瑞不是在不断换方向，而是在经营一套“双层结构” 如果只看药物组合，辉瑞似乎没有长期方向。 一会儿是心血管，一会儿是疫苗，一会儿是肿瘤，一会儿又进入偏头痛、免疫疾病和肥胖症。 但这种观察只看到了表层资产，没有看到下层能力。 辉瑞的经营实际上分成两层。 上层是不断变化的药物组合。哪些产品进入成熟期，哪些技术开始兴起，哪些疾病市场出现重大机会，都会影响辉瑞当期的资产配置。下层则相对稳定，包括资本筹集与配置、全球临床开发、注册申报、生产供应、市场准入和商业化网络。 上层可以不断替换，下层必须长期积累。 所以，辉瑞并不是没有战略，而是它的战略并不表现为长期固守某个赛道。它的战略，是保持底层能力稳定，同时让上层资产不断更新。 这与依靠单一技术平台连续创新的药企，是两种不同的生存方式。 平台型药企试图通过技术连续性降低下一款药物的发现成本；辉瑞则试图通过资产组合和全球商业化能力，降低公司对任何一项技术连续性的依赖。 前者最怕平台失效，后者最怕资本配置失误。 结语：辉瑞最大的产品，其实是辉瑞自己 从Lipitor到Prevnar，从Ibrance、Eliquis到Comirnaty，再到今天的Seagen和Metsera，辉瑞真正展示出来的，并不是对某个治疗领域始终如一的信仰。 它更像一家以药物为资产、以全球制药体系为放大器的长期经营机构。 成熟资产可以退出，外部项目可以买入，技术平台可以并购，商业渠道可以复用。只要这台机器仍然能够识别、吸收并放大下一代药物，辉瑞就不必把命运永久绑定在任何一款产品上。 但这也意味着，辉瑞永远不能停下来。 它必须不断寻找资产、淘汰资产、整合资产，再用新的收入替代旧的收入。每一次专利到期、临床失败和技术更迭，都会迫使这台机器继续运转。 因此，判断辉瑞未来是否成功，不能只问它押中了ADC还是肥胖症，也不能只看某一款药的销售额。 真正应该问的是：辉瑞能否把一次性的新冠现金，转化为持续产生新药的能力；能否把Seagen从一批肿瘤资产，转化为真正属于辉瑞的ADC平台；又能否在旧产品到期之前，让新收购的资产形成足够大的收入接力？ 辉瑞最大的护城河不是某一款药。 辉瑞最大的产品，其实是辉瑞自己。 从专利看药企，从管线看能力，从交易看价值。 老贾专利烩专注于生物医药领域，持续研究药企的管线布局、专利资产和项目需求，并同步从高校、医院和科研团队中发现具有产业潜力的项目。 本文仅用于产业与医药资产研究，不构成投资或交易建议。关注“老贾专利烩”，私信我了解更多医药解说。 （注：部分内容由AI辅助整理）