Desipramine Hydrochloride

ChenFJMU团队编辑（原创）思语湖畔QuoteProgress equals happiness. — Tony RobbinsFDA新药速递【25年7月】看点FDA于2025年7月批准5款新药，分别为治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的Lynozyfic；治疗非小细胞肺癌的激酶抑制剂Zegfrovy；治疗遗传性血管性水肿急性发作的血浆激肽释放酶抑制剂Ekterly；治疗成人中重度慢性手部湿疹的Anzupgo；用于治疗成人和儿童苯丙酮尿症患者的高苯丙氨酸血症的Sephience。01针对复发难治性多发性骨髓瘤，双抗Lynozyfic携卓越缓解率重磅登场。02“国产之光”Zegfrovy，精准突破EGFR exon20插入突变困境，为非小细胞肺癌患者点亮新生希望！03首款口服血浆激肽释放酶抑制剂Ekterly获批上市，开启遗传性血管性水肿急性发作治疗新范式。04当皮质类固醇不合适？首款Anzupgo乳膏为慢性手部湿疹支招。05苯丙酮尿症患者的新希望！Sephience降低苯丙酮尿症患者的血液苯丙氨酸水平。细说FDA新药【25年7月】（ChenFJMU）Lynozyfic，01Lynozyfic（Linvoseltamab-gcpt，利诺泽单抗），由再生元制药公司研发，于2025年7月2日获FDA批准上市，是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3 T细胞衔接的双特异性抗体，适用于既往已接受过至少四线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。【黑框警告】细胞因子释放综合征（CRS）：接受Lynozyfic治疗的患者可能发生 CRS，临床体征和症状包括但不限于发热、寒战、缺氧、心动过速和低血压。为降低CRS风险，应采用Lynozyfic递增给药方案开始治疗。一旦出现CRS，应暂停用药直至症状缓解，并根据严重程度调整后续剂量或永久停药。神经系统毒性：接受Lynozyfic治疗的患者可能发生包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）在内的严重或致命神经系统毒性。ICANS最常见的临床体征和症状是意识模糊、意识水平降低和嗜睡。治疗期间需密切监测是否出现神经系统毒性的体征或症状。一旦发生神经系统毒性，应暂停用药直至症状缓解，根据严重程度调整后续剂量或永久停药。【结构与剂型处方】Linvoseltamab-gcpt是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）和CD3 T细胞的双特异性抗体，为重组人源化IgG4单克隆抗体。该药采用重组 DNA技术，于中国仓鼠卵巢（CHO）细胞悬浮培养体系中生产，分子量约146 kDa。Lynozyfic静脉注射用制剂为无菌、无防腐剂、澄清至微乳光、无色至淡黄色的溶液，pH值为6.0。每个Lynozyfic 5 mg/2.5 mL小瓶含5 mg Linvoseltamab-gcpt（浓度：2 mg/mL）。辅料：组氨酸（0.7 mg/mL）、L-组氨酸盐酸盐一水合物（1.1 mg/mL）、聚山梨酯80（1 mg/mL）、蔗糖（100 mg/mL）、注射用水（USP标准）。每个Lynozyfic 200 mg/10 mL小瓶含200 mg Linvoseltamab-gcpt（浓度：20 mg/mL）。辅料：组氨酸（0.7 mg/mL）、L-组氨酸盐酸盐一水合物（1.1 mg/mL）、聚山梨酯80（1 mg/mL）、蔗糖（100 mg/mL）、注射用水（USP标准）。【作用机制】B细胞成熟抗原（BCMA）是肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族中的一员，高度表达于多发性骨髓瘤细胞表面，作为肿瘤存活和增殖的关键受体。CD3是T细胞受体（TCR）复合物的重要组成部分，参与T细胞活化信号传导。Linvoseltamab作为一种双特异性抗体，其一边结合多发性骨髓瘤细胞表面上高表达的BCMA，一边结合T细胞上的CD3受体，将细胞毒性T细胞定向募集到肿瘤细胞附近。CD3的结合模拟TCR的自然激活信号，以致活化的T细胞释放穿孔素和颗粒酶，诱导肿瘤细胞凋亡。同时分泌促炎细胞因子（如IFN-γ、TNF-α），进一步强化抗肿瘤免疫反应。【药效学及药代动力学】    药效学：在复发性或难治性多发性骨髓瘤患者中，与50 mg每周一次（推荐剂量的0.25倍）给药方案相比，200 mg每周一次给药方案的客观缓解率和完全缓解率更好。尚未充分表征Linvoseltamab-gcpt的暴露-效应关系。短暂性循环细胞因子（IL-2、IL-6和IFN-γ）水平升高主要出现在剂量递增方案期间和首次接受200 mg全剂量给药时，细胞因子水平通常在每次输注后4 h达到峰值，随后逐渐回落。     药代动力学：药代动力学（PK）参数在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，按推荐剂量进行评估；如无特别说明，均以几何均值（变异系数 CV%）表示。按推荐给药方案用药后，Linvoseltamab-gcpt的PK暴露数据汇总于表9。在96 mg至800 mg剂量范围内（相当于推荐全剂量 200 mg的0.48–4倍），Linvoseltamab-gcpt的谷浓度（Ctrough）随剂量增加呈高于比例关系的上升。Linvoseltamab-gcpt的最大浓度（Cmax）为127 mg/L（CV 51%），于每两周给药方案首次剂量（即第12次给予200 mg）后达到。表9 Linvoseltamab-gcpt按推荐剂量给药后的几何平均值（变异系数CV%）暴露数据分布：Linvoseltamab-gcpt分布容积（Vd）为7.05 L（33.6%）。消除：Linvoseltamab-gcpt的清除率在基线时为 0.68 L/d（CV 52.2%），稳态时降至 0.43 L/d（CV 83.8%）。其随时间推移而降低的原因在于，药物的消除由两条并行途径共同介导：线性、不可饱和的分解代谢途径；非线性、可饱和的靶点介导途径。停药后，患者体内药物浓度将从Cmax下降97%，所需中位时间为77.7 d（范围18–154 d）。代谢：预计Linvoseltamab-gcpt通过分解代谢途径代谢为小肽。特殊人群用药：①轻度至中度肾功能不全、轻度肝功能不全：Linvoseltamab-gcpt 的药代动力学未观察到具有临床意义的差异;②重度肾功能不全、终末期肾病以及中度至重度肝功能不全： Linvoseltamab-gcpt药代动力学的影响尚不明确。     免疫原性：接受 Lynozyfic治疗的192例患者中有1%（2/192）检测到抗Linvoseltamab-gcpt抗体。鉴于抗药物抗体（ADA）发生率极低，目前尚不清楚这些抗体是否会对Linvoseltamab系列产品的药代动力学、药效学、安全性或疗效产生影响。【非临床毒理学】尚未对Linvoseltamab-gcpt生殖毒性、致癌性、遗传毒性进行研究。【临床研究】Lynozyfic的疗效在一项开放标签、多中心、多队列研究LINKER-MM1（NCT03761108）中，针对复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行评估。研究纳入80位既往接受过蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和抗CD38单克隆抗体治疗的多发性骨髓瘤患者。治疗方案采用剂量递增给药：第1天静脉输注5 mg，第8天25 mg，第15天首次治疗剂量200 mg。随后从第4周至第13周每周给药200 mg，改为每两周一次200 mg。至少24周后，达到非常好部分缓解（VGPR）或更佳疗效的II期患者调整为每4周给药200 mg。治疗持续至疾病进展或出现不可耐受毒性。     疗效评估基于盲态独立评审委员会（IRC）采用国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准判定的客观缓解率（见表10）。中位首次缓解时间为 0.95个月（0.5–6个月）。客观缓解率（ORR）达70%（56/80），95%置信区间（59%-80%），表明超过三分之二的患者对治疗有明确反应，疗效显著。深度缓解（CR或更高）比例为45%（36/80），其中严格完全缓解（sCR）占39%，表明药物可诱导高质量的缓解。【用药指南】Zegfrovy，02Zegfrovy（Sunvozertinib，舒沃替尼），由中国🇨🇳迪哲医药公司研发，于2025年7月2日获FDA批准上市，是一种用于治疗伴有表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的激酶抑制剂。【结构与剂型处方】Zegfrovy（Sunvozertinib）是一种激酶抑制剂，分子式为C29H35 ClFN7O3，分子量为584.09 g/mol。Sunvozertinib的化学名称为N{5-[（4-{[5-氯-4-氟-2-（1-羟基-1-甲基乙基）苯基]氨基}嘧啶-2-基）氨基]-2-[（3R）-3（二甲基氨基）吡咯烷-1-基]-4-甲氧基苯基}丙-2-烯酰胺。Sunvozertinib具有一个R-构型的手性碳，结构如下图所示：Zegfrovy片剂含有150 mg或200 mg活性成分Sunvozertinib。片剂核心的辅料包括：胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素、一水乳糖、硬脂酸镁以及微晶纤维素。薄膜包衣层由羟丙甲纤维素2910、氧化铁黄、二氧化钛和三醋酸甘油酯组成。【作用机制】EGFR exon20插入突变（EGFR exon20ins）是非小细胞肺癌（NSCLC）中一种较为罕见的EGFR基因突变类型，占所有EGFR突变的4%-12%。Sunvozertinib是一种口服、强效、不可逆、选择性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要针对EGFR外显子20插入突变以及EGFR敏感突变、T790M耐药突变和罕见突变，对野生型EGFR活性较弱。通过特异性结合EGFR exon20ins蛋白的ATP结合位点，抑制其异常激活的酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号通路（如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等），抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡。【药效学及药代动力学】     药效学：暴露-效应关系：在Sunvozertinib200 mg至300 mg（即获批推荐剂量的1.5倍）的暴露范围内，未观察到总体缓解率（ORR）存在具有临床意义的暴露-效应关系。心脏电生理：在1.5倍批准推荐剂量下，未观察到具有临床意义的QTc间期延长。    药代动力学：在获批推荐剂量下观察Sunvozertinib稳态药代动力学参数（除特别说明外，数据均以几何平均数CV%表示）：Sunvozertinib全身总暴露量（AUC）和最大血药浓度（Cmax）在50毫克（获批推荐剂量的0.25倍）至400 mg（2倍推荐剂量）范围内呈近似剂量比例性增加。稳态血药浓度在15天内达成，AUC平均蓄积倍数约为3倍。稳态时舒沃替尼的Cmax和AUC分别为412（45%）ng/mL和8060（42%）h*ng/mL。吸收：Sunvozertinib达到最大血药浓度的中位时间tmax约为6 h。分布：表观（口服）分布容积为2116 L（81%）。体外Sunvozertinib血浆蛋白结合率约为89%-94%消除：Sunvozertinib的消除半衰期为50小时（27%），表观（口服）清除率为29 L/h（54%）。代谢：Sunvozertinib主要通过CYP3A酶代谢，生成具有药理活性的去甲基化代谢产物DZ0753。该代谢产物的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）约为原型药物AUC的10%。排泄：单次口服放射性标记的Sunvozertinib后，79%的给药剂量经粪便排泄（其中7.3%为原型药物），10%经尿液排泄（5.6%为原型药物）。特殊用药人群：①轻度至中度肾功能、肝功能不全：Sunvozertinib的药代动力学未观察到具有临床意义的差异;②严重肝、肾功能不全：Sunvozertinib药代动力学的影响尚不明确。药物相互作用：[临床研究与模型分析结果]①强效CYP3A抑制剂：联合使用伊曲康唑（强效CYP3A抑制剂，200 mg每日一次）时，Sunvozertinib的AUC增加1.5倍，Cmax增加1.3倍。②强效及中效CYP3A诱导剂：联合使用卡马西平（强效CYP3A诱导剂，300 mg每日两次）时，Sunvozertinib的AUC降低48%，Cmax降低38%。模型预测，联合使用依非韦伦（中效CYP3A诱导剂，600 mg每日一次）时，Sunvozertinib的AUC预计降低44%。③CYP3A底物：联合使用Zegfrovy时，咪达唑仑（敏感CYP3A底物）的AUC降低23%，Cmax降低15%。④P-糖蛋白（P-gp）底物：联合使用Zegfrovy时，地高辛（P-gp底物）的AUC增加1.4倍，Cmax增加1.2倍。⑤BCRP底物：联合使用Zegfrovy时，瑞舒伐他汀（BCRP底物）的AUC增加1.4倍，Cmax增加1.6倍。[其他药物]①联合使用氟康唑（中效CYP3A抑制剂，200 mg每日一次）、地塞米松（弱效CYP3A诱导剂，8 mg每日一次）或抑酸剂（如质子泵抑制剂）对Sunvozertinib的药代动力学无临床显著影响。②地昔帕明（CYP2D6底物）：与Zegfrovy合用时，预计不会对地昔帕明的药代动力学产生具有临床意义的影响。[体外研究]①CYP450酶：Sunvozertinib诱导CYP2C8。②转运蛋白系统：Sunvozertinib是P-gp的底物。Sunvozertinib抑制OATP1B1。【非临床毒理学】Sunvozertinib无遗传毒性，尚未进行致癌性、生殖毒性研究。【临床研究】Zegfrovy的疗效评估基于WU-KONG1B研究（NCT03974022），该研究为一项多中心、开放标签、随机剂量临床试验。研究纳入85位经铂类化疗后疾病进展的EGFR外显子20插入突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。主要疗效终点指标为观缓解率（ORR），另一项疗效终点指标为缓解持续时间（DOR）。客观缓解率（ORR）达46%（95% CI：35–57），说明近半数患者在Zegfrovy治疗后肿瘤显著缩小。中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月（95% CI：8.2-NE），缓解患者的疗效平均维持近1年，部分患者可能获益更久。72%的患者DOR≥6个月，说明超七成患者的药效可维持半年以上。【用药指南】Ekterly，03Ekterly（Sebetralstat，塞贝特拉司他），由美国KalVista制药公司研发，于2025年7月3日获FDA批准上市，适用于治疗12岁及以上成人和儿科患者的遗传性血管性水肿（HAE）急性发作。【结构与剂型处方】Sebetralstat为白色至类白色结晶粉末，微溶于乙醇、丙酮和异丙醇，几乎不溶于水。分子式为C26H26FN5O4，分子量为491.5，化学名称为N-[（3-氟-4-甲氧基吡啶-2-基）甲基]-3-（甲氧基甲基）-1-（{4-[（2氧代-1，2-二氢吡啶-1-基）甲基]苯基}甲基）-1H-吡唑-4-甲酰胺。化学结构为：Ekterly是一种300 mg口服薄膜包衣片，活性成分为血浆激肽释放酶抑制剂Sebetralstat。非活性成分为交联羧甲纤维素钠、甘油辛酸癸酸酯、瓜尔胶/瓜尔半乳甘露聚糖、羟丙甲纤维素、氧化铁黑、氧化铁黄、聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物、硬脂酸镁、麦芽糊精、中链甘油三酯、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、滑石粉和二氧化钛。【作用机制】血浆激肽释放酶(plasma kallikrein, PKa)是一种丝氨酸蛋白酶，可切割高分子量激肽原（HK），释放能引起血管通透性增加，导致炎症和水肿的缓激肽（BK）。Sebetralstat作为一种竞争性、可逆的血浆激肽释放酶抑制剂。通过抑制HK的切割，减少缓激肽BK的生成，从而治疗遗传性血管性水肿（HAE）急性发作的临床症状。此外，Sebetralstat还通过抑制血浆激肽释放酶对激肽释放酶-激肽系统的正反馈作用，减少XIIa因子的活化及后续血浆激肽释放酶的生成。激肽释放酶-激肽系统的激活（Davie Rebecca L, et al. Journal of medicinal chemistry, 2022, 65 (20).）【药效学及药代动力学】     药效学：在探索性实验中观察到，血浆激肽释放酶的抑制呈浓度依赖性，表现为其特异性酶活性较基线的降低。健康受试者单次口服600 mg Sebetralstat后，自给药后30 min起即可观察到血浆激肽释放酶活性平均抑制率超过90%，并持续至给药后约6 h。心脏电生理：在健康受试者中，给予Sebetralstat（为最大推荐剂量的 2.5倍）后，QTc间期平均最大延长为10.4 msec（置信区间上限为15.3 msec）。QTc间期的延长呈浓度依赖性。    药代动力学：在遗传性血管性水肿（HAE）患者中，单次口服600 mg Sebetralstat后，其几何平均（变异系数CV%）Cmax为6080 ng/mL（40%），AUC0-inf为17600 ng·h/mL（36%）。若在第一剂给药3 h后再次口服600 mg，第二剂的Cmax单剂仅升高10%，而AUC0-inf则增加90%。健康受试者与HAE患者之间的Sebetralstat药代动力学无临床相关差异。吸收：单次口服600 mg Sebetralstat后，血药浓度达峰的中位时间约为 1 h。分布：Sebetralstat 的表观分布容积（Vz/F）估计值为70.1 L（95% CI：64.8，75.4）。其体外血浆蛋白结合率为77%。消除：单次口服600 mg Sebetralstat 后，其平均（SD）消除半衰期为 5.3（2.3）至 8.9（5.1）h；典型表观清除率（CL/F）估计值为 30.7 L/h（95% CI：29.1，32.2）。代谢：Sebetralstat主要由CYP3A4代谢，其次由CYP2C8代谢。排泄：健康男性受试者单次口服600 mg放射性标记Sebetralstat后，约63%的剂量经粪便排出（12.5%为原型药物），32%经尿液排出（8.7%为原型药物）。特殊人群用药：①轻度肾功能不全：Sebetralstat的药代动力学未观察到具有临床意义的差异;②中度至重度肾功能不全：Sebetralstat药代动力学的影响尚不明确。③轻度肝功能不全：与肝功能正常受试者相比，Cmax升高7%，AUC升高16%。④中度肝功能不全：与肝功能正常受试者相比，Cmax升高63%，AUC升高100%。⑤重度肝功能不全：对Sebetralstat 药代动力学的影响尚不明确。药物相互作用：[临床研究与模型分析结果]①强效CYP3A4抑制剂：联合使用伊曲康唑（强效CYP3A4抑制剂, 200 mg每日一次）给药6天后，Sebetralstat的Cmax增加2.4倍，AUC0-inf增加5.2倍。②中效CYP3A4抑制剂：联合使用维拉帕米（中效CYP3A4抑制剂，240 mg每日一次）给药6天后，Sebetralstat的Cmax增加1.8倍，AUC0-inf增加2倍。③强效CYP3A4诱导剂：联合使用苯妥英（强效CYP3A4诱导剂，100 mg每日三次）给药15天后，Sebetralstat的Cmax降低66%，AUC0-inf降低83%。④中效CYP3A4诱导剂：联合使用依非韦伦（中效CYP3A4诱导剂，600 mg每日一次）给药14天后，Sebetralstat的Cmax降低63%，AUC0-inf降低79%。⑤抑酸剂：与pH 0.5相比，在pH 6时Sebetralstat的Cmax预计最多降低56%，AUC0-inf预计最多降低30%。[其他药物]当与奎尼丁（P-gp抑制剂）、艾曲泊帕（BCRP抑制剂）、西咪替丁（评估为弱CYP3A4抑制剂）或莫达非尼伴随给药时，未观察到Sebetralstat药代动力学的临床显著差异。[体外研究]CYP450酶系统：①底物特性：Sebetralstat是CYP3A4和CYP2C8的底物，而非CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP2E1的底物。②抑制作用：Sebetralstat可抑制CYP2C9和CYP3A4，但对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19及CYP2D6无抑制作用。     转运体系统：①底物特性：Sebetralstat是P-gp和BCRP的底物，而非OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2或MATE1的底物。②抑制作用：Sebetralstat可抑制BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K及BSEP，但对P-gp和OAT1无抑制作用。【非临床毒理学】无致癌性、致突变性、生殖毒性。【临床研究】在一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心交叉临床试验（KONFIDENT [NCT05259917]）中评估Ekterly治疗成人和12岁及以上儿童遗传性血管性水肿（HAE）急性发作的疗效。研究纳入110名患者，采用三向完全交叉设计，比较Ekterly 600 mg、Ekterly 300 mg与安慰剂的效果。研究的主要终点为“症状开始缓解时间”，定义为首次给药后12 h内，患者通过七级量表《患者整体印象变化量表（PGI-C）》（评分范围从“明显加重”到“明显改善”）连续两次评估至少达到“稍有好转”。如图1所示，与安慰剂相比，Ekterly 600 mg在症状缓解起始时间上显著更快。93例接受Ekterly 600 mg治疗的患者中共有71例（76%），而84例接受安慰剂治疗的患者中共有41例（49%）达到主要终点。首次给药后12 h内，Ekterly 600 mg组患者症状缓解起始时间的中位数为2 h（95% CI：1.5-2.8）。首个关键次要终点为“症状严重程度首次减轻时间”，定义为首次给药后12 h内，患者通过五级量表《患者整体严重程度评分（PGI-S）》（评分范围从“无症状”至“严重”）连续两次评估出现严重程度降低。如图2所示，与安慰剂相比，Ekterly 600 mg严重程度首次出现减轻的时间显著缩短。93例接受Ekterly 600 mg治疗的患者中共有49例（53%），而84例接受安慰剂治疗的患者中共有26例（31%）在12 h内达到严重程度减轻。Ekterly 600 mg组患者达到该终点的中位时间为9.1 h（95% CI：3.8-未达到）。第二个关键次要终点为“发作完全消退时间”，定义为首次给药后24 h内患者整体严重程度评分（PGI-S）达到“无症状”。如图3所示，与安慰剂相比，Ekterly 600 mg在“发作消退时间”上显著更快。93例接受Ekterly 600 mg治疗的患者中共有46例（49%），而84例接受安慰剂治疗的患者中共有23例（27%）在24 h内实现发作消退。【用药指南】编辑：周纯情排版：周纯情补充和审核：陈昌买推送：ChenFJMU（欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）