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▲多重福利来袭，点击即可预约 2022年8月，60多年来全球首个采用新机制的抗抑郁口服药Auvelity （氢溴酸右美沙芬和盐酸安非他酮复方缓释片）在美国获批上市，打破了抗抑郁老药市场格局。 2023年8月，首个也是唯一一个用于成人产后抑郁症（PPD）口服治疗药物Zurzuvae（Zuranolone）在美国获批上市，拓宽了抑郁症治疗患者人群。 2025年1月，强生宣布以总交易额约为146亿美元收购Intra-Cellular Therapies，该公司核心产品为5-羟色胺2A（5-HT2A）受体拮抗剂和多巴胺受体D2调节剂Caplyta（卢美哌隆，Lumateperone），Caplyta已获FDA批准用于治疗成人精神分裂症，以及与双相I型或II型障碍相关的抑郁发作。 2025年8月，艾伯维以高达12亿美元的价格收购Gilgamesh Pharmaceuticals旗下的抗抑郁药物bretisilocin，该药物目前处于临床2期。 这些新机制药物获批和重磅交易显示了制药行业对抑郁症治疗领域的重视和投入，也反映了市场对新型、更有效抑郁症药物的迫切需求。   01   抑郁症流行病学 抑郁症是一种常见的精神障碍，主要表现为情绪低落、兴趣减退、思维迟缓和身体不适等症状。它不仅影响患者的生活质量，还可能对工作、学习和社交功能产生负面影响。 根据2021年全球疾病负担研究，全球抑郁症发病数为3.5744亿例，患病数为3.3241亿例，伤残调整生命年（DALYs）为5633万。抑郁症在全球范围内都是一个重大的公共卫生挑战，其发病率、患病率和DALYs的年龄标准化率虽有下降趋势，但绝对病例数和年龄标准化率仍在增加[1]。 重度抑郁症是美国最常见的精神障碍之一。对于某些人来说，重度抑郁症会导致严重的损伤，干扰或限制一个人进行主要生活活动的能力。 2021年，美国估计有2100万成人至少经历过一次重度抑郁发作，占所有美国成人的8.3%。其中，女性的发病率为10.3%，高于男性的6.2%，18-25岁年龄段的发病率为18.6%，是所有年龄段中最高的，在有多种（两个或以上）种族身份的人群中，重度抑郁发作的发病率最高，为13.9%（图1）[2]。 图1. 2021年美国18岁或以上成年人过去一年重度抑郁发作的患病率 据估计，美国有500万12至17岁的青少年至少有一次重度抑郁发作。这一数字占美国12至17岁人口的20.1%。 与男性（11.5%）相比，青春期女性（29.2%）的重度抑郁发作患病率更高。重度抑郁发作的患病率在两个或两个以上种族的青少年中最高（27.2%）。 图2. 2021 年美国青少年重度抑郁发作的过去一年患病率 根据中国精神卫生调查（CMHS）的数据，中国抑郁症的终生患病率为6.8%，12个月患病率为3.6%。这意味着超过9500万中国人一生中曾患过抑郁症。女性抑郁症的终生患病率为8.0%，显著高于男性的5.7%[3]。   02   抑郁症发病机制 到目前为止，抑郁症的发病机制吸引了世界各地越来越多的研究人员进行探索，但确切的发病机制仍不清楚。受体假说已被用于从多个角度阐明抑郁症的发病机制[1]。 除了众所周知的受体，如NMDA受体、AMPA受体、糖皮质激素受体、5-HT受体、GABA受体和DA受体外，“非经典”受体，如代谢型谷氨酸受体、阿片受体和胰岛素受体，对抑郁症的发病机制也很重要（图1）。 此外，大量研究表明，抑郁症的发生和发展与遗传基础密切相关，遗传基础占抑郁症风险的近 40-50%，导致抑郁症成为一种高度遗传的疾病，并受到更广泛的关注。 由于抑郁症（MDD）的发病机制复杂，准确的诊断方法和药物治疗策略相对有限。为了解释抑郁症的发病机制，提出了几种假说，包括：（i）下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能障碍假说，（ii）单胺假说，（iii）炎症假说，（iv）遗传和表观遗传异常假说，（v）大脑结构和功能重塑假说，以及（vi）社会心理假说（图3）[4]。 图3. 抑郁症发病机制 HPA轴功能障碍假说认为，抑郁症的发生与HPA轴的过度激活和负反馈机制受损密切相关。这种功能障碍导致GC水平异常升高，进而影响神经递质和神经营养因子的活性，最终导致抑郁症的发生。 单胺假说是解释抑郁症发病机制的经典理论之一,单胺假说认为，抑郁症的发生与大脑中单胺类神经递质的缺乏有关，主要包括5-羟色胺（5-HT，血清素）去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等神经递质。 许多抗抑郁药物的作用机制都是通过增加大脑中单胺类神经递质的水平来发挥作用。例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）通过抑制5-HT的再摄取，增加突触间隙中5-HT的浓度，从而改善抑郁症状。三环类抗抑郁药（TCAs）则同时抑制5-HT和NE的再摄取。这些药物的疗效支持了单胺假说。 然而，没有任何一种假说能够单独充分解释抑郁症（MDD）的病理基础，而这些假说所提出的许多机制相互之间存在交互作用。近年来，在识别抑郁症的新药物疗法、诊断标准以及非药物预防措施方面取得了巨大进展，并启动了相关的临床试验。具体而言，越来越多的证据表明，星形胶质细胞功能障碍在抑郁症中起着重要作用。在实验动物中，通过药物消融内侧前额叶皮质（mPFC）中的星形胶质细胞会导致抑郁样症状，而且对抑郁症患者的尸检研究显示，其前额叶皮质（PFC）、海马和杏仁核中胶质细胞的密度降低。   03   获批的抑郁症药物 全球已有多款药物上市，不过目前世界各地抗抑郁症治疗相关指南中推荐的药物治疗方案一致性差，美国常用的12种抗抑郁药包括了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）以及非典型抗抑郁药。 这些药物分别是：舍曲林（左洛复）、艾司西酞普兰（来士普）、曲唑酮、氟西汀（百忧解）、安非他酮（安非他酮）、度洛西汀（欣百达）、喹硫平（思瑞康）、西酞普兰（喜普妙）、文拉法辛（怡诺思）、阿立哌唑（安律凡）、帕罗西汀（帕罗西汀）和米氮平（瑞美隆）。这些药物常被用于治疗重度抑郁症及相关疾病，因为它们疗效显著且副作用各有不同，使临床医生能够根据患者个体需求调整治疗方案[5]。 全球常用的抗抑郁症药物有灵北的艾司西酞普兰、辉瑞的舍曲林、艾伯维的氟伏沙明、GSK的帕罗西汀、礼来的度洛西汀和惠氏的文拉法辛等。 近几年，也有一些新颖机制的抗抑郁药物获批上市。 2019年3月，艾司氯胺酮鼻喷雾剂首次获得美国FDA批准，用于治疗难治性抑郁症（TRD），需与口服抗抑郁药联合使用。 艾司氯胺酮（Esketamine）是氯胺酮的右旋异构体，具有更高的效价，通过阻断NMDA受体，增加谷氨酸的释放，激活AMPA受体，促进神经营养因子（如BDNF）的产生，从而增强突触可塑性和神经再生（图4）[6]。 图4. 艾司氯胺酮作用机制 艾司氯胺酮的SUSTAIN-3试验结果显示：在诱导治疗期间，蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）总分有所下降，且这种下降在优化/维持治疗期间得以维持（各阶段基线至阶段终点的平均[标准差]变化：诱导期：-12.8[9.73]；优化/维持期：+0.2[9.93]）。在诱导治疗终点时，有35.6%的参与者达到缓解；在第112周和优化/维持治疗终点时，分别有48.5%和49.6%的参与者达到缓解（图5）[7]。 图5. 艾司氯胺酮的SUSTAIN-3试验结果 2023年4月20日，中国国家药品监督管理局正式批准了强生公司生产的盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂（商品名：速开朗）在中国上市。这是中国首个获批的具有全新作用机制和给药方式的抗抑郁药物，主要用于与口服抗抑郁药联合使用，能够快速缓解伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者的抑郁症状。 2025年1月21日，强生宣布FDA批准了SPRAVATO®（Esketamine）CIII 鼻喷雾剂的补充新药申请（sNDA），使这种创新疗法成为第一个也是唯一一个针对对至少两种口服抗抑郁药反应不足的重度抑郁症（MDD）成年人的单一疗法。 2022年8月，美国生物医药公司Axsome Therapeutics的抗抑郁口服药Auvelity获得美国FDA批准，用于治疗成年人抑郁症（MDD），成为60多年来全球首个采用新机制的抗抑郁口服药，在拥挤的抗抑郁老药市场中开辟了一个新市场。 Auvelity是一种固定剂量的复方缓释片，主要成分包括氢溴酸右美沙芬（45mg）和盐酸安非他酮（105mg），右美沙芬作为NMDA受体拮抗剂和σ-1受体激动剂，调节谷氨酸能神经传递，具有抗惊厥和神经保护作用，还能阻断血清素和多巴胺的再摄取；安非他酮抑制CYP2D6酶，延长右美沙芬的半衰期，从而增强其效果（图6）。 图6. Auvelity作用机制 临床试验数据显示，Auvelity治疗成人MDD患者起效迅速，治疗1周即可显著改善抑郁症状。治疗2周后，临床治愈率较安慰剂有显著提高，且持续至治疗结束。安全性结果显示Auvelity耐受性良好（图7）。 图7. Auvelity的疗效 2023年8月4日，渤健和Sage Therapeutics公司共同开发的神经活性类固醇γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体阳性别构调节剂Zurzuvae（Zuranolone）获FDA批准，成为首个也是唯一一个用于成人产后抑郁症（PPD）口服治疗药物。2025年7月24日，欧洲药品管理局（EMA）的人用药品委员会（CHMP）也推荐授予Zurzuvae上市许可。 Zurzuvae的一项临床试验（NCT04442503）研究发现，每天服用 Zurzuvae 50 mg，持续2周的女性在第15天的抑郁症状显着减轻。   与安慰剂评分相比，Zurzuvae 50mg的17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）降低了-15.6（HAMD-17），安慰剂评分降低了-11.6，差异为-4.0，抑郁症状从第 3天开始改善，一直持续到第42天（图8）[8]。 图8. Zurzuvae的疗效   04   在研的新机制抗抑郁药物 除此之外，还有很多在研的新机制抗抑郁药物，如Osavampator、Seltorexant、GH-001、NBI-1070770和JJH201501等（图9）。 图9. 部分获批和在研的抗抑郁症药物 代表性药物 1.Osavampator Osavampator（NBI-1065845或者TAK-653）最初是由武田制药研发的一种AMPA受体正变构调节剂（PAM）。2020年，Neurocrine Biosciences获得了osavampator及其他六个神经精神疾病项目的独家授权，支付了1.2亿美元的首付款。根据最初的协议，武田制药有资格获得高达4.95亿美元的开发里程碑付款、高达14亿美元的商业里程碑付款，以及最高达到两位数比例的净销售额分成。2025年1月27日，武田重新谈判了这笔交易，重新获得osavampator在日本的独家权益（图10）[9]。 图10. Osavampator的结构 临床前研究显示：Osavampator在大鼠强迫游泳行为模型（RSBM）中，经过6天的给药后，产生了显著的抗抑郁样效应。然而，与氯胺酮不同的是，TAK-653并未在大鼠中诱导出过度运动行为，而这种行为是与人类精神分裂样副作用相关的行为指标。因此，TAK-653可能是一种具有改善安全性潜力的药物，可用于治疗包括难治性抑郁症（TRD）在内的重度抑郁症（图11）[10]。 图11. Osavampator临床前研究结果 2024年4月，Neurocrine公布了osavampator在成年MDD受试者中的2期SAVITRI™研究的积极顶线数据：接受osavampator治疗的患者在第28天（主要终点）和第56天（次要终点）的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评分量表（MADRS）总分上均显示出统计学上显著的改善（图12）。 图12. Osavampator的临床结果 今年1月28日，Neurocrine宣布启动一项3期注册研究，以评估 osavampator的疗效、安全性和耐受性，用于重度抑郁症（MDD）抗抑郁药的辅助治疗[11]。 2.Seltorexant Seltorexant 是强生公司旗下杨森制药开发的一种选择性食欲素-2受体（OX2R）拮抗剂，旨在治疗伴有失眠症状的重度抑郁症（MDD）和阿尔茨海默病等神经科学领域疾病。目前强生已终止seltorexant治疗阿尔茨海默病的临床研究，但是seltorexant在治疗伴有失眠症状的重度抑郁症显示积极效果，仍在进行中。 2024年，Mesens等人在《Molecular Psychiatry》杂志上报道了Seltorexant的一项临床1b期试验（NCT03374475）结果：共有128名参与者入组，包括86名富集样本（安慰剂导入期无反应者）（图13）[12]。 在第5周时，汉密尔顿抑郁量表17项（HDRS17）评分从基线的平均变化（标准差）在各组之间存在显著差异：Seltorexant 20mg组为-7.0（5.04），Seltorexant 40mg组为-5.5（4.34），安慰剂组为-4.4（3.67）（p=0.0456），这一差异归因于20mg组与安慰剂组之间的差异（p=0.0049）。 在基线失眠症状较严重的患者中，Seltorexant 20mg在第5周时对抑郁严重程度的改善更为显著（名义p=0.0059）。当通过去除睡眠项目来调整HDRS评分时，20mg组的治疗益处仍然显著（名义p=0.0289）。与安慰剂组相比，20mg组的HDRS17评分变化在数值上大于40mg组，这与之前的研究数据一致，在之前的研究中，Seltorexant是作为传统抗抑郁药物的辅助药物给药的。 在次要分析中，20mg组的皮质醇觉醒反应有所下降，而40mg组或安慰剂组则没有这种变化；尽管40mg组的总睡眠时间增加更多，但该组也显示出快速眼动睡眠潜伏期缩短和N1期睡眠增加，而在20mg组中则没有这种现象。这些生物标志物数据提出了可能解释Seltorexant表观曲线剂量反应关系的机制假设。 图13. Seltorexant的临床1b期试验结果 2024年5月，强生宣布seltorexant在一项针对伴有失眠症状的重度抑郁症患者的III期临床试验（MDD3001）中达到了所有主要和次要终点。该研究显示，seltorexant在改善抑郁症状和减少睡眠障碍方面具有统计学意义和临床意义（图14）[13]。 图14. Seltorexant的临床3期试验结果 3.GH001 GH001是由GH Research PLC开发的一种用于治疗难治性抑郁症（TRD）的药物。其主要成分是美布福汀（mefenamic acid，5-MeO-DMT），通过专有的吸入方式给药。GH001的开发旨在通过激活5-羟色胺2A受体（5-HT2A）来产生抗抑郁效果（图15）。 图15. GH001临床试验进展 2025年2月，GH Research宣布GH001的一项用于难治性抑郁症（TRD）患者的随机、双盲、安慰剂对照2b期临床试验（GH001-TRD-201）达到了主要终点：GH001在第8天使蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）总分从基线显著降低15.2分，而安慰剂组增加了0.3分（差异为-15.5分，p<0.0001）。 试验中的所有次要终点均达到，结果与主要终点一致。与安慰剂相比，GH001治疗在第8天使临床医生总体印象严重程度量表（CGI-S）和汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）的评分以及生活质量问卷（Q-LES-Q-SF）的评分均显著改善，具有临床意义和统计学意义[14]。 2025年7月，GH Research宣布向FDA提交了对之前宣布的 GH001 研究性新药申请（IND）临床搁置的完整答复。他们现在已经收到了 FDA 的回复，只剩下一个保留问题。FDA要求他们提供与之前公布的大鼠呼吸道组织学结果相关的额外数据或进一步的理由。他们坚信，基于科学证据，呼吸道组织学结果是大鼠特异性的。没有与狗毒理学相关的其他请求。没有与设备相关的问题。与 FDA 就 IND 完全缓解的接触正在进行中。他们正在积极努力解决剩余的问题。 GH Research计划在2026年启动GH001的全球关键性计划，目前正在进行准备工作，包括成立指导委员会以及选择临床研究组织和研究地点。 4.Bretisilocin Bretisilocin是由生物技术公司Gilgamesh Pharmaceuticals研发的一款5-HT2A受体激动剂和5-HT释放剂，通过作用于5-HT2A受体来发挥疗效，2025年8月，艾伯维公司以12亿美元收购了该药物（图16）。 图16. Gilgamesh Pharmaceuticals的研发管线 与传统迷幻药物（如LSD和psilocybin）相比，Bretisilocin具有更短的半衰期，仅需约两小时即可完成治疗，且不引发幻觉。 2025年5月27日，Gilgamesh宣布了Bretisilocin的一项针对重度抑郁症患者 2a 期结果：接受两次药物治疗的患者中，94%在一个月后症状得到了显著缓解。在另一项2a期研究中，与低剂量对照组相比，蒙哥马利-奥斯伯格抑郁量表（MADRS）总分改善具有统计学显著性。第14天时，单剂量（10mg）治疗组MADRS总分较基线改变-21.6分，而低剂量（1mg）对照组改变-12.1分（p=0.003）（图17）。 图17. Bretisilocin的临床试验结果 5.JJH201501 JJH201501是由吉贝尔利用其氘代药物研发技术平台研发的伏硫西汀衍生物，是一种新型的多受体作用机制的抗抑郁药，通过将伏硫西汀中甲基氢替换成氘来增强药物的稳定性，减缓代谢速度，从而达到增加药效、减少药物不良反应的目的（图18）。 图18. JJH201501的研发进展 JJH201501目前已完成了I期、IIa期和IIb期临床研究。2024年5月11日，由吉贝尔药业主办的“JJH201501片Ⅲ期临床研究全国研究者启动会”在北京成功举办。 目前，抗抑郁新药JJH201501正在有序开展Ⅲ期临床试验，按目前的计划，预计2025年完成Ⅲ期临床研究并提交上市申请。 6.LY03021 绿叶制药集团是一家致力于创新药物的研发、生产和销售的国际化制药公司。绿叶制药在抗抑郁症药物研发方面取得了显著进展，其核心产品若欣林®（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）是中国首个自主研发并拥有自主知识产权的抗抑郁1类创新药，于2022年12月获批上市（图19）。 若欣林通过其独特的三重再摄取抑制作用（SNDRI），全面改善抑郁症状，尤其对快感缺失、阻滞和认知障碍等改善突出，克服了现有药物的缺陷，且不引起失眠和嗜睡，不影响性功能、体重和脂代谢。 2025年8月18日，绿叶制药集团宣布若欣林用于治疗广泛性焦虑障碍的Ⅲ期临床试验已完成患者入组，预计2025年底提交上市申请。该试验为多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，以评估若欣林治疗广泛性焦虑障碍的安全。 LY03021是绿叶制药自主研发的1类创新药，通过靶向NET、DAT和GABAAR三个靶点发挥作用。该产品通过作用于突触内GABAA受体亚型α1β2γ2和突触外GABAA受体亚型α4β3δ，增强GABA对GABAA受体激活，调节脑内谷氨酸-GABA能平衡，抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度激活，快速发挥抗抑郁作用。 非临床研究显示，LY03021给药后24小时即显著改善模型动物的抑郁症状，且连续用药至21天疗效稳定，具有快速起效和疗效持久的优势。 2025年8月3日，LY03021在中国开展的I期临床研究已完成首例受试者入组。 图19. 绿叶制药CNS管线   小结   抑郁症是一种常见的心理健康障碍，对患者的身心健康和社会功能等多方面造成严重危害，传统抗抑郁症药物在治疗抑郁症方面具有重要作用，但存在起效缓慢、副作用多、治疗反应差异大等缺点。这些缺点可能影响患者的治疗依从性和康复进程，因此仍需新颖机制的抗抑郁症药物。 随着抑郁症发病机制研究的深入，越来越多新颖机制的抗抑郁药物被开发，有望给患者更多的选择。  主要参考文献  1.Jian Rong et.al, Global, regional and national burden of depressive disorders and attributable risk factors, from 1990 to 2021: results from the 2021 Global Burden of Disease study, The British Journal of Psychiatry, First View, pp. 1 – 10 2.https://www.nimh.nih.gov/health/statistics/major-depression 3.Prof Yueqin Huang, Prof Yu Wang, Prof Hong Wang, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry. Feb 2019. 4.Lulu Cui et.al, Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment, Signal Transduction and Targeted Therapy (2024) 9:30 5.MedicineNet：What Are the Top 5 Antidepressants? 6.Piotr Kawczak, Igor Feszak et.al, Ketamine, Esketamine, and Arketamine: Their Mechanisms of Action and Applications in the Treatment of Depression and Alleviation of Depressive Symptoms 7.Naim Zaki, MD et.al, Safety and efficacy with esketamine in treatment resistant depression: long-term extension study, International Journal of Neuropsychopharmacology, 2025, pyaf027 8.https://www.drugs.com/zurzuvae.html 9.Atsushi Suzuki et.al, Strictly regulated agonistdependent activation of AMPAR is the key characteristic of TAK653 for robust synaptic responses and cognitive improvement, Scientific Reports (2021) 11:14532 10.Hiroe Hara et.al, TAK-653, an AMPA receptor potentiator with minimal agonistic activity, produces an antidepressant-like effect with a favorable safety profile in rats, Pharmacology Biochemistry and Behavior Volume 211, December 2021, 173289 11.Neurocrine Biosciences Announces Initiation of Phase 3 Registrational Program for Osavampator as an Adjunctive Therapy for the Treatment of Major Depressive Disorder in Adults 12.Sofie Mesens et.al, Treatment effect and safety of seltorexant as monotherapy for patients with major depressive disorder: a randomized, placebo-controlled clinical trial, Molecular Psychiatry (2025) 30:2427–2435 13.Seltorexant, adjunctive to antidepressants, in adults with MDD with insomnia symptoms: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled study 14.GH Research Announces Primary Endpoint Met in Phase 2b Trial with GH001 in TRD Demonstrating -15.5 Point Placebo-adjusted MADRS Reduction 15.Gilgamesh Pharmaceuticals Announces Positive Topline Phase 2a Results for GM-2505 in Major Depressive Disorder (MDD) 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

EHS PHARMA GOOD PRACTICES 2024年制药企业EHS管理优秀案例 通知丨2024年“制药企业EHS管理优秀案例”征集评选活动启动 2024年制药企业EHS管理优秀案例申报｜5月20日截止 附: 常见问题说明 2024年制药企业EHS管理优秀案例获奖名单 1、赛诺菲(北京)制药∣基于微软FORMS和POWER BI的事故隐患数据分析与可视化展示 2、浙江花园生物医药股份∣VOCs减量化设计理念在花园营养的实践 3、西安杨森制药∣双灯塔案例分享 4、江苏万邦生化医药∣化学品管控实践 5、北京民海生物∣健康企业建设优秀案例分享 6、西安杨森制药∣AI 技术助力安全管理提升 7、华润双鹤药业∣开展EHS标准化体系建设 为基层企业EHS管理提质增效——浅论华润双鹤的“多体系融合”工作成效 8、西安杨森制药∣RIFD 人员管理数字化平台 9、浙江九洲药业∣环保治理新技术应用 10、西安杨森制药∣数字化创新实现能源卓越 11、四川科伦药业∣承包商安全管理经验分享 12、西安杨森制药∣领导层现场巡检和积极安全隐患汇报驱动实验室安全提升——通过量变积累降低安全风险，实现质的提升 13、眼力健(杭州)制药∣创新叉车安全防护, 保障企业生产安全——小优化彰显大用途 14、保诺桑迪亚集团∣药研企业高危过夜反应线上管理实践 15、山东京卫制药∣安全文化建设 16、上海赛比曼生物∣生物制药企业空调系统噪声环境控制方案与实践 17、保诺桑迪亚集团∣药研企业危化品 EHS 信息线上查询系统实践 18、上海臻格生物∣浅谈“主动型”安全文化推进的四个举措 19、上药集团信谊万象药业∣安全生产信息化管理系统 助力企业安全管理 20、上药集团南通常佑药业∣高盐高 COD 废水脱盐过程中溶剂的分离 21、海南先声药业∣抗生素废水处理工艺优化 22、山东齐都药业∣“一体两翼三支撑”安全管理保障体系建设实践 23、湖南华纳大药厂手性药物∣实行细化培训，提升企业安全战斗力 24、上药集团上海第一生化药业∣信息化提升 EHS 现场高效管理 25、齐鲁制药山东安弘制药∣EHS 绩效评价体系实践 26、齐鲁制药山东安弘制药∣废气治理提升案例 27、上药集团青岛国风药业∣班组特色安全文化建设 28、扬子江药业集团∣工厂 SHE 现场管理运作模式 四川新迪生物制药有限公司 四川科伦药业股份有限公司（简称“科伦药业”），1996年成立于四川，是一家拥有70余家子（分）公司的现代化药业集团，现已形成由科伦药业、川宁生物、科伦博泰构成的“品”字型架构运营平台，总市值已超千亿。2017年，科伦位居中国制造业500强第155位。2022年，科伦位列中国医药制造业前三甲。 四川新迪生物制药有限公司、四川科伦药业股份有限公司邛崃分公司为四川科伦药业股份有限公司的全资子公司，经过数年的发展已拥有包括草酸艾司西酞普兰、盐酸伐昔洛韦、拉呋替丁、葡萄糖酸依诺沙星、甲磺酸帕珠沙星、乳酸环丙沙星、单磷酸阿糖腺苷、依地酸钙钠、马来酸阿法替尼、帕布昔利布、钙布醇、A049艾塞那肽、丙氨酰谷氨酰胺、舒更葡糖钠、丁基羟基苯甲醚等十五种产品生产能力以及CDMO项目承接能力。 化学合成原料药位于药品研发、生产的前端，是保障各类型药品生产、满足临床用药需求、市场需求的基础，存在各类化学反应、固液分离、干燥等工序，涉及到使用各类化学品，特别是使用到易燃易爆的各类溶剂、试剂等化学品、易制毒易制爆、剧毒化学品等，有的还会涉及重点监管危险化学品、重点监管危险化工工艺，生产现场复杂粗放、风险点多，风险管控难度大。因此，化学合成原料药是安全主管部门监管的重点行业。 当前，合成原料药行业生产管理较其他行业相对粗放，尚处于机械化、密闭化、管道化、自动化的阶段。行业区域差异大，发展不均衡。行业内原料药生产的不同环节发展也不平衡，原料生产过程中的合成反应环节、离心环节、干燥环节、分装环节都已逐步实现了密闭化、自动化，在此基础上逐步向数字化、智能化转型。但是在局部的投料环节上存在暴露操作、敞口作业的现状。新迪生物制药充分调研行业现状，致力于不断提升公司自动化水平、密闭化水平，夯实本质安全基础，引入各类固体投料器、液体加料枪等技术装置，实现投料环节的密闭化作业。 一、使用新型固体物料装置的密闭化实践 固体物料的投料方式，传统的是开启反应釜开人孔盖，存在暴露操作的情况。我公司开发使用了一种实用新型的固体加料装置，解决了开盖加料的问题。 为了使本实用新型的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本实用新型进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本实用新型，并不用于限定本实用新型。 参阅图2，本实用新型提供了一种固体投料器，所述投料器1包括：PE袋13、锥形漏斗11和蝶阀12，投料器1主体为锥形漏斗11和设置在锥形漏斗11下方的蝶阀12，所述锥形漏斗11上方设置有PE袋13。 图1 图2 首先将固体投料器1的蝶阀12关闭，然后将固体投料器1与反应釜管口连接以固定好投料器1，接着将装有固体物料的PE袋13通过固体投料器1上部卡盘连接好后，将固体物料先投入固体投料器1锥形筒体6中。最后打开蝶阀12将固体物料投入反应釜中，投料完毕关闭蝶阀12。 参阅图1，本实用新型提供了一种反应釜，包括上述的一种固体投料器，还包括筒体6和上盖4，所述筒体6的外表面设置有外部基座7，所述外部基座7与筒体6外表面设置有隔热层 61，所述筒体6的上端一侧设置有支架5，所述筒体6和上盖4闭合形成密封的反应釜，反应釜内设置有搅拌器9，所述搅拌器9上端穿过所述上盖4设置有电机8和用于固定电机8的固定组件91，所述上盖4的两侧分别设置有进料口3和出气口2，所述上盖4的底部设置有出料口，所述出气口2和所述出料口均设置有密闭器件21，投料器1通过与所述进料口3通过法兰连接。 在使用时通过将投料器1法兰连接的反应釜上，实现密闭放料，固体原料放入锥形漏斗11中，再通过PE袋13将进口封闭，打开蝶阀12，固体原料进入到反应釜中，启动电机8，搅拌器9开始搅拌，搅拌时由于密闭器件21将进料口3与出气口2密闭，因此反应时的气体均不会外泄，外部基座7与反应釜中间的保温层能有效保持反应时反应釜中的温度，从而增加反应效率。 进一步地，所述搅拌器9包括搅拌轴92和U型搅拌桨93，所述搅拌轴92穿过所述上盖4设置在反应釜中间，所述搅拌桨93与搅拌轴92的底部连接。通过设置U型靠近底部的搅拌桨93对原料进行搅拌，由于原料为固体原料，因此由于重力作用均会下降至反应釜底部，通过U型设置的搅拌桨93，可有效对固体原料进行均匀搅拌。 进一步地，所述PE袋13与固体加料器通过卡盘直接连接。先将蝶阀12关闭，再将固体原料通过锥形漏斗11进行投料，完成投料后通过卡盘将PE袋13与锥形漏斗11连接固定，实现密闭放料。 进一步地，所述上盖4与筒体6的闭合方式为翻盖闭合，所述上盖4与筒体6闭合处通过螺栓固定件41固定。将上盖4与通过螺栓固定件41固定可有效提升装置的密闭性，通过扭动螺栓调节反应釜的上盖4和筒体6之间的密闭强度，防止由于反应时由于高温密闭二使其中的有毒气体跑掉的问题。 二、液体投料密闭装置的实践 液体物料的运输方式、包装形式是多样化的，大宗罐车运输、小宗桶装物料的投加方式也是有所不同的。大宗溶剂采用管道输送，在线计量，可以实现溶剂投加的密闭化作业。桶装溶剂的投加，传统的方式，开启桶盖后，使用真空或隔膜泵将物料投加进反应釜，桶内空气和溶剂混合，存在极大的安全隐患。 我公司结合桶装方式的实际情况，开发实践了两种液体投料加料方案。 （一）25L桶装液体物料密闭投加实践 公司设备管理部门为生产车间制作一种带4螺纹接头，接头上安装单阀，卡套接头，8活性碳。配件安装于接头的中心部分，此部分于外部螺纹分离。在拧近螺纹的过程中，中心部分不旋转以使拧过程方便快捷。中心部分是软塑料可以实现密封不单独安装密封垫。其工作原始是使用蠕动泵通过接头在封闭状态下抽取塑料桶中液体。 使用方法： 1、本抽料器通过内螺纹连接在塑料桶上，实现密闭抽料。并且单向阀、卡套接头及活性碳瓶部分与螺纹部分是分离的。避免在拧紧抽料器过程中跟随旋转而使抽料管变形。并且中间部分是弹性塑料件，可与塑料桶挤压变形，形成密封。 2、本抽料器，进气通过顶部单项阀进入桶内，保证了桶内压力与外部一致。避免在抽料时形成负压情况，使得料桶被抽扁。 3、本抽料器顶部设计了活性炭吸附器。能够吸附料液上层挥发气体。减少在取下抽料器时，挥发性气体外溢。 4、抽料管可以通过抽料器上卡套穿过抽料器伸入桶中，伸入长度可以任意调节，确保能抽净桶中的液体。在卡套拧紧的情况下通过实验验证，卡套能够承在0.5公斤左右压力下保证密封。 5、抽料器上卡套结构是通过改进设计的。无需卡套环，使用更方便。 6、抽料器材质为PP和四氟，能够耐受强酸强碱腐蚀。 （二）200L桶装液体物料密闭投加实践 该实践方案是一种液体压料器，包括接头1、进气管2、出液管3、安全阀4、氨气减压阀门5、第一阀门6、第二阀门7、氮气保护管8、软性套管9。适配不同深度的铁桶，以便完全抽干净桶内原料。 使用方法： 将连接头螺接在原料桶上，通过开启第一阀门6和第二阀门7并关闭第三阀门，向进气管2内通入氨气，在气压作用下，原料桶内的原料即通过出液管3流向反应釜，设备使用完毕后，关闭第一阀门6与第二阀门7，并开启第三阀门，继续相进气管2内通入氨气，残留在出液管3内的原料即可全部流出。 最后需要说明的是：以上所述为我公司实用新型的优选实施案例。原料药行业的密闭化生产是一条永无止境的探索之路，需要设备、技术、EHS等各类技术人员的通力协作，方能找到适合行业特点、满足安全环保需求的最佳解决方案。 作者：朱玉辉（四川科伦药业股份有限公司邛崃分公司EHS部部长zhuyuhui@kelun.com）     刘利（四川科伦药业股份有限公司邛崃分公司EHS安全经理214269841@qq.com） EHS专委会为更好地服务制药企业，建有多个制药工业EHS管理技术交流群，欢迎制药企业EHS管理人员实名加入！请用工作邮箱发邮件给ehs_pharma@163.com（备注：所在药企全称、部门、职务、姓名、微信号），或加微信 haixia_lee （备注：药企名称+姓名）。 <   往届优秀案例合辑链接 > 2021年制药企业EHS管理优秀案例(25个) 2020年制药企业EHS管理优秀案例(24个) 2019年制药企业EHS管理优秀案例(19个) END 编辑 | 海霞 精 彩 合 集 EHS指南EHS培训EHS年会年会演讲   医药工业数智化 双碳ESG 有限空间   环保 安全 应急健康/IH 危化品   EHS优秀案例2019202020212024 声明：原创文章，版权所有；未经允许，不得转载；转载授权及投稿邮箱 ehs_pharma@163.com；转载必须注明来源及作者，否则追究法律责任。 点分享 点收藏 点在看 点点赞