Desipramine Hydrochloride

2025年3月《Lancet》发表《每年两次德莫奇单抗治疗慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉的疗效和安全性（ANCHOR-1和ANCHOR-2）：3期、随机、双盲、平行组试验》 摘要 背景 慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)的症状常由2型炎症驱动。德莫奇单抗(Depemokimab)是首款超长效生物制剂，经工程化改造具有增强的白细胞介素-5结合亲和力、高效力和延长的半衰期，可实现每年两次给药并持续抑制2型炎症。ANCHOR-1和ANCHOR-2试验研究了德莫奇单抗在CRSwNP患者中的疗效和安全性。 方法 ANCHOR-1和ANCHOR-2是随机、双盲、安慰剂对照、平行组、重复3期试验，在16个国家（阿根廷、比利时、加拿大、中国、法国、德国、意大利、日本、荷兰、波兰、罗马尼亚、西班牙、瑞典、土耳其、英国和美国）的190个中心（医院、专科诊所和临床试验机构）同时进行。 年龄在同意时≥18岁、CRSwNP控制不佳、内镜双侧鼻息肉评分≥5分、既往接受过CRSwNP手术或既往接受过全身性皮质类固醇治疗或对其不耐受、且症状严重的患者， 按既往CRSwNP手术分层，并1:1随机分配接受德莫奇单抗（100 mg皮下注射）或安慰剂，每26周一次（联合标准治疗）。分配由计算机生成。试验申办方、中心工作人员和参与者均设盲。 共同主要终点为第52周时总内镜鼻息肉评分 total endoscopic nasal polyps score（0-8分）较基线的变化，以及第49-52周时平均鼻塞评分 nasal obstruction score（语言反应量表[0-3分]），在全分析集中评估。进行了整合分析。监测治疗期间和治疗后的不良事件。试验已完成，并在ClinicalTrials.gov注册（NCT05274750和NCT05281523）。 结果 2022年4月18日至2023年8月7日期间，ANCHOR-1和ANCHOR-2共随机分配540名受试者；528名参与者组成全分析集（德莫奇单抗组n=272；安慰剂组n=256）。 与安慰剂相比，德莫奇单抗在共同主要终点上较基线有统计学显著改善： 总鼻息肉评分（治疗差异：ANCHOR-1为-0.7，95% CI -1.1至-0.3；p<0.001； ANCHOR-2为-0.6，-1.0至-0.2；p=0.004；整合分析为-0.7，-0.9至-0.4）和 平均鼻塞语言反应量表评分（ANCHOR-1为-0.23，-0.46至0.00；p=0.047； ANCHOR-2为-0.25，-0.46至-0.03；p=0.025；整合分析为-0.24，-0.39至-0.08）。 ANCHOR-1中德莫奇单抗组和安慰剂组的不良事件相似（74% [n=106] vs 79% [n=101]），ANCHOR-2中也相似（76% [n=98] vs 80% [n=102]）。 解释 与安慰剂相比，德莫奇单抗显著改善了临床相关的共同主要终点，且耐受性良好，支持其作为每年两次的治疗选择，有可能减轻CRSwNP患者的治疗负担。 资助 GSK 引言 慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)中鼻腔或鼻窦黏膜的慢性炎症可导致组织损伤和异常组织修复，引起显著的复发性症状以及炎性鼻窦组织和鼻息肉的进一步生长[1,2]。CRSwNP患者有持续性症状，如鼻塞、流涕、面部疼痛或压迫感以及嗅觉丧失[1]。 目前CRSwNP的标准治疗通常包括维持性鼻内皮质类固醇[3]。短期全身性皮质类固醇联合或不联合抗生素用于管理症状加重，手术是一种去除鼻息肉和鼻窦炎性组织的选择[4-6]，使鼻部治疗能够到达鼻窦。虽然短期全身性皮质类固醇可暂时改善症状，但重复使用可能导致全身性不良事件[1]。同样，手术可改善症状，但在某些情况下可能对鼻息肉复发的控制作用很小[1]。 2型炎症是CRSwNP最常见的潜在原因，在高达85%的病例中可见[1,2]，尽管其他内型有时可能占主导地位，例如在亚洲[7]。2型炎症由T辅助2细胞和2型先天淋巴样细胞(ILC2)驱动，其产生2型细胞因子，如白细胞介素(IL)-5、IL-4和IL-13[8]。IL-5刺激嗜酸性粒细胞的产生、分化、募集、激活和存活[9,10]，并与IL-4和IL-13协同促进嗜酸性粒细胞运输[9]。IL-5信号传导还协调对参与鼻窦和鼻组织炎症的其他多种免疫和结构细胞的作用，包括上皮细胞、肥大细胞、浆细胞、嗜碱性粒细胞、平滑肌细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、T调节细胞和ILC2[10]。因此，IL-5的生物学靶向治疗不仅有可能将嗜酸性粒细胞恢复至健康水平，还可改善上皮结构并重新平衡免疫细胞谱[10]。此外，2型细胞因子的高浓度常存在于鼻窦和鼻息肉组织中[9,11]；对于IL-5，这与疾病严重程度增加和手术后复发风险升高相关[2]。 靶向2型细胞因子的生物制剂可能通过重新平衡免疫反应、影响鼻息肉形成和恢复上皮完整性来帮助减轻慢性2型炎症的影响[2]。生物制剂度普利尤单抗（抗IL-4Rα）、美泊利珠单抗（抗IL-5）和奥马珠单抗（抗IgE）已获批作为成人治疗严重未控制CRSwNP的附加疗法[12-14]，已在随机对照试验中显示出临床获益[15-18]。然而，虽然目前获批的生物制剂可改善患者结局，但需要每2-4周给药一次[15-17]。 德莫奇单抗是首款超长效生物制剂，经工程化改造具有增强的IL-5结合亲和力、高效力和延长的半衰期，可实现CRSwNP患者2型炎症的持续抑制和每年两次给药[19]。在一项1期试验中，单次100 mg皮下注射后，德莫奇单抗在哮喘参与者中快速降低IL-5活性，反映为24小时时血嗜酸性粒细胞计数降低，并持续26周[19]。1期试验中观察到的药效学反应[19]以及抗IL-5疗法在CRSwNP中已确立的疗效和安全性[17]为将德莫奇单抗直接过渡到确证性3期试验提供了强有力的依据。德莫奇单抗的疗效也在SWIFT-1和SWIFT-2试验（NCT04719832和NCT04718103）的重度哮喘参与者中得到证实[20]，与安慰剂相比年加重率显著降低。3期ANCHOR-1和ANCHOR-2试验的目的是评估100 mg皮下注射德莫奇单抗作为标准治疗附加疗法在CRSwNP患者中的疗效和安全性。 研究背景 本研究前的证据 慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者存在未被充分认识的疾病负担，鼻腔或鼻窦黏膜的慢性炎症导致显著的复发性症状和鼻息肉生长。这些持续性症状主要由2型炎症驱动，由细胞因子如白细胞介素（IL）-5介导。靶向IL-5可能有助于减轻CRSwNP慢性2型炎症的影响，减少对CRSwNP手术的需求并改善整体生活质量。美泊利珠单抗是一种已获批用于CRSwNP的抗IL-5疗法。德莫奇单抗（GSK3511294）是首款超长效抗IL-5生物制剂，经工程化改造具有增强的结合亲和力、高效力和延长的半衰期，可实现每年两次给药并持续抑制2型炎症。我们使用"trials"、"depemokimab"、"CRSwNP"和"nasal polyps"术语在PubMed上搜索从数据库建立至2024年10月29日发表的英文德莫奇单抗在CRSwNP或鼻息肉中的试验。未识别到任何出版物。我们随后搜索了德莫奇单抗在任何适应症中的试验（其他搜索参数相同，只是排除了搜索术语CRSwNP和鼻息肉），并识别到两篇出版物。其中一篇出版物讨论了在哮喘参与者中的1期数据，这些参与者接受单剂德莫奇单抗（2 mg、10 mg、30 mg、100 mg或300 mg；皮下注射给药），并随访长达40周。另一篇出版物描述了3期临床试验数据（即SWIFT试验），在以血嗜酸性粒细胞为特征的重度哮喘参与者中，皮下注射100 mg德莫奇单抗，间隔26周，共52周（即基线时一次，第26周一次）。在1期试验中，德莫奇单抗耐受性良好，并观察到具有线性和剂量比例的药代动力学特性。在3期SWIFT试验中，与安慰剂相比，德莫奇单抗降低了年化加重率，且任何不良事件的个体比例在试验之间相似。 本研究的附加价值 ANCHOR-1和ANCHOR-2是首个大型、多国、3期试验，展示了超长效抗IL-5生物制剂德莫奇单抗与安慰剂相比作为标准治疗附加疗法在CRSwNP个体中的疗效和安全性。在两项试验中，德莫奇单抗在共同主要终点（总内镜鼻息肉评分和平均鼻塞语言反应量表评分）上较基线较安慰剂有统计学显著改善。德莫奇单抗和安慰剂治疗组中有不良事件的患者比例相似。 所有现有证据的意义 迄今为止的证据表明，与安慰剂相比，德莫奇单抗可降低CRSwNP个体的总内镜鼻息肉评分和平均鼻塞语言反应量表评分，具有与3期SWIFT试验中观察到的相似的耐受性良好的安全性特征。这些发现支持德莫奇单抗作为CRSwNP个体的有益治疗选择。德莫奇单抗每年两次给药，提供减少的给药计划，这可能促进依从性并减轻治疗负担。 方法 研究设计 ANCHOR-1和ANCHOR-2是随机、双盲、安慰剂对照、平行组、重复3期试验，在16个国家（阿根廷、比利时、加拿大、中国、法国、德国、意大利、日本、荷兰、波兰、罗马尼亚、西班牙、瑞典、土耳其、英国和美国）的190个中心（医院、专科诊所和临床试验机构）同时进行。试验开始后对方案的显著变更和偏离见附录1（第4-5页）。试验按照源自国际指南的共识伦理原则进行，包括《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织理事会国际伦理指南、适用的国际协调会议和药物临床试验质量管理规范指南，以及任何适用的其他法律和法规。获得伦理批准的中心列表见附录1（第6-13页）。方案和统计分析计划见附录2和3。 参与者 参与者在获得书面知情同意后由试验中心的研究者招募。关键纳入标准为：同意时年龄≥18岁；CRSwNP控制不佳（研究者评估的内镜双侧鼻息肉评分≥5分，满分8分[每侧鼻腔≥2分]）；基于研究者临床评估的严重CRSwNP症状；以及至少符合以下一项：过去2年内任何时间接受过≥3天的全身性皮质类固醇既往治疗（或对全身性皮质类固醇的医学禁忌或不耐受，或两者兼有），或在筛选时有CRSwNP既往手术的病史（任何涉及从鼻腔切开和去除组织的手术，如息肉切除术或内镜鼻窦手术）。完整的纳入标准见附录1（第14-16页）。参与者在筛选时提供既往（即过去12个月内）合并用药的详细信息（附录1第16页）；任何变更在每次治疗访视时记录。除特别强调的疾病调节药物外，未根据既往或合并用药对分析进行调整（定义为可能通过降低血嗜酸性粒细胞或2型炎症来调节CRSwNP病程的药物，包括靶向2型炎症的生物制剂、连续全身性皮质类固醇，以及[针对尚未接受鼻内皮质类固醇的日本参与者]开始使用鼻内皮质类固醇）。 随机化和设盲 参与者由试验研究者入组，并按1:1比例随机分配到两个治疗组之一：德莫奇单抗（100 mg皮下注射）或安慰剂（均联合标准治疗给药；附录1第16页）。参与者只能参加一项试验（即ANCHOR-1或ANCHOR-2）。治疗使用随机化和试验供应管理系统随机分配。随机化时间表由申办方验证的软件（RandAll NG）生成，并按既往CRSwNP手术发生情况分层；区组大小为4，按国家分配。研究者通过随机化和试验供应管理系统获知设盲的治疗分配。德莫奇单抗和安慰剂外观相同。试验申办方、中心工作人员和参与者对研究治疗设盲；设盲维持至数据库锁定。独立数据监查委员会（由申办方外部的临床专家组成）在预定时间点可访问设盲的安全性数据和设盲的随机化代码。 程序 参与者在52周内每26周（第0周和第26周）接受一次德莫奇单抗（100 mg皮下注射）或安慰剂，通过一次性预充式注射器（组装在安全装置中）给药（附录1第35页），此外接受标准治疗（包括鼻内皮质类固醇、生理盐水鼻腔冲洗、偶尔短期全身性皮质类固醇[除导入期外]或抗生素）。所有参与者必须使用鼻内皮质类固醇（日本参与者除外；附录1第16页）。 德莫奇单抗剂量选择的详细信息见附录1（第17页）。参与者人口统计学在筛选时使用电子病例报告表评估。性别数据在电子病例报告表中报告，选项为女性或男性。内镜鼻息肉评分由试验中心经过培训的医疗卫生专业人员评估。内镜图像根据鼻息肉大小（评分0-8分）通过中心供应商由五名设盲独立评审员中的两名进行分级；如果前两名评分不一致，则使用第三名评审员（裁决者）的额外第三个评分）。单个CRSwNP症状（鼻塞、流涕和嗅觉丧失）的严重程度由参与者使用电子日记通过语言反应量表（Likert量表0-3分）每日自我评估；相应的终点基于4周期间每日测量的平均值。进行CT扫描，并通过中心供应商由两名评审员之一使用Lund-Mackay评分系统（0-24分量表）独立评估。参与者使用电子日记通过鼻鼻窦结局测试22（SNOT-22；0-110分量表）问卷评估其病情的严重程度。在每次试验访视时记录参与者是否在CRSwNP等待名单上或已接受的CRSwNP手术。全身性皮质类固醇的剂量和疗程（专门针对CRSwNP，以及任何适应症）记录在电子病例报告表中。患有哮喘的参与者使用电子日记完成哮喘控制问卷（ACQ-5；0-6分量表）。总体症状评分（使用视觉模拟评分评估，0-10分量表）使用电子日记评估。程序中使用量表的详细信息见附录1（第17-18页）。在每次试验访视时评估不良事件和严重不良事件。药效学和免疫原性分别通过血液学和血清样本评估。程序时间表见附录1（第21页）。在第30周和第56周进行随访评估（针对分别在第26周和第52周完成研究治疗的参与者），包括不良事件和严重不良事件评估以及合并用药审查。 终点 所有终点见附录1（第36页）。共同主要终点为：第52周时总内镜鼻息肉评分较基线的变化，以及第49-52周时平均鼻塞评分（语言反应量表）较基线的变化。次要终点为：第49-52周时流涕和嗅觉丧失的平均症状评分（均为语言反应量表）较基线的变化；第52周时Lund-Mackay CT评分和SNOT-22总分较基线的变化；第21-24周时平均鼻塞评分（语言反应量表）较基线的变化；以及第26周时总内镜鼻息肉评分较基线的变化。对ANCHOR-1和ANCHOR-2试验的这些共同主要和次要终点进行了预先指定的整合分析。跨试验汇总分析的预先指定次要终点为：至首次CRSwNP手术的时间（实际手术或进入等待名单，以及仅实际手术）或至第52周时CRSwNP疾病调节药物；52周治疗期间需要至少一个疗程的CRSwNP全身性皮质类固醇、CRSwNP疾病调节药物或CRSwNP手术（实际）的参与者比例；以及基线时部分控制或未控制良好的哮喘参与者（ACQ-5评分>0.75）在第52周时ACQ-5较基线的变化。 其他预先指定终点包括：第52周时鼻息肉评分较基线有意义降低（应答者）的参与者比例，第49-52周时单个症状的语言反应量表评分，以及第52周时SNOT-22总分（均未首先接受实际CRSwNP手术或CRSwNP疾病调节药物）。应答者的定义见附录1（第18页）。至首次CRSwNP手术的时间（实际手术或进入等待名单，以及仅实际手术）、CRSwNP全身性皮质类固醇疗程或CRSwNP疾病调节药物；第52周时不再需要CRSwNP手术的参与者比例（鼻息肉评分<5分，第49-52周期间总体视觉模拟评分症状评分≤7分，且至第52周时无CRSwNP手术或使用CRSwNP疾病调节药物）；至第52周时无论适应症的全身性皮质类固醇总暴露量（泼尼松龙当量）；以及基线时部分控制或未控制良好的哮喘参与者在未首先接受实际CRSwNP手术或CRSwNP疾病调节药物的情况下第52周时ACQ-5评分较基线有意义降低（即应答者）的参与者比例，作为其他预先指定的汇总分析进行评估。 对于疗效终点，间发事件策略规定CRSwNP手术或启动CRSwNP疾病调节药物的事件纳入终点定义。每个疗效终点的间发事件策略详情见附录1（第23页）。汇总的CRSwNP手术和全身性皮质类固醇终点此后将不参考间发事件进行描述。事后分析包括基线时SNOT-22总分<40分和≥40分的参与者比例，基线时评分≥40分的参与者SNOT-22总分较基线的变化，有和无哮喘的参与者至首次CRSwNP手术的时间（实际或进入等待名单），以及基线血嗜酸性粒细胞<300 cells/μL和≥300 cells/μL。还进行了按国家划分的CRSwNP手术（实际或进入等待名单）和CRSwNP全身性皮质类固醇使用的事后汇总。 通过监测不良事件和严重不良事件评估安全性。通过测量血嗜酸性粒细胞计数较基线的变化评估药效学。通过抗药物抗体和中和抗体的存在测量免疫原性发生率。 统计分析 试验的样本量计算旨在获得足够的把握度以观察治疗组之间共同主要终点的统计学显著性（>99%把握度）和汇总次要终点至首次CRSwNP手术的时间（实际或进入等待名单）或疾病调节药物（>90%把握度）；把握度计算背后的假设详见附录1（第18页）。在共同主要终点检验后，使用分层封闭检验方法对每个试验的次要终点和汇总次要终点进行统计分析，以考虑多重性。次要终点的推断取决于层次结构中前一个终点是否达到统计学显著性。在层次结构中的终点未达到统计学显著性后，后续终点报告的p值为名义性（即描述性）。所有报告的整合和亚组分析的p值也是名义性的，因为未针对多重性进行调整。预先定义的终点层次结构和统计检验策略见附录1（第36页）。 每个试验的共同主要和次要终点（Lund-Mackay CT评分除外）以及ACQ-5的汇总分析使用混合模型重复测量分析。Lund-Mackay CT评分使用协方差分析。对ANCHOR-1和ANCHOR-2整合数据的每个共同主要终点进行年龄、性别、基线BMI、种族、地区、既往手术次数、基线血嗜酸性粒细胞类别、哮喘参与者、阿司匹林加重性呼吸系统疾病和基线IgE的亚组分析。汇总次要和其他至首次CRSwNP手术终点的分析使用Cox比例风险模型。对CRSwNP手术终点进行补充估计量（其中使用治疗策略处理疾病调节药物的启动）。需要至少一个疗程的CRSwNP全身性皮质类固醇、CRSwNP疾病调节药物或实际CRSwNP手术的参与者比例，以及不再需要CRSwNP手术的参与者比例，使用逻辑回归模型分析。应答者终点的分析使用带有logit连接函数的广义线性混合模型。终点和敏感性分析的其他详细信息以及缺失数据的处理见附录1（第19-20页）。 疗效终点（共同主要和所有次要）在全分析集人群中分析。第52周时ACQ-5较基线的变化在全分析集的一个亚人群中分析；具体而言，基线时部分控制或未控制良好的哮喘参与者。所有安全性分析使用安全性分析集进行。两个人群均包括接受至少一剂研究治疗的随机分配参与者，排除来自三个中心的参与者（由于疑似药物临床试验质量管理规范违规或数据完整性问题）。分析使用SAS 3.6版进行。独立数据监查委员会在试验期间评估参与者的安全性，并可访问疗效数据。ANCHOR试验在ClinicalTrials.gov注册（ANCHOR-1：NCT05274750 [GSK ID：217095]；ANCHOR-2：NCT05281523 [GSK ID：218079]）。 样本量计算 每项研究计划随机分配约 250 名受试者，按照 1:1 的比例分组，即每组 125 名随机受试者。该样本量允许最多 5% 的随机受试者无法进行评估，从而确保在每项研究的主要和次要终点分析中，每组至少有 118 名可评估受试者。对于共同主要终点——第 52 周时的总鼻内镜 NPS 评分，以及第 49–52 周期间的平均鼻塞 VRS 评分——两项试验的统计功效均 >99%。在第 52 周总鼻内镜 NPS 方面，该计算假设 depemokimab 与安慰剂之间真实的人群差异为 -1.10，标准差为 1.665，采用双侧 5% 显著性水平判定结果。在第 49–52 周平均鼻塞 VRS 评分方面，该功效计算假设 depemokimab 与安慰剂之间真实的人群差异为 -0.70，标准差为 0.84，同样采用双侧 5% 显著性水平。预计能使 depemokimab 与安慰剂之间达到统计学显著性差异的最小观测效应值为：第 52 周总鼻内镜 NPS 治疗差异为 -0.42，第 49–52 周平均鼻塞 VRS 评分的治疗差异为 -0.21。 由于每项单个研究招募的计划受试者数量不足以充分评估 depemokimab 相比安慰剂是否能显著降低鼻部手术风险，因此预先计划对 ANCHOR-1 和 ANCHOR-2 的数据进行合并分析。该合并分析针对次要终点——首次 CRSwNP 手术（实际手术或列入等待名单）或疾病调节药物的时间，统计功效 >90%。合并安慰剂组预计需要手术的患者比例为 23%。该分析假设真实人群风险比为 0.38（手术风险降低 62%），采用双侧 4.75% 显著性水平判定统计学意义。预计能使 depemokimab 与安慰剂之间达到统计学显著性差异的最小观测效应为风险比 0.64（手术风险降低 36%）。 缺失数据处理方法： 对于每项研究的共同主要终点和次要终点，以及 ACQ-5 的合并分析，提前退出的患者数据被假定为随机缺失（MAR）。对于次要合并分析及其他分析中的首次 CRSwNP 手术时间终点，数据被视为随机删失，并以风险比和 Kaplan-Meier 法估算的随时间推移需要手术的患者比例来表示。以下终点数据以汇总形式呈现，并附带比值比：需要接受 ≥1 个疗程 SCS（全身性皮质类固醇）治疗 CRSwNP 或需要使用疾病调节药物控制 CRSwNP 或接受 CRSwNP 手术的患者比例（实际数据）；不再需要手术的患者比例；以及应答者终点。 资助方作用 资助方参与研究设计和实施、数据收集、数据分析、数据解释以及报告撰写和本手稿审阅。 结果 2022年4月22日至2023年8月7日期间，ANCHOR-1筛选了510名受试者，2022年4月18日至2023年7月11日期间，ANCHOR-2筛选了486名受试者。两项试验共有540名受试者随机分配接受研究治疗（ANCHOR-1为276名，ANCHOR-2为264名）。在随机分配的参与者中，11名因疑似药物临床试验质量管理规范违规被排除在全分析集之外，1名未接受研究治疗。其他528名参与者组成全分析集（272名接受德莫奇单抗，256名接受安慰剂）。共有476名（90%）参与者完成ANCHOR-1或ANCHOR-2，487名（92%）完成治疗（接受两剂；图1）。每项试验中治疗组间的基线参与者人口统计学相似。大多数参与者（365名[69%]）为男性，所有参与者的平均年龄为52.0岁（SD 13.26）。与共同主要终点相关的基线值在德莫奇单抗组和安慰剂组之间相似（表1）。ANCHOR-1和ANCHOR-2中分别共有77%（265名中的204名）和82%（252名中的207名）的参与者基线SNOT-22评分≥40分（事后分析）。 对于共同主要终点，与安慰剂相比，德莫奇单抗治疗显著改善了至第52周时总内镜鼻息肉评分较基线的变化（治疗差异：ANCHOR-1为-0.7，95% CI -1.1至-0.3；p<0.001；ANCHOR-2为-0.6，-1.0至-0.2；p=0.004）和至第49-52周时平均鼻塞语言反应量表评分较基线的变化（治疗差异：ANCHOR-1为-0.23，-0.46至0.00；p=0.047；ANCHOR-2为-0.25，-0.46至-0.03；p=0.025；表2）。改善趋势在整合亚组分析中相似（图2）。在共同主要终点整合分析的首次评估时观察到有利于德莫奇单抗的治疗差异（附录1第37-38页）。德莫奇单抗在整合分析中也导致共同主要终点的名义显著治疗差异（表2）。 对于第49-52周时平均流涕语言反应量表评分的次要终点，德莫奇单抗与安慰剂相比的治疗差异在ANCHOR-1中为-0.22（95% CI -0.46至0.02；p=0.074），在ANCHOR-2中为-0.18（-0.40至0.05；p=0.125）。由于单个试验的该终点分析未达到统计学显著性，多重性层次结构被打破；因此，其他次要疗效终点未针对多重性进行调整或具有统计学显著性，任何报告的p值<0.05均为名义性（即描述性）。在单个ANCHOR-1和ANCHOR-2研究中，层次结构中所有次要疗效终点的治疗差异方向上有利于德莫奇单抗与安慰剂相比，在整合分析中观察到所有次要终点的名义显著治疗差异（表2）。在整合分析中，平均流涕和嗅觉丧失语言反应量表评分较基线的变化（第1-4周）以及SNOT-22总分（第4周）在首次评估时观察到治疗差异；这些趋势方向上有利于德莫奇单抗，并在整个研究期间维持（附录1第39-41页）。基线评分≥40分的参与者中SNOT-22总分的治疗差异（德莫奇单抗 vs 安慰剂）为-10.1（95% CI -16.9至-3.3；事后分析），而总整合分析人群为-8.1（-13.9至-2.3）（表2）。 对于汇总次要终点，达到CRSwNP手术终点（实际或进入等待名单，至第52周）的参与者比例在德莫奇单抗组和安慰剂组分别为16%（n=44）和22%（n=56），导致风险降低百分比（德莫奇单抗 vs 安慰剂）为27%（风险比[HR] 0.735，95% CI 0.495至1.092；p=0.128；表2；附录1第42页）。由于该终点未达到统计学显著性，其他汇总次要疗效终点未针对多重性进行调整。与无哮喘参与者相比，德莫奇单抗在有哮喘参与者中的风险降低更大，与血嗜酸性粒细胞计数<300 cells/μL相比，≥300 cells/μL的参与者风险降低更大（事后分析；附录1第43页）。对于实际CRSwNP手术风险，德莫奇单抗组和安慰剂组分别有12%（n=33）和17%（n=43）的参与者达到该终点，导致风险降低百分比为29%（HR 0.713，0.453至1.124；表2；附录1第42页）。这些终点的补充估计量（其中使用治疗策略处理疾病调节药物）见附录1（第24页）。在52周治疗期间，德莫奇单抗组和安慰剂组分别有26%（n=72）和36%（n=92）的参与者需要一个或多个疗程的CRSwNP全身性皮质类固醇（德莫奇单抗 vs 安慰剂，比值比[OR] 0.58，95% CI 0.40至0.86）。按国家划分的需要CRSwNP手术（实际手术或进入等待名单，以及仅实际手术）和全身性皮质类固醇使用的参与者事后汇总见附录1（第25页）。在基线时部分控制或未控制良好的哮喘参与者中（ACQ-5评分>0.75：德莫奇单抗组n=104，安慰剂组n=102），第52周时ACQ-5评分较基线变化的治疗差异（德莫奇单抗 vs 安慰剂）为-0.75（-1.26至-0.25；表2）。单个ANCHOR-1和ANCHOR-2试验的预先指定汇总次要终点的汇总和分析见表2。 与安慰剂相比，德莫奇单抗组有更多参与者在第52周时鼻息肉评分较基线降低1分或以上（单个试验中：ANCHOR-1为44% [n=63] vs 24% [n=31]；ANCHOR-2为41% [n=53] vs 24% [n=31]）。应答者终点（单个试验和整合分析）的综合汇总和分析见附录1（第26页）。至第52周时首次CRSwNP手术（实际手术或进入等待名单，以及仅实际手术）或全身性皮质类固醇疗程的时间分析见附录1（第27页），包括单个试验和汇总分析数据。汇总分析中第52周时不再需要CRSwNP手术的参与者比例在德莫奇单抗组和安慰剂组分别为24%（n=65）和14%（n=35）（OR 2.17，95% CI 1.33至3.52；p=0.002）。未服用全身性皮质类固醇（无论适应症）的参与者比例在德莫奇单抗组为70%（n=190），安慰剂组为59%（n=151）（附录1第28页）。 治疗期间和治疗后有不良事件的参与者比例在德莫奇单抗组（ANCHOR-1：74% [n=106]；ANCHOR-2：76% [n=98]）和安慰剂组（ANCHOR-1：79% [n=101]；ANCHOR-2：80% [n=102]）之间相似（表3）。按系统器官分类的不良事件和特别关注的不良事件汇总见附录1（第29-32页；两者的单个试验和整合分析数据）。德莫奇单抗（ANCHOR-1：3% [n=5]；ANCHOR-2：5% [n=6]）和安慰剂（ANCHOR-1：5% [n=6]；ANCHOR-2：8% [n=10]）之间的严重不良事件发生率也相似。两项试验的德莫奇单抗或安慰剂组均未报告死亡（表3；单个试验和整合分析数据）。 德莫奇单抗治疗导致血嗜酸性粒细胞计数显著降低，从第4周（首次评估时间点）观察到，并在整个试验期间维持（附录1第44页；整合分析）。第52周时血嗜酸性粒细胞计数的基线与安慰剂比值在ANCHOR-1、ANCHOR-2和整合分析中分别为86%（95% CI 82-88）、83%（80-87）和85%（82-87）（均p<0.001）。绝对血嗜酸性粒细胞数据的汇总（单个试验和整合分析）见附录1（第33页）。 基于52周治疗期间基线后的最坏情况结果，ANCHOR-1和ANCHOR-2中接受德莫奇单抗的参与者分别有7%（n=10）和9%（n=11）出现抗药物抗体。一名参与者（接受德莫奇单抗）中和抗体阳性。在接受德莫奇单抗的ANCHOR-1和ANCHOR-2整合数据中，基线后抗药物抗体阳性且有不良事件的参与者（71% [15/21]）和抗药物抗体阴性且有不良事件的参与者（75% [188/251]）均报告了任何事件的治疗期间不良事件频率相似；基于抗药物抗体状态，最常见报告的不良事件没有明显差异。共同主要终点的敏感性分析见附录1（第34、45-46页）。 讨论 在3期ANCHOR-1和ANCHOR-2试验中，与安慰剂相比，接受德莫奇单抗的参与者在第52周时总内镜鼻息肉评分和第49-52周时参与者报告的平均鼻塞语言反应量表评分的共同主要终点上有显著更大的改善。次要疗效终点的治疗差异方向上有利于德莫奇单抗与安慰剂相比，所有这些在整合分析中均具有名义显著性。在给予研究干预后的首次评估时观察到德莫奇单抗与安慰剂相比的治疗差异，并在52周治疗期间维持，用于共同主要终点的整合分析、平均流涕和嗅觉丧失语言反应量表评分较基线的变化以及SNOT-22总分。观察到血嗜酸性粒细胞计数降低与治疗差异平行。 观察到第52周时总内镜鼻息肉评分的统计学显著改善，同时有更大比例的参与者在第52周时达到有意义的个体内最小变化阈值1分或以上[21]。此外，ANCHOR-1和ANCHOR-2中鼻息肉评分的统计学显著治疗差异（德莫奇单抗 vs 安慰剂）超过了报告的组间最小重要差异-0.5[21]。综合来看，这些数据支持德莫奇单抗对鼻息肉评分治疗效应的临床相关性。 德莫奇单抗耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂相似。研究者认为无严重不良事件与研究治疗相关。ANCHOR-1和ANCHOR-2中几乎所有参与者（92%）完成治疗，仅有少数参与者因不良事件导致停药（五名参与者[<1%]；两名接受德莫奇单抗，三名接受安慰剂）。安全性数据与德莫奇单抗在重度哮喘的3期SWIFT-1和SWIFT-2试验结果一致，其中约10%（n=72）的参与者人群也有合并鼻息肉[20]。 在整合分析中，德莫奇单抗在平均流涕语言反应量表评分较基线的变化中治疗差异有利于德莫奇单抗，但在单个试验中未达到统计学显著性。可能的解释包括与其他语言反应量表值相比基线流涕评分较低，以及试验纳入标准中缺乏基线流涕严重程度阈值。此外，参与者可能不认为流涕是重要症状，因此与其他症状评分相比，已被显示为评估症状控制不佳的潜在较不可靠的测量指标[22]。还应注意ANCHOR试验未针对任何次要终点单独设计把握度。 在整合分析中观察到有利于德莫奇单抗的嗅觉丧失平均结果的名义显著治疗差异，参与者指出该症状对生活质量有重大负面影响[23]。在3期SYNAPSE试验（NCT03085797）中，美泊利珠单抗对嗅觉丧失视觉模拟评分的积极效应在既往CRSwNP手术较少的参与者中更高[17]；因此，ANCHOR-1和ANCHOR-2中观察到有利于德莫奇单抗的嗅觉丧失语言反应量表效应可能由更广泛的人群驱动，包括CRSwNP手术较少或无手术的个体[17]。 尽管每项试验中约有五分之一参与者的基线评分<40分，但在单个试验中SNOT-22评分较基线的平均变化中治疗差异方向上有利于德莫奇单抗。ANCHOR-1和ANCHOR-2中无SNOT-22评分的纳入标准，而其他生物制剂试验规定参与者必须有特定SNOT-22评分作为纳入标准[16,24]。值得注意的是，在疾病负担较大的参与者中（即基线SNOT-22评分≥40分）观察到SNOT-22评分的更大改善，与总体人群相比；然而，鉴于亚组分析中固有的变异性增加，这些数据应谨慎解释。 在ANCHOR-1和ANCHOR-2的汇总分析中，德莫奇单抗组需要手术的参与者比例低于安慰剂组。干预之间的治疗差异无统计学显著性，与既往其他生物制剂研究相比，安慰剂组的手术率较低[16,17]。手术数据解释中的一个潜在混杂因素是国家间手术率的差异；ANCHOR-1（阿根廷）和ANCHOR-2（波兰）中招募最多的国家报告的手术极少或无手术（分别为0和1），而其他国家（即土耳其、荷兰、加拿大和法国）的手术率相对较高。这种地区差异可能由招募研究者的不同专业（外科医生 vs 临床医生）、不同的治疗方法和不同的医疗保健系统驱动，包括治疗的可及性或可用性差异。例如，市售生物制剂的报销标准因国家而异，一些个体必须满足严格的报销标准才能获得治疗。缺乏方案定义的手术启动阈值使该决定由参与者及其医生自行决定。在试验后期（从第20周开始）观察到干预之间更大的治疗效果差异（有利于德莫奇单抗），这可能是由于参与者或医生或两者意识到相对于给药计划的治疗效果，因此决定不启动挽救治疗。在需要一个或多个疗程全身性皮质类固醇的参与者比例中达到名义显著降低，方向上有利于德莫奇单抗；在该分析中，启动疾病调节药物或接受CRSwNP手术的参与者被视为需要全身性皮质类固醇。因此，该终点可被视为需要挽救干预的治疗失败指标，鉴于观察到的手术率地区差异，可能反映治疗有效性的稳健测量指标。 ANCHOR-1和ANCHOR-2试验处理伴发事件的方式与其他生物制剂试验不同。例如，SINUS-24和SINUS-52试验（度普利尤单抗[抗IL-4Rα]；NCT02912468和NCT02898454）对全身性皮质类固醇使用采用最差观察值结转法，而ANCHOR-1和ANCHOR-2采用治疗策略方法[15,25]。这种间发事件处理方式的差异可能导致变异，防止结果的直接可比性。此外，ANCHOR-1和ANCHOR-2中对全身性皮质类固醇使用采用的治疗策略方法可能有助于疗效终点的改善，这与研究干预无关，特别是在ANCHOR-1中，安慰剂组个体的全身性皮质类固醇使用高于德莫奇单抗组。需要进行伴发事件处理方式不同的进一步分析以支持该假设。 IL-5水平升高与嗜酸性粒细胞性炎症、气道重塑、T细胞谱失衡和ILC2反应性不规则相关[10]，并在CRSwNP个体中表明疾病严重程度增加和手术后复发风险升高[2]。虽然2型炎症和嗜酸性粒细胞水平升高密不可分并导致CRSwNP病理[2]，但嗜酸性粒细胞在炎症通路中的作用可能比先前理解的更复杂。这一问题通过在不同试验中观察到的不同临床疗效结果（包括治疗效应起效时间）得到说明：当使用地昔帕明或贝那利珠单抗完全清除嗜酸性粒细胞时[24,26]，与通过美泊利珠单抗或德莫奇单抗直接抑制IL-5时的试验相比[17,20]，表明IL-5和嗜酸性粒细胞在炎症通路中的局部和全身相互作用。 目前获批的CRSwNP生物制剂的3期试验包括SYNAPSE（美泊利珠单抗[抗IL-5]）、SINUS-24和SINUS-52（度普利尤单抗[抗IL-4Rα]）以及POLYP-1和POLYP-2（奥马珠单抗[抗IgE]；NCT03280550和NCT03280537），所有这些试验也达到了共同主要终点。ANCHOR试验的疗效结果遵循与其他生物制剂结果的趋势（即与安慰剂相比阳性治疗效果）。与这些其他试验相比，ANCHOR-1和ANCHOR-2中结果看似较为温和的原因可能是多因素的。与既往试验人群相比，ANCHOR-1和ANCHOR-2试验中具有2型炎症标志的参与者比例较低；具体而言，与3期SYNAPSE（抗IL-5）和SINUS（抗IL-4Rα）试验相比，ANCHOR-1和ANCHOR-2的参与者基线平均血嗜酸性粒细胞计数和IgE水平较低，哮喘和阿司匹林加重性呼吸系统疾病的个体比例较低[15,17]。由于2型炎症特征与更严重的CRSwNP相关[2]，具有这些特征的个体比例较低可能在分析整个ANCHOR人群时导致较低的整体净效应。这一结果通过在血嗜酸性粒细胞水平较高和有哮喘的参与者中观察到对共同主要结果的更大效应得到强调；在有哮喘和基线血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL的参与者中CRSwNP手术风险降低更大；以及在亚洲参与者中观察到的反应较低（其中更多混合内型占主导地位）[7]。尽管由于亚组分析固有的变异性应谨慎解释这些观察结果，但在其他CRSwNP生物制剂试验中，具有2型特征的个体（与无2型特征的个体相比）有更大治疗效应的先例[17,24]。 ANCHOR试验确实有一些局限性。其中之一是疑似具有2型特征和内型（如哮喘和血嗜酸性粒细胞升高）的参与者比例较低，这可能由多种因素引起，包括多样化的地理国家分布。可能有较少符合参与条件的严重、未控制CRSwNP个体池，可能是由于某些国家已获批生物制剂的出现[12-14]，这可能限制或改变了可用参与者人群的特征。研究的安慰剂对照性质也可能对招募产生影响；如果已获批生物制剂可立即获得，个体可能不愿意参加有50%几率接受安慰剂的试验。此外，既往接受过生物制剂治疗或难治性的个体可能被纳入ANCHOR-1和ANCHOR-2；其他疾病状态的试验显示，既往接受过生物制剂治疗的个体治疗效应较小[27]。此外，第52周时总内镜鼻息肉评分和第49-52周时平均鼻塞语言反应量表评分的共同主要终点分别有约9%和11%的参与者数据缺失。数据缺失由基线数据缺失、给定时间点无可分析数据或研究退出引起。该问题有可能影响结果，尽管混合模型重复测量分析方法（假设缺失参与者的行为与同一治疗组中具有相似协变量值的其他参与者相似）可能减轻了任何此类影响。最后，虽然研究的全球性质通常可视为积极因素，但确实必然产生实践地区差异的可能性（例如与手术相关），因此使整体结果评估更复杂。 除了改善结局外，与目前获批的CRSwNP生物制剂（均需每2-4周给药一次[12-14]）相比，德莫奇单抗提供减少的给药计划（每年两次）。近期真实世界证据研究的数据表明，约一半的CRSwNP个体在1年内停用频繁给药的生物制剂，强调了优化治疗的必要性[28]。每年两次给药（由患者-医生讨论告知）与更频繁给药相比可能更适合在诊所监督给药，减轻对依从性的担忧。此外，在其他疾病（包括重度哮喘）个体中的研究观察表明，给药频率较低的生物制剂可改善患者治疗依从性；参与者也更偏好这些生物制剂选择，引用更大的便利性、满意度和改善的生活质量作为该方法的益处[29-31]。医生也表示该方法有可能减轻治疗负担[31]。 ANCHOR试验的优势包括其全球性质。ANCHOR-1和ANCHOR-2增加了亚太地区CRSwNP生物制剂治疗的少量可用信息。只有一项现有的全球3期试验纳入了日本人群[15]，据我们所知，这是首个纳入中国人群的CRSwNP生物制剂全球3期试验。ANCHOR人群也与既往试验不同；较少参与者可能有2型炎症，研究无特定症状纳入标准（鼻塞除外），与SYNAPSE研究相比，无CRSwNP手术要求阈值。综合来看，报告的数据反映了多样化人群。 总之，与安慰剂相比，每年两次德莫奇单抗显著改善了CRSwNP患者的总内镜鼻息肉评分和参与者报告的鼻塞，整合分析中所有次要终点均观察到有利于德莫奇单抗的趋势。德莫奇单抗耐受性良好，不良事件发生率与安慰剂相似。这些发现表明靶向IL-5和使用生物制剂在减少CRSwNP患者全身性皮质类固醇需求和改善结局方面的临床获益，并支持德莫奇单抗作为CRSwNP个体的治疗选择。