Amlodipine Besylate/Olmesartan Medoxomil

根据《国家药监局关于发布药品说明书适老化及无障碍改革试点工作方案的公告》（2023年第142号），省级药品监管部门和国家药监局药品审评中心报送了参与试点的药品上市许可持有人和药品名单（第八批），现予公布。序号药品名称上市许可持有人1杏灵分散片北京四环科宝制药股份有限公司2盐酸奥洛他定片北京四环科宝制药股份有限公司3盐酸奥洛他定颗粒北京四环科宝制药股份有限公司4米格列奈钙片北京四环科宝制药股份有限公司5富马酸卢帕他定片北京四环科宝制药股份有限公司6富马酸卢帕他定胶囊北京四环科宝制药股份有限公司7厄贝沙坦氢氯噻嗪片北京四环科宝制药股份有限公司8厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊北京四环科宝制药股份有限公司9波生坦片北京四环科宝制药股份有限公司10非洛地平缓释片北京四环科宝制药股份有限公司11依巴斯汀片北京四环科宝制药股份有限公司12阿奇霉素干混悬剂北京四环科宝制药股份有限公司13感冒清解颗粒北京四环科宝制药股份有限公司14尼可地尔片北京四环科宝制药股份有限公司15盐酸特拉唑嗪片华润赛科药业有限责任公司16左乙拉西坦缓释片华润赛科药业有限责任公司17依折麦布片华润赛科药业有限责任公司18利格列汀二甲双胍片（Ⅱ）华润赛科药业有限责任公司19枸橼酸托法替布片华润赛科药业有限责任公司20甲硝唑阴道凝胶桐方药业（北京）有限公司21黄藤素阴道凝胶桐方药业（北京）有限公司22脂必妥胶囊北京华神制药有限公司23养阴生血合剂北京华神制药有限公司24乙肝舒康颗粒北京华神制药有限公司25双虎清肝颗粒北京华神制药有限公司26洁康宁喷雾剂北京华神制药有限公司27痤疮涂膜剂北京华神制药有限公司28通幽润燥丸北京同仁堂天然药物（唐山）有限公司29泻青丸北京同仁堂天然药物（唐山）有限公司30七宝美髯丸北京同仁堂天然药物（唐山）有限公司31黄精丸北京同仁堂天然药物（唐山）有限公司32大补阴丸北京同仁堂天然药物（唐山）有限公司33滋补健身丸北京同仁堂天然药物（唐山）有限公司34愈风丹北京同仁堂天然药物（唐山）有限公司35老年咳喘胶囊北京同仁堂天然药物（唐山）有限公司36复方鲜石斛胶囊北京同仁堂天然药物（唐山）有限公司37达格列净片河北智恒医药科技股份有限公司38培哚普利氨氯地平片（III）任曦医药河北科技有限公司39阿卡波糖片石药集团欧意药业有限公司40阿仑膦酸钠肠溶片石药集团欧意药业有限公司41阿仑膦酸钠片石药集团欧意药业有限公司42阿仑膦酸钠维D3片石药集团欧意药业有限公司43阿奇霉素干混悬剂石药集团欧意药业有限公司44阿司匹林肠溶片石药集团欧意药业有限公司45艾司奥美拉唑镁肠溶胶囊石药集团欧意药业有限公司46枸橼酸托法替布缓释片石药集团欧意药业有限公司47枸橼酸托法替布片石药集团欧意药业有限公司48甲钴胺片石药集团欧意药业有限公司49卡托普利片石药集团欧意药业有限公司50替格瑞洛片石药集团欧意药业有限公司51普瑞巴林胶囊石药集团欧意药业有限公司52磷酸奥司他韦胶囊石药集团欧意药业有限公司53硫酸氢氯吡格雷片(Ⅱ）石药集团欧意药业有限公司54利格列汀片石药集团欧意药业有限公司55盐酸美金刚片石药集团欧意药业有限公司56孟鲁司特钠片石药集团欧意药业有限公司57孟鲁司特钠咀嚼片石药集团欧意药业有限公司58盐酸多奈哌齐片石药集团欧意药业有限公司59罗红霉素分散片石药集团欧意药业有限公司60硝苯地平控释片石药集团欧意药业有限公司61雷贝拉唑钠肠溶片石药集团欧意药业有限公司62塞来昔布胶囊石药集团欧意药业有限公司63罗红霉素片石药集团欧意药业有限公司64利伐沙班片石药集团欧意药业有限公司65马来酸依那普利片石药集团欧意药业有限公司66盐酸二甲双胍片石药集团欧意药业有限公司67盐酸二甲双胍缓释片石药集团欧意药业有限公司68盐酸左氧氟沙星胶囊石药集团欧意药业有限公司69盐酸左氧氟沙星片石药集团欧意药业有限公司70富马酸丙酚替诺福韦片石药集团欧意药业有限公司71阿莫西林颗粒石药集团中诺药业（石家庄）有限公司72阿莫西林胶囊石药集团中诺药业（石家庄）有限公司73阿莫西林分散片石药集团中诺药业（石家庄）有限公司74阿莫西林克拉维酸钾颗粒石药集团中诺药业（石家庄）有限公司75乙磺酸尼达尼布软胶囊石药集团恩必普药业有限公司76缬沙坦氨氯地平片（Ⅰ）河北三森药业有限公司77达格列净片任曦医药科技河北有限公司78阿奇霉素分散片河北山姆士药业有限公司79盐酸左氧氟沙星胶囊河北山姆士药业有限公司80富马酸丙酚替诺福韦片河北山姆士药业有限公司81替米沙坦片河北山姆士药业有限公司82硝苯地平缓释片（Ⅱ）河北山姆士药业有限公司83苯磺酸左氨氯地平片河北山姆士药业有限公司84洛索洛芬钠片卫材（辽宁）制药有限公司85乳癖消片辽宁上药好护士药业（集团）有限公司86尪痹片辽宁上药好护士药业（集团）有限公司87瘀血痹胶囊辽宁上药好护士药业（集团）有限公司88草酸艾司西酞普兰片沈阳华泰药物研究有限公司89牛黄清心丸（局方）沈阳清宫药业集团有限公司90安宫牛黄丸沈阳清宫药业集团有限公司91海马多鞭丸沈阳清宫药业集团有限公司92骨刺片沈阳清宫药业集团有限公司93盐酸吡格列酮片石药集团远大（大连）制药有限公司94帕拉米韦注射液长春澜江医药科技有限公司95替米沙坦氨氯地平片长春海悦药业股份有限公司96阿司匹林肠溶片长春海悦药业股份有限公司97盐酸依匹斯汀片长春海悦药业股份有限公司98氨氯地平阿托伐他汀钙片吉林敖东药业集团延吉股份有限公司99注射用盐酸地尔硫䓬吉林敖东药业集团延吉股份有限公司100布美他尼注射液吉林敖东药业集团延吉股份有限公司101克唑替尼胶囊昆山龙灯瑞迪制药有限公司102磷酸芦可替尼片昆山龙灯瑞迪制药有限公司103盐酸埃克替尼片昆山龙灯瑞迪制药有限公司104环硅酸锆钠散阿斯利康制药有限公司105酒石酸长春瑞滨软胶囊江苏豪森药业集团有限公司106达格列净片江苏豪森药业集团有限公司107甲磺酸伊马替尼片江苏豪森药业集团有限公司108奥氮平片江苏豪森药业集团有限公司109瑞格列奈片江苏豪森药业集团有限公司110枸橼酸莫沙必利片江苏豪森药业集团有限公司111正柴胡饮颗粒精华制药集团股份有限公司112王氏保赤丸精华制药集团股份有限公司113金荞麦胶囊精华制药集团股份有限公司114固本咳喘片精华制药集团股份有限公司115盐酸苯海拉明片精华制药集团股份有限公司116苯巴比妥片精华制药集团股份有限公司117丙硫氧嘧啶片精华制药集团股份有限公司118吗替麦考酚酯胶囊无锡福祈制药有限公司119盐酸决奈达隆片江苏利泰尔药业有限公司120瑞舒伐他汀依折麦布片（Ⅰ）江苏利泰尔药业有限公司121去氨加压素片江苏利泰尔药业有限公司122沙库巴曲缬沙坦钠片江苏利泰尔药业有限公司123环孢素软胶囊江苏信孚制药有限公司124氢溴酸伏硫西汀片南京方生和医药科技有限公司125奥拉帕利片南京方生和医药科技有限公司126达格列净二甲双胍缓释片（Ⅰ）南京方生和医药科技有限公司127沙库巴曲缬沙坦钠片南京一心和医药科技有限公司128阿司匹林肠溶胶囊德全药品(江苏)股份有限公司129硝酸咪康唑阴道片德全药品(江苏)股份有限公司130法莫替丁片德全药品(江苏)股份有限公司131酮咯酸氨丁三醇注射液德全药品(江苏)股份有限公司132硫酸氨基葡萄糖胶囊德全药品(江苏)股份有限公司133利丙双卡因乳膏德全药品(江苏)股份有限公司134依托考昔片德全药品(江苏)股份有限公司135甲硝唑凝胶德全药品(江苏)股份有限公司136塞来昔布胶囊江苏正大清江制药有限公司137琥珀酸美托洛尔缓释片南通联亚药业股份有限公司138富马酸喹硫平缓释片南通联亚药业股份有限公司139西格列汀二甲双胍缓释片南通联亚药业股份有限公司140西格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)南通联亚药业股份有限公司141氟伐他汀钠缓释片南通联亚药业股份有限公司142达格列净二甲双胍缓释片(Ⅰ)南通联亚药业股份有限公司143他卡西醇软膏南京海融制药有限公司144依普利酮片南京卡文迪许生物工程技术有限公司145盐酸齐拉西酮胶囊江苏恩华药业股份有限公司146碳酸锂缓释片江苏恩华药业股份有限公司147泽美妥司他片江苏恒瑞医药股份有限公司148苹果酸法米替尼胶囊江苏恒瑞医药股份有限公司149鲁兹诺雷钠片江苏恒瑞医药股份有限公司150瑞舒伐他汀依折麦布片（Ⅰ）南京正大天晴制药有限公司151奥美沙坦酯片南京正大天晴制药有限公司152氨氯地平阿托伐他汀钙片南京正大天晴制药有限公司153他达拉非片南京正大天晴制药有限公司154马昔腾坦片南京正大天晴制药有限公司155来特莫韦片南京正大天晴制药有限公司156美洛昔康注射液（Ⅲ）扬子江药业集团有限公司157紫杉醇注射液扬子江药业集团有限公司158氟康唑片扬子江药业集团有限公司159非诺贝特缓释片扬子江药业集团有限公司160美洛昔康片扬子江药业集团有限公司161西他沙星片扬子江药业集团有限公司162盐酸妥诺达非片扬子江药业集团有限公司163二甲双胍维格列汀片（Ⅱ）扬子江药业集团有限公司164左氧氟沙星滴眼液扬子江药业集团有限公司165盐酸莫西沙星滴眼液扬子江药业集团有限公司166地夸磷索钠滴眼液扬子江药业集团有限公司167玻璃酸钠滴眼液扬子江药业集团有限公司168注射用更昔洛韦扬子江药业集团有限公司169注射用替加环素扬子江药业集团有限公司170盐酸莫西沙星氯化钠注射液扬子江药业集团有限公司171甲磺酸仑伐替尼胶囊扬子江药业集团有限公司172瑞戈非尼片扬子江药业集团有限公司173泊马度胺胶囊扬子江药业集团有限公司174氟康唑氯化钠注射液扬子江药业集团有限公司175盐酸右美托咪定注射液扬子江药业集团有限公司176盐酸米诺环素片无锡凯夫制药有限公司177注射用帕瑞昔布钠无锡凯夫制药有限公司178盐酸帕洛诺司琼注射液无锡凯夫制药有限公司179比索洛尔氨氯地平片江苏万高药业股份有限公司180盐酸伐地那非片江苏万高药业股份有限公司181苯磺酸左氨氯地平片江苏万高药业股份有限公司182盐酸曲唑酮缓释片江苏万高药业股份有限公司183孟鲁司特钠颗粒江苏万高药业股份有限公司184硫酸镁钠钾口服用浓溶液江苏万高药业股份有限公司185地氯雷他定口服溶液江苏万高药业股份有限公司186他达拉非片江苏联环药业股份有限公司187硫酸氢氯吡格雷片江苏联环药业股份有限公司188盐酸莫西沙星片江苏联环药业股份有限公司189阿奇霉素片江苏联环药业股份有限公司190盐酸达泊西汀片江苏联环药业股份有限公司191美阿沙坦钾片江苏联环药业股份有限公司192替莫唑胺胶囊江苏联环药业股份有限公司193奥美沙坦酯氨氯地平片江苏联环药业股份有限公司194盐酸舍曲林胶囊江苏联环药业股份有限公司195醋酸阿比特龙片江苏联环药业股份有限公司196银杏叶片扬子江药业集团江苏龙凤堂中药有限公司197黄芪精扬子江药业集团江苏龙凤堂中药有限公司198拉莫三嗪片南京海鲸药业股份有限公司199阿法骨化醇软胶囊南京海鲸药业股份有限公司200维生素D2软胶囊南京海鲸药业股份有限公司201氢溴酸右美沙芬口服溶液南京海鲸药业股份有限公司202吡格列酮二甲双胍片（Ⅰ）南京易亨制药有限公司203沙格列汀二甲双胍缓释片（Ⅰ）南京易亨制药有限公司204塞来昔布胶囊先声药业有限公司205枸橼酸托法替布片先声药业有限公司206马来酸依那普利片扬子江药业集团江苏制药股份有限公司207荜铃胃痛颗粒扬子江药业集团江苏制药股份有限公司208磷酸奥司他韦干混悬剂江苏加友药业集团有限公司209达格列净二甲双胍缓释片（1）南京臣功制药股份有限公司210盐酸特比萘芬片南京臣功制药股份有限公司211阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂南京臣功制药股份有限公司212阿莫西林克拉维酸钾分散片南京臣功制药股份有限公司213盐酸利多卡因凝胶南京臣功制药股份有限公司214富马酸伏诺拉生片江苏中邦制药有限公司215沙库巴曲缬沙坦钠片江苏中邦制药有限公司216西格列汀二甲双胍缓释片常州制药厂有限公司217风湿骨痛丸江苏修正制药有限公司218藤黄健骨丸江苏修正制药有限公司219明目蒺藜丸江苏修正制药有限公司220跌打丸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酶激活型荧光探针 设计策略、生物医学应用及未来展望 2026年7月14日，上海中医药大学葛广波、英国巴斯大学Tony D. James、宁波市中医院胡壮团队在JACS（IF=16.6）发表了题为“Enzyme-Activatable Fluorogenic Probes: Design Strategies, Biomedical Applications, and Future Perspectives”的综述文章，聚焦于当前最先进的EAFPs，涵盖从基本设计原理到概念验证应用的各个方面。首先，介绍了EAFPs的分子工程、传感机制和设计策略。接着，展示了用于靶向酶成像与传感的前沿探针，重点阐述其结构特征、识别机制和生物医学应用。通过生物标志物成像、疾病诊断、药物筛选和治疗测试等方面的代表性实例，说明了设计原则和实际应用价值。最后，讨论了EAFPs在特定应用场景中面临的现有挑战及未来发展方向。本文提出的见解将启发并加速高性能多功能EAFPs的开发，推动其在基础研究和转化研究中的应用。 1、引言 本文系统阐述了酶作为疾病生物标志物的重要性，以及传统蛋白检测方法（如蛋白质印迹、LC-MS/MS）在反映酶活性动态方面的局限性。由此引出酶激活型荧光探针（EAFPs）的概念—这类探针在未激活时无荧光信号，经酶特异性作用后产生可检测的光学响应，从而实现酶活性的高时空分辨率成像。文章指出，近十年来EAFPs在NIR成像、多模态成像（PA/PET）、双锁激活系统、邻近标记技术和AI辅助设计等方面取得了长足进展，但仍面临对酶活性位点与探针代谢关系理解不足等挑战。最后明确了本综述的目标：系统阐述酶的生物学特性如何指导EAFP的分子工程，并总结2015-2025年间的代表性进展。 2.EAFPs的分子工程与设计策略 EAFPs是一类将发光信号传导与分子识别相结合的智能分子系统。理想的EAFPs必须满足多维性能指标。首先，核心荧光团应具有较高的消光系数、良好的量子产率以及匹配良好的发射谱线（在NIR波段）。其次，EAFPs应对目标酶表现出卓越的特异性和超高的灵敏度。最后，该探针必须具备良好的生物相容性。 2.1.EAFPs中的基本构建模块 从模块化角度来看，EAFPs可分解为三个核心组成部分：荧光团、识别基团（RM）以及连接集团。荧光团作为发光报告基团，负责揭示酶的空间分布、表达水平及实际活性（图1A）。识别基团赋予该传感器靶标识别与信号转换能力。经酶促活化后，RM会引起探针电子结构与光学性质的显著变化，从而决定其同工酶特异性、检测灵敏度及响应速度（图1B）。在某些情况下，连接基团将荧光团与RM桥接起来，有助于实现高效的酶促反应，并实现稳健的信号放大（图1C）。此外，特定靶向基团（TG）可实现EAFPs的精确时空定位，显著提升对酶及相关生物过程的成像保真度（图1D）。常见的靶向策略包括受体-配体识别、微环境刺激（如pH、亲脂性、膜电位或氧化还原状态）以及被动靶向机制（如肝脏血流动力学）。 图1.EAFPs的分子工程与构建单元 (A)有机发光材料的Jablonski能级图。VR：振动弛豫；IC：内转换；ISC：系间窜跃；(B)用于检测多种酶的特异性RM；(C)典型自燃烧接头；(D)常见器官靶向与细胞器靶向基团。 2.2.EAFPs的传感类型与响应特性 根据RM与靶标之间的相互作用模式，EAFPs可大致分为基于结合探针和基于活性探针两类。基于结合的探针依赖于通过非共价相互作用实现的超分子识别，而非酶促反应（图2A）。作为可逆配体，这类探针能够实现对蛋白质定位或表达水平的实时可视化，而非对酶活性的可视化。因此，基于酶活性的探针已成为直接测定酶活性的有力工具，其具有超高的选择性及床旁检测能力（图2B）。常见的光学作用机制——包括分子内电荷转移（ICT）、光诱导电子转移（PeT）、AIE和ESIPT—可实现对目标信号输出的精确调控。这些探针通过特定的酶促反应（例如氧化或水解反应）去除掩蔽基团，从而引发显著的电子结构重排，并产生“ON/OFF”或比率型响应。这种去保护策略已广泛应用于氧化酶（例如细胞色素P450酶、单胺氧化酶和硝基还原酶）及水解酶（例如羧酸酯酶、磷酸酶和半乳糖苷酶）的检测。除上述去保护机制外，基于酶活性的探针设计已进一步发展，涵盖更为复杂的传感模式。 图2.EAFPs的传感模式与响应特性 2.3.高性能EAFPs设计工作流程 特异性EAFPs的开发面临着来自复杂酶促反应过程及相互关联的代谢网络所带来的重大挑战。合理的探针设计必须基于对靶酶生化特性的深入理解，包括其催化特性、底物偏好性、亚细胞定位、组织分布及表达水平（图3）。高亲和力配体—包括生理底物（例如用于环氧化酶-2的花生四烯酸）、药物底物（例如用于羧酸酯酶2A的伊立替康）以及特异性抑制剂（例如用于CYP3A4的利托那韦）—为EAFPs的模块化组装提供了至关重要的结构学依据。基于这一基础，现代EAFP设计主要遵循两种互补的范式：基于配体的探针设计（LB-PD），该方法利用已知底物或抑制剂骨架的功能片段与结构特征；以及基于结构的探针设计（SBPD），该方法利用有关三维结构信息。对于具有狭窄且深邃活性空腔的酶而言，引入自淬灭连接体通常是一种有效的策略，可在优化探针与催化残基间空间取向的同时，减轻大体积荧光团带来的空间位阻效应。 计算方法目前在加速这两种研究范式方面发挥着不可或缺的作用。常见的技术—包括同源建模（如Alp-haFold）、虚拟筛选、三维相似性搜索、热力学计算及人工智能—可通过预测探针-酶相互作用、结构-活性关系及代谢可行性，实现荧光团、RM与连接体的并行优化。在完成计算设计后，构建一个以多样性为导向的底物库，并对其进行酶学表型分析，以确立结构-选择性关系。对具有优异光学性能、理想特异性及高转化率的先导探针进行快速筛选。对光谱学性质进行系统性表征，包括吸收/发射光谱、量子产率、光稳定性及检测灵敏度。首先，利用重组同工酶对EAFPs的特异性进行检测，以确定其动力学参数（Vmax/Km）及选择性比值。在纯化酶模型之外，通过化学抑制实验，在细胞裂解液或活细胞中与选择性抑制剂预孵育后测定还原产物的生成量，从而验证其在复杂生物样品中的EAFP特异性。基因操作（例如利用CRISPR-Cas9介导的基因敲除或siRNA敲降）则提供了一种确定性的验证策略。采用天然底物进行的竞争性结合实验有助于评估探针是否占据与内源性底物相同的活性位点，从而强化其功能相关性。 对于体内研究而言，区分真实的酶活性与非特异性蓄积或代谢现象至关重要。对于体内成像而言，EAFPs的物理化学及药代动力学性质（包括溶解度、亲脂性、代谢稳定性、血浆蛋白结合率、清除动力学、组织分布及安全性）除光物理特性外，对成像性能具有决定性影响。尽管大多数EAFPs通过静脉或局部给药方式给药，从而规避了首过效应，但其固有的结构特征常带来显著的药代动力学挑战。具体而言，具有延伸π-共轭结构和高疏水性的EAFPs通常水溶性较差且代谢稳定性较低，导致其主要被肝脏摄取。相反，具有良好水溶性（例如PEG化探针）或带有额外正电荷的EAFPs往往呈现快速的肾脏清除特性。EAFPs的清除途径与代谢半衰期对成像特异性、信噪比及与临床工作流程的兼容性具有协同影响。除药代动力学因素外，安全性考量亦需予以重视。 上述各项标准共同构成了一套实用且严谨的验证方案，用于确认EAFP的特异性与生物相容性，确保成像结果能准确反映目标酶的活性。这一严格的验证流程可确保经优化的EAFPs能可靠地监测复杂生物环境中的酶活性。将蜂窝通信系统应vivo模型，支持在多个生物学尺度用于功能成像领域上进行多维分析。最终，高性能探针被集成到自动化检测平台中，从而便于开展相关研究细胞代谢、器官功能评估、病理机制阐明及大规模药物筛选。 图3.高性能EAFPs的合理构建与多维表征通用工作流程 3.EAFPs的最新进展 酶构成了一种基础性的生化防御系统，可保护生物体免受多种外源性异生物质及毒物的侵害。I相药物代谢酶（如CYPP450）通过氧化、还原或水解反应将极性基团引入亲脂性化合物中。随后，II相药物代谢酶（如UGTs）通过葡萄糖醛酸化等结合反应进一步增强这些化合物的亲水性，从而促进其经胆汁或肾脏排泄。阐明这些酶的功能动力学及调控网络已成为一个关键的研究方向，这对于解析其作为生物标志物的意义以及指导临床决策至关重要。在此背景下，系统探讨了代表性EAFPs，重点聚焦于其理性分子设计、潜在的传感机制以及新兴的生物医学应用（图4）。 图4.EAFPs在分子工程与生物医学领域的应用概述 3.1.氧化还原酶 概述了可被氧化还原酶激活探针的研发进展，包括CYP450、单胺氧化酶（MAOs）、环氧化酶（COXs）、硝基还原酶（NTRs）、NAD(P)H：醌氧化还原酶-1（NQO1）以及偶氮还原酶（AzoR）。 3.1.1.CYP450酶 CYP酶构成一个含血红素蛋白的超家族，介导超过75%的临床药物的氧化代谢过程。并将其分类为18个家族和44个亚家族。为规避潜在的药物间相互作用（DDI）风险，美国食品药品监督管理局（FDA）要求药物研发管线对候选药物是否会引起关键CYP亚型（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及CYP3A）的可逆性或时间依赖性抑制（TDI）进行评估。（图5A）。许多荧光团含有多个潜在代谢位点，由此产生的多样化代谢产物使得活性定量分析变得复杂。因此，通过氟化、空间位阻效应及生物电子等排体替换等手段来阻断替代性代谢位点至关重要。 通常，氯乙基基团可作为构建CYP1A1探针的特异性RM基团。探针1通过酶激活的自固定级联反应实现了对CYP1A1的特异性识别与长期标记（图5B）。并能够在活体小鼠中对癌细胞转移与侵袭过程进行长达4天的长期追踪；另有一种定制化的吡啶-BODIPY杂化探针，用于阐明CYP2D6的病理学功能（图5C）。对于CYP2J2，探针3是通过引入一个自燃烧接头（图5D）构建而成的。该设计缩短了空间距离，并减少了代谢位点与催化血红素之间的空间位阻；CYP3A4探针的开发过程采用了一种二维策略，将基于整体对接的双光子荧光团筛选与N-取代基优化相结合，从而获得了一种用于在细胞和斑马鱼中可视化CYP3A4的双光子探针（图5E）。然而，该第一代探针存在亲和力有限（Km=59.8μM）及膜渗透性较差的问题。第二代探针通过在N位引入苯环并在对位引入氟原子来提高亲和力，从而有效阻断其他代谢位点并将代谢过程导向萘酰亚胺的C-4位点。尽管成像分辨率和组织穿透性有所提升，但两种探针均被鉴定为P-糖蛋白（P-gp）底物，这严重限制了其在细胞内的蓄积。 为克服这一局限性，研究采用了一种AI驱动策略，从口服CYP3A4抑制剂库中筛选出具有高CYP3A4亲和力及高口服生物利用度的类药片段。第一款口服探针6是通过将利托那韦衍生的噻唑基团与萘酰亚胺骨架相结合而开发的，该设计实现了卓越的内质网（ER）定位及口服生物利用度。同时，探针7通过生物电子等排体片段扩展、类药性筛选、集成分子对接及生化分析等方法进行了系统性优化。探针6与探针7有效规避了P-gp介导的外排作用，展现出特异性、超高的灵敏度以及改善的膜通透性。这些优化后的探针可作为生理底物（如睾酮）的可靠替代物，适用于活体系统中的功能性CYP3A4成像、高通量抑制剂筛选以及多维度药理学表征研究。 图5.(A)CYP可激活探针的分子构建、检测模式及优化流程；(B–E)典型的CYP探针及其检测波长(λex/λem），包括CYP1A1(B)、CYP2D6(C)、CYP2J2(D)和CYP3A4(E)。 3.1.2.单胺氧化酶 MAO是一类含有黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的酶，锚定于线粒体外膜上，其作用是催化生物胺的氧化脱氨基反应，生成相应的醛或酮（图6A）。MAO家族包含两种亚型——MAO-A和MAO-B；这两种酶的序列相似性约为70%，但具有不同的底物偏好性。MAO-A主要代谢较大的神经递质（如血清素和去甲肾上腺素），而MAO-B则优先处理较小的底物（包括苄胺和苯乙胺）。由于这两种同工酶具有高度的结构相似性，对其进行选择性识别仍具挑战性。为解决这一问题，研究人员采用计算机辅助筛选技术对一种基于结合原理的N，N-二甲基萘胺探针8进行优化，使其适用于MAO-A的检测（图6B）。N-吡啶基团上的3-氨基丙基取代基可增强与MAO-A微环境的相容性并强化线粒体定位，从而实现对活细胞及人脑胶质瘤组织中MAO-A的快速（20秒内）且选择性成像。对于MAO-B，NIR探针9在酶促激活后表现出显著的荧光增强，并能有效区分细胞及动物模型中的纤维化状态与健康状态（图6C）。 3.1.3.环氧化酶 环氧化酶（COXs）包含两种主要亚型（COX-1和COX-2），可催化花生四烯酸转化为前列腺素。COX-1在大多数正常组织中呈组成型表达，而COX-2在炎症或癌症等病理条件下表达水平显著升高（图6D）。当该探针与COX-2结合时，会经历构象转变进入伸展状态，从而抑制PeT过程并引发强荧光信号，使得对癌细胞与正常细胞进行快速区分成为可能。基于这一策略，研究人员通过将多COX-2抑制剂（如吲哚美辛、塞来昔布）与荧光团（如尼罗蓝、萘酰亚胺）偶联，开发出一系列类似探针近期研究进展包括双锁定传感器（例如开发探针11）能够同时响应COX-2与肿瘤微环境生物标志物（例如升高的H2O2水平），从而实现对过表达COX-2的癌细胞中内源性H2O2的精确成像。平行地基于活性的探针12采用与3,7-二羟基吩恶嗪（试卤灵的还原形式）连接的花生四烯酸设计，使得能够直接可视化活体巨噬细胞中的COX-2活性。在开发COX-2荧光探针时采用了两种互补的设计策略：一种是基于结合的探针，利用靶标结合引发的构象变化；另一种是基于活性的探针，直接反映酶促反应进程。向双锁定传感器的演进进一步凸显了整合多种微环境信号以提高特异性、实现复杂病理环境中的精确成像的价值。 3.1.4.硝基还原酶 NTRs是一类黄素酶，NTR探针通常含有一个p-硝基苄基基团作为荧光淬灭剂。在NTR介导的还原反应发生时，自燃烧作用会释放出天然荧光团，从而产生开启信号。一种串联锁定的NIR-II探针13经设计可响应肿瘤缺氧（NTRs）及酸性肿瘤微环境，用于多种场景下的高对比度成像。不同癌症类型（图6E）。其级联激活模式有效减少了假阳性结果，并清晰地界定了肿瘤边界，使肿瘤与正常组织（T/N）的比值达到7.8，从而为临床前模型中的微肿瘤切除术实现亚毫米级精准度提供了支持。在一种并行诊疗一体化策略中，探针14在NTR激活时可同步产生NIR荧光、光声信号及光热效应，从而能够对光热治疗过程中肿瘤细胞的死亡情况进行实时定量评估——这代表了一种基于影像引导的精准治疗新范式。。 3.1.5.NAD(P)H:醌氧化还原酶-1（NQO1） NQO1是一种双电子还原酶，在多种实体瘤中表达水平异常升高，其异常调控亦与神经退行性疾病的发病机制有关。通过采用对位-苯醌基团作为NQO-1特异性还原剂，探针15在加入NQO1后显示出极高的信噪比（约245倍），揭示了HT-29细胞及荷瘤小鼠体内NQO1活性升高的情况（图6F）。同样，基于探针16在NQO1催化还原反应及自燃裂解级联反应后呈现强烈的NIR荧光。探针16可实现胰腺癌组织切片的术中病理学诊断，其荧光产物特异性富集于线粒体与溶酶体，并通过细胞焦亡通路诱导胰腺癌细胞死亡，展现出有效的类化疗效应。未来高保真NQO1探针的研发应侧重于整合NIR荧光团，以实现更深的组织穿透深度及更高的信噪比。 3.1.6.偶氮还原酶（AzoR） AzoR在实体瘤的低氧微环境中通常表达上调，AzoR响应性探针通常作为淬灭剂释放系统发挥作用：在AzoR介导的还原反应发生后，偶氮键被裂解生成苯胺衍生物，从而恢复荧光信号。本研究基于N-吡啶鎓-4-氨基-1,8-萘酰亚胺骨架构建了一个靶向线粒体的平台，用于可视化活细胞中线粒体内的AzoR活性（图6G）。探针17揭示了不同细胞系中该酶活性的差异水平，为氧不敏感性线粒体内AzoR活性提供了首个证据。在一种诊疗一体化策略中，探针18是通过将氮芥类化疗药物与一种靶向线粒体的NIR光敏剂通过一个低氧敏感性偶氮键连接而设计的。当探针进入肿瘤低氧区域后，AzoR会裂解该偶氮键，从而释放出活性药物和光敏剂。该释放过程可通过荧光成像和光声成像技术进行实时监测。值得注意的是，光动力疗法（PDT）过程中的氧消耗进一步加剧了肿瘤缺氧状态，从而形成一个正反馈循环，增强了前药活化、药物释放以及协同抗癌效应。释放出的光敏剂在线粒体中富集，诱导肿瘤细胞凋亡，从而在体内实现了更优的治疗效果，且全身毒性极小。这项研究为通过PDT增强缺氧诱导的前药释放、同时实现实时成像反馈提供了一种新策略。 图6.(A)MAO的传统探针设计策略；(B、C)MAO氟光探针8与9；(D)COX-2氟光探针10–12；(E)NTR氟光探针13与14；(F)NQO1氟光探针15与16；(G)AzoR氟光探针17与18；（左）探针17的线粒体共定位分析；引自文献74，版权所有©2024美国化学会。（右）经静脉注射探针18后，携带4T1肿瘤的BALB/c小鼠体内AzoR的体内成像。 3.2.水解酶 水解酶负责催化含有酯键、酰胺键、糖苷键或肽键的底物的水解反应。利用酶特异性基团对荧光团的助色团（如-OH、-NH2）进行掩蔽，以抑制其荧光；而在酶介导的水解反应发生后，该荧光会恢复（图7）。通过整合共价标记技术，可精确调控探针的选择性与灵敏度。从而推动疾病诊断与药物研发领域的进展。 图7.水解酶可激活探针的设计方案。(1)RM脱保护策略可在酶促裂解后恢复荧光信号；(2)经酶促裂解后，一个自燃性基团发生快速的1,6-重排消除反应，从而发射强荧光；(3)级联脱保护与消除反应将季铵盐转化为叔胺，引发光谱变化；(4)水解酶触发的邻近标记法利用二氟甲基基团作为前体，生成具有反应活性的亲电QM。 3.2.1.酯酶 酯酶可激活探针可通过对酯基团进行优化，两种主要的羧酸酯酶亚型（CES1A与CES2A）具有不同的底物偏好性：CES1A偏好具有大体积酰基部分和小体积醇基部分的底物，而CES2A则偏好具有大体积醇基团和小体积酰基部分的底物。因此，CES1A探针通常采用带有羧基的超大尺寸荧光团作为荧光开关（图8A）；而CES2A探针通常采用小体积酰基团（如氯乙酰基团）（图8B）。除底物模拟法外，基于共价抑制剂的靶向标记策略已成为一种有效的替代方案。一个典型的例子是共价探针25的开发，该探针用于检测单酰基甘油脂肪酶（MAGL），其将BODIPY荧光团整合至MAGL抑制剂的芳香族药效团中，从而实现对活细胞、海马神经元培养物以及人诱导多能干细胞（hiP-SC）来源的脑类器官中MAGL的特异性标记（图8C）。对该探针进行放射性标记该探针的类似物还支持多尺度PET成像技术的应用，揭示了海马体与皮质区域中高水平的MAGL表达。 对于代谢高水溶性底物的水解酶（例如碱性磷酸酶ALP），酶触发沉淀法或自组装策略可有效抑制信号扩散。探针26在ALP激活时释放出固态发射性荧光团，从而实现了ALP活性在活细胞及骨肉瘤组织中的抗扩散定位（图8D）。该设计克服了传统可溶性荧光团所存在的信号扩散局限性，使得对酶活性进行精确的原位图谱分析成为可能。基于这一理念，探针27经受ALP触发的去磷酸化作用，随后进行原位纳米颗粒组装，同时放大NIR荧光信号与放射性信号，用于对表达ALP的肿瘤进行体内深部组织成像。 3.2.2.糖苷酶 β-半乳糖苷酶(β-Gal）作为细胞衰老和原发性卵巢癌的关键生物标志物，在衰老细胞的溶酶体中表达水平显著上调。β-Gal探针通常通过引入β-D-半乳糖基团作为可裂解触发基团以抑制荧光信号而设计。自固定化探针28结合了NIR荧光与磁共振成像（MRI）技术，可实现活体生物中β-Gal活性的实时可视化观察（图8E）。为增强肿瘤靶向性，探针29整合了肿瘤靶向基团—生物素，以实现特异性摄取，从而能够对衰老肿瘤中的β-半乳糖苷酶活性进行双重荧光/光声成像，该方法具有高特异性和深组织穿透性。为进一步推进这一理念，双酶激活探针30可通过分别在740nm和550nm处产生的不同发射光，实现对β-半乳糖苷酶与α-L-岩藻糖苷酶（AFU）的同步、独立检测。这些探针为细胞衰老的实时检测与成像提供了多功能工具集，可同时支持机制研究与治疗评估。 图8.(AB)CES1A与(B)CES2A探针；(C)（左）共价MAGL探针展现出高度类药特性及广泛的应用价值，适用于基于活性的谱图分析、细胞成像及流式细胞术；（右）使用双模态探针对野生型与MAGL基因敲除小鼠脑切片中MAGL分布进行的体外放射自显影分析。 (D)ALP探针26与27。探针27在皮下HeLa肿瘤中呈现明亮的NIR荧光及快速放射性蓄积。(E)β-Gal探针28_30。MRI显示探针28在活体小鼠卵巢肿瘤中有效蓄积。经尾静脉注射后，探针28可精确勾勒卵巢肿瘤边界，为精准手术切除提供依据。 3.2.3.酰胺酶 酰胺酶在酰胺键水解过程中发挥着至关重要的作用，参与脂质信号转导及氧化应激反应。对于优先裂解疏水性长链脂肪酰胺底物的脂肪酸酰胺水解酶（FAAH），其探针化合物31是通过将花生四烯酸作为特异性反应基团引入7-氨基-3H-吩恶嗪-3-酮骨架中而设计的（图9A）。探针32是通过将泛酸与亚甲蓝（MB）通过一种自消除连接体连接而构建的（图9B）。针对青霉素G酰化酶（PGA）的细菌靶向NIR探针33是通过将苯乙酰基团引入菁染料中而设计的（图9C）。该探针实现了对鲍曼不动杆菌中生物膜调控过程的可视化观察，并凭借其PTT与PDT特性，为细菌感染的有效治疗及创面愈合提供了支持。酰胺酶探针的开发揭示了如何将基于活性的策略进行整合。具备附加功能的传感技术将探针的用途从单纯的检测扩展至功能性干预领域。 3.2.4.肽酶/蛋白酶 肽酶与蛋白酶是细胞外基质重塑、肿瘤侵袭及免疫调节过程中的核心调控因子。为改善肿瘤边界勾画效果，研究者提出了一种“进攻-防御整合”（ODI）策略—该策略利用了肿瘤的进攻系统（侵袭性肽酶）与防御系统（还原性微环境），进而设计出双锁定探针34（图9D）。该系统能够精确区分恶性组织与正常组织，在小鼠模型及临床标本中均实现了精准的术中肿瘤切除。类似地，通过正电荷驱动优化策略制备出探针35一种灵敏度显著提升的FAPα激活探针；其中两个正电荷有助于探针接近酶的活性位点（图9E）。该工具可实现高分辨率的肿瘤边界勾画及侵袭潜能评估，可作为有价值的术中导航辅助工具。为拓展至短波红外（SWIR）波段，探针36是基于具有延长聚甲基烯烃桥和硫取代基的半花青衍生物设计而成的；该设计实现了红移效应，从而增强了组织穿透能力并减少了光散射（图9F）。这种可被组织蛋白酶B激活的探针能够对未剃毛小鼠体内的转移性肺部病灶进行高对比度、高灵敏度的识别。肽酶/蛋白酶探针的开发凸显了将多种肿瘤微环境信号—如酶活性、氧化还原状态及组织结构—整合至单一探针设计中的重要价值，从而提升探针的特异性。通过将先进的底物工程与自适应激活机制相结合，这些不断演进的探针系统有望为肿瘤分期、术中引导及精准治疗递送领域做出重大贡献。 图9.(A)探针31用于检测FAAH的传感机制；(B)探针32用于检测Vanin-1以及多种小鼠模型炎症组织中Vanin-1水平的荧光成像；(C)PGA响应型探针33；(D)APN响应型探针34；在术前及术后阶段喷洒探针34后对NQO1与APN进行的荧光成像； (E)探针35用于检测FAPα,以及人侵袭性乳腺肿瘤与良性纤维腺瘤组织的共聚焦显微镜图像；(F)探针36用于检测组织蛋白酶B。 3.3. 转移酶 在II相药物代谢过程中，转移酶介导了官能团（如葡萄糖醛酸基、硫酸基、甲基、酰基及谷胱甘肽基团）与外源性物质或I相代谢产物之间的结合反应，从而提高其水溶性并促进排泄（图10A）。代表性酶类包括UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）、磺基转移酶（SULTs）、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMTs）、N-乙酰转移酶（NATs）以及谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）。 3.3.1.UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs） UGTs催化葡萄糖醛酸从UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）向疏水性底物的转移，负责内源性物质（如胆红素）及外源性物质（如SN-38）的代谢。在UGT亚家族中，UGT1A与UGT2B在药物代谢中尤为重要，其中UGT1A9、UGT2B7等亚型可作为DDI评估的关键生物标志物。荧光团NIR（DDAO）是UGT1A9的同工酶特异性底物，可用于活细胞中的功能监测以及识别干扰其活性的环境污染物（图10B）。含有疏水性芳香环体系的萘酰亚胺骨架与UGT底物偏好性高度匹配；对N取代基进行系统性修饰可调控同工酶的选择性及代谢速率（图10C）。带有氟苯基团的广谱探针38可被UGTs顺利进行O-葡萄糖醛酸化反应，表现出高反应活性和卓越的亲和力。而将N位点替换为丁酸则制得探针39，该探针对UGT1A1具有优异的特异性，但亲和力较差（Km=126.7μM）。基于这一分子骨架，一种基于PeT的荧光团—4-苯基-1,8-萘酰亚胺—展现出较低的背景荧光、增强的疏水性以及优异的代谢特性。通过对N取代基和酚基团进行系统性优化，设计出了针对UGT1A1（探针40和41）与UGT1A10（探针42）的亚型选择性探针，实现了高转化率和卓越的亚型选择性。平行地，通过采用一种将最优代谢位点与荧光激活位点整合于半花青骨架中的“分子剪接”策略，制备了探针43，从而实现了对UGT1A1活性及胆汁排泄在体内的实时可视化监测（图10D）。该平台为中药的高通量筛选提供了便利，鉴定出库拉宁酮和库申醇N为强效的UGT1A1抑制剂。尽管取得了这些进展，但UGT探针的开发仍受到同工酶间显著底物混杂性以及晶体结构匮乏的制约。 图10.(A)典型的转移酶介导的代谢过程及相关的光谱变化；(B)UGT1A9特异性探针37；(C)基于1,8-萘酰亚胺的UGT氟光底物的代谢潜力与修饰策略，包括广谱探针38、UGT1A1特异性探针39–41以及UGT1A10特异性探针42；(D)通过分子拼接策略合理构建的UGT1A1选择性探针43；(i–v)腹腔内给予探针430–30分钟后UGT1A1的荧光成像；(vi)分离器官中UGT1A1的体外成像。缩写：He，心脏；Lu，肺；Gb，胆囊；Li，肝脏；Ki，肾脏；Sp，脾脏；Bl，膀胱。在肝细胞偶联细胞中，NIR荧光信号在40分钟内从细胞质向胆小管动态转运，表明探针43的葡萄糖醛酸化产物被主动排泄至胆汁中。 3.3.2.硫代转移酶（SULTs） SULTs催化将硫酰基团（SO3H）从3’-磷酸腺苷-5’-磷酸硫酸（PA-PS）转移至内源性物质（如雌激素）及外源性物质的亲核位点（例如酚羟基、氨基）上。SULT1E1探针的进展揭示了分子优化的清晰路径。基于结构的虚拟筛选与酶学表型分析初步确定了N-丁酸-4-羟基-1,8-萘酰亚胺作为SULT1E1的ON-OFF探针（图11A）。一项“分子增长”策略在保留N-丁酸基团的同时扩展了酚羟基，由此制备出探针44，该探针可用于监测临床肝细胞癌标本及活体器官中的SULT1E1活性，亦适用于高通量抑制剂筛选。通过将N-丁酸基团替换为p-甲苯磺酰胺基团进行进一步优化，得到了探针45；该探针表现出更高的代谢清除率和更优的信噪比，从而能够精确检测细胞及肝脏样本中的SULT1E1活性。对SULT1E1探针的迭代优化充分体现了构效关系研究在指导理性药物设计中的重要价值。 3.3.3.儿茶酚-O-甲基转移酶（COMTs） COMT在Mg²存在下催化甲基从S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）转移至儿茶酚类底物的羟基上，这一过程在儿茶酚胺类神经递质的代谢失活及儿茶酚类药物（如左旋多巴）的清除中发挥着至关重要的作用。长期以来，COMT探针设计中的一个难题在于传统儿茶酚类底物的区域选择性较低—这类底物通常会产生两种O-甲基化异构体，且其荧光变化可忽略不计（图11B）。一项突破源于发现的7,8-二羟基香豆素类化合物（如4-甲基达芬汀）可被COMT以较高的区域选择性在C-8酚羟基位点进行代谢。这种特异性8-O-甲基化作用破坏了由儿茶酚基团引起的固有荧光猝灭效应，从而激活了荧光信号。基于这一发现，研究人员通过在C-3位引入苯并噻唑基团开发出一种优化的双光子探针，该探针在双光子吸收、量子产率及组织穿透性方面均有所提升（图11C）。 3.3.4.N-乙酰转移酶（NATs） 芳胺NATs在乙酰辅酶A存在下催化芳胺、芳基肼、芳基酰肼及N-羟基芳胺底物的乙酰化反应。其两种主要亚型NAT1与NAT2中，NAT2主要负责激活和失活芳胺类及肼类药物（如异烟肼）。研究人员设计了一种基于PeT的罗丹明探针47，用于可视化不同菌株中NAT2的活性，从而鉴定出强效抑制剂kushenolC（图11D）。同样，探针48在加入NAT2后发出明亮荧光，使得在分枝杆菌中可视化NAT2成为可能，并发现了异巴伐醌等天然抑制剂。与传统ICT探针不同，探针49将吲唑单元整合至ICT骨架中，导致其在天然状态下发生荧光猝灭。NAT2介导的乙酰化作用限制了这种旋转运动，使探针转变为发光状态。总体而言，这些探针有助于对活体系统中的NAT2功能进行监测，进一步拓展了转移酶类分子工具箱。 3.3.5.谷胱甘肽S-转移酶（GSTs） GSTs催化谷胱甘肽（GSH）与亲电底物之间的亲核加成反应，从而降解有毒物质并促进其排泄。GST探针通常含有一个可淬灭荧光并通过GST催化的GSH偶联反应恢复荧光的亲电基团。常见反应包括2,4-二硝基苯磺酸基团的裂解以及3,4-二硝基苯甲酰苯胺衍生物的亲核芳香取代反应（SNAr）（图11E）。 图11 代表转移酶激活探针。（A）理性工程以及SULT1E1探针的性能优化。（B）COMT中替代儿茶酚底物的结合姿态活跃站点。（C）结构-COMT代谢关系香豆素底物。（D）NAT2探针的化学结构。探针的发射光谱加入NAT2后49。HepG2细胞中NAT2的荧光成像未治疗或用槲皮素（NAT抑制剂）治疗。（E）GST探针的响应机制和化学结构。ANIT诱导胆汁止痛小鼠GST水平的功能成像模特。 4.挑战与未来展望 过去十年，科研人员开发了多种酶激活荧光探针（EAFPs），通过将酶活性转化为光学信号，实现从亚细胞到活体的高时空分辨率成像，推动了生物标志物发现、术中导航和药物筛选。然而，支架创新、传感性能和功能集成仍是临床转化中的核心挑战。 高性能荧光团是关键。理想的探针需具备可调光物理性质、易修饰位点和良好生物相容性。传统染料（如BODIPY、罗丹明）发射波长短，限制深部成像，因此NIR-I/II可激活探针成为前沿方向，AI和密度泛函理论（DFT）加速了光谱设计。此外，EAFPs与光声、MRI或PET多模态融合，可兼顾穿透深度与空间分辨率，未来拓展至MRI或放射性标记将增强应用多样性。 靶向特异性需基于酶底物偏好、活性位点和亚型特征。结构上，自氧化连接体可减轻空间位阻，改善动力学；双锁定或AND逻辑探针提高疾病特异性。计算工具（集合对接、MD模拟、QM/MM计算）和AI加速了底物-酶相互作用预测与高亲和力片段识别，实现系统性工程设计。时空保真度方面，共价标记可原位保留但信噪比低，新兴策略结合可激活响应与自固定化（如AOMK弹头、光交联）或非共价限域（沉淀、自组装、亲脂调控），显著提升成像精度并支持长期追踪。正从纯成像向诊疗一体化演进：NIR荧光与光声/核素成像结合用于实时导航；自报告治疗探针整合酶激活诊断与光热/光动力治疗；高通量筛选平台加速药物评估。未来突破依赖于有机化学、结构生物学、计算建模和材料科学的深度交叉，以解决支架、传感和集成三方面挑战，充分发挥EAFPs的转化潜力。 Fan Y, Liu L, Zeng H, et al. Enzyme-Activatable Fluorogenic Probes: Design Strategies, Biomedical Applications, and Future Perspectives. J Am Chem Soc. 2026, 148 (29): 30653-30674. doi: 10.1021/jacs.5c22017.  END 总编辑：李向阳 编   辑：韩军军 排   版：韩军军 高原环境药物代谢研究创新平台