生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（本长文共分三大部分）。第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（系列链接在文末）
第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（系列链接在文末目录）
第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（部分已经文链接在文末目录）本文为第三部分，第（三、230、42），孕酮抗炎专辑第（42）篇。
这是郭孙伟教授及团队发表在 Trends Mol Med. 2026 Mar 20:S1471-4914(26)00041-9.的一篇 Review 文章。郭孙伟教授是国际顶尖子宫内膜异位症和腺肌症研究的前沿引领性研究学者。
译按：子宫内膜异位症和腺肌症临床认知与国际基础研究进展差距较大，主要是分子病理生理，遗传与表观遗传交互作用，广泛病理损伤理解认知不足。临床实践中子宫内膜异位症和腺肌症对生殖全链条，产科，以及多数女性的几乎全部病理生理影响巨大，许多惨痛血泪史病例。目前普遍认知局限化、套路化，僵化陈旧落后于基础理论与研究进展，与病情复杂严重相比，学术八股套路与临床实践现状巨大反差。
在我们的临床实践中几个方面与国内外进展的现状有所不同，抛砖引玉如下：
（1）几乎所有子宫异常出血（AUB）均或多或少与子宫内膜异位症和腺肌症相关。AUB可能是子宫内膜异位症和腺肌症等病理损害的典型临床表型之一。
（2）多数（70%以上）不孕与子宫内膜异位症相关。子宫内膜异位症和腺肌症是不孕的首要原因。也是输卵管破坏及宫外孕的首要原因。
（3）子宫内膜异位症和腺肌症是反复种植失败，生化妊娠，反复流产，大月份妊娠失败，脐带打结与螺旋指数增加的原因。子宫内膜异位症和腺肌症相关交界区收缩是其宫缩最重要区域和表现形式。
(4）子宫内膜异位症和腺肌症生殖损害全链条，雌激素介导炎症免疫反应，从线粒体损伤及免疫衰老，孕激素抵抗，慢性炎症衰老到生殖衰老，以及配子损伤，蜕膜化缺陷等是生殖病最重要最核心原因。也是产生病理最重要诱因。
（5）子宫内膜异位症和腺肌症病理轻重不一，几乎影响所有女性，雌激素介导炎症免疫衰老等是导致女性衰老的主要诱因，通过代谢，凝血和纤溶及铁死亡及红细胞寿命缩短等机制，与女性脸黄，色斑，衰老等机制高度关联。
（6）子宫内膜异位症合并多囊卵巢综合征临床并不少见。常表现为代谢性排卵障碍，合并伴随自身免疫，从而导致顽固难治性孕激素抵抗和不孕病理。
（7）遗传与表观遗传，以及环境内分泌干扰物影响是子宫内膜异位症和腺肌症发病原因。从产前宫内开始，生殖器分化和发育开始，子宫先天畸形就是子宫内膜异位症的经典起始表型，所有子宫先天畸形均是子宫内膜异位症先天表型。
（8）病灶诊断子宫内膜异位症和腺肌症是影像或视觉极限判断，与分子病理生理的损害起始差距10年以上。
（9）子宫内膜病理是子宫内膜异位症最重要病理场所。子宫内膜息肉是子宫内膜异位症在位内膜表型。子宫平滑肌雌激素敏化是腺肌症病理最重要场所。雌激素效应敏化，孕雄雌效应及其介导免疫炎症是子宫内膜异位症和腺肌症持续炎症衰老不断进展的原因，纤维化过程是肿瘤化和衰老和免疫耐受的代偿机制。
（10）子宫内膜异位症和腺肌症呈现病毒，真菌，肿瘤易感性，免疫衰老和慢性炎症衰老在病毒等感染中加剧进程。等等一管之见。
虚心学习子宫内膜异位症和腺肌症相关国际研究进展文献，可从不同角度更加深入理解子宫内膜异位症和腺肌症的分子病理生理与机制。
亮点
子宫内膜异位症是否是一种进行性疾病一直是困扰妇科医生的难题，这阻碍了子宫内膜异位症预测分类/分期的发展。已发表的研究使用修订后的美国生育协会/修订后的美国生殖医学协会分期系统或病灶大小来衡量病情进展，但结果往往相互矛盾。通过认识到子宫内膜异位病灶本质上是反复经历组织损伤和修复的伤口，最终导致纤维化，病灶纤维化的程度或其硬度（可通过弹性成像测量）可作为病灶“年龄”的替代指标。病灶纤维化的程度已被证明与症状的严重程度以及可能的手术复杂性相关。虽然病灶由于反复的组织损伤和修复而本质上是进行性的，但存在加重和减轻的因素，这些因素因人而异。
摘要
子宫内膜异位症是否为一种进行性疾病仍存在争议。这一争议的核心在于理解子宫内膜异位病灶的自然病程，这些病灶本质上是反复经历组织损伤和修复的伤口。从这一视角出发，我们重新审视了有关子宫内膜异位症进展或无进展的文献，并通过阐明影响病灶进展的加重和缓解因素，提出了我们对这一争议的看法。我们提出，可通过弹性成像测量的病灶硬度来表征病灶纤维化程度，这可能是疾病进展的一个有前景的标志物，因为它与异常组织学、分子改变、症状严重程度、临床预后以及病灶的机械生物学特性相关。病灶硬度有助于诊断、指导治疗选择和预测结果，为子宫内膜异位症的管理提供了一个有价值的工具。
关键词：∙子宫内膜异位症 ∙自然病程 ∙进展 ∙反复组织损伤与修复 ∙伤口愈合
一个长期存在的问题
尽管卡尔·罗基坦斯基（Carl Rokitansky）早在 170 多年前就首次描述了子宫内膜异位症[1]，但该病是否为一种进行性疾病这一问题至今仍备受争议。这一长期存在的问题从 20 多年前的争论[2–4]、近期大量且相互矛盾的出版物[5–10]以及最近的一篇综述[11]中可见一斑。围绕这一问题的困惑显然阻碍了子宫内膜异位症分类或分期的普遍接受，自 1971 年以来已提出了 20 多种不同的分类系统[12]。现有的所有分类系统都存在与症状严重程度相关性差以及缺乏预后价值的问题[13，14]。实际上，对子宫内膜异位症进展速度和节奏的清晰理解将极大地促进个性化治疗，即在诊断时就考虑到症状和疾病进展倾向（见方框 1）。
在讨论病情进展时，必须明确具体：它是指症状及其严重程度的进展，还是指子宫内膜异位症病灶本身的进展？子宫内膜异位症可引发多种症状，如痛经、慢性盆腔痛或不孕不育[15,16]，还可能引发继发性变化（如中枢敏化[17–19]和神经可塑性变化[20,21]）。因此，如果病情进展指的是症状进展，那么范围可能过于宽泛，难以实际操作或发挥作用。可以说，无论具体症状如何，其根本原因都可归结为子宫内膜异位症病灶的存在。因此，更有效且更有利的做法是关注子宫内膜异位症病灶本身的进展（或缺乏进展）（见方框 1）。
方框 1. 证据基础管理缺失的关键 我们当前知识的局限性
1. 直到最近，手术诊断仍是必须的
2. 所有现有的分期系统与临床症状之间几乎没有任何关联
3. 所使用的分类方法都没有多少预后价值
4. 治疗严重疼痛患者的困难可能是将复发性疼痛与复发性或持续性子宫内膜异位症混淆的原因
5. 对子宫内膜异位症自然病程的了解有限
6. 对该疾病病因的了解有限
解决疾病进行性问题的原因
1. 一般来说，疾病进展的问题对于医学、临床试验和患者护理来说是根本性的
2. 影像学成为一种可靠的诊断工具，可提供有关宏观病变位置和大小的信息
3. 正确的临床管理需要对进展或其潜在可能性进行恰当评估
4. 重复影像学检查和腹腔镜检查表明，只有 30% 的病例会出现进展，但这些报告应谨慎对待
5. ReTIAR 概念现在为该疾病的自然病程提供了新的理解
6.未来的关键研究问题应当从对进展的理解中所提出的问题中加以明确。
为便于讨论，或许也有必要将我们的注意力限制在现有的病灶上。当然，病情进展可能表现为病灶数量增加或在多个部位出现病灶。然而，鉴于我们对子宫内膜异位症发病机制本身的认识有限，我们留待日后讨论（见方框 2）。实际上，评估病灶数量增加的风险需要不对患者进行治疗，对于大多数因疼痛而接受治疗的患者来说，这在伦理上是有问题的。鉴于成像技术的迅速发展[22]，我们强烈鼓励开展前瞻性研究，以解决在选择期待治疗或卵巢过度刺激几个月的不孕症患者中出现的这一问题[23]。
如前所述[24]，解决子宫内膜异位症进展的问题颇具难度，原因有几方面。首先，通常在确诊时会系统性地移除病灶。
方框 2. 如何定义子宫内膜异位症的进展？
子宫内膜异位症进展的精确定义会因上下文和目的的不同而有很大差异。自然地，进展可能指的是子宫内膜异位症随时间推移而加重。这种加重可以通过以下方面来衡量：
- 症状和体征的严重程度增加，例如痛经的严重程度和持续时间
- 子宫内膜异位症的解剖范围或扩散程度增加，类似于癌症转移
(a) 子宫内膜异位病灶的数量（例如，从单侧卵巢子宫内膜异位囊肿发展为双侧囊肿）
(b) 子宫内膜异位病灶的大小或体积增加
(c) 病灶的多个部位（例如，从仅有卵巢子宫内膜异位囊肿发展为卵巢囊肿和深部子宫内膜异位症）
- 出现新的相关并发症或合并症，如梗阻性尿路病或肠梗阻 实际上，进展的定义通常侧重于以下一个或多个方面：
- 生物学/病理学进展，指的是潜在疾病过程的发展。例如，病灶大小或数量的增加、颜色变化，或者某些分类系统（如 rASRM）评分的提高。然而，正如本文所展示的，这些并非衡量病情进展的真正标准。
- 临床/症状进展。患者出现症状加重或新症状。例如，从痛经发展到痛经伴尿痛或盆腔疼痛。
- 功能进展/恶化。子宫内膜异位症可能会影响患者进行日常活动的能力，如睡眠、工作或上学。
由于子宫内膜异位症相关症状以及功能和生活质量的下降最终都可归因于子宫内膜异位病灶的存在，我们认为应首先关注子宫内膜异位症的生物学/病理学进展。从 ReTIAR 的角度来看，我们表明分期评分、病灶大小或体积都不是衡量进展的合适指标。相反，我们认为病灶纤维化的程度是衡量进展的良好替代指标。当然，病灶数量的增加或在其他部位出现病灶也可能被视为病情进展。不过，由于目前我们对这些情况的成因了解不多，所以将这个问题留待未来研究，而我们只关注现有的病灶。
当进行二次探查腹腔镜检查时，很难区分病灶进展和术后粘连。其次，细微的腹膜病变可能会时有时无[25]，且通常难以用肉眼识别。第三，由于腹腔镜检查是一种侵入性操作，如果没有重大临床指征，为进行二次探查而进行该操作可能会引发伦理挑战。此外，由于理想的病程观察应不受任何外部因素影响，用药可能会干扰疾病的自然进程。然而，对有严重症状的患者停药在伦理上是有问题的。而且，反复手术本身也可能改变病程的发展轨迹[26]。
正如之前所理解的那样[27]，了解子宫内膜异位症的进展性或非进展性的关键在于子宫内膜异位病灶的自然病程。与许多人的看法相反，过去十年的研究至少在大致轮廓上描绘出了子宫内膜异位病灶的自然病程[28]。从这个角度来看，我们就能明白子宫内膜异位病灶为何本质上是进展性的，但也有缓和因素能够减缓甚至阻止其进展。
在本文中，我们首先概述子宫内膜异位症病灶的自然病史，列出病灶进展的加重和减轻因素。然后，以这种自然病史为视角，我们回顾了早期和近期有关子宫内膜异位症病灶进展的报告，强调其优势和局限性。最后，我们提出自己对于当前争论的看法。
子宫内膜异位症病灶的自然史
目前已报道了子宫内膜异位症中众多的分子异常。然而，许多发现存在矛盾，例如关于雌激素受体 2（ESR2）高甲基化的研究结果[29–31]，该基因被认为在子宫内膜异位症中炎症与高雌激素状态之间的正反馈环路中起关键作用[32]。从大量文献中产生了一个问题，即为何存在如此多的异常，为何会有如此多相互矛盾的报告。迫切需要一个理论框架来综合并整合这些发现，这或许也有助于解释其中的差异[33]。
异位子宫内膜会像正常的子宫内膜一样经历周期性出血。因此，大多数药物（如果不是全部的话）之所以具有治疗效果，主要是因为它们能止血[34]。由于出血是血管或组织损伤的典型特征，于是就会启动一种进化上保守的组织修复机制，以维持机体功能和生存[35]。
支持这一概念的证据来自二十年前发表的一项小鼠研究。在将子宫组织碎片通过手术缝合到腹膜腔内的腹膜两天后，异位子宫内膜中的中性粒细胞浸润达到峰值，随后是巨噬细胞[36]。这一过程与伤口愈合惊人地相似[35]。由于伤口愈合的第一阶段涉及血小板参与的止血[35]，因此血小板在子宫内膜异位症病灶的建立和维持中起重要作用也就不足为奇了[37–39]。除了血小板，其他对组织修复至关重要的免疫细胞——包括中性粒细胞、巨噬细胞和其他淋巴细胞——也被报道在子宫内膜异位症中发挥作用[40–45]。许多在子宫内膜异位症病灶中异常激活的基因/蛋白质，如编码雌激素受体β（ERβ）的ESR2[46,47]，实际上对组织修复是必需的[48]。相应地，活化的血小板能够诱导子宫内膜异位症间质细胞中ESR2的表达[49]。然而，ESR2 的表达水平似乎主要由子宫内膜异位间质细胞的机械生物学特性决定[50]，这与子宫内膜上皮细胞中的组蛋白去乙酰化酶 3（HDAC3）表达[51]以及子宫内膜异位症中的胶原蛋白 I[52,53]的情况类似。
正是由于这种反复的组织损伤与修复（ReTIAR，repeated tissue injury and repair）（见术语表），异位子宫内膜——包括子宫内膜异位症和子宫腺肌病病灶——会发生上皮-间质转化（EMT，epithelial– mesenchymal transition）、成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化（FMT，fibroblast-to-myofibroblast transdifferentiation）、平滑肌化生（SMM，smooth muscle metaplasia），最终发展为纤维化[39,54,55]。此外，病灶微环境中许多其他细胞，如血小板、巨噬细胞和淋巴细胞，也积极参与与异位子宫内膜的相互作用，并通过 EMT、FMT、SMM 和纤维化（fibrogenesis）促进病灶进展[28]。特别是内皮细胞、间皮细胞和巨噬细胞还能通过内皮-间质转化[56]、间皮-间质转化[57]和巨噬细胞-间质转化[58]促进病灶进展和纤维化。相反，子宫内膜异位症的间质细胞会分泌分子来激活血小板[59]，并诱导巨噬细胞的替代激活[60，61]。
王若光：子宫内膜异位症相关生殖病理后果（20231022深圳市中医药学会整合生殖医学专业委员会课件）
子宫内膜异位症有几种亚型，其中三种主要类型——卵巢子宫内膜异位囊肿、腹膜子宫内膜异位症和深部子宫内膜异位症——传统上被视为三种不同的疾病实体[62]。在 ReTIAR 框架内，不同的表型和表现可主要归因于病灶微环境的差异。例如，与子宫内膜异位囊肿不同，深部子宫内膜异位病灶总是靠近各种神经丛。神经纤维在加速或减缓病灶进展方面发挥着积极作用。通过释放 P 物质和降钙素基因相关肽（CGRP）等神经肽，感觉神经可加速病灶进展[63,64]。这解释了为何总是靠近神经丛的深部子宫内膜异位症通常比远离任何神经丛的子宫内膜异位囊肿更具纤维化特征。相反，患有子宫内膜异位症[65]和子宫腺肌病[66]的女性迷走神经（VN）活动受到抑制。刺激迷走神经可阻碍病灶进展，并且通过激活α7 烟碱型乙酰胆碱受体似乎具有治疗潜力[65,67]。其他可能的加重因素，尽管很少被研究，对于深部病变而言，包括在肠壁、阴道壁和膀胱壁中存在血管丰富的平滑肌层，因为它们的收缩活动以及由此产生的机械转导可能会影响病变的行为。重要的是，病变纤维化程度的增加以及由此导致的硬度增加可能会使纤维化持续存在[53]。
另外，深部病灶的组织病理学特征可能形成一个解剖学上的特殊部位，在这个部位，反流的子宫内膜碎片会被夹在直肠前壁的一侧和子宫后壁及阴道后穹窿的另一侧之间。这也有助于其着床，因为在解剖学上的特殊部位，反流的子宫内膜碎片能够避开顺时针方向的腹腔液流的清除作用。
子宫内膜异位病灶也会表达肾上腺素能受体β2（ADRB2）。当患者因疼痛、不孕或月经紊乱等压力或抑郁而激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴和交感 - 肾上腺 - 医髓质（SAM）轴时，病灶中的 ADRB2 会被激活，从而加速病灶的发展[68，69]。在其他机械性创伤（如发生在后穹窿的创伤）之后，也可能存在类似的机制[70–72]。感染作为持续性和重复性的创伤，其作用可能也需要进行研究[73]，尽管不能排除反向因果关系的偏差（子宫内膜异位症相关的出血有利于盆腔细菌定植）。另一方面，良性压力或丰富的生活环境可能会减缓子宫内膜异位症的发展[74]。
因此，病变及其引发的症状有可能通过激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴/交感 - 肾上腺髓质轴形成恶性循环。应当指出的是，手术作为一种组织创伤，也会激活这些轴，从而加速病变的发展[26,75]。
除了这种恶性循环之外，在子宫内膜异位症病灶中还可能存在另一个正反馈回路。随着病灶变得纤维化，从而变硬，其机械生物学特性也会发生改变。正如许多纤维化疾病一样[76，77]，硬度的增加会导致胶原蛋白的沉积增多[52，53]，从而形成另一个自我延续的恶性循环，进而促进病灶的发展。
子宫内膜异位症的逆向月经也可能促进病灶的发展。这可能是通过在已有的病灶基础上形成新的病灶（从更广泛的意义上讲，这可以算作病灶的发展），或者通过逆流进入盆腔的经血释放促炎细胞因子和活性氧[78]以及造成铁过载[79]来实现。特别是子宫内膜异位症患者月经流出物中形态老化成熟的中性粒细胞和泡沫状巨噬细胞的富集，有可能促进病灶的发展[80]。
尽管许多细节仍有待阐明，但这种 ReTIAR 概念为异位子宫内膜（无论是子宫内膜异位症还是子宫腺肌病）的自然病史提供了大致的图景。它强调了病变的动态性和进行性，在病变进展和纤维化过程中，细胞身份、激素受体活性、血管性、细胞数量以及表观遗传甚至基因异常都可能发生改变[81,82]。例如，尽管子宫内膜异位症中的高雌激素水平以及炎症（前列腺素 E2 [PGE2] 信号升高）与雌激素过度产生的正反馈环路已被广泛接受[32]，但事实证明，随着病变的进展和纤维化程度的增加，PGE2 信号会减弱[52,83,84]，导致雌激素信号逐渐减弱[50]。这种信号减弱可能解释了雷洛昔芬试验的失败[85]以及最近一项针对 17β-羟基类固醇脱氢酶 1（HSD17β1）拮抗剂的临床试验（www.organon.com/news/organonprovides-update-on-phase-2-elena-proof-of-concept-study-evaluating-og-6219-in-patientswith-endometriosis-related-pain/）。
ReTIAR 概念还强调了病灶位置的重要性，或者更确切地说，是病灶的微环境。例如，深部子宫内膜异位病灶与卵巢子宫内膜异位囊肿不同，是因为它们靠近感觉神经纤维。这解释了在深部病灶附近发现的神经纤维密度增加[86–88]，而卵巢子宫内膜异位囊肿的囊性外观通常源于其源自黄体[89]。此外，进行性纤维肌性增生和间质肌层化解释了为何深部病灶常与平滑肌细胞相关[90]。
ReTIAR 框架的另一个优势在于其适用于所有类型的异位子宫内膜，包括子宫内膜异位症和子宫腺肌病。不同的表型只是反映了不同的病灶微环境，这些微环境与宿主条件相结合，决定了病灶进展的速度和节奏。最终，这些差异有助于解释为何患有相同疾病亚型的患者对同一种药物的反应可能不同——这是许多妇科医生都熟悉的观察结果。
需要指出的是，ReTIAR 概念已在狒狒子宫内膜异位症模型[91]和小鼠模型[92]中得到验证，在这些模型中，纤维化程度以及上皮间质转化（EMT）和纤维间质转化（FMT）的标志物相当准确地确定了病灶的“年龄”。在人类中，纤维化程度已被证明与子宫内膜异位囊肿病灶的颜色变化有很好的相关性，这些病灶具有不同的“年龄”[93]。在其他条件相同的情况下，由于病程更长，较老的病灶纤维化程度会更大[94]。
子宫内膜异位症中纤维化的作用，曾经是避而不谈的话题，如今已备受关注，甚至有人提议将其纳入子宫内膜异位症的定义之中[95]。实际上，异位病灶的纤维化程度与子宫内膜异位囊肿患者的痛经严重程度呈正相关[96]，与子宫腺肌病患者的月经失血量也呈正相关[51,97,98]。更重要的是，异位病灶的纤维化程度与子宫腺肌病和深部子宫内膜异位症病灶的硬度呈正相关，这种硬度可以通过弹性成像技术无创检测[99,100]。最近的研究表明，子宫腺肌病病灶的硬度是药物治疗停止后痛经复发的一个风险因素[101]。
影响病情进展加重或减轻的因素 根据我们目前对子宫内膜异位症病灶自然病程的理解，很明显，病灶进展的一个主要驱动因素是排卵性月经，它会促进子宫内膜异位症病灶的再植入和再生长[28]。然而，绝经或通过药物抑制月经，如激素治疗，会阻止病情进展。抑制子宫内膜异位症细胞炎症、增殖、侵袭性或血管生成的药物也可能阻碍病情进展[102]，尤其是在子宫内膜异位症的早期阶段[103]。同样，增强的免疫功能会延缓病情进展，而受损或减弱的免疫功能则可能促进病情进展。此外，疼痛作为一种强大的应激、抑郁和慢性应激诱导因素，可能会由于下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴/交感 - 肾上腺轴的激活而促进病情进展[68,69]。同样，高脂肪饮食[104]和手术，尤其是反复手术，可能会加速病灶进展[26,75]。相反，丰富的环境、无压力状态和热量限制可能会减缓病情进展[74，105，106]。图 1 中的图表说明了这些导致病灶进展的加重因素和减轻因素。
图 1. 描绘子宫内膜异位症病灶进展过程中关键分子过程的示意图。此处展示了两个显著的自我维持的正反馈环路。其一，子宫内膜异位症导致的疼痛、不孕或月经紊乱会构成强大的心理压力，从而激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺/交感神经 - 肾上腺 - 医髓质（HPA/SAM）轴，促使儿茶酚胺释放，进而激活病灶中的 ADRB2 受体，促进病灶进展。其二，病灶纤维化增加从而导致硬度加大，会进一步激活肌成纤维细胞，导致胶原蛋白生成增多，加速病灶纤维化。该图还展示了病灶进展的一些加重和缓解因素。箭头表示加重或促进作用，而带横线的线表示缓解作用。带有问号的项目表示提议或不确定性。ADRB2：肾上腺素能受体β2；EMT：上皮 - 间质转化；EndoMT：内皮 - 间质转化；FMT：成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化；MΦMT：巨噬细胞 - 间质转化；MMT：间皮-间质转化；NK1R：神经激肽受体 1；SMM：平滑肌化生。
与伤口愈合一样，愈合中的伤口不会无限生长[107]。相反，它们会经历重塑[35]，但慢性炎症会导致伤口无法愈合，而再上皮化后间质增生则会引发纤维化[107]。因此，子宫内膜异位病灶并非无节制地生长；它们会反复经历重塑，最终导致纤维化。因此，病灶的大小最终会受到限制，这一点在近期已有108]。因此，作为推论，以病灶的大小、体积或直径作为进展的衡量标准可能会有问题，因为病灶的大小或体积本身是受限的，不能真实反映病灶的内在进展情况（见方框 3）。
对已发表研究结果的批评
早期的尝试
早期为解决病情进展问题所做的尝试依赖于二次腹腔镜检查评估，首次腹腔镜检查仅用于诊断和量化。大多数研究，如[109–116]，报告了观察性研究的结果或临床试验对照组（安慰剂或未治疗组）的结果（表1）。除了[114]之外，这些研究均被一篇评论引用，该评论认为病情消退比病情进展更为常见[4]。
然而，在[4]中引用的七项研究中，有五项招募的是患有轻度至中度子宫内膜异位症的患者，其中三项还纳入了无痛的不孕症患者（表1）。实际上，在后来的一项研究中，当招募的患者有疼痛主诉时，病情进展的比例从不孕症患者中的 18.8%[113]上升到了 29.2%[114]（表1）。
在[4] 中所列的研究也未提及观察时长，而这一变量对于评估病情进展至关重要，因为病变在短期内进展或消退的可能性较小。此外，所有被引用的研究均未提供手术评估时的月经周期信息，而这会影响研究结果[123,124]。
方框 3. 将所有因素综合起来
有人可能会说，除了 ReTIAR 这一概念外，或许还有其他替代或补充机制（例如体细胞突变、免疫功能障碍、代谢重编程、神经血管生成）能够促进病灶进展。此外，纤维化并非在所有病灶亚型或所有患者中都普遍存在这一事实，可能表明除了 ReTIAR 之外，还有其他机制能够促进病灶进展。
本文的核心论点是，如果我们从反复组织损伤与修复（ReTIAR）的角度来看待病灶进展，就能把握其本质，即所有病灶都只是在经历反复的组织损伤与修复。例如，免疫功能障碍实际上是伤口愈合的结果，因为所有免疫细胞都参与了伤口愈合的不同阶段。至于子宫内膜异位症中的体细胞癌相关突变，这些突变也是纤维化巨大压力的结果，即由于 ReTIAR，组织修复出现了偏差。
已有大量文献表明，感觉神经缺失会通过增加细胞凋亡和减少细胞增殖来损害皮肤伤口愈合，也就是说，神经对于伤口愈合和组织再生至关重要。因此，组织修复会积极促进并常常依赖于神经血管生成，因为组织修复过程会形成一个有利于神经血管生成的微环境。诸如血管内皮生长因子（VEGF）、神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、信号素 3（SEMA3）A、SEMA3C、SEMA3F 和降钙素基因相关肽（CGRP）等关键分子作为共同信号，驱动神经和血管的协同生长。这种协同作用确保了再生组织既能获得充足的血液供应（氧气/营养物质），又能得到适当的神经支配（感觉/运动功能），这是成功实现功能恢复的标志。
同样，代谢重编程也参与伤口愈合过程。在早期阶段，细胞依靠糖酵解来产生能量，以促进增殖和迁移；在炎症阶段，免疫细胞通过葡萄糖代谢产生活性氧来消灭病原体；而在增殖和重塑阶段，葡萄糖代谢支持细胞外基质的生成和组织修复。
事实上，不同类型的病灶或不同患者之间进展程度不一致这一现象本身并不能成为反驳 ReTIAR 概念的论据。相反，这实际上是 ReTIAR 的必然结果，因为不同患者可能处于不同的病变发展阶段，因此纤维化程度也各不相同。不同亚型也是如此。然而，ReTIAR 概念强调了病灶微环境的重要性。例如，深部病灶平均比子宫内膜异位囊肿病灶更具纤维化特征，仅仅是因为前者往往位于各种神经丛附近，而后者则不然。
表 1. 基于人体研究的发现总结
手术评估会影响研究结果[123,124]。此外，这些研究使用美国生育协会（AFS）或修订版 AFS（rAFS）评分的变化作为病情进展的衡量标准。然而，这些评分，包括修订版美国生殖医学协会（rASRM）评分，只是将病灶数量、大小、浸润深度和粘连等因素拼凑在一起，即子宫内膜异位症的广泛程度；这些评分本质上与真正的病情进展或消退关系不大。这或许可以解释为何 rASRM 分期与患者年龄之间没有关联[125,126]。
由于大多数患者不育（表 1）且无严重疼痛，因此无需用药，这些研究存在选择偏倚的风险。无痛症状加上相对较短的观察期（通常为 6 至 12 个月），意味着子宫内膜异位症病灶几乎没有机会或动力发展。这或许可以解释为何大多数患者病情未进展，这很可能是因为所有患者均无症状[3]。此外，所有这些研究均未考虑纵向影像学检查的内在变异性，也未考虑先前医疗或手术治疗的影响。而且，对于那些使用分期评分或病灶大小作为进展衡量标准的研究，显然缺乏最小临床重要差异阈值，因为有些研究使用的阈值相当随意。
在该评论[4]中被忽略的另一个因素是患者的平均年龄。这一点很重要，因为患者的年龄会影响子宫内膜异位症病灶的行为。这一点从年轻是子宫内膜异位症病灶手术切除后复发的风险因素这一事实中就可见一斑[127,128]。对于接近绝经期、雌激素水平下降的患者来说，病灶的生长潜力会受到限制，这一点已被多位研究者证实[3,8,108,122,125,126]。事实上，病灶随时间推移而发生颜色变化的现象早已被记录在案[129]。
相比之下，同期其他基于 rAFS 评分的研究报告了病情进展[118,121]（表 1）。对此的一种可能解释是这两项研究中存在疼痛症状。在另一项以结节直径为标准的研究中，报告称在 5.8 个月内平均直径显著增加[120]。该研究的一个显著特点是所有患者均有症状且正在等待手术[120]。显然，疼痛作为一种应激源，可能会促进病灶进展，尤其是在较年轻（平均年龄 = 33.4 岁）的患者中，他们可能有“更年轻”且可能纤维化程度更低的病灶。或者，疼痛的存在可能反映了病灶本身具有内在进展性，而不仅仅是激发了生长潜能。
一项在三级医疗中心开展的大规模研究利用连续的患者队列数据报告称，根据观察到的细微子宫内膜异位症（被认为是一种早期疾病）的发病率随年龄增长而下降，而典型子宫内膜异位症的发病率随年龄增长而上升，以及盆腔子宫内膜异位症体积增大和浸润深度增加，这些发现被视为子宫内膜异位症随年龄增长而进展的证据。
关于圈养狒狒自发性子宫内膜异位症的研究报告称，根据不断增加的修订版美国生育学会（rAFS）评分，病变呈进行性发展[130,131]（表 2）。尽管多次连续的腹腔镜评估为病变进展提供了客观且全面的评估，但仍需谨慎。首先，圈养本身可能会使狒狒处于应激状态，从而可能加速病变进展。其次，反复进行的手术本身也可能促进病变的发展。
近期研究发现
以磁共振成像（MRI）测量的病灶长度或厚度为标准，药物诱导闭经的患者病情进展的可能性较小[9]。另有报道指出，在病情缓解、稳定和进展的各组中，闭经患者的比例呈下降趋势[9]。由于平均年龄为 33.1 岁（相对年轻），深部病灶平均而言可能尚未完全纤维化，仍有生长空间[9]。因此，病灶长度或厚度可作为病情进展的衡量指标，反复月经，即复发性短暂性闭经（ReTIAR），会增加病情进展的风险。
相比之下，两项涉及深部子宫内膜异位症和卵巢子宫内膜异位囊肿的研究报告称，根据超声测量的病灶大小，病灶进展的频率远低于病灶消退的7]。然而，这两项研究中的患者年龄较大（平均年龄分别为 40 岁和 39 岁）[8,134,135]，这使得她们的病灶可能更“陈旧”，因而可能已过了活跃生长期[8,108]。因此，病灶大小并非衡量病灶进展的良好指标，因为这些病灶可能只是经历了反复的重塑，而没有明显的生长。重要的是，所有患者要么无症状，要么仅有轻微疼痛症状，无需积极7]，因此基本上缺乏病灶进展的强烈动力。
同样，在另一项对 164 名患有直肠乙状结肠子宫内膜异位症患者为期 36 个月的研究中，超声测量显示病变长度和周长随时间推移而减小，尤其是在绝经患者中[5]（表 1）。同样，回顾性队列的平均年龄为 39.6 岁，这似乎偏大[8,134,135]。基于子宫内膜异位病灶的自然病程（图 1），很可能直肠乙状结肠病变在不断重塑，但未表现出可检测到的生长——尤其是在绝经后，这解释了病变长度和周长的缩短，但不一定能解释纤维化的程度，而纤维化的程度未被测量。
表 2. 基于动物模型的研究结果总结
CPP：慢性盆腔疼痛；NR：未报告；Δ：前后量化变化。
在一项对在一家三级医疗中心接受症状性子宫内膜异位症手术治疗的女性进行的回顾性研究中，使用了前瞻性记录的数据，报告称浅表性子宫内膜异位症的发病率随年龄增长而下降，但卵巢子宫内膜异位囊肿的发病率随年龄增长而上升，深部子宫内膜异位症的发病率也呈上升趋势[122]。由于浅表性子宫内膜异位症通常被认为是早期疾病，这些结果表明从青春期到成年期病情会逐渐发展。在此需要谨慎，因为该研究中的许多患者之前接受过手术和/或药物治疗。因此，这些患者的病变可能比其他患者更具进展性。
最近的一项研究试图通过采用美国妇科腹腔镜协会（AAGL）分期系统和基于 AAGL 分类的手术复杂性来解决病情进展的问题[10]。该研究报道了 AAGL Ⅲ/Ⅳ期病例以及手术复杂病例随年龄增长而增加。尽管 AAGL 分期系统是基于病变的解剖位置、浸润深度、粘连以及不同器官受累情况的综合考量[136]，因此仍是对病变广泛程度的一种间接衡量，但相关的手术复杂性可能归因于诸如粘连和解剖结构扭曲等潜在的组织学变化，这些变化与病变纤维化程度的增加有关。毕竟，粘连本质上就是纤维化，而促进病变纤维化形成的促纤维化分子并不局限于病变的边界。不过，需要指出的是，这些数据来自一家三级医疗中心，那里接收的都是严重的深部病变患者，而且很多招募的患者之前都接受过手术。
对患有自发性子宫内膜异位症的雌性食蟹猴进行为期两年的每月腹腔镜检查，并独立对病灶大小和粘连（定义为白色纤维性病灶）进行评分，结果发现所有猴子的评分均有所增加[133]。这一发现与狒狒子宫内膜异位症的情况非常相似[130,137]。尽管病程进展的发现是真实的，但圈养环境和反复进行腹腔镜检查可能激活了下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴/交感 - 肾上腺轴[26,75]，从而可能加速了病灶的发展。
基于从诱导子宫内膜异位症后的狒狒身上在不同时间点（3、6、10、12 和 15 个月）获取的病变组织样本，观察到 E-钙黏蛋白（上皮间质转化的标志物）染色随诱导时间的延长而减少，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA，纤维化间质转化的标志物）染色增加，以及纤维化程度加重[91]。更有趣的是，利用上皮间质转化（E-钙黏蛋白）、纤维化间质转化（α-SMA）的标志物以及病变纤维化的程度，几乎可以完美地区分不同“年龄”的病变样本，并将病变与对照子宫内膜区分开来[91]（表 2）。
这些动物研究清楚地表明，随着子宫内膜异位症病灶随时间推移而发展，其潜在的细胞过程（上皮间质转化、纤维间质转化、基质金属蛋白酶和纤维化）会变得更加完整和彻底，从而导致纤维化成分增加。尽管子宫内膜异位症的动物模型常因不能完全模拟人类的状况和生理而受到批评，但雌性狒狒的月经周期与人类女性相似。这些动物模型具有环境影响同质且能精确控制最重要变量（即病灶“年龄”）的优势。在人类研究中要实现这一点极为困难，尤其是在不进行反复手术且不选择无症状或症状轻微的患者的情况下。当然，圈养环境可能促进了病灶的发展，但压力因素对所有个体来说都是相同的。
其中一些发现已在人类身上得到验证。对青少年女孩（15 至 19 岁）和成年女性（35 至 39 岁）的卵巢子宫内膜异位囊肿样本进行评估后发现，成年女性的样本纤维化程度显著更高，同时 E-钙黏蛋白染色显著更低，α-SMA 和结蛋白染色更高[94]，这表明成年患者的病变中上皮间质转化、纤维间质转化、平滑肌化和纤维化更完全、更彻底。值得注意的是，病变纤维化的程度与痛经的严重程度呈正相关[94]，这一发现也在另一组患者中得到重复[96]。小鼠实验中观察到的病变生长平台期[92]似乎与[8]中的观察结果一致。
病灶纤维化的程度不仅因其能作为病灶进展的标志以及与痛经严重程度密切相关而引人注目，还因为其可通过弹性成像技术进行无创定量检测[99,100,138]。重要的是，纤维化似乎是决定子宫内膜异位病灶机械生物学的关键因素。例如，随着病灶纤维化程度的加重，前列腺素 E2 和雌激素信号传导减弱[50,52，83,84]。此外，病灶血管性和孕激素受体 B 表达降低，同时表观遗传异常增加[82]。这些发现解释了为何深部子宫内膜异位症对激素治疗的反应不如卵巢子宫内膜异位囊肿[139,140]，为何芳香化酶抑制剂与其它激素药物相比并无更优疗效[141]，也可能解释了近期关于喹那格雷阴道环试验失败的报告[142]。虽然超声弹性成像可能无法准确量化腹膜子宫内膜异位病灶硬度（lesional stiffness），但基于磁共振成像的弹性成像技术即将问世[143]（见框 4）。
方框 4. 纤维化、硬度、力学生物学和弹性成像
在过去二十年中，人们逐渐认识到力学生物学在决定细胞功能和行为方面具有至关重要的作用。如今已明确，诸如硬度、张力、压力和拉伸等物理力以及细胞及其环境的机械特性能够调节生物过程，例如发育和分化、运动和迁移、基因表达和信号传导以及组织稳态和病理。
弹性成像技术最初用于量化肝硬化（又称肝纤维化）的程度，如今已在许多其他器官和病理学中得到广泛应用。鉴于纤维化是子宫内膜异位症的一个重要特征，弹性成像技术也被用于检测子宫内膜异位症[99,138]。鉴于病变纤维化程度与硬度之间存在密切联系[99]，并且考虑到子宫内膜异位症病灶的性质会因硬度变化而改变（例如前列腺素 E2 和雌激素信号减弱以及与痛经严重程度的关联），通过弹性成像技术量化病灶硬度不仅可提高诊断准确性，还能为选择最佳治疗方式和监测治疗反应提供帮助。有必要开展大量研究来评估观察者间和观察者内的重复性、敏感性和特异性，并探究弹性成像技术是否可用于检测腹膜子宫内膜异位症。
结束语
尽管子宫内膜异位症的发病机制仍是个谜（见“未解之谜”），但在过去十年中，我们对已形成的病灶的自然发展轨迹有了相当多的了解。简而言之，子宫内膜异位病灶会经历反复的创伤愈合反应（ReTIAR），最终发展为纤维化。从这个角度来看，很明显子宫内膜异位病灶具有内在的进展潜力，主要是因为只要月经（以及由此产生的 ReTIAR）持续存在，子宫内膜异位病灶往往会经历重塑，尤其是在后期的发展阶段。既有加重因素也有缓解因素，导致患者之间出现不同的进展或消退模式（见“临床医生之角”）。病灶大小或 rASRM 评分并非衡量进展的合适标准，仅仅是因为它们都不能准确反映子宫内膜异位病灶的自然病程。在很大程度上，病灶纤维化的程度可以。病灶纤维化程度的一个替代指标是病灶的硬度，这可以通过弹性成像来量化[99,100,143]。由于病灶硬度作为病灶纤维化的替代指标，与细胞生物学密切相关[82]，且与症状严重程度[94,96,98]和预后[101]密切相关，因此它也可能成为纳入新分类系统的一个有前景的候选指标。实际上，随着成像技术的进步，不仅有可能量化子宫内膜异位病灶的存在与否、数量和位置，还有可能量化病灶硬度——实际上就是其发育阶段。
术语表
上皮 - 间质转化（EMT，Epithelial–mesenchymal transition）：指一种基本的生物学过程，在此过程中，上皮细胞（结构化、固定且通过 E-钙黏蛋白和其他连接与相邻细胞相连）转变为间质细胞（更具移动性、侵袭性且无结构）。子宫内膜异位症的基质细胞属于间质细胞。
成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化（FMT，Fibroblast-to-myofibroblast transdifferentiation）：是指相对不活跃的成纤维细胞（结缔组织中的主要结构细胞）转变为高度活跃的肌成纤维细胞的过程——肌成纤维细胞兼具肌肉细胞的收缩能力和成纤维细胞的合成活性。子宫内膜异位症的基质细胞就是成纤维细胞。
纤维生成（Fibrogenesis）：指形成纤维结缔组织（通常称为瘢痕组织）的生物学过程。这是一个由多种细胞和信号分子协同作用的复杂多步骤过程。
病灶硬度（Lesional stiffness）：子宫内膜异位病灶的硬度或僵硬是病灶组织的一种机械特性，反映了在外部力作用下其抵抗变形的能力。硬度由细胞外基质产物（如胶原蛋白和弹性蛋白）的量（病灶纤维化的程度）、成分（胶原蛋白的类型）以及交联程度决定。病灶的硬度可通过触诊或弹性成像测量。病灶硬度很重要，因为它决定了病灶的行为和功能。
反复的组织损伤与修复（ReTIAR，Repeated tissue injury and repair）：在子宫内膜异位症和子宫腺肌病的背景下，ReTIAR 指的是异位子宫内膜中出血（表明血管损伤，从而导致组织损伤）与随后组织修复的循环，这伴随着反复或持续的炎症和氧化应激，最终导致纤维化。
平滑肌化生（SMM，Smooth muscle metaplasia）：SMM 是一种病理过程，即其他非肌肉细胞类型（如成纤维细胞、上皮细胞或内皮细胞）分化或转化为类似平滑肌的细胞。这是一种对慢性损伤的异常细胞适应，其特征是在通常不存在平滑肌细胞的组织中出现类似平滑肌的细胞。
临床医生之角
无论是病灶大小还是现有的子宫内膜异位症分期系统，都无法准确衡量疾病的进展。已发表的研究中，以病灶大小作为衡量标准的那些往往存在选择性偏倚，倾向于无症状或症状轻微的患者，而且常常存在诸如缺乏最小临床重要差异阈值、未考虑纵向影像学变化以及既往医疗或手术治疗可能产生的影响等问题。
子宫内膜异位症病灶本质上是反复受伤和修复的伤口，最终导致纤维化。重要的是，纤维化成分的增加会对分子信号传导和病灶微环境产生深远影响，进而导致病灶组织学和行为的变化。病灶纤维化程度的增加会伴随痛经加重、前列腺素 E2 和雌激素信号传导减弱、孕激素受体表达减少、血管生成减少以及表观遗传异常增加，从而使药物治疗更具挑战性。
导致病灶进展的主要因素有几种，比如周期性出血（月经）、症状引发的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺/交感神经 - 肾上腺 - 医髓质轴的激活以及病灶纤维化成分/硬度的增加。
纤维化程度或其硬度是病灶“年龄”或病灶发育阶段的替代指标。在许多情况下，病灶硬度可通过弹性成像技术进行量化，这有可能用于帮助选择最佳治疗方式、评估预后，甚至可能有助于手术规划。它还可用于更好地诊断子宫内膜异位症并监测治疗反应。
虽然由于纤维化，病变本身具有进行性，但存在加重因素和减轻因素，且因人而异。
未解之谜
除了月经、疼痛、病灶僵硬加剧、心理压力、手术、免疫力下降以及高脂肪饮食之外，还有哪些因素会加重子宫内膜异位症的病情？
除了更年期、激素药物以及营养丰富或环境宽松等因素外，还有哪些因素可以减缓子宫内膜异位症的发展？
在对子宫内膜异位症的进展进行特征描述时，如何将病灶数量和/或位置的增加考虑在内？
子宫内膜异位症病灶的发展总是与症状的加重相关吗？如果是这样，子宫内膜异位症相关的疼痛与子宫内膜异位症相关的不孕症之间有区别吗？不同类型的疼痛之间有区别吗？
能否将病灶的硬度纳入更优分类系统的开发之中？
我们如何才能利用弹性成像技术最准确地测量病灶的硬度？
导致病灶纤维化的驱动因素是否与导致病灶数量和/或位置增加的驱动因素相同？
是病灶纤维化、病灶数量，还是两者共同决定了症状的严重程度？
除了病灶的纤维化成分和位置外，还有其他因素决定症状的类型和/或严重程度吗？如果有，它们是什么？
在设计未来治疗子宫内膜异位症的药物时，主要考虑因素（如果有的话）是什么？应该是抗纤维化、抗增殖、抗血管生成还是抗炎？
鉴于治疗窗口狭窄，且如果月经是潜在的主要致病因素，这是否意味着子宫内膜异位症的非激素类药物研发注定会失败？
当子宫内膜异位病灶高度纤维化，因而血管分布不良时，这是否意味着任何药物都难以送达病灶组织，从而使其失效？
参考文献（略）。
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