Dydrogesterone

小核酸药物是一种基于RNA干扰（RNAi）或反义寡核苷酸（ASO）技术的新型疗法，通过靶向mRNA或非编码RNA调控基因表达，具有显著的技术优势和发展潜力。根据相关数据，截至2025年，全球已有超20款小核酸药物获批，近170个项目处于临床阶段，覆盖肿瘤、肝病、代谢疾病等领域；并逐渐向慢病研发。小核酸药物凭借其技术颠覆性、适应症扩展潜力及中国企业的后发优势，已成为生物医药领域的核心赛道，未来在慢性病治疗和精准医疗中的作用将愈发重要。 围绕小核酸药物行业，下面我们从小核酸药物作用机制、药物优势、发展历程等方面展开研究，对国内研发现状、发展空间、难点及趋势进行展望并对相关公司进行梳理，希望帮助大家更多了解小核酸药物行业发展情况。 01 小核酸药物概述 1.核酸药物及小核酸药物 核酸药物含义：核酸是所有生命体遗传信息的载体，包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）两大类。随着分子生物学的发展，人们发现除编码蛋白质的核酸序列外，还大量存在非编码序列对人体的生命活动发挥着重要的调控作用。利用核酸分子的翻译或调控功能，作为干预疾病的药物，即为核酸药物。 与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物能够在mRNA转录时进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，或引入能够表达正常蛋白的基因弥补功能蛋白的不足，具有“治标治本”的特点。 核酸药物主要分为小核酸药物和mRNA两大类别：小核酸药物（即寡核苷酸药物），是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，根据小核酸结构、药物机制、作用靶点的不同，主要分为反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）等类型，目前开发程度最高的小核酸药物为ASO和siRNA；mRNA产品主要分为mRNA疫苗和mRNA药物。 2.小核酸药物有望成为继小分子药和抗体药后的第三大类药物 核酸药物与小分子或者抗体药不同，可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗，以抑制基因表达、改变mRNA剪接、靶向参与转录和表观遗传调控的非编码RNA、上调目标基因以及编辑基因组等。为治疗遗传疾病、罕见病、以及慢性病等提供了一种全新的方法，有望成为继小分子化药以及抗体药物后的第三大类药物。 3.小核酸药物作用机制 在小核酸药物作用机制中，主要为内吞、内体逃逸、基因沉默三步。关键点在于①受体选择：受体丰度、内化速率，②优化递送系统提高内体逃逸效率，③利用化学修饰增强稳定性，增强其抵抗降解的能力。 （1）内吞 药物通过其递送系统上的靶向配体与细胞膜表面的特异性受体结合。结合后，启动受体介导的内吞作用，细胞膜内陷形成内体，将药物-受体复合物包裹并摄入细胞内。 （2）内体逃逸 药物被捕获在内体中后，内体会经历一个“成熟”过程，内部环境逐渐酸化，并最终与溶酶体融合。溶酶体内含多种水解酶，能降解大部分药物分子。药物必须在内体与溶酶体融合前成功逃离内体，进入细胞质才能发挥作用。因此，内体逃逸效率是提升药物疗效的关键点之一。 （3）基因沉默 成功逃逸到细胞质后，siRNA会被RISC装载复合体识别，一旦找到并锁定了完全互补的靶标mRNA，RISC复合体中的“分子剪刀”——Ago2蛋白就会发挥作用，对靶mRNA位置进行切割。被切割的mRNA片段会迅速被细胞内的其他机制识别为异常分子并降解，从而无法继续翻译合成蛋白质，实现对特定基因的沉默效应。 4.小核酸药物优势 相比其他疗法，小核酸药物优势在于：靶点丰富、特异性强、药物作用长效。 对于创新药公司来说，小核酸药物优势还有：研发成功率相对较高、生产相对快速、平台优势明显。 02 小核酸药物发展历程 1.前期探索期（1970s-2005年） 1978年，首次提出用反义核酸（ASO）的概念；1998年，Andrew Z. Fire和Craig C. Mello首次在线虫中揭示了RNA干扰（RNAi）机制，两人因此于2006年获得诺贝尔奖；2001年，RNA干扰机制在人体细胞中被证实。 2.震荡发展期（2005年-2016年） 小核酸药物因RNAi获诺奖（2006年）引发研发热潮，默沙东、罗氏等巨头重金布局，但因RNAi的不稳定性、免疫原性及递送系统的缺乏，研发进展一度陷入低谷；2014年后，随着GalNAc偶联递送系统实现突破，小核酸药物发展迎来复苏，开启肝靶向治疗新时代。 3.快速发展期（2016年-至今） 随着化学修饰和GalNAc递送系统的成熟，行业再次迎来研发热潮。2016年后，多款重磅小核酸药物陆续上市，在遗传罕见病和慢性病等领域取得重大突破，进一步验证了小核酸药物的治疗潜力。各大药企纷纷布局小核酸药物领域。 03 国内小核酸药物发展现状 1.国内siRNA药物临床快速推进 国内药企已布局丰富的siRNA药物临床管线，适应证集中在高胆固醇血症、高血压、慢性乙肝、IgA肾病等重大疾病领域，靶点覆盖PCSK9、ANGPTL3、ASGPR等代谢靶点与HBV等传染性疾病靶点。目前，国内已有4款siRNA药物进入临床Ⅲ期，涵盖代谢疾病与心血管疾病领域，此外，13款siRNA药物处于临床II期。 2.国内siRNA领域交易情况 近年来，国内siRNA药物领域的BD交易快速升温。 1）头部Biotech崛起：2024年1月，瑞博生物与勃林格殷格翰就MASH药物达成超20亿美元合作；舶望制药先后于2024年1月及2025年9月与诺华达成重磅交易，两次合作交易总额合计超95亿美元，成为中国siRNA领域国际化合作的标杆案例；2025年5月，靖因药业与CRISPR合作开发血栓治疗siRNA药物SRSD107，9500万美元首付款及超8亿美元里程碑付款。 2）慢性病传统成熟药企或Biopharma通过BD或者战略合作布局：信立泰、信达生物、齐鲁制药、华东医药等通过引进或联合开发加速布局，如齐鲁制药以超7亿元引进瑞博生物PCSK9管线。此外，恒瑞医药、石药集团等头部药企自建技术平台，推动国产siRNA管线进入临床阶段。 3.国内小核酸上市公司布局与药品研发进展全览 04 小核酸药物发展空间 1.管线陆续上市，临床丰富 根据凯莱英临床的数据，截至2025年，全球已有超20款小核酸药物获批，近170个项目处于临床阶段，覆盖肿瘤、肝病、代谢疾病等领域。目前已上市的核酸药物中有13种针对遗传疾病；中国药企如瑞博生物、舶望制药等，通过与跨国药企合作，加速国际化布局。 2.小核酸向慢病推进 目前临床管线适应症逐渐从肿瘤等拓展到慢病领域，包括心血管疾病、高血脂、高血压、糖尿病等；例如舶望制药的BW-01（降血脂）和BW-02（高血压），瑞博生物的RBD7022授权齐鲁制药用于高血脂症，诺华与舶望合作开发针对糖尿病的小核酸药物。 3.全球小核酸药物市场规模2024E-2030E年复合增长预计达39.2% 根据灼识咨询的数据，RNAi疗法全球市场规模在2024年预计为34.59亿美元，到2030年预计为251.95亿美元，CAGR为39.2%，保持高增速。随着我国企业的管线逐渐进入商业化，预计我国小核酸药物市场也将保持高增长。 05 小核酸产业链及技术展望 小核酸药物产业链涵盖上游原料药及技术平台、中游药物研发及生产、下游商业化服务三大环节。 1.小核酸产业链 小核酸原料药生产需符合GMP要求，工艺开发、放大和质量控制壁垒较高。中国凭借工程师红利在成本管控和供应链响应方面具备优势，未来CDMO领域潜力显著。 小核酸药物开发需结合“平台+靶点+速度”，国内企业技术优势显著。国内企业中，瑞博生物、石药集团、悦康药业等在慢病领域(如高血脂、高血压)布局领先，适应症逐步从罕见病向慢性病拓展。 生产端，小核酸产业链上下游将有望快速发展。核酸原料药生产需符合GMP要求，在工艺开发、放大和质量控制上存在较高壁垒，全球有能力生产原料药及提供开发生产服务的企业目前较为稀缺。由于中国工程师红利所带来的成本管控、供应链响应度等方面的优势，中国在小核酸产品未来CDMO领域将有天然优势，伴随国内外小核酸药物研发进入快速发展期，上下游产业链有望迎来爆发。 2.技术展望 （1）全球小核酸药物产业实现商业化、适应症、技术平台多维突破 小核酸药物肝外递送、双靶技术有望逐步突破。TRiM（Targeted RNAi Molecule）、AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugate）等肝外递送平台崭露头角。Avidity研发AOC药物Del-zota，预计将于2025年底BLA，2026年上市商业化，标志着首款肝外递送小核酸药物进入商业化，具有重大里程碑意义。此外，在双靶技术方向上，全球首款PCSK9/APOC3双靶点小核酸药物于2025年10月递交临床申请，预期26年将会有多款双靶小核酸药物进入IND。 （2）国内小核酸处于新兴发展阶段，有望持续展现全球竞争力 国内小核酸药企正处于新兴发展阶段，肝内肝外递送技术平台国内外无明显代际差。虽然中国小核酸公司成立晚于美国，但从人才资源上看，中国小核酸头部公司创始团队大多具备丰富的产业经验和海外龙头公司研发经验。小核酸领域中的化学修饰、递送系统组合构建也正是中国科学家、工程师擅长的。基于目前肝内递送的技术成熟，中国小核酸药企已实现肝内靶点的较广覆盖，并凭借优异的化学修饰等能力在近两年孕育出全球FIC、BIC产品，其中舶望已经和诺华在近两年完成两单BD。放眼蓝海的肝外靶点，中美在肝外递送技术上位于相似的起跑线上，没有明显代际差。 预期中国26-27年将诞生一批肝外递送小核酸进入IND，持续展现全球竞争力。舶望、圣因、瑞博、石药等企业均在积极开拓肝外递送技术。预计26-27年，这些国内头部玩家将会贡献出多个肝外小核酸项目IND。其中圣因已经于25年完成首个肝外产品的PCC筛选，并在减重领域形成初步的管线梯队。凭借优异的化学修饰和肝外靶向递送分子XOC组合构建的工程化能力，预期中国小核酸将持续展现全球竞争力。 06 小核酸药物国内相关公司 1.悦康药业 业绩阶段承压，银杏叶提取物注射液受调价冲击。2025年上半年，公司业绩有所承压，主要受2024年底核心产品银杏叶提取物注射液调价影响，全国挂网价格由24.1元/支和18.14元/支（部分省份集采中标价格）统一调整为11.2元/支。公司上半年实现营收11.7亿元，同比减少40.1%；归母净利润-0.99亿元；扣非归母净利润-1.1亿元，利润端同比转亏。 小核酸管线布局丰富，具备出海潜力。公司小核酸药物和mRNA疫苗研发及中试生产平台已投入使用并高效运转。YKYY015注射液（超长效siRNA降脂药物）在中国、美国获批开展临床试验，国内I期临床试验正在进行中；YKYY029注射液（靶向AGT基因的siRNA降血压药物）在中国、美国获批开展临床试验，国内I期临床试验正在进行中；RSVmRNA疫苗YKYY025注射液和VZVmRNA疫苗YKYY026注射液已获得美国FDA临床试验批准。用于治疗乙肝的小核酸药物YKYY013注射液的中美IND已正式提交。 加大创新力度，中药创新药推进顺利。上半年，公司研发投入为2.1亿元，营收占比达到17.9%，较上年同期增加7.5pp。目前，公司研发项目合计42项，其中在研创新药21项，在研仿制药及一致性评价项目21项。重点中药创新药注射用羟基红花黄色素A、“通络健脑片”和“紫花温肺止嗽颗粒”均处于NDA审评阶段，若这些产品未来上市，将会丰富公司现有产品结构，拓展新增长点。 2.前沿生物 前沿生物致力于研发、生产和销售针对未满足重大临床需求的新药：公司坚守“以患者为中心，创新解决方案，促进人类健康”的核心价值观，经过多年的发展，已组建具有国际竞争力的研发、生产、医学推广、市场开拓的专业团队，旨在成为全球领先的生物制药企业。公司主营业务主要包括长效抗HIV产品、新技术小核酸产品和高端仿制药产品三部分。 公司单季度收入达历史最高，季度环比增长47.6%。公司三季度整体收入达到4473.41万，为公司历史单季度最高收入，同比增长10.22%，环比增长47.6%。公司收入增长主要来自于抗HIV创新药产品艾可宁以及代理产品盐酸缬更昔洛韦的收入增长。 Q1-Q3整体收入为1.03亿元，同比增长12.80%。公司第三季度研发费用为3593.42万元，占营业收入80.33%。相比Q1-Q3整体研发费用81.13%的占比基本维持稳定的研发投入。 商业化持续推进营销网络下沉，推进高质量循证医学抓手。公司持续推进地市及县级终端市场，稳步提升医院和DTP药房数量，借助医保助力药品在基层医疗机构的可及性。另外在HIV治疗场景双线发力，住院市场巩固艾可宁首选用药地位，出院后后续贯用药比例与时长双升。门诊精准锁定高病载、治疗未达标及免疫应答不完全三类高潜力患者。在循证医学研究方面，艾可宁相关成果在国际艾滋病学会HIV科学会议（IAS2025）、STI&HIV2025世界大会等国际权威会议上展示，覆盖HIV长效抗病毒治疗、初治患者治疗、MSM人群暴露后预防（PEP）等细分领域。 IgA肾病存在较大未被满足临床需求：传统的IgAN治疗以支持性治疗为主，患者对于可长期使用的非甾体药物需求巨大。临床研究表明，阻断肾素-血管紧张素系统是最佳的支持治疗，但是大量患者仍残留蛋白尿，并且仍处于疾病进展的高风险中；而皮质类固醇免疫抑制剂的应用虽然对于肾脏有暂时的保护作用，但是不良事件会限制其在患者中的长期应用。随着对补体在IgAN发病机制中认识的加深，靶向补体的IgAN药物受到越来越多的关注。结合小核酸药物等开发技术的兴起与发展，近年来IgAN特异性的补体系统药物管线数量显著增加。 公司在IgA肾病领域小核酸药物有较深布局：公司结合对于补体系统的认知和小核酸平台技术的积累在IgAN领域布局了三款小核酸药物FB7011，FB7013和FB7014，所选靶点具有同类首创（First-in-Class）或同类最优（Best-in-Class）的潜力。 3.奥锐特 Q3收入创历史新高，毛利率同比环比提升明显。分季度来看，Q3实现营收4.15亿元（YoY+16.05%）、归母净利润1.19亿元（YoY+24.62%）、扣非净利润1.16亿元（YoY+22.50%），毛利率为62.53%，同比+2.45pct，环比+3.02pct，净利率为28.58%，同比+1.96pct，环比+1.08pct。Q3公司收入再创新高，盈利能力同比环比均出现明显提升，我们认为主要原因是：①原料药新产品进入销售快速增长期，毛利率相对较高的多肽和小核酸原料药加速放量，占比提升；②随着地屈孕酮片进院的推进，制剂销售稳健增长。 地屈孕酮片进院持续推进，广东联盟集采有望助力产品放量。2025H1，公司重点推进地屈孕酮片的三级医院进院工作，新增进院1，754家（含社区门诊），截至6月底，总进院数超8，000家（含社区门诊）。2025年7月，广东22省联盟集采正式启动，集采品种包含地屈孕酮片，目前公司产品已符合申报条件，预计价格降幅有限，集采执行有望助力地屈孕酮片放量。同时，公司积极推进“原料药+制剂”一体化，丰富产品矩阵，已经提交了地屈孕酮复方片、恩扎卢胺片、多替拉韦钠片、戊酸雌二醇片、雌二醇地屈孕酮片的注册申报，预计2026年起每年获批3-5个产品。 积极布局多肽及寡核苷酸类药物领域，加码创新药研发。在多肽领域，24H2，公司年产300KG司美格鲁肽原料药生产线及其配套设施正式投产，25H1多肽原料药开始放量销售，25H2加速放量。在寡核苷酸领域，2021年7月，公司设立上海奥锐特生物，专注于寡核苷酸药物研发，2025年寡核苷酸原料药新品销售快速增长；同时，公司加快创新药业务布局，2025年3月，华东师范大学-奥锐特AI小核酸药物发现联合实验室成立，开启小核酸创新药的早期研究工作，聚焦肥胖、衰老、老年痴呆等病症。 4.成都先导 主业持续回暖，盈利能力大幅改善。Q2收入增长显著，上半年整体业绩恢复较好。盈利水平提升明显，2025H1整体毛利率53.81%(+7.18pct)，净利率21.82%（+17.05pct），处于历史较高水平。 DEL业务保持较快增长，新业务平台稳步发展。2025H1DEL业务收入1.02亿元（+40.45%），主要系定制库业务增长驱动；FBDD/SBDD收入6523.89万元（+4.15%），OBT收入2784.63万元（-3.35%），TPD收入753.39万元（-8.67%），ChemSer板块收入1871.92万元（+94.17%），BioSer收入338.24万元（-59.59%）;化学相关业务包括DEL及ChemSer、FBDD/SBDD增长相对较好，新业务平台稳步发展中，由于收入规模仍相对较小，收入略有波动。 布局DEL+AI、小核酸等新赛道打开成长天花板。上半年公司持续推进DEL+AI/ML在新药发现与优化方面的项目研发及能力建设（“HAILO”平台），取得成果包括1）模型与数据：依托DEL海量筛选及自动化实验平台产生的多维度数据，迭代升级靶点-小分子活性预测模型，并同步构建适配高通量化学平台的分子生成模型；2）高通量化学平台：基于上述模型，快速完成以TRIM21、CRBN为E3配体的多靶点分子胶库设计与合成；3）项目管线：新增两个自研项目已经依托HAILO平台启动首轮DMTA循环并找到先导化合物进入评价环节和下一轮优化。此外，小核酸作为化药以外的下一个潜力赛道，公司通过参股先衍生物进行布局，目前先衍生物主要管线进展包括1）高血压降压药已完成一期临床，准备启动二期临床；2）预计在年底提交代谢类靶点的管线的IND。 07 小核酸药物难点及趋势 1.难点 小核酸药物研发目前仍面临多重挑战，核心难点集中于肝外递送载体、递送效率及靶点序列设计与优化等方面。 2.小核酸药物未来发展趋势 小核酸药物未来有望在递送平台以及靶点选择方面取得突破性进展，释放出较大的市场潜力。具体发展方向包括：选择经过验证的具有更高特异性和效力的靶点，探索更多传统不可成药靶点；实现更高效、安全的递送，优化非肝脏特异性的递送平台（靶向肌肉、中枢神经系统、脂肪等组织）；拓展到非罕见疾病领域，如心脑血管、代谢、神经、肿瘤等治疗领域。 08 参考研报 1.招商证券-小核酸行业深度报告：产业多维度迎来突破，国内企业优势尽显 2.华源证券-小核酸行业专题：从罕见病到慢性病，打开千亿市场空间 3.中信建投-医药行业深度研究：小核酸药物，全球产业实现多维突破，中国创新药企展现全球竞争力 4.中信建投-医药行业周报：小核酸药物，全球产业实现多维突破，中国创新药企展现全球竞争力 5.国金证券-医药健康行业：前蘑布局小核酸黄金赛道，把握“技术突破+商业兑现双主线 6.国泰海通证券-siRNA药物行业深度报告：小核酸，大时代，靶向治疗新纪元 7.海通国际-小核酸药物行业：从罕见病到常见病，治疗范式革命前夜 8.财通证券-前沿生物-688221-小核酸创新转型 以上相关研报原文可在“慧博智能策略终端”PC版或“慧博投资分析”APP中查看。 免责声明：以上内容仅供学习交流，不构成投资建议。 慧博资讯 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11月24日，奥锐特的雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装获批，成功斩获国内首仿。 这是一款连续序贯治疗用雌孕激素制剂，由雌二醇单方片和雌二醇与地屈孕酮复方片组成，主要用于自然或术后绝经所致的围绝经期综合征的激素替代治疗。 原研雅培，2005年国内上市，至今独家了20年，十年合计销售近50亿。这么大的品种，奥锐特能够成功打破原研垄断，可喜可贺。 然而值得注意的是，仅一周前，该企业同品种还有一个受理号被驳回。 同企业同品种，一个受理号失败，另一个却成功了，问题出在哪？ 经查，这两个受理号规格不同，成功的受理号规格是2mg/2mg/10mg，而失败的受理号规格是1mg/1mg/10mg。 但这两个规格均有参比，且两规格原研产品均已在国内上市。 由此猜测可能问题出在BE。 经查奥锐特共完成了两次BE试验，将单方片和复方片分别进行了BE试验，但并没有做（1mg/1mg/10mg）小规格的BE试验。 生物等效性研究一般是选择最高规格制剂进行试验，且“做大免小”，但此品种两规格配比不一样，或许存在影响。 上述仅为猜测，具体原因未知。 但据可靠消息称：奥锐特已计划再次提交失败规格的上市申请。 除奥锐特外，目前该品种尚有华润紫竹药业的上市申请在走审评流程，另有浙江仙琚、爱生、新疆特丰等公司已完成了BE试验。 首家申报的四川科伦是目前唯一未被批准的企业，科伦于2023年首家开展BE试验，2024年10月提交上市申请，上月遗憾落败。 但注意到科伦也并未放弃，已经重新登记了此品种的BE试验。 这款药为何引起如此大的关注？ 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装的原研/参比制剂企业是雅培，雅培公司共有3款针对女性孕激素管理的药物在中国上市： 达芙通（地屈孕酮片）、芬吗通（雌二醇/雌二醇地屈孕酮复合包装片）和芬悦宁（雌二醇地屈孕酮片）。 三款均属于激素类高难度制剂，某种程度上代表着激素药物的最高水平，每一款的仿制都备受关注。 尤其是地屈孕酮片，2023年，奥锐特首仿成功的消息引爆了业内，地屈孕酮原料合成工艺复杂，涉及多学科交叉技术，长期以来被称作激素类药物的“珠穆朗玛峰”。 地屈孕酮片，雅培公司在2002年就在国内上市，独家二十年，近10年来国内合计销售额超150亿。 奥锐特先掌握了原料合成技术后制剂首仿成功，打破了原研的垄断，奥锐特也成为了全球极少数可以商业化生产地屈孕酮原料药的企业之一。 在此之后，奥锐特一战成名，继而又开始布局剩余两款制剂。 现在又一举拿下了复合包装的首仿，由此便只剩下一款雌二醇地屈孕酮片还未有仿制上市。 2024年8月5日，雅培的雌二醇地屈孕酮片在中国获批上市，这是中国第一款含有指南优选的雌孕激素成分、最低有效剂量（雌二醇0.5mg/地屈孕酮2.5mg）的连续联合制剂，含量低于复合包装，更细化患者需求。 原研上市仅一个月，2024年9月15日，科伦就登记了BE试验，很快奥锐特也跟进登记了BE试验。 两家时间咬的很紧，科伦于今年5月提交上市，成为国内首家；一个月后奥锐特也提交了上市。 前两款均已顺利仿制成功，雌二醇地屈孕酮片的成功想必也不远了。 ↓⭐关注药通社，洞见行业趋势↓ 投稿/企业合作/内容沟通： 药通社总编—华籍美人（Ww_150525） *添加请注明备注及来意 =