Intismeran Autogene

摘要：信使 RNA（mRNA）疫苗作为癌症免疫治疗领域的新兴力量，正以其独特的技术优势和临床潜力改写癌症治疗的格局。本文将系统梳理癌症 mRNA 疫苗的发展历程、技术优化策略、临床应用进展及面临的挑战，为读者呈现这一前沿疗法的全貌。从 mRNA 的分子结构优化到多种递送系统的创新，从单药治疗到联合疗法的探索，癌症 mRNA 疫苗已在多种实体瘤和血液肿瘤的临床试验中展现出诱导特异性免疫应答和良好安全性的特点。尤其是个性化新抗原疫苗的发展，为攻克肿瘤异质性和免疫逃逸难题提供了全新思路。尽管在抗原筛选、疫苗稳定性及生产周期等方面仍存在挑战，但随着人工智能、纳米技术和基因编辑技术的融合，癌症 mRNA 疫苗有望在未来成为精准肿瘤治疗的核心手段之一。一、癌症 mRNA 疫苗的前世今生：从科学发现到临床突破（一）癌症免疫治疗的困境与 mRNA 技术的崛起每年全球约 1000 万人死于癌症，传统手术、放化疗和激素治疗虽能缓解症状，却难以避免肿瘤复发和严重副作用。随着精准医学和生物信息学的发展，免疫治疗如抗体药物、CAR-T 细胞疗法和检查点抑制剂等崭露头角，而 mRNA 疫苗则在新冠疫情的催化下加速了研发进程。与传统疫苗相比，mRNA 疫苗具有显著优势：它无需进入细胞核，仅在细胞质中翻译抗原蛋白，避免了基因组整合风险；可编码全长肿瘤抗原，诱导多表位免疫应答；生产工艺相对简单，便于快速迭代。1990 年，Wolff 等人首次证明体外转录（IVT）的 mRNA 经肌肉注射后可在小鼠体内表达，开启了 mRNA 技术的生物医学应用之门。1995 年，首个编码癌胚抗原的 mRNA 癌症疫苗在小鼠模型中展现出抗肿瘤潜力，标志着这一领域的正式起步。（二）关键发展里程碑：从实验室到临床的技术跨越癌症 mRNA 疫苗的发展历程充满突破性时刻（图 1）。1978 年 mRNA 脂质体的出现解决了早期递送难题；2002 年首个 mRNA 抗肿瘤临床试验为后续研究提供了关键数据；2005 年非免疫原性 RNA 修饰技术提升了疫苗安全性；2017 年首个个性化 mRNA 癌症疫苗进入人体试验，标志着精准免疫治疗时代的到来。这些里程碑式的进展，推动 mRNA 疫苗从基础研究走向临床转化，为癌症治疗提供了全新的技术平台。二、mRNA 疫苗的 "分子手术"：从结构优化到功能强化（一）mRNA 的 "包装加固"：5' 帽与 3' 尾的稳定性革命天然 mRNA 分子极为脆弱，易被内外源核酸酶降解，因此对其结构进行优化是疫苗开发的首要任务。5' 端加帽和 3' 端多聚 A 尾的优化是提升稳定性的核心策略。5' 帽结构如同 mRNA 的 "安全帽"，通过酶法或化学共转录法添加，其中第三代共转录帽类似物 CleanCap™可将加帽效率提升至 90%-99%，极大延长了 mRNA 的半衰期。3' 端的多聚 A 尾则像 "保护绳"，与 eIF4F 复合物结合形成闭环结构，防止 mRNA 降解。不同细胞类型对多聚 A 尾长度需求不同：原代人类 T 淋巴细胞需要超过 300 个核苷酸的尾长，而树突状细胞的最佳尾长为 120-150 个核苷酸。最新研究显示，工程化多聚 A 架构可进一步延长 mRNA 在体内的半衰期。（二）核苷修饰：降低免疫原性的 "分子伪装术"IVT mRNA 易被宿主免疫系统识别为外来物质，引发天然免疫反应，导致 mRNA 降解和翻译效率下降。核苷修饰技术通过用假尿苷（Ψ）、N1 - 甲基假尿苷（m1Ψ）、5 - 甲氧基尿苷（mo5U）等替代天然核苷酸，有效降低了免疫原性。研究表明，m6A 和 s2U 修饰可抑制 TLR3 激活，m5C 和 Ψ 修饰结合 TLR 激动剂能增强抗原表达和 T 细胞免疫应答。m1Ψ 修饰的 mRNA 在基因表达效率和降低免疫原性方面表现优于 Ψ 修饰，已成功应用于新冠 mRNA 疫苗中。这些修饰技术如同给 mRNA 穿上 "隐形衣"，使其既能高效表达抗原，又避免引发过度免疫反应。（三）UTR 与 ORF 的精准调控：翻译效率的 "分子开关"非翻译区（UTR）和开放阅读框（ORF）的优化是提升 mRNA 翻译效率的关键。5'UTR 需避免起始密码子和稳定二级结构，3'UTR 常选用非洲爪蟾或人类的 α、β- 珠蛋白基因序列，因其含有调控翻译和稳定性的元件。将两个 β- 珠蛋白 3'UTR 连接可进一步增强稳定性。ORF 的密码子优化采用目标细胞中高表达蛋白的常用密码子，提升蛋白表达水平；减少尿苷（U）含量可增加 GC 含量，增强 RNA 稳定性并降低 TLR 激活风险。同时，需平衡翻译速率与蛋白折叠需求，避免过快翻译导致蛋白错误折叠。这些精细调控如同为 mRNA 安装了 "高效引擎"，确保抗原蛋白的精准表达。（四）IVT mRNA 的 "净化工程"：杂质去除与纯度提升体外转录的 mRNA 常含有双链 RNA（dsRNA）等杂质，会激活天然免疫反应并抑制翻译。目前通过阴离子交换层析、高效液相色谱（HPLC）和亲和层析等技术可有效去除杂质，提高 mRNA 纯度。对于环状 RNA（circRNA），结合尺寸排阻层析（SEC）、HPLC 和 RNase R 核酸酶消化，可实现高达 90% 的纯化效率。这些纯化技术如同 "分子净化器"，确保进入体内的 mRNA 具有最佳的生物学活性。三、mRNA 的 "运输舰队"：递送系统与给药策略的创新（一）递送载体的 "陆海空" 三军：病毒与非病毒载体的较量安全高效的递送系统是 mRNA 疫苗发挥作用的关键，目前主要分为病毒载体、病毒样颗粒（VLP）和非病毒载体三大类（图 2a，表 1）。病毒载体如腺病毒、腺相关病毒（AAV）、逆转录病毒和慢病毒载体，具有较高的转染效率，但存在免疫原性、基因组整合风险和生产工艺复杂等问题。VLP 载体保留了病毒的递送效率，却不含病毒核酸，安全性更高。例如利用 MS2 噬菌体外壳蛋白递送前列腺酸性磷酸酶 mRNA，可诱导强烈的体液和细胞免疫反应，但生产成本较高。非病毒载体中，脂质纳米颗粒（LNPs）是临床应用最广泛的递送系统，由阳离子或可离子化脂质、胆固醇、辅助脂质和 PEG 修饰脂质组成。LNPs 保护 mRNA 免受核酸酶降解，促进内体逃逸，且可在 4℃储存 28 天或室温储存 14 天。新型蛋白脂质载体 FAST-PLV 解决了传统 LNPs 的肝毒性和组织分布局限问题，开辟了新的应用前景。此外，鱼精蛋白、阳离子聚合物（如 PEI、PAMAM）和树突状细胞（DCs）等也被用作递送载体，各有其优势和局限性。（二）给药途径的 "精准导航"：从局部到全身的免疫激活mRNA 疫苗的给药途径需根据疾病类型精准选择，包括肌肉（i.m.）、皮下（s.c.）、皮内（i.d.）、静脉（i.v.）、瘤内（i.t.）、口服、雾化吸入和微针注射等（图 2b）。皮下和皮内注射因注射部位富含抗原呈递细胞（APCs），可诱导强烈的全身免疫反应；肌肉注射能产生更有效的免疫应答；瘤内注射直接作用于肿瘤局部，增强局部免疫反应；静脉注射可通过血液循环将 mRNA 分布到更多淋巴器官。雾化吸入主要针对肺部疾病，口服给药简化了流程并提高患者依从性，微针注射则通过微创方式快速激活表皮 DCs，诱导特异性免疫反应。不同给药途径如同不同的 "导航路线"，确保 mRNA 疫苗能精准到达作用部位，发挥最佳免疫激活效果。四、免疫战争的 "作战图"：mRNA 疫苗的作用机制解析（一）天然免疫的 "前哨站"：PRRs 的识别与激活当 mRNA 进入体内，模式识别受体（PRRs）如 TLR3、TLR7 和 TLR8 会将其识别为外来物质，启动天然免疫应答。APCs 如 DCs 会产生促炎细胞因子和共刺激分子，增强免疫反应。这一过程如同免疫系统的 "前哨站" 被激活，为后续的特异性免疫反应吹响号角。（二）抗原呈递的 "生产线"：从 mRNA 到免疫攻击的全流程编码肿瘤抗原的 mRNA 被 APCs 内吞后，在细胞质中翻译为抗原蛋白，经加工成肽段后与 MHC-I 类分子结合，呈递给 CD8+ T 细胞，使其活化并分化为细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs），直接杀伤肿瘤细胞。分泌的抗原可通过 MHC-II 类途径呈递给 CD4+ T 细胞，分化为辅助性 T 细胞（Th 细胞），分泌细胞因子如 IFN-γ 和 TNF-α，增强抗肿瘤免疫。同时，CD4+ T 细胞可辅助 B 细胞产生肿瘤特异性抗体，形成长期免疫记忆。这一过程如同一条精密的 "生产线"，将 mRNA 信息转化为攻击肿瘤的免疫武器。（三）免疫刺激剂的 "助攻部队"：重塑肿瘤微环境编码免疫刺激剂的 mRNA 翻译后产生细胞因子、共刺激配体等，激活免疫细胞的杀伤机制。例如，刺激酶可靶向 STING 通路释放 IFN，诱导巨噬细胞向 M1 型极化。这类疫苗常作为佐剂与其他免疫治疗联合使用，如同 "助攻部队"，帮助重塑肿瘤微环境，解除免疫抑制，增强整体抗肿瘤效果（图 3）。五、临床试验的 "战绩簿"：从单药到联合的治疗突破（一）免疫刺激剂 mRNA 疫苗：重塑肿瘤免疫微环境TriMix 佐剂疫苗包含编码 CD40L、CD70 和组成型激活 TLR4（caTLR4）的 mRNA，在晚期黑色素瘤 II 期临床试验中，与肿瘤相关抗原 mRNA 或 CTLA-4 抑制剂联用，可增强肿瘤特异性 T 细胞反应，提高患者生存率。Moderna 的 mRNA-2416（编码 OX40L）和 mRNA-2752（编码 OX40L、IL-23、IL-36γ）在淋巴瘤和实体瘤试验中，通过瘤内注射联合 durvalumab，显著诱导了肿瘤微环境中的免疫刺激效应。编码 IL-12 的 JCXH-211 在恶性实体瘤 I 期试验中，使 3 名患者病灶缩小，其中头颈部癌症患者未注射病灶也出现 31% 的退缩。这些结果表明，免疫刺激剂 mRNA 疫苗如同 "环境改造师"，能有效重塑肿瘤微环境，为免疫攻击创造有利条件（表 2）。（二）肿瘤相关抗原（TAA）mRNA 疫苗：广谱肿瘤抗原的免疫攻击BioNTech 的 BNT111 编码 NY-ESO-1、MAGE-C3 等抗原，在黑色素瘤试验中，单药治疗组 40% 患者出现缓解和稳定，联合 PD-1 抑制剂后免疫应答率提升。BNT113 编码 HPV16 E6/E7 蛋白，在头颈部鳞癌患者中诱导了特异性 T 细胞反应，12 个月时 40% 患者出现完全或部分缓解。这类疫苗针对在肿瘤细胞中高表达但在正常组织中低表达的 TAAs，如同 "广谱导弹"，可攻击多种表达相关抗原的肿瘤细胞。但 TAAs 存在免疫耐受和突变风险，限制了其广泛应用（表 2）。（三）肿瘤特异性抗原（TSA）mRNA 疫苗：个性化新抗原的精准打击mRNA-4157 是首个进入 III 期临床试验的个性化新抗原疫苗，编码多达 34 种患者特异性新抗原，与 pembrolizumab 联用可降低高危黑色素瘤患者 44% 的复发或死亡风险。BioNTech 的 Autogene cevumeran（BNT122）编码 20 种患者特异性新抗原，在胰腺癌术后患者中诱导了显著的 T 细胞免疫应答，50% 患者出现免疫反应。新抗原源自肿瘤细胞的特异性突变，避免了免疫耐受，具有高度个性化特征，如同为每位患者定制的 "精准狙击枪"，可特异性识别并攻击肿瘤细胞。circFAM53B 在 60% 乳腺癌患者中高表达， preclinical 实验显示其可诱导强烈的抗原特异性免疫反应，正等待临床试验验证（表 2，图 4）。六、联合治疗的 "组合拳"：mRNA 疫苗与传统疗法的协同作战（一）手术与化疗的 "先遣部队"：减少肿瘤负荷与释放抗原手术、化疗和放疗是减少肿瘤细胞负荷的传统手段，与 mRNA 疫苗联用可产生协同效应。化疗药物如卡铂和紫杉醇能减少免疫抑制性髓系细胞，解除免疫抑制。新抗原疫苗 NEO-PV-01 与化疗联用，可诱导针对未接种新抗原的表位扩散，扩大免疫攻击范围。手术切除肿瘤后使用 mRNA 疫苗，可清除残留癌细胞，降低复发风险。这些联合策略如同 "先遣部队" 清扫战场，为 mRNA 疫苗的免疫攻击创造有利条件。（二）放疗的 "基因编辑器"：诱导新抗原与激活 STING 通路放疗可诱导 DNA 损伤，增加肿瘤细胞突变负荷和新抗原产生，同时激活 STING 通路，促进 I 型干扰素分泌，增强 DCs 的抗原呈递效率。亚治疗剂量的放疗可诱导低突变负荷肿瘤产生强效新抗原，使其成为免疫治疗的靶点。放疗与 mRNA 疫苗联用如同 "基因编辑器"，重塑肿瘤抗原谱，增强免疫治疗敏感性。（三）免疫检查点抑制剂的 "解除封印"：释放免疫细胞的攻击潜能mRNA 疫苗与 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等检查点抑制剂联用是目前最常见的联合策略。mRNA-4157 与 pembrolizumab 联用，使高危黑色素瘤患者复发或死亡风险降低 44%，转移风险降低 62%。这类联合治疗如同 "解除封印"，使被肿瘤微环境抑制的 T 细胞重新激活，与 mRNA 疫苗诱导的特异性免疫应答产生协同效应。（四）CAR-T 细胞疗法的 "强强联合"：特异性与持久性的双重提升CAR-T 细胞疗法在血液肿瘤中已展现显著疗效，与 mRNA 疫苗联用可能进一步提升其特异性和持久性。mRNA 疫苗可诱导 CAR-T 细胞的增殖和记忆性形成，同时靶向 CAR-T 治疗耐药的肿瘤细胞。这种联合如同 "强强联合"，结合了 CAR-T 的精准杀伤和 mRNA 疫苗的免疫记忆优势，为实体瘤治疗提供新方向。七、临床应用的 "绊脚石"：从技术瓶颈到转化挑战（一）动物模型的 "翻译鸿沟"：无法完全模拟人类免疫环境传统小鼠模型因免疫系统与人的差异，难以准确预测 mRNA 疫苗的临床效果。人源化小鼠模型如 huHSC 和 huPBMC 模型存在 HLA 兼容性和 APC 功能不全的问题，无法成功重建人类免疫系统。患者来源的肿瘤异种移植（PDX）模型和 3D 类器官模型虽保留了肿瘤特征，但缺乏完整的免疫系统，难以评估免疫应答。这些模型限制如同 "翻译鸿沟"，阻碍了疫苗从临床前研究到临床试验的转化。（二）肿瘤的 "变脸术"：异质性与免疫逃逸的双重挑战肿瘤异质性导致抗原突变，使初始疫苗失效；表观遗传调控可导致肿瘤细胞免疫原性降低。肿瘤微环境中的髓系抑制细胞（MDSCs）、调节性 T 细胞（Tregs）、癌相关成纤维细胞（CAFs）和 M2 型巨噬细胞等，通过分泌免疫抑制因子和重塑细胞外基质，抑制效应 T 细胞功能，帮助肿瘤细胞逃逸免疫攻击。肿瘤的 "变脸术" 和 "防御工事" 是 mRNA 疫苗面临的主要挑战之一。（三）生产与剂量的 "精准把控"：个性化疫苗的时间与成本压力个性化新抗原疫苗的生产周期长达 2-3 个月，可能延误晚期患者治疗；高通量抗原筛选技术尚未成熟，部分患者因活检样本肿瘤细胞数量不足或新抗原质量不高而无法接受疫苗治疗。疫苗剂量过低可能无效，过高则引发过度免疫反应。这些生产和剂量问题如同 "精准把控" 的难题，需要从技术和流程上进行突破。八、未来展望：AI 赋能与技术融合的抗癌新图景（一）AI 驱动的 "抗原猎手"：新抗原预测与疫苗设计的智能化人工智能正成为个性化癌症疫苗开发的核心驱动力。BioNTech 的 iNeST 平台通过 NGS 测序和 AI 分析，从患者肿瘤样本中筛选 20 个可作为治疗靶点的新抗原，集成到疫苗中。PISTE 算法通过模拟 TCR 与抗原 - HLA 复合物的动态结合，预测准确率超过 90%，将个性化疫苗的抗原筛选效率提升 75%。AI 如同 "抗原猎手"，可快速精准地识别最具免疫原性的新抗原，缩短疫苗生产周期，降低成本。（二）环状 RNA 的 "稳定革命"：长效表达与低免疫原性的双重优势circRNA 因其闭合环状结构，具有更高的稳定性和更低的免疫原性，在癌症疫苗中展现出独特优势。编码细胞因子的 circRNA 疫苗在结肠癌和黑色素瘤模型中可调节肿瘤内免疫反应，抑制肿瘤生长。circFAM53B 在乳腺癌中的高表达和强免疫原性，使其成为潜在的疫苗靶点。circRNA 如同 "稳定器"，为 mRNA 疫苗的长效表达和安全应用提供了新方向。（三）冻干技术与微流控的 "生产革新"：疫苗储存与制造的突破mRNA 疫苗的热稳定性不足限制了其广泛应用，冻干技术通过降低产品水分含量，结合海藻糖、蔗糖等 cryoprotectants，可提高 mRNA-LNP 的稳定性。微流控技术已成功应用于新冠疫苗生产，可实现 mRNA 的快速合成和封装，缩短生产周期。这些技术如同 "生产革新者"，解决了 mRNA 疫苗的储存和量产难题，为其大规模临床应用奠定基础。（四）菌群调节与 mRNA 疫苗的 "免疫联动"：全身免疫网络的重塑肠道菌群可作为天然免疫佐剂，通过调节适应性免疫系统影响疫苗应答。未来研究可基于个体菌群特征，设计含特定免疫调节益生菌的疫苗，补充缺乏关键免疫刺激菌群的患者，与 mRNA 疫苗产生 "免疫联动"，增强抗肿瘤效果。这一策略如同 "全身免疫网络的重塑"，将局部免疫应答扩展到全身系统，提升整体治疗效果。九、结语：癌症 mRNA 疫苗的时代使命从 1990 年 IVT mRNA 在小鼠体内的首次表达，到 2025 年个性化新抗原疫苗在 III 期临床试验中的突破，癌症 mRNA 疫苗走过了 35 年的探索之路。它以独特的技术优势，在诱导特异性免疫应答、安全性和个性化治疗方面展现出传统疗法无法比拟的潜力。尽管面临抗原筛选、疫苗稳定性和生产周期等挑战，但随着 AI、纳米技术和基因编辑技术的融合，这些瓶颈正在被逐一突破。癌症 mRNA 疫苗的时代使命，不仅是成为一种新的治疗手段，更是推动肿瘤治疗从广谱杀伤向精准免疫调控的范式转变。它如同一位 "免疫指挥官"，调动人体自身的免疫力量，与肿瘤展开智慧化的精准对抗。我们有理由相信，在不久的将来，癌症 mRNA 疫苗将在临床实践中发挥核心作用，为癌症患者带来真正的治愈希望。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

经过数十年的不懈努力，针对肺癌，肠癌，肝癌等恶性肿瘤的疫苗纷纷问世，全球有大量的患者接受治疗后重获新生，肿瘤治疗即将迈入全新的疫苗时代！ 2007年，一向健康的J女士突然发现自己的腹股沟有两个肿块，去医院进行详细检查后竟然是卵巢癌，并且已经是IV期，她以为才34岁的自己生命已经进入倒计时，于是立下遗嘱，把一条她最珍爱的项链赠予了最好的朋友。幸运的是，她勇敢的参加了华盛顿州默瑟岛的一项 卵巢癌疫苗试验 ，成为了首批接受疫苗治疗的敢于“吃螃蟹”的患者。令所有人震惊的是，治疗后她的癌症的迹象完全消失，重新回到了正常生活。如今，她50岁了，至今仍戴着那条项链。 56 岁的T先生确诊为晚期肺癌，并且已经扩散到了大脑。然而，在生命的至暗时刻，他毅然决然地加入了旨在 缩小肺癌肿瘤的疫苗 测试。“无论对我还是对其他人来说，我都不会失去什么，反而会得到很多。” 他最大的心愿，是能亲眼见证女儿从护士学校毕业。 50 岁的K女士原本满心期待与丈夫开启浪漫的环球旅行，一纸乳腺癌诊断书却打乱了所有计划。但她没有被病魔打倒，而是果断选择参与实验性 乳腺癌疫苗 的临床试验，期望能在手术前缩小肿瘤。“哪怕只有一线希望，我也愿意一试。” 在癌症治疗领域，一场革命性的变革正在悄然酝酿。众多科学家坚信，癌症疫苗有望成为改写癌症治疗历史的 “下一个重大突破”，这一领域的研究已抵达关键转折点，预计未来五年内将迎来多款癌症疫苗的问世。 抗癌疫苗即将问世！未来五年或将成为实体肿瘤 “破局者” 回顾癌症疫苗的发展历程，可谓充满挑战。2010 年，首款癌症治疗疫苗 Provenge 在美国获批用于治疗转移性前列腺癌，该疫苗需在实验室处理患者自身免疫细胞后再回输体内。此后，针对早期膀胱癌和晚期黑色素瘤的治疗性疫苗也相继出现。这些过往的探索虽历经多次失败，却为后续研究积累了宝贵经验。 随着医学研究的深入，科学家们对癌症躲避人体免疫系统的机制有了前所未有的清晰认知。与传统用于预防疾病的疫苗不同，癌症疫苗致力于缩小肿瘤、遏制癌症复发，其研究范围覆盖乳腺癌、肺癌等多种常见癌症类型。 癌症疫苗与其他免疫疗法一样，能够激活并强化免疫系统，使其精准识别并歼灭癌细胞。部分创新疗法还采用了 mRNA 技术，这种最初为癌症治疗研发的技术，曾在新冠疫苗中大放异彩。西雅图华盛顿大学医学院癌症疫苗研究所的诺拉・迪西斯博士解释道，癌症疫苗发挥作用的核心在于教会免疫系统中的 T 细胞识别癌症的威胁。一旦 T 细胞 “受训上岗”，便如同拥有了 “双脚”，能够在血管中穿梭、深入组织，主动搜寻并清除癌细胞。 黑色素瘤死亡风险降低62%!全球首款mRNA癌症疫苗有望2025上市 mRNA-4157（V940） 属于一种mRNA个体化新抗原疗法，由编码多达34种新抗原的合成mRNA组成，旨在根据患者肿瘤DNA序列的独特突变特征，产生特定的T细胞反应，来训练和激活抗肿瘤免疫反应，从而达到抗癌目的。目前，这款疫苗被美国食品药品监督管理局（FDA）授予“突破性治疗指定”，并被欧洲药品管理局授予“优先药物（PRIME）计划”，有望成为 全球首款上市的mRNA肿瘤疫苗 ！癌症复发及死亡风险降低49%！新型癌症疫苗启动Ⅲ期临床实验 2024年公布的最新的结果显示，与单独使用PD-1相比，癌症疫苗mRNA-4157 (V940) 与PD-1（ KEYTRUDA） 联合使用可将致命癌症复发或死亡风险降低 49% ，远处转移或死亡风险降低 62% ！ 这款疫苗最早可能会获得监管部门的批准，并最早于 2025 年在一些国家推出。”这意味着，用疫苗治疗癌症的梦想即将照进现实！ 胰腺癌mRNA疫苗持续有效长达7.7年！胰腺癌生存期可延长至6年！ 2月19日，国际重磅期刊《Nature》上刊登了一款可用于实体肿瘤的mRNA 新抗原疫苗最新研究成果，引起巨大轰动！在应答者中，自基因 cevumeran 诱导的 CD8 + T 细胞克隆平均估计寿命为 7.7 年（范围为 1.5 至约 100 年 ），其中约 20% 的克隆具有数十年的潜伏寿命，可能比宿主存活时间更长，这意味着这款新型的癌症疫苗可以帮助延缓或防止癌症复发！ Autogene cevumeran是一种针对每位肿瘤患者量身定制的个体化肿瘤疫苗。它是基于美国BioNTech公司强大的技术平台生成的个体化新抗原疫苗，可以编码数十种新抗原，可以激发人体针对肿瘤细胞产生全面的免疫反应，防止肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。 2023年5月10日初次公布了1.5 年中位随访数据，并发表在国际重磅期刊 《Nature》 上引起巨大轰动。2024年AACR大会上更新的3年随访数据继续显示，胰腺癌患者在手术后注射个体化 mRNA 癌症疫苗 Autogene cevumeran（代号为 BNT122、RO7198457） 进行辅助治疗，可延迟胰腺癌复发，研究还表明，在单次疫苗加强接种后，中位寿命可延长至 6 年！ 一位幸运的胰腺癌患者在接受疫苗治疗后已经5年无癌并且不需要化疗，2024年底，她迎来了自己的第8个孙子，她激动地说“到目前为止我感觉很好，目前还没有发现癌症，我非常感激能够接受它。机会和时机是如此完美。它让我的生活焕然一新，我希望它也能帮助别人。 肺癌 全球首款mRNA肺癌疫苗- BNT116研发成功，七国启动临床！ 近期，国际各大医疗媒体头版纷纷争相报道一条重磅新闻： 世界上第一个 mRNA 肺癌疫苗成功研发 ，专家们称赞其具有挽救数千人生命的“突破性”潜力。目前，英国首位晚期肺癌患者在放化疗后接种了这款实验性的疫苗，旨在杀死最常见的肺癌并阻止其复发，打一针治疗肿瘤的时代即将到来！ 2024年5月，来自伦敦的 67 岁人工智能科学家 Janusz Racz 确诊为晚期肺癌，接受化疗和放疗后，他积极的参加了mRNA疫苗的临床试验，并成为英国首位接种该疫苗的人。 我也是一名科学家，我明白科学的进步——尤其是医学领域的进步——取决于人们是否同意参与此类研究--詹努什·拉茨 拉茨在美国国立卫生研究院 UCLH 临床研究中心接受了 6 次连续注射，每次间隔 5 分钟，共持续 30 分钟。疫苗接种方案包括每周注射 1次连续6周，然后每 3 周注射 1 次，共持续 54 周。 这种疫苗名为 BNT116，由 BioNTech 制造，使用与 Covid-19 疫苗类似的信使 RNA (mRNA)，编码六种常见于非小细胞肺癌 (NSCLC) 的共同抗原，旨在触发这种肿瘤类型的患者产生强烈而精确的免疫反应，从而指导人体追捕并杀死癌细胞，然后防止癌细胞复发。目的是增强人体对癌症的免疫反应，同时与化疗不同，不影响健康细胞。 第 1 阶段临床试验是 BNT116 的首次人体研究，已在英国、美国、德国、匈牙利、波兰、西班牙和土耳其 7 个国家的 34 个研究地点启动。共约有 130 名患者（从手术或放疗前的早期患者到晚期患者或复发性癌症患者）将接受疫苗注射和免疫疗法治疗。其中约有 20 名患者来自英国。 此外，一项代号为LuCa-MERIT-1 第 1 阶段研究 ( NCT05142189 )的首批临床数据即将公布，该研究使用BNT116 单独治疗或与 cemiplimab 联合治疗晚期、不可切除或转移性 NSCLC 患者。数据显示，在接受过大量治疗的晚期 NSCLC 患者中，初始临床活性令人鼓舞，且安全性可耐受。 肾癌100%患者3年未复发！个体化癌症疫苗有望将“绝症”变为“慢性病” 2025年2月，《自然》杂志发布全球知名的癌症中心丹娜-法伯癌症研究所与耶鲁大学的重磅研究成果，引起巨大轰动：9名高风险肾癌患者术后接受个体化新抗原疫苗（PCV），中位随访40.2个月，100%未复发，最长无癌生存达近4年！这一成果为癌症治疗注入强心剂！ 100%患者3年未复发！个体化癌症疫苗有望将“绝症”变为“慢性病” 在这项由研究人员发起的试验中， 9 名 III 期或 IV 期透明细胞肾细胞癌患者在手术后进行了个性化癌症疫苗治疗。其中 5 名患者还接受了伊匹单抗治疗。 “ 个性化癌症疫苗（PCV）像一张‘癌细胞通缉令’，教会免疫系统锁定目标。这是实体瘤治疗里程碑！ ” 这款癌症疫苗是个性化的，通过手术中切除的肿瘤组织作为指导来识别患者的癌症。研究人员从肿瘤细胞中提取出与正常细胞不同的分子特征。这些特征被称为新抗原，是存在于癌症中但不存在于身体其他细胞中的突变蛋白的微小片段。 该团队使用预测算法，根据这些新抗原诱发免疫反应的可能性来确定疫苗中应包含哪些新抗原。然后，疫苗被制造出来，患者接受不同初始剂量和随后的两次加强剂量注射。 个体化新抗原疫苗（PCV）三大核心优势： 精准打击：基于患者肿瘤特异性突变生成新抗原，免疫系统“定向清除”癌细胞，避免误伤正常组织。 长效免疫记忆：疫苗激发的T细胞扩增166倍，持续活跃3年以上，形成“抗癌哨兵”。 安全可控：仅出现注射部位红肿、流感样症状，无3级以上毒性，耐受性极佳。 结果显示： 在手术后中位随访 40.2 个月时，参与研究的 9 名参与者中无一出现 RCC 复发。 未观察到剂量限制性毒性。 所有患者均产生了针对 PCV 抗原的 T 细胞免疫反应，包括针对VHL、PBRM1、BAP1、KDM5C和PIK3CA中的RCC 驱动突变。 接种疫苗后，外周 T 细胞克隆出现持久扩增。 在9名患者中，有7名检测到针对自体肿瘤的 T 细胞反应性。 Kaplan-Meier生存曲线图（1 名患者死于与 RCC 或治疗无关精神健康相关并发症。） 令研究人员振奋的是，疫苗在短短三周内就能诱发免疫反应，疫苗诱导的T细胞数量平均增加了 166倍 ，并且这些T细胞在体内保持高水平长达3年之久。体外研究还表明，疫苗诱导的T细胞对患者自身的肿瘤细胞具有活性。这意味着，疫苗在唤醒免疫系统的同时还产生了免疫记忆，让免疫系统可以持续消灭癌细胞，长期保护我们。 肝癌生存期长达4年以上！国研癌症疫苗取得突破性研究成果 近日，中国自主研发的肿瘤新生抗原mRNA疫苗产品——LK101注射液成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）的IND（临床试验申请）批准。这是中国首个在FDA获批的肿瘤新生抗原mRNA疫苗产品，标志着中国在肿瘤免疫治疗领域的创新实力得到了国际认可，也为全球癌症患者带来了新的希望。 新型个体化癌症疫苗 LK101 是一种个性化的新抗原靶向癌症疫苗，也是一种基于树突状细胞 (DC) 的 mRNA 疫苗，它采用专利技术结合了 mRNA 和 DC 的优势，根据数10种患者特异性肿瘤突变信息将编码个性化肿瘤抗原靶点的 mRNA 转导到树突状细胞中，从而激活针对癌细胞的特异性免疫反应，被“唤醒”的免疫系统可以发起攻击清除体内肿瘤。 首次人体试验（临床试验信息：NCT03674073）的惊艳数据，初步证实了这款个性化的基于新抗原的 mRNA 负载树突状细胞（DC）疫苗与消融术相结合显著降低了肝细胞癌患者的复发率。疫苗接种组和对照组患者的中位随访时间为 48.4个月和38.8个月 。消融对照组有3名患者死亡，而所有接种疫苗的患者均存活。这意味着， 12名接受疫苗的患者生存期长达4年以上 ！ 此外，一名肺癌术后患者为了预防复发，成功完成国内首款恶性肿瘤个性化DC疫苗首次注射治疗。 人类在漫长的历史长河中，为了摆脱毁灭性的疾病挑战，不断研发各类疫苗，才得以终结肆虐的天花、脊椎灰质炎等致命疾病。而对于癌症这个全世界的公敌，医学界也在积极研发各种疫苗，希望也能在注射后，能够唤醒我们的 免疫系统重新试别和杀伤癌细胞 ，同时 产生免疫记忆 反应，让免疫系统能够在 未来十年甚至一生中持续保护我们 ，每当体内出现癌细胞的时候，免疫系统都能自动发起攻击，使其在形成肿瘤之前就杀死它们，保护我们远离癌症！ 我们期待癌症疫苗能早日获批，让癌症治疗开启一个全新的时代！ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载