A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of V940 in Combination With Pembrolizumab and Chemotherapy as First-Line Treatment for Participants With Metastatic Squamous NSCLC (INTerpath-013)

Researchers want to know if intismeran autogene (the study treatment) given with pembrolizumab and chemotherapy can treat metastatic treatment-naive squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Intismeran autogene is designed to help a person's immune system attack their specific cancer.
The goal of this study is to learn if people who receive intismeran autogene with pembrolizumab and chemotherapy live longer overall and without the cancer growing or spreading compared to people who receive placebo with pembrolizumab and chemotherapy. A placebo looks like the study treatment but has no study treatment in it. Using a placebo helps researchers better understand the effects of the study treatment.

开始日期2025-12-12

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

[+1]

NCT06833073

/ Recruiting临床2期

A Phase 2 Open-label Randomized Study of V940 in Combination With BCG Versus BCG Monotherapy in Participants With High-risk Non-muscle Invasive Bladder Cancer (INTerpath-011)

Researchers are looking for new ways to treat people with high-risk non-muscle invasive bladder cancer (HR NMIBC). NMIBC is cancer in the tissue that lines the inside of the bladder but has not spread to the bladder muscle or outside of the bladder. High-risk means NMIBC may have a high chance of getting worse or coming back after treatment. HR NMIBC can also include carcinoma in situ (CIS). CIS is bladder cancer that appears flat and is only in the inner layer (surface) of the bladder. CIS is not raised and is not growing toward the center of the bladder.
The standard treatment for HR NMIBC is a procedure to remove the tumor called transurethral resection of the bladder tumor (TURBT) followed by Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Standard treatment is something that is considered the first line of treatment for a condition. BCG is an immunotherapy, which is a treatment that helps the immune system fight cancer. However, BCG may not work to treat HR NMIBC in some people. Researchers want to learn if adding intismeran autogene, the study treatment, to standard treatment can help treat HR NMIBC. Intismeran autogene is designed to help a person's immune system attack their specific cancer.
The goal of this study are to learn if people who receive V940 with BCG live longer and without the cancer growing, spreading, or coming back compared to people who receive BCG alone.

开始日期2025-03-11

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

[+1]

NCT06295809

/ Terminated临床2/3期

A Phase 2/3, Adaptive, Randomized, Open-label, Clinical Study to Evaluate Neoadjuvant and Adjuvant Intismeran Autogene (mRNA-4157) in Combination With Pembrolizumab (MK-3475) Versus Standard of Care, and Pembrolizumab Monotherapy in Participants With Resectable Locally Advanced Cutaneous Squamous Cell Carcinoma (LA cSCC) (INTerpath-007)

This is a two-part (Phase 2/Phase 3) study of intismeran autogene, an individualized neoantigen therapy (INT), plus pembrolizumab in participants with locally resectable advanced cutaneous squamous cell carcinoma (LA cSCC). Phase 2 has three arms intismeran autogene plus pembrolizumab given as neoadjuvant and adjuvant treatment with standard of care (SOC), standard of care (surgical resection with/without adjuvant radiation therapy (RT) only at investigator's discretion) and pembrolizumab monotherapy given as neoadjuvant and adjuvant treatment with SOC. This phase will assess the safety and efficacy of intismeran autogene in combination with pembrolizumab as neoadjuvant and adjuvant therapy in participants with resectable LA cSCC as compared to standard of care SOC only. The primary hypothesis is that intismeran autogene plus pembrolizumab with SOC is superior to SOC only with respect to event free survival (EFS) as assessed by the investigator. Phase 3 expansion will be determined by prespecified Go-No-Go decision in which 412 additional participants will be randomized to intismeran autogene plus pembrolizumab with SOC and SOC only, without changing the inclusion/exclusion criteria for the additional enrollment or study endpoints.
As of Amendment 04, enrollment was stopped and there will be no Phase 3 expansion.

开始日期2024-04-18

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

[+1]

100 项与 Intismeran Autogene 相关的临床结果

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项与 Intismeran Autogene 相关的文献（医药）

2026-05-01·Translational Oncology

Personalized and HPV cancer vaccines in head and neck squamous cell carcinoma: from concept to clinical implementation

Review

作者: Le Tourneau, Christophe ; Filippini, Daria Maria

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) remains a challenging malignancy, with limited survival improvements despite recent advances with immune checkpoint inhibitors (ICIs). Within this context, personalized neoantigen vaccines and HPV-targeted therapeutic vaccines are emerging as innovative strategies aimed at enhancing antitumor immunity. Personalized vaccines exploit tumor-specific mutational landscape to generate highly individualized T cell responses, demonstrating favorable safety profiles and durable immunogenicity in early-phase trials. Compounds such as TG4050, mRNA-4157, and PGV001 have shown early, hypothesis-generating signals of activity (from small early-phase studies), particularly in the adjuvant setting. HPV-targeted vaccines, including PDS0101, BNT113, and CUE-101, are being explored in HPV-positive HNSCC, mainly in combination with ICIs. While some early clinical activity has been observed, these signals should be interpreted cautiously given limited sample sizes, heterogeneous populations, and exploratory endpoints in many studies, and randomized trials such as ISA101b have failed to show survival benefits over ICIs alone. Overall, therapeutic vaccination appears safe and immunologically active, yet its efficacy is constrained by the immunosuppressive tumor microenvironment. The greatest clinical potential of therapeutic vaccination may lie in earlier disease stages, where the tumor burden is lower and immune modulation more feasible. Further clinical and translational research is needed to define the optimal integration of vaccine-based therapies into multimodal treatment paradigms for HNSCC.

2024-11-01·Cancer Discovery

T-cell Responses to Individualized Neoantigen Therapy mRNA-4157 (V940) Alone or in Combination with Pembrolizumab in the Phase 1 KEYNOTE-603 Study

Article

作者: Sun, Jing ; Coder, Brandon ; Chen, Xing ; Morrissey, Manju ; Weber, Jeffrey S. ; Gainor, Justin F. ; Feldman, Igor ; Hou, Peijie ; Aanur, Praveen ; Bauman, Julie E. ; Gerbereux, Lauren ; Clarke, Jeffrey M. ; Scott, Aaron J. ; Sehgal, Vasudha ; Daghestani, Hikmat N. ; Meehan, Robert ; Tasneem, Moomal ; Julian, Ricklie ; Kirtane, Kedar ; Srinivasan, Lakshmi ; Porichis, Filippos ; Pollard, Jack Russella ; Gutierrez, Martin ; Zheng, Wei ; Frederick, Joshua P. ; Burris, Howard A. ; Robert-Tissot, Celine ; Brown, Michelle ; Patel, Manish R. ; Geiger, Jessica L. ; Laino, Andressa

Abstract:

mRNA-4157 (V940) is an individualized neoantigen therapy targeting up to 34 patient-specific tumor neoantigens to induce T-cell responses and potentiate antitumor activity. We report mechanistic insights into the immunogenicity of mRNA-4157 via characterization of T-cell responses to neoantigens from the first-in-human, phase 1, KEYNOTE-603 study (NCT03313778) in patients with resected non–small cell lung cancer (Part A: 1-mg mRNA-4157, n = 4) or resected cutaneous melanoma (Part D: 1-mg mRNA-4157 + 200-mg pembrolizumab, n = 12). Safety, tolerability, and immunogenicity were assessed. All patients experienced ≥1 treatment-emergent adverse event; there were no grade 4/5 adverse events or dose-limiting toxicities. mRNA-4157 alone induced consistent de novo and strengthened preexisting T-cell responses to targeted neoantigens. Following combination therapy, sustained mRNA-4157-induced neoantigen-specific T-cell responses and expansion of cytotoxic CD8 and CD4 T cells were observed. These findings show the potential of a novel mRNA individualized neoantigen therapy approach in oncology.

Significance::

The safety and immunogenicity results from this phase 1 study of mRNA-4157 as adjuvant monotherapy or combination therapy with pembrolizumab show generation of de novo and enhancement of existing neoantigen-specific T-cell responses and provide mechanistic proof of concept to support further development of mRNA-4157 for patients with resected solid tumors.See related commentary by Berraondo et al., p. 2021

2024-02-01·Lancet (London, England)1区 · 医学

Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study

1区 · 医学

Article

作者: Manju Morrissey ; Thuy T Tran ; C Lance Cowey ; Peijie Hou ; George Ansstas ; Vasudha Sehgal ; Robert S Meehan ; Jennifer Segar ; Sajeve Thomas ; Jeffrey S Weber ; Theresa Medina ; Adnan Khattak ; Montaser Shaheen ; Michelle Brown ; Celine Robert-Tissot ; Geoffrey T Gibney ; Matteo S Carlino ; Tarek Meniawy ; Victoria Atkinson ; Kevin B Kim ; Jane A Healy ; Matthew H Taylor ; Igor Feldman ; Mo Huang ; Andrew Pecora ; Mark Faries ; Georgina V Long ; Meredith McKean ; Lili Zhu ; Ryan J Sullivan ; Jason J Luke ; Tal Zaks ; Elizabeth I Buchbinder ; Praveen Aanur

BACKGROUND:

Checkpoint inhibitors are standard adjuvant treatment for stage IIB-IV resected melanoma, but many patients recur. Our study aimed to evaluate whether mRNA-4157 (V940), a novel mRNA-based individualised neoantigen therapy, combined with pembrolizumab, improved recurrence-free survival and distant metastasis-free survival versus pembrolizumab monotherapy in resected high-risk melanoma.

METHODS:

We did an open-label, randomised, phase 2b, adjuvant study of mRNA-4157 plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in patients, enrolled from sites in the USA and Australia, with completely resected high-risk cutaneous melanoma. Patients with completely resected melanoma (stage IIIB-IV) were assigned 2:1 to receive open-label mRNA-4157 plus pembrolizumab or pembrolizumab monotherapy. mRNA-4157 was administered intramuscularly (maximum nine doses) and pembrolizumab intravenously (maximum 18 doses) in 3-week cycles. The primary endpoint was recurrence-free survival in the intention-to-treat population. This ongoing trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT03897881.

FINDINGS:

From July 18, 2019, to Sept 30, 2021, 157 patients were assigned to mRNA-4157 plus pembrolizumab combination therapy (n=107) or pembrolizumab monotherapy (n=50); median follow-up was 23 months and 24 months, respectively. Recurrence-free survival was longer with combination versus monotherapy (hazard ratio [HR] for recurrence or death, 0·561 [95% CI 0·309-1·017]; two-sided p=0·053), with lower recurrence or death event rate (24 [22%] of 107 vs 20 [40%] of 50); 18-month recurrence-free survival was 79% (95% CI 69·0-85·6) versus 62% (46·9-74·3). Most treatment-related adverse events were grade 1-2. Grade ≥3 treatment-related adverse events occurred in 25% of patients in the combination group and 18% of patients in the monotherapy group, with no mRNA-4157-related grade 4-5 events. Immune-mediated adverse event frequency was similar for the combination (37 [36%]) and monotherapy (18 [36%]) groups.

INTERPRETATION:

Adjuvant mRNA-4157 plus pembrolizumab prolonged recurrence-free survival versus pembrolizumab monotherapy in patients with resected high-risk melanoma and showed a manageable safety profile. These results provide evidence that an mRNA-based individualised neoantigen therapy might be beneficial in the adjuvant setting.

FUNDING:

Moderna in collaboration with Merck Sharp & Dohme, a subsidiary of Merck & Co, Rahway, NJ, USA.

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项与 Intismeran Autogene 相关的新闻（医药）

2026-07-24

·中国癌症杂志

【综述】｜基于肿瘤特异性抗原的癌症免疫疗法及免疫原性优化策略研究进展

引用本文邵童，徐平，余利岩，等. 基于肿瘤特异性抗原的癌症免疫疗法及免疫原性优化策略研究进展［J］. 中国癌症杂志, 2026, 36 (6): 619-628. 基金项目：国家自然科学基金（32371503）。第一作者简介邵童，北京协和医学院医药生物技术研究所直博生在读。通信作者简介张振鹏，副研究员，中国毒理学会毒理组学专委会理事，北京生物化学与分子生物学会理事。研究方向为翻译后修饰蛋白质组学，近五年以第一作者或通讯作者在Hepatology、J Hazard Mater、J Transl Med、Toxicol Appl Pharmacol发表 SCI 论文 7 篇。荣获军事科技进步二等奖一项。作者解读 ▲ 邵童医师基于肿瘤特异性抗原的癌症免疫疗法及免疫原性优化策略研究进展邵童1，2，徐平1，2，余利岩2，张振鹏1 1. 医学蛋白质组学国家重点实验室，国家蛋白质科学中心（北京），中国医学科学院蛋白质组学与新药研发研究单元，军事科学院军事医学研究院，北京 102206； 2. 中国医学科学院，北京协和医学院医药生物技术研究所，北京 100050 ［摘要］肿瘤特异性抗原尤其是肿瘤新抗原作为仅表达于肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞的抗原，能够激发机体的抗肿瘤免疫反应，具有应用于肿瘤个性化精准治疗的潜力。近年来，在肿瘤特异性抗原发现、优选和临床转化方面取得了显著进展，其中，多组学联合免疫肽组学和机器学习提升了候选抗原鉴定效率，个体化mRNA/多肽疫苗在胰腺癌、黑色素瘤、肝癌和肾癌等研究中展现出良好的免疫原性和临床应用潜力。此外，纳米递送、自组装平台及联合免疫检查点抑制剂等策略的引入，为提高治疗效果和拓展适用人群提供了新思路。本文综述肿瘤特异性抗原的种类、筛选和预测方法，及其在非细胞性治疗、细胞免疫治疗及联合疗法中的应用效果，总结目前针对肿瘤特异性抗原增强免疫原性和实现高效递送的优化策略。基于肿瘤特异性抗原的免疫疗法有望成为攻克肿瘤难题的关键力量，为个体化癌症治疗提供新希望和新方向。［关键词］肿瘤特异性抗原；癌症免疫疗法；细胞免疫疗法；免疫原性优化策略；结构修饰［Abstract］ Tumor-specific antigen including tumor neoantigens, which are antigens expressed only on the surface of tumor cells and not on normal cells, can stimulate the body's anti-tumor immune response and have great potential for personalized precision treatment. This article reviews the types, screening and prediction methods of tumor neoantigens, and their application effects in non-cellular therapy, cellular immunotherapy and combination therapy, and summarizes the current optimization strategies for neoantigens to enhance immunogenicity and achieve efficient delivery. Immunotherapy based on neoantigens is expected to become a key force in overcoming tumor problems and provide new hope for personalized cancer treatment. ［Key words］ Tumor-spicific antigen; Cancer immunotherapy; Cellular immunotherapy; Immunogenicity optimization strategy; Structural modification 肿瘤免疫治疗的研究在不断发展的同时，其疗效仍受肿瘤异质性、免疫逃逸及脱靶毒性等因素限制。包括肿瘤新抗原（tumor neoantigen）在内的肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigen）来源于肿瘤细胞特有的体细胞变异或异常分子加工过程，具有肿瘤特异性高、在正常组织表达量少和理论脱靶风险低等优势，因而成为个体化精准治疗的重要靶点。随着高通量测序、免疫肽组学和机器学习技术的发展，肿瘤特异性抗原的发现、筛选和免疫原性评估不断优化。近年来，个体化RNA/多肽疫苗及相关细胞治疗在胰腺癌、黑色素瘤和肾细胞癌等研究中取得积极进展［1-3］，显示出良好的特异性T淋巴细胞诱导能力和临床转化潜力。然而，该领域仍面临候选抗原筛选准确性不足、制备流程复杂、成本高及肿瘤微环境抑制等挑战［4］。基于此，本文综述肿瘤特异性抗原的来源、筛选与预测方法、临床应用进展及免疫原性与递送优化策略，旨在为相关研究和临床转化提供参考。 1 肿瘤特异性抗原相关基础与临床研究的现状与新进展 1.1　背景与现状近年来，基于肿瘤特异性抗原的个体化治疗策略受到广泛关注。个体化肿瘤特异性抗原疗法通过靶向肿瘤细胞特有的抗原表位，激活并增强宿主抗肿瘤免疫反应，同时改善抑制性的肿瘤微环境，从而实现对肿瘤细胞的精准清除［5］。由于其仅存在于肿瘤细胞而不存在于正常组织，因而较肿瘤相关抗原具有更高的肿瘤特异性和更低的脱靶风险，被认为是更理想的免疫治疗靶点［6-7］。这些肿瘤特异性抗原源自肿瘤细胞中基因组、转录组和蛋白质组多个层面的变异，包括点突变或单核苷酸变异、小片段插入和缺失、剪接异构体、基因组融合、蛋白质翻译后修饰等（表1）。编码区的单核苷酸变异是目前临床试验中研究得最深入的突变类型。由癌症特异性插入/缺失（插入和缺失）、融合基因和剪接变异体产生的肿瘤特异性抗原，其与自身蛋白的相似度低于单核苷酸变异衍生的肿瘤特异性抗原［8］。这些非自身抗原被呈递至主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）分子表面，随后引发机体的抗肿瘤免疫反应。研究［5-7，9］表明，该领域正由早期的“肿瘤特异性抗原发现”逐步转向“精准转化”，研究重点已拓展至个体化疫苗优化、免疫微环境调控、联合治疗设计以及更接近体内真实状态的模型构建。尤其是对肿瘤免疫微环境复杂性的深入认识，以及类器官等新型研究模型的发展，为肿瘤特异性抗原免疫治疗的筛选、验证和疗效评估提供了更有力的支持。表1　肿瘤特异性抗原类别及特征 Tab. 1　Categories and characteristics of tumor-specific antigens 1.2　肿瘤特异性抗原的筛选和预测肿瘤特异性抗原的筛选与预测已由单一突变识别逐步发展为整合基因组、转录组、蛋白质组和免疫肽组学信息的多层次分析体系（表2）。其中，基于二代测序数据构建虚拟肽库并结合生物信息学流程进行候选肿瘤特异性抗原筛选，仍是当前最常用的技术路径。与此同时，免疫肽组学（immunopeptidomics）通过质谱直接解析MHC结合肽段，为候选肿瘤特异性抗原的真实递呈提供了关键实验依据［29］。有研究［29-30］表明，目前肿瘤特异性抗原的优选已不再局限于HLA结合亲和力，而是更加重视抗原加工递呈、转录表达水平、肽-MHC复合物稳定性以及免疫原性等多因素综合评估。特别是机器学习方法和标准化数据集的引入，显著提高了肿瘤特异性抗原免疫原性预测的一致性和准确性。因此，如何在多组学整合基础上结合免疫肽组学验证与机器学习模型优化预测流程，已成为提升肿瘤特异性抗原筛选效率和临床转化价值的重要方向。表2　不同肿瘤特异性抗原检测方法的优势与劣势 Tab. 2　Advantages and disadvantages of different tumor-specific antigen screening methods 1.3　肿瘤特异性抗原特异性反应的验证方法及进展外周血免疫评估通过免疫基因组学工具分析疫苗特异性T淋巴细胞反应，并利用酶联免疫吸附斑点、多重细胞染色和MHC多聚体等技术评估T淋巴细胞的频率、表型和功能。肿瘤内免疫评估则侧重分析肿瘤浸润淋巴细胞，以更好地评估个性化肿瘤特异性抗原疫苗的效果。一些新技术可从少量肿瘤样本中提取高维信息，对肿瘤免疫浸润进行全面表征。例如多重成像技术可在少量肿瘤组织中同步检测多种免疫标志物并了解其空间定位，而单细胞转录组联合空间转录组技术则可进一步解析肿瘤微环境中免疫细胞的异质性及细胞间相互作用，从而为肿瘤特异性抗原反应的验证提供更全面的依据［36-38］。 1.4　肿瘤特异性抗原介导的肿瘤杀伤机制研究进展肿瘤特异性抗原介导的抗肿瘤效应不仅依赖于抗原递呈和T淋巴细胞启动，更取决于能否诱导高质量、可持续扩增且具备肿瘤识别能力的特异性T淋巴细胞应答。在淋巴结中，树突状细胞通过MHC-Ⅰ或MHC-Ⅱ分子呈递肿瘤特异性抗原，启动并激活幼稚T淋巴细胞；活化后的T淋巴细胞进入肿瘤组织并发挥杀伤作用，肿瘤微环境中的抗原呈递细胞也可进一步激活记忆T淋巴细胞［4，36］。此外，近期研究显示，部分个体化肿瘤特异性抗原疫苗不仅可诱导外周T淋巴细胞克隆持久扩增，还可呈现针对患者自体肿瘤的反应性，提示其杀伤机制已由“诱导免疫反应”进一步走向“实现有效的肿瘤识别与清除”［3］。与此同时，不同TCR在活化强度和功能效应上存在明显异质性，这也是影响肿瘤杀伤效率和治疗结局的重要因素［39］。因此，当前该领域的研究重点已由单纯关注抗原递呈，进一步转向提高效应T淋巴细胞质量、增强肿瘤内功能维持并克服免疫逃逸。 2 肿瘤特异性抗原疫苗的临床应用进展肿瘤特异性抗原作为免疫原，不仅可以增强抗肿瘤免疫反应，还可以降低自身免疫性疾病的风险。近年来，利用肿瘤特异性抗原或驱动抗原设计发展了多种多样的疫苗，包括核酸疫苗、长肽疫苗和基于树突状细胞（dendritic cell，DC）的疫苗等。肿瘤特异性抗原疫苗作为一种新兴的抗肿瘤免疫疗法，在多项临床试验中取得了良好的治疗效果，在一定程度上提高了患者的生活质量，延长了生存期［40-42］。例如，在高危切除后黑色素瘤患者中，随机Ⅱb期KEYNOTE-942研究显示，个体化肿瘤特异性抗原疫苗mRNA-4157（V940）联合pembrolizumab相较于pembrolizumab单药可显著改善复发相关结局，提示肿瘤特异性抗原疫苗具有明确的临床转化潜力［2］。 2.1　非细胞性免疫治疗在个体化肿瘤新抗原疫苗研究中，DNA、RNA和肽类疫苗是目前较常见的三类非细胞性治疗疫苗。DNA疫苗具有热稳定性较高、制造成本相对较低、储存和运输较为便利等优势，同时可在同一构建体中编码多个新抗原及佐剂模块［43］。然而，DNA疫苗目前仍主要处于早期临床探索和技术优化阶段，尚未成为个体化肿瘤新抗原疫苗的主流［44］。其主要限制包括需要进入细胞核才能表达抗原，以及在人体内免疫原性相对较弱等问题，这些问题目前仅得到部分解决。近年来，相关研究主要通过电穿孔、无针递送和制剂工程等策略提高DNA摄取和抗原表达效率［45］。 RNA疫苗具有设计和生产速度快、可在细胞质中直接表达而无需进入细胞核、无基因组整合风险，以及能够有效地诱导新生T淋巴细胞应答等优势［46-48］。目前，RNA疫苗是临床进展最为领先的非细胞性个体化疫苗，已在黑色素瘤中获得随机Ⅱb期临床研究证据，并正在向其他肿瘤类型进一步拓展［1-2］。但RNA疫苗仍面临稳定性不足、冷链依赖、抗原递送至抗原呈递细胞效率有限，以及个体化生产周期较长等瓶颈。近年来，脂质纳米颗粒、脂质复合物递送系统以及自扩增RNA等技术的发展正在持续改善RNA疫苗的整体性能［47，49］。肽类疫苗具有成分明确、制备和质量控制相对简单、安全性较好，以及能够灵活整合多个表位等特点，尤其适用于设计合成长肽疫苗［50-51］。由于多肽合成技术日臻成熟且抗原设计较为灵活，肽类疫苗仍是个体化肿瘤新抗原疫苗的重要策略之一；但其临床效果越来越依赖于优化佐剂和联合治疗方案，而非单独依靠肽类疫苗本身［52］。肽类疫苗的主要问题包括缺乏强效佐剂时免疫原性不足、向淋巴结递送效率有限，以及受HLA限制影响较大等。近期研究显示，多佐剂联合制剂以及与免疫检查点抑制剂联合应用，可显著增强肽类疫苗的免疫原性［40，47］。 2.2　细胞免疫治疗细胞治疗是一种利用自体、异体或经过改造的细胞来治疗疾病的方法，在癌症治疗领域，其核心目的是激活或增强机体的免疫系统，以攻击和杀灭癌细胞。细胞治疗范畴广，涵盖多种利用细胞的治疗策略。过继性细胞免疫疗法是细胞治疗在癌症免疫治疗中的一种具体应用形式。该方法先从患者自身分离出免疫活性细胞，在体外诱导其分化、重建和扩增，最后将其重新输注到患者体内以靶向抗原特异性肿瘤细胞，发挥肿瘤抑制和肿瘤杀伤作用。自20世纪60年代末以来，细胞免疫疗法历经不同技术策略的发展，包括淋巴因子激活的杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、嵌合抗原受体T淋巴细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）和T淋巴细胞受体工程T淋巴细胞（engineered T cell receptor-T cell，TCR-T）。随着工程T淋巴细胞制备方法的革命性发展，细胞免疫治疗进入了快速增长期。在细胞免疫治疗策略中，CAR-T（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治疗、TCR-T（T cell receptor-engineered T cell，TCR-T）治疗和DC细胞治疗是目前与肿瘤免疫治疗及个体化肿瘤新抗原疫苗治疗密切相关的主要方向。CAR-T治疗是目前发展最成熟的细胞免疫治疗方式，其主要优势在于能够不依赖MHC分子，直接识别肿瘤细胞表面抗原，并发挥较强的细胞毒作用。然而，CAR-T治疗的进一步应用仍受到治疗相关毒性、靶向肿瘤抗原同时损伤正常组织的“on-target/off-tumor”效应，以及在实体性肿瘤中浸润能力不足和肿瘤免疫抑制微环境等因素限制［53］。目前，CAR-T治疗已在血液系统恶性肿瘤中取得显著成功，但在实体性肿瘤中的疗效仍较为有限。因此，现阶段相关研究主要集中于提高其安全性、促进肿瘤组织归巢和浸润，以及增强其在实体瘤中的抗肿瘤活性［54］。 TCR-T治疗通过识别肽-MHC复合物靶向细胞内抗原，是一种具有较大潜力的细胞免疫治疗策略，尤其适用于基于肿瘤新抗原的肿瘤免疫治疗。然而，该疗法仍面临HLA限制、抗原异质性、潜在交叉反应以及制备流程复杂等问题［55］。目前，TCR-T治疗已在包括黑色素瘤和转移性结直肠癌在内的实体瘤中显示出较好的应用潜力，其靶点涉及病毒抗原以及KRAS G12D/G12V等新抗原。后续研究重点主要在于进一步提高靶向特异性、安全性和临床规模化应用能力［56］。 DC细胞治疗是一种较为灵活且安全性相对较好的免疫治疗策略，可用于诱导肿瘤特异性免疫应答，因而较适合个体化肿瘤免疫治疗。但其作为单药治疗时疗效通常较为有限，主要原因包括体内迁移能力不足、激活效率有限以及肿瘤相关免疫抑制环境的影响［57］。目前，DC细胞治疗已在胰腺癌、肺癌和胶质母细胞瘤等肿瘤中显示出一定的临床获益信号。现阶段研究主要集中于优化抗原负载方式、促进DC细胞成熟，以及探索联合治疗策略，以进一步提高其治疗效果［58-60］。未来，随着靶点筛选、细胞工程改造、治疗安全性控制及联合治疗策略的不断完善，细胞免疫治疗有望在提高实体瘤疗效、拓展适应证和推动个体化免疫治疗方面发挥更大的作用。 2.3　联合疗法的新进展 2.3.1　肿瘤特异性抗原疫苗联合免疫检查点抑制剂肿瘤特异性抗原疫苗免疫治疗与免疫检查点抑制剂联合，是近年来临床转化颇为活跃的方向之一。其主要优势在于，肿瘤特异性抗原疫苗可诱导或扩增肿瘤特异性T淋巴细胞反应，而PD-1/PD-L1单抗等免疫检查点抑制剂可解除肿瘤微环境对T淋巴细胞功能的抑制，从而增强并维持抗肿瘤免疫效应。近年的研究表明，个体化肿瘤特异性抗原疫苗联合pembrolizumab在晚期肝细胞癌中表现出良好的安全性、免疫原性及初步抗肿瘤活性［61］；mRNA-4157（V940）相关研究也进一步证实，此类个体化肿瘤特异性抗原疫苗治疗联合或序贯PD-1阻断可诱导持续的特异性T淋巴细胞应答，提示两者具有明确的协同潜力［41］。 2.3.2　肿瘤特异性抗原疫苗联合放疗和化疗肿瘤特异性抗原疫苗免疫治疗与放疗、化疗的联合也正在由机制探索逐步走向临床推进。放疗及部分化疗药物不仅可直接杀伤肿瘤细胞，还可通过诱导免疫原性细胞死亡、促进抗原释放和增强抗原递呈，提高肿瘤特异性T淋巴细胞启动效率。近年研究进一步指出，在手术切除和常规放疗后给胶质母细胞瘤患者施用肿瘤特异性抗原疫苗，发现疫苗可激活特异性T淋巴细胞并改变免疫环境［62］；放疗可诱导肿瘤细胞释放损伤相关分子模式，增强树突状细胞抗原呈递能力［63］，化疗药物如蒽环类药物和奥沙利铂可诱导免疫原性细胞死亡，增强肿瘤特异性抗原疫苗免疫原性［64］。总之，肿瘤特异性抗原疫苗凭借其独特的免疫原性，在抗肿瘤领域展现出强大潜力。近年来肿瘤特异性抗原疫苗领域的重要临床试验及其核心进展见表3。随着研究的不断深入和技术的持续创新，肿瘤特异性抗原疫苗免疫疗法有望成为攻克肿瘤难题的关键力量，具有极为广阔的应用前景和发展潜力。表3　近3年肿瘤特异性抗原疫苗相关重要临床试验 Tab. 3　Important clinical trials-related to neoantigens vaccine in the past three years ORR: Overall response rate; mPFS: Median progression-free survival; mOS: Median overall survival; SD: Stable disease; RFS: Recurrence-free survival. 3 肿瘤特异性抗原疫苗免疫疗法的优化策略与未来方向 3.1　增强免疫原性——从精准鉴定到结构设计 3.1.1　核心挑战：肿瘤特异性抗原免疫原性不足的根源肿瘤特异性抗原研究取得了进展，但仍存在诸多不足。有效抗原数量稀缺，肿瘤特异性抗原预测和筛选方法低效等多重因素都会造成免疫原性低下的问题［4，36，72］。肿瘤特异性抗原的预测涉及多个步骤，包括原始测序数据预处理、HLA分型、读段映射和变异检测、MHC结合和呈现预测以及肿瘤特异性抗原优先级排序和选择［36］。肿瘤特异性抗原选择存在瓶颈，生物信息学预测管道效率存在争议，实际被患者T淋巴细胞识别的比例较低，且存在因表达水平低或交叉呈递不佳而被遗漏的潜在有效新肽［4］。因此，除常规个体化筛选外，系统评估常见驱动突变新表位、寻找高频共享抗原及人为引入抗原靶点，可能有助于缩短鉴定周期并提高临床适用性［73］。肿瘤特异性抗原疫苗的免疫原性整体较低，其特异性T淋巴细胞反应尤其是细胞毒性CD8+ T淋巴细胞反应在直接检测时往往不可测或很微弱，且血液细胞毒性T淋巴细胞测量可能无法反映肿瘤组织和引流淋巴结中的情况［4］。采用高通量的交联、蛋白水解消化和质谱分析方法，更广泛和准确地解析抗原肽-MHC和抗原肽-MHC-TCR复合物结构，不仅可以更好地理解肿瘤特异性抗原的免疫原性形成机制，还可将其中相关的相互作用数据纳入肿瘤特异性抗原免疫原性预测模型，提高肿瘤特异性抗原免疫原性建模的准确性。利用更敏感的质谱技术有助于鉴定到高活性但低表达的肿瘤特异性抗原肽，增加潜在的肿瘤特异性抗原池，可以为高活性肿瘤特异性抗原的免疫原性预测提供数据支撑［36］。 3.1.2　结构优化策略：提升免疫原性的技术手段 ⑴ 多种超分子自组装技术具有潜在应用价值。超分子自组装肽基疫苗可通过多种方式增强免疫原性。例如，肽可自组装成特定结构来诱导细胞毒性免疫反应。一些研究通过特定的肽组装体，如利用肿瘤穿透肽Fmoc-KCRGDK基水凝胶配方封装相关物质，或通过pH触发的Ada-GFFYGKKKNH2肽自组装合成纳米佐剂水凝胶等，成功增强了对肿瘤细胞的免疫反应［74］。有研究［75］报道了一种基于超分子自组装肽的分子靶向抗癌剂DBT-2FFGYSA，特异性结合肿瘤特异性跨膜红细胞生成素肝细胞受体A2（erythropoietin-producing hepatocellular A2，EphA2），激活抗肿瘤免疫应答，从而选择性地杀死EphA2受体高表达的癌细胞，同时招募大量肿瘤浸润性T淋巴细胞，成功地将免疫“冷”肿瘤微环境转化为“热”肿瘤微环境。 ⑵ Fc工程化通过改造抗体Fc段来增强效应细胞功能，增强补体依赖的细胞毒性，从而增强与特定受体结合的能力，提升抗肿瘤功效［76］。① 增强与受体的结合亲和力：采用氨基酸替换和糖基工程等手段，增强抗体与激活型FcγR的结合，提升抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和抗体依赖性细胞介导的吞噬作用等效应，增强抗肿瘤效果。如研究［77］报道的S298A/E333A/K334A突变的抗体，增强了与FcγRⅢA的结合，提高了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。另有研究者采用Afucosylation技术特异性去除N297位点的岩藻糖，增强了抗体与FcγRⅢA的结合，提高了效应细胞功能，且相关抗体已在临床试验中取得积极进展，展示了良好的应用前景［78］。② 延长抗体的半衰期：通过氨基酸替换增强抗体与FcRn的结合亲和力，延长其在体内的循环时间，进而增强抗肿瘤效果。例如，M252Y/S254T/T256E（YTE）突变增强与FcRn结合，延长抗体半衰期。目前已有部分延长半衰期的抗体在临床试验中进行评估［79］。但这一技术也可能影响抗体其他特性，值得关注。 3.2　高效递送系统——跨越生物屏障的工程化策略 3.2.1　肿瘤特异性抗原疫苗临床制备难题肿瘤特异性抗原疫苗的临床应用仍受制备流程、成本和个体化给药方案限制。以自体DC疫苗为例，其制备通常涉及样本采集、高通量测序与生物信息学分析、肽合成、DC细胞诱导与抗原加载、细胞成熟及质控等多个环节。同时，候选抗原预测准确性有限，仍需筛选较多候选肽进行功能验证［30］。此外，给药途径、时间和频率需结合抗原表达、肿瘤负荷、免疫状态及病灶变化综合考虑；冷链运输也进一步增加了成本和可及性挑战［80］。 3.2.2　基于结构设计的先进递送平台由于肿瘤特异性抗原本身的理化性质，以及与佐剂共同递送时面临的种种挑战，限制了其在体内激发强大免疫反应的能力。为此，研究者研发出一系列的肿瘤特异性抗原结构修饰技术，以实现其高效递送。近年来，自组装纳米疫苗平台被广泛用于提高肿瘤抗原和佐剂递送效率，并增强抗肿瘤免疫应答。Nano-B5平台利用细菌毒素五聚体结构域和非天然三聚体肽的自组装能力，在体内形成稳定的全蛋白纳米疫苗，并连接肿瘤相关抗原。基于该平台形成的NP-SL8纳米疫苗可在小鼠肿瘤模型中显著抑制肿瘤生长［81］。星形聚合物自组装纳米颗粒可共同递送STING激动剂cGAMP和肿瘤新抗原，并将其高效递送至引流淋巴结及抗原呈递细胞，促进抗原呈递和STING通路激活，从而诱导持久的抗原特异性CD8⁺ T淋巴细胞反应和免疫记忆［82］。抗原表位-TLR7/8a偶联自组装无载体纳米疫苗通过将肿瘤新抗原表位与TLR7/8a激动剂共价偶联，实现抗原和佐剂向树突状细胞的递送，并通过MyD88依赖性信号通路增强免疫应答［83］。DNA自组装纳米疫苗可共同递送肿瘤新抗原和CpG等佐剂，促进树突状细胞成熟并增强细胞毒性T淋巴细胞反应［84］。 3.3　优化治疗策略——从单一疗法到联合与精准治疗体系肿瘤特异性抗原疫苗还面临着诸多接种后的障碍，如肿瘤微环境中MHC Ⅰ类分子低表达，T淋巴细胞被抑制和耗竭，肿瘤的物理和化学屏障阻碍T淋巴细胞进入以及肿瘤血管异常化等，且免疫编辑可能导致疫苗逃逸［4］。不同肿瘤产生的肿瘤特异性抗原具有高度个体化特征，且不同个体产生相同肿瘤特异性抗原的概率低。因此，肿瘤患者间巨大的个体差异，叠加了肿瘤异质性，限制了靶向突变肿瘤特异性抗原的肿瘤疫苗的使用［85］。鉴于单一免疫疗法的局限性，联合治疗是未来的方向。如肿瘤特异性抗原驱动的疗法与免疫检查点抑制剂联合，可用于炎症型肿瘤的治疗；肿瘤特异性抗原驱动的疗法与抗血管生成疗法联合，可用于免疫排除型肿瘤的治疗；而肿瘤特异性抗原驱动的疗法与免疫原性细胞死亡诱导疗法联合，则可用于免疫荒芜型肿瘤的治疗［36］。通过分析不同的免疫和突变标志物，可提高治疗的针对性和有效性，克服肿瘤异质性带来的挑战［36］。因此，结合免疫分型和突变分型，可为每位患者选择最合适的治疗方案，实现精准高效的个性化治疗，应对当前肿瘤特异性抗原疫苗疗法的挑战。 4 总结本文综述肿瘤特异性抗原的来源分类、筛选预测与验证方法，概述其在非细胞性免疫治疗、细胞免疫治疗及联合疗法中的应用进展，并总结结构修饰和递送系统优化等提升免疫原性与递送效率的策略。当前，此类疗法仍面临抗原筛选效率和预测准确性不足、活性检测困难、制备流程复杂、成本较高、个体化给药方案制订困难，以及肿瘤异质性和免疫抑制微环境导致的治疗应答受限等多重挑战。未来应进一步推动多组学筛选与预测算法整合，优化递送系统和生产工艺，并基于免疫分型与突变分型完善联合治疗方案，以提高肿瘤特异性抗原疫苗疗法的精准性、可及性和临床转化价值。第一作者：邵童，博士研究生在读。通信作者：张振鹏，博士，副研究员。作者贡献声明：邵童：文献检索、资料整理及论文初稿撰写；徐平、余利岩：研究设计指导、论文写作框架建立及重要学术内容把关；张振鹏：论文校对、内容修改与审核。［参考文献］［1］ ROJAS L A, SETHNA Z, SOARES K C, et al. 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2026-07-24

·今日头条

5年随访震惊业界！mRNA癌症疫苗复发风险直降49%

癌症治疗迎来里程碑时刻 2026年ASCO（美国临床肿瘤学会）年会公布了一项令人震撼的数据：个性化mRNA癌症疫苗Intismeran联合帕博利珠单抗（K药）治疗高危黑色素瘤， 5年无复发生存率达68.8% ，复发/死亡风险降低 49% 。这意味着什么？过去这类患者术后复发率极高，而mRNA疫苗能让近七成患者五年不复发——这在癌症治疗史上是前所未有的。 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 一、mRNA癌症疫苗的工作原理与新冠疫苗预防感染不同，癌症治疗性疫苗的逻辑更加激进：用患者自己肿瘤的基因"指纹"，训练免疫系统精准追杀残存的癌细胞。具体流程： • 对患者肿瘤组织进行全外显子测序，识别癌细胞特有的基因突变（新抗原） • AI算法从中筛选出最可能激发T细胞免疫应答的34种新抗原 • 体外合成编码这些新抗原的mRNA疫苗 • 通过脂质纳米颗粒（LNP）递送入体内，激活特异性T细胞攻击肿瘤每个患者的疫苗都是完全个性化定制的——因为每个人的肿瘤突变谱都不同。 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 二、不只是黑色素瘤，多条管线同步推进 mRNA癌症疫苗正在多个癌种中加速推进： • 非小细胞肺癌：Moderna/默沙东mRNA-4157进入II期临床，联合K药 • 胰腺癌：BioNTech的Autogene Cevumeran启动ROSE试验 • 结直肠癌：BNT122联合Atezolizumab进入II期 • 骨肉瘤：个性化mRNA疫苗首次用于儿童难治性骨癌 • 胶质母细胞瘤：DNA疫苗让脑癌患者两年生存率翻倍更令人兴奋的是，国内团队也在发力。嘉晨西海的自复制mRNA药物JCH-211已开展II期临床试验，瑞金医院在体内CAR-T和HPV疫苗领域实现全球首创。 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 三、CRISPR同步突破：不切割DNA就能编辑基因几乎同时，基因编辑领域也有重大进展。2026年1月，UNSW悉尼大学开发出一种不切割DNA就能开启基因的CRISPR新技术——通过移除沉默基因的甲基化化学标签，安全地重新激活胎儿血红蛋白基因，为镰状细胞病治疗开辟了新路径。这比传统CRISPR-Cas9更温和、更安全，副作用更少。 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 四、挑战与展望尽管前景光明，mRNA癌症疫苗仍面临多重挑战： • 制造复杂性：每例疫苗需4-6周定制周期 • 递送效率：实体瘤递送效率仍低于5% • 成本问题：个性化定制导致价格高昂 • 新抗原预测：AI算法阳性预测值仅1%-2% 但行业共识是明确的：到 2027-2028年，多款个体化mRNA肿瘤疫苗有望获批上市，成为高危肿瘤术后标准辅助治疗。届时，癌症治疗将正式迈入 "个性化RNA药物时代" 。 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 你觉得mRNA癌症疫苗会取代化疗成为主流吗？评论区聊聊你的看法关注我，每天分享硬核前沿科技 #2026世界杯# #mRNA疫苗# #癌症治疗# #生物医药# #科学前沿#

2026-07-23

·生命科学与产业

从疫苗到体内CAR-T，mRNA药物走到哪一步了？

新冠疫苗让mRNA技术第一次进入大众视野，但疫苗并不是它的终点。从原理上说，mRNA不是直接发挥药效的蛋白，而是一份可以被细胞读取的“蛋白生产说明书”。只要更换编码序列，同一平台就可以让人体细胞生产病原体抗原、肿瘤新抗原、代谢酶、抗体、细胞因子，甚至基因编辑器和CAR。截至2026年7月，mRNA药物的发展呈现出清晰的梯度：传染病疫苗已经完成商业化验证；肿瘤疫苗进入关键疗效验证期；蛋白替代和体内基因编辑已获得人体概念验证；体内细胞编程则刚刚迈入临床。这意味着，mRNA已经证明“能够做成药”，但尚未证明“能够在大多数治疗领域做成药”。下一阶段真正决定行业上限的，不只是序列设计，而是能否把适量mRNA安全、精准、可重复地送进目标细胞。一、什么是mRNA药物？ mRNA即信使核糖核酸，是细胞合成蛋白质时使用的临时模板。传统小分子药物通常直接调节人体已有蛋白；抗体和重组蛋白药物则先在体外生产，再输入人体。mRNA药物走的是第三条路：把编码治疗性蛋白的mRNA送入细胞，让患者自身的细胞暂时成为“药物生产工厂”。 mRNA进入细胞质后，被核糖体读取并翻译成蛋白。完成表达后，mRNA逐步降解，通常不会进入细胞核，也不需要整合进人类基因组。正因为表达是暂时的，mRNA既适合只需要短期抗原刺激的疫苗，也适合短暂表达基因编辑器等不宜长期存在的强效蛋白。一款完整的mRNA药物主要由两部分组成：一是决定“生产什么、生产多少、持续多久”的mRNA分子；二是保护mRNA并帮助其进入细胞的递送系统。目前应用最广泛的递送工具是脂质纳米颗粒，也就是LNP。从技术形态看，mRNA也在升级。常规线性mRNA已经实现商业化；自扩增mRNA可在细胞内产生更多RNA副本，以较低剂量表达抗原；环状RNA和反式扩增RNA则试图进一步提高稳定性、延长表达并改善生产效率。图：LNP将mRNA送入细胞质，经核糖体翻译，可沿六条主线产生不同治疗作用。二、mRNA药物的六条研发主线六条主线使用的是同一套“递送mRNA—细胞翻译蛋白”的底层逻辑，但它们对靶细胞、表达时间和给药频率的要求完全不同。疫苗只需短暂表达抗原，蛋白替代可能需要终身重复给药，基因编辑则希望短暂表达一次、留下长期效果。1. 传染病疫苗：让免疫系统提前预演感染传染病mRNA疫苗编码病原体的特征性抗原。注射后，一部分mRNA进入局部细胞和抗原呈递细胞，细胞据此生产抗原。抗原随后被免疫系统识别：B细胞在辅助性T细胞帮助下产生抗体，CD8⁺T细胞则获得识别和清除感染细胞的能力。这条路线天然适合mRNA，因为建立免疫记忆并不要求mRNA长期存在。只要短时间产生足够抗原，mRNA即使随后降解，抗体、记忆B细胞和记忆T细胞仍可继续提供保护。现有疫苗通常通过核苷修饰降低mRNA引起的过度先天免疫识别；与此同时，LNP及制剂中的其余免疫信号可产生佐剂样作用，帮助连接先天免疫与后续的B细胞、T细胞应答。它的核心矛盾是免疫原性与反应原性的平衡。先天免疫刺激过弱，疫苗效果不足；刺激过强，不仅增加发热、疼痛等反应，还可能抑制mRNA翻译。另一个瓶颈来自抗原本身：mRNA可以快速更换序列，却不能自动解决HIV高度变异、流感毒株漂移或广谱中和抗体难以诱导的问题。这是目前唯一完成全面商业化验证的主线。新冠疫苗证明了快速设计、规模生产和毒株更新能力；RSV疫苗mRESVIA的获批进一步证明，mRNA可以从突发疫情扩展到常规呼吸道疫苗。2026年4月，新冠—流感联合mRNA疫苗mCombriax获得欧盟上市许可，说明多联疫苗也已跨过监管门槛。下一阶段的竞争将集中于真实世界保护效果、季节性毒株更新、接种便利性和成本，而不只是能否把多个抗原放进同一制剂。2. 肿瘤疫苗：为免疫系统提供肿瘤的“异常身份证” 肿瘤来源于人体自身，免疫系统经常难以把它与正常组织区分。mRNA肿瘤疫苗的作用，是向免疫系统展示肿瘤特有或异常表达的抗原，扩增能够识别这些抗原的T细胞。个性化新抗原疫苗是当前最受关注的路线。研发者先对患者肿瘤和正常组织进行测序，找出只存在于肿瘤中的突变；再根据患者HLA类型预测哪些突变片段能够被免疫系统呈递；最后把多个候选新抗原编码进mRNA。抗原呈递细胞翻译并展示这些新抗原后，CD8⁺T细胞被激活，随后进入肿瘤组织，识别并杀伤携带相同突变的肿瘤细胞。但“产生T细胞”不等于“控制肿瘤”。肿瘤可以降低抗原表达，也可以通过PD-1/PD-L1等通路压制T细胞。因此，mRNA肿瘤疫苗通常与免疫检查点抑制剂联用：疫苗负责增加认识肿瘤的T细胞，检查点抑制剂负责解除这些T细胞受到的抑制。这条路线卡在三处。第一，算法预测的新抗原不一定真正被表达、加工和呈递；第二，同一患者不同病灶存在异质性，疫苗靶点可能只覆盖部分肿瘤细胞；第三，部分“免疫冷肿瘤”缺乏T细胞浸润，外周血出现免疫应答也未必转化为临床获益。 intismeran autogene（原代号V940/mRNA-4157）提供了当前最具代表性的临床信号。在157例术后高风险黑色素瘤患者参加的Ⅱb期研究中，联合帕博利珠单抗组在中位随访约5年时，复发或死亡风险相对降低49%，远处转移或死亡风险相对降低59%。这项长期分析支持疗效信号具有持续性，但研究规模较小，5年分析属于描述性分析，总生存获益尚未得到确认。目前，一项预计入组1089人的Ⅲ期研究正在验证这一结果。该领域已经跨过“能否诱导免疫反应”的阶段，正在回答“能否在更大样本中稳定减少复发、延长生存”。截至2026年7月，全球尚无mRNA肿瘤疫苗获批。3. 蛋白与酶替代：让细胞自己补上缺失蛋白一些遗传病源于患者缺少某种功能蛋白或代谢酶。传统酶替代疗法将体外生产的蛋白反复输给患者，但很多酶必须进入细胞甚至特定细胞器才能工作，外源蛋白往往难以到达正确位置。 mRNA药物不直接输送成品蛋白，而是把生产指令送进目标细胞。细胞翻译出缺失蛋白后，可借助序列中的定位信号，把蛋白送往细胞膜、内质网、线粒体或其他作用部位。静脉注射LNP容易富集于肝脏，因此遗传性代谢病成为这条路线最早验证的领域。 mRNA-3927是代表案例。丙酸血症患者因PCCA或PCCB蛋白缺陷，无法正常完成关键代谢过程。mRNA-3927同时编码两个蛋白亚基，让肝细胞翻译并在细胞内组装功能性丙酰辅酶A羧化酶。Ⅰ/Ⅱ期中期分析纳入16例患者，共完成346次静脉给药；初步分析观察到代谢失代偿事件减少信号，为细胞内酶替代提供了人体概念验证。但该研究为开放标签、无对照的小样本剂量优化研究，代谢事件分析只涉及有限患者，统计结果不足以确认临床疗效。现阶段更准确的结论是：mRNA能够在人体内重复递送并产生符合机制预期的药理和临床信号，而不是已经证明可以控制丙酸血症。这条路线最大的瓶颈恰恰是mRNA的短暂性。遗传缺陷终身存在，mRNA降解后蛋白水平也会下降，患者需要长期重复给药。开发者不仅要证明每次给药能够产生足够蛋白，还要证明长期重复使用LNP不会造成累积毒性、抗载体免疫或疗效衰减。因此，它已经获得人体概念验证，但尚未完成长期给药验证。4. 抗体与免疫调节蛋白：在体内或病灶局部生产生物药 mRNA还可以编码抗体、双特异性抗体、细胞因子和组织修复因子。给药后，患者细胞在一段时间内生产这些蛋白。它并不会消除药物生产环节——mRNA和LNP仍需按照药品标准制造——而是把最终治疗蛋白的合成地点从体外生产系统转移到患者体内。这一模式的价值不只是降低生产难度，更重要的是改变蛋白出现的位置。很多细胞因子全身给药时毒性较大，但肿瘤局部浓度又不够。把相应mRNA直接注入肿瘤，可以让免疫刺激蛋白主要在病灶内生成，提高局部暴露并减少正常组织受到的影响。瓶颈在于剂量控制。患者接受的是mRNA剂量，真正发挥作用的却是细胞生产的蛋白。最终表达量还受组织分布、细胞摄取、内体逃逸和患者翻译能力影响。对于治疗窗口狭窄的细胞因子，表达稍高就可能引发全身炎症，表达不足又无法改变肿瘤微环境。因此，这条主线的关键不是“能否编码复杂蛋白”，而是能否控制蛋白在哪里表达、表达多少、持续多久。目前相关产品总体处于早期临床阶段，尚未形成像疫苗一样成熟的剂量评价与监管路径。5. 基因编辑：短暂表达编辑器，留下长期改变体内CRISPR-Cas9基因编辑通常通过LNP同时递送两部分核酸：一条mRNA编码Cas9核酸酶或其他编辑器，一条单向导RNA（sgRNA）负责识别目标基因。细胞短暂生产编辑器后，在sgRNA引导下找到目标DNA并完成切割、关闭或修复。随后mRNA和编辑器降解，但DNA改变可以长期保留。这正是mRNA在基因编辑中的优势：药物暴露是短暂的，治疗效果却可能持久。与长期表达编辑器的载体相比，短暂表达有助于缩小编辑时间窗口，降低持续脱靶的风险。当前进展主要集中在肝脏疾病，因为静脉给药的现有LNP较容易进入肝细胞。以转甲状腺素蛋白淀粉样变为例，NTLA-2001通过LNP递送Cas9 mRNA和单向导RNA，早期人体研究观察到单次给药后血清转甲状腺素蛋白下降。采用相似递送逻辑、靶向KLKB1的遗传性血管性水肿项目已经进入Ⅲ期研究。这里更准确的分类是“包含mRNA的复合核酸药物”，而不是单一mRNA制剂。它的瓶颈一是递送范围，肌肉、肺、神经系统和造血干细胞仍难以触达；二是编辑不可逆，出现问题无法像普通药物那样简单停药；三是患者之间编辑效率不同，既要避免编辑不足，也要控制脱靶和非预期改变。因此，对非临床验证和长期随访的要求远高于短效蛋白药物。6. 体内细胞编程：把CAR-T从定制细胞变成可注射药物传统CAR-T需要采集患者T细胞，在体外完成基因改造、培养和扩增，再输回患者。体内细胞编程则试图用靶向LNP把CAR mRNA直接送进T细胞，让T细胞暂时表达CAR，获得识别和清除特定细胞的能力。如果靶向递送、剂量控制和临床获益得到验证，CAR-T有望从耗时数周的定制细胞制品，转变为可直接输注的标准化药物。mRNA的短暂性有望降低CAR长期表达带来的部分风险，也提供了通过重复给药调节治疗强度的可能，但重复给药本身仍受载体免疫和累积安全性制约。但短暂性同样可能限制疗效：CAR表达时间太短，T细胞可能来不及充分清除靶细胞。更大的难题是精准递送。LNP必须高效进入目标T细胞，同时避免在肝细胞或其他组织错误表达CAR；而T细胞本身并不容易摄取常规LNP。 2025年，一项无随机对照的首次人体研究在5例难治性系统性红斑狼疮患者中显示，靶向CD8⁺T细胞的mRNA-LNP可在体内短暂生成CD19 CAR-T细胞，并伴随B细胞减少和3个月时疾病活动度下降。这是重要的可行性信号，但样本极小、随访较短，尚不能确认缓解持续时间、重复给药安全性和规模化适用性。三、目前有哪些已上市mRNA药物？截至2026年7月，已获批的mRNA产品仍全部属于预防性疫苗。全球尚无mRNA肿瘤疫苗、mRNA蛋白替代疗法、mRNA体内基因编辑疗法或mRNA体内CAR-T正式上市。代表性产品包括BioNTech/Pfizer的新冠疫苗Comirnaty、Moderna的新冠疫苗Spikevax、单剂含10微克mRNA的新冠疫苗MNEXSPIKE，以及RSV疫苗mRESVIA。自扩增mRNA疫苗Kostaive于2023年在日本获批，并于2025年获得欧盟上市许可，代表自扩增RNA进入商业化。2026年4月，欧盟又批准面向50岁及以上人群的新冠—流感联合mRNA疫苗mCombriax，成为首款获得上市许可的这类联合产品。不同国家批准或授权的品牌、毒株版本和适用年龄并不一致，因此不宜用单一数字概括全球产品数量。但产业结论很清楚：mRNA已经完成疫苗商业化验证，尚未完成非疫苗治疗性药物的商业化验证。四、mRNA药物仍面临哪些瓶颈？首先是靶向递送。现有LNP适合肌肉注射和肝脏递送，但对肺、肿瘤、中枢神经系统、造血干细胞和特定免疫细胞的递送效率仍然有限。颗粒不仅要到达正确器官，还要进入正确细胞，并帮助mRNA从内体释放到细胞质。其次是重复给药。疫苗只需接种数次，蛋白替代和肿瘤治疗却可能需要长期用药。LNP引起的炎症、补体激活、抗PEG抗体以及脂质代谢产物，都可能影响后续给药的安全性和效率。第三是表达量控制。mRNA给药量不等于最终蛋白剂量。不同患者的组织分布、细胞摄取和翻译效率存在差异，对细胞因子和基因编辑器而言，这种差异可能直接改变安全边界。第四是生产与质量控制。mRNA完整性、加帽率、poly(A)尾长度、双链RNA杂质、LNP粒径和包封率都会影响产品质量。个性化肿瘤疫苗还要求在数周内完成测序、设计、生产、检验和放行，监管体系必须适应“一人一批”的产品模式。最后是临床价值证明。产生抗体、T细胞或目标蛋白，只能证明药物产生了生物学作用；真正的临床价值仍要通过随机对照研究证明它能够减少感染和重症、降低肿瘤复发、减少代谢危象或延长生存。五、mRNA药物未来向哪里发展？未来几年，传染病疫苗仍是确定性最高的方向。随着mCombriax在欧盟获批，多联疫苗已经从研发设想进入监管批准阶段；接下来的问题是能否建立稳定供应，并在真实世界中证明其相较分开接种的便利性和综合价值。自扩增mRNA的主要目标则是以更低RNA剂量获得足够免疫应答，但剂量下降能否转化为更低成本和更好耐受性，仍需产品逐一验证。肿瘤疫苗将迎来第一次真正的注册性考验。如果黑色素瘤Ⅲ期研究成功，mRNA将首次从预防性疫苗跨入治疗性产品，并推动肿瘤测序、新抗原算法、免疫治疗和个性化生产融合。罕见病蛋白替代可能成为另一条率先上市的非疫苗路线。其致病蛋白明确，也可以通过生物标志物观察药效，但能否长期重复给药将决定成败。更长期的突破取决于靶向LNP。可降解脂质、无PEG载体、抗体或配体修饰LNP，以及人工智能辅助材料筛选，正在推动mRNA从“主要进入肝脏”走向器官、细胞乃至细胞亚群选择性递送。最终，mRNA将越来越多地与基因和细胞治疗融合：短暂表达基因编辑器，或直接在体内生成CAR-T、TCR-T和调节性T细胞。它的角色也将从“生产一种蛋白”，升级为“在特定时间和特定细胞中执行一段治疗程序”。行业下一阶段的核心问题已经改变：竞争不再只是设计出一条mRNA，而是能否把适量mRNA安全、精准、可重复地送入目标细胞，并最终转化为患者真正能够感受到的临床获益。缩略词表mRNA ：messenger RNA，信使核糖核酸LNP ：lipid nanoparticle，脂质纳米颗粒sa-mRNA ：self-amplifying mRNA，自扩增mRNADNA / RNA ：脱氧核糖核酸 / 核糖核酸HLA ：human leukocyte antigen，人类白细胞抗原CD8⁺T细胞：表达CD8分子的细胞毒性T细胞，是直接杀伤感染细胞或肿瘤细胞的重要效应细胞PD-1 / PD-L1 ：程序性死亡受体1 / 程序性死亡配体1，肿瘤免疫抑制的重要检查点通路CAR-T ：chimeric antigen receptor T-cell，嵌合抗原受体T细胞TCR-T ：T-cell receptor-engineered T-cell，T细胞受体工程化T细胞CRISPR-Cas9 ：由向导RNA引导Cas9核酸酶定位并编辑目标DNA的基因编辑系统sgRNA ：single-guide RNA，单向导RNAPCCA / PCCB ：丙酰辅酶A羧化酶α亚基 / β亚基poly(A)尾：位于mRNA 3′端的多聚腺苷酸序列，影响mRNA稳定性和翻译效率PEG ：polyethylene glycol，聚乙二醇RSV ：respiratory syncytial virus，呼吸道合胞病毒HIV ：human immunodeficiency virus，人类免疫缺陷病毒参考资料 FDA：Vaccines Licensed for Use in the United States。https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/vaccines-licensed-use-united-states FDA：MNEXSPIKE。https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/mnexspike FDA：MRESVIA。https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/mresvia PMDA：Kostaive Initial Approval Review Report。https://www.pmda.go.jp/english/review-services/reviews/approved-information/drugs/0001.html EMA：Kostaive。https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kostaive European Commission：mCombriax Union Register。https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h2028.htm Locci M, Pardi N. Immunological mechanisms of mRNA vaccines for infectious diseases. Nature, 2026。https://www.nature.com/articles/s41586-026-10599-0 Khattak A, et al. Intismeran autogene plus pembrolizumab in resected melanoma: 5-year update of KEYNOTE-942. Journal of Clinical Oncology, 2026。https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-26-00835 ClinicalTrials.gov：INTerpath-001，NCT05933577。https://clinicaltrials.gov/study/NCT05933577 Koeberl D, et al. Interim analyses of a first-in-human mRNA trial for propionic acidaemia. Nature, 2024。https://www.nature.com/articles/s41586-024-07266-7 Gillmore JD, et al. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. NEJM, 2021。https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454 Lumry WR, et al. Lonvoguran Ziclumeran — In Vivo CRISPR Gene Editing in Hereditary Angioedema. NEJM, 2026。https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2600931 In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus. NEJM, 2025。https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2509522 Chien KR, et al. Towards mRNA therapeutics 2.0. Nature Reviews Drug Discovery, 2026。https://www.nature.com/articles/s41573-026-01459-7 > 免责声明：本文仅用于科学传播和行业信息交流，不构成医学建议、投资建议或产品推荐。文中涉及的技术、企业、产品或研究进展，请以监管机构、企业公告、论文原文及临床试验登记信息为准。

100 项与 Intismeran Autogene 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌Ⅰ期	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme LLC	2026-05-04
非小细胞肺癌Ⅰ期	临床3期	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme LLC	2026-05-04
非小细胞肺癌Ⅰ期	临床3期	加拿大	Merck Sharp & Dohme LLC	2026-05-04
非小细胞肺癌Ⅰ期	临床3期	德国	Merck Sharp & Dohme LLC	2026-05-04
非小细胞肺癌Ⅰ期	临床3期	希腊	Merck Sharp & Dohme LLC	2026-05-04
非小细胞肺癌Ⅰ期	临床3期	匈牙利	Merck Sharp & Dohme LLC	2026-05-04
非小细胞肺癌Ⅰ期	临床3期	以色列	Merck Sharp & Dohme LLC	2026-05-04
非小细胞肺癌Ⅰ期	临床3期	意大利	Merck Sharp & Dohme LLC	2026-05-04
非小细胞肺癌Ⅰ期	临床3期	荷兰	Merck Sharp & Dohme LLC	2026-05-04
非小细胞肺癌Ⅰ期	临床3期	波兰	Merck Sharp & Dohme LLC	2026-05-04

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASCO2026	临床1/2期	黑色素瘤辅助	7	Intismeran autogene + pembrolizumab	廠鏇鹽襯鏇鹽構簾壓壓(醖繭築範網膚築糧齋醖) = 遞選廠夢醖壓簾遞壓網鏇選憲蓋願鏇窪餘積壓 (廠窪範積鑰膚遞製顧鹽 ) 更多	积极	2026-05-29
NCT07221474 (INTerpath-013, ASCO2026)	临床2期	鳞状非小细胞肺癌一线	180	Pembrolizumab + carboplatin + (paclitaxel or nab-paclitaxel) + Intismeran autogene	積壓糧鹽夢襯構衊膚網(夢醖遞齋鑰鏇選製糧築) = 網憲廠鬱衊鏇顧窪簾鏇餘憲範鑰糧繭膚獵艱糧 (鬱製鹹築繭鏇壓膚範蓋, 43 ~ 67)	积极	2026-05-29
				Pembrolizumab + carboplatin + (paclitaxel or nab-paclitaxel) + placebo	積壓糧鹽夢襯構衊膚網(夢醖遞齋鑰鏇選製糧築) = 齋鏇夢醖壓積餘齋襯繭餘憲範鑰糧繭膚獵艱糧 (鬱製鹹築繭鏇壓膚範蓋, 36 ~ 64)
NCT03897881 (KEYNOTE-942, ASCO2026)	临床2期	黑色素瘤	157	intismeran + pembro	夢繭壓觸鹽憲夢鹹齋窪(糧襯壓鹹鹽夢壓艱築餘) = 選衊網鏇願壓製艱積齋顧鹹構鬱襯淵範淵積製 (顧憲餘遞廠鑰壓襯鹹餘, 56.3 ~ 78.3) 更多	积极	2026-05-29
				pembro	夢繭壓觸鹽憲夢鹹齋窪(糧襯壓鹹鹽夢壓艱築餘) = 餘選繭糧築觸廠繭齋膚顧鹹構鬱襯淵範淵積製 (顧憲餘遞廠鑰壓襯鹹餘, 33.3 ~ 63.0) 更多
NCT03897881 (KEYNOTE-942 \| mRNA-4157-P201, NEWS) 人工标引	临床2期	黑色素瘤	157	intismeran autogene + KEYTRUDA	淵製網遞繭積窪鑰構遞(鑰選齋糧壓範餘蓋築壓): HR = 0.510 (95.0% CI, 0.294 ~ 0.887) 达到	积极	2026-01-20
				KEYTRUDA
NCT03313778 (KEYNOTE-603, Pubmed \| Cancer Discov) 人工标引	临床1期	可切除非小细胞肺癌 \| 皮肤黑色素瘤	16	mRNA-4157 (resected non-small cell lung cancer)	繭窪艱夢壓鏇襯選壓餘(築繭鹽鬱願製齋遞餘選) = All patients experienced ≥1 TEAE. 積膚壓艱網憲鑰築壓築 (夢衊齋積觸廠憲衊築築 ) 更多	积极	2024-11-01
				mRNA-4157 + pembrolizumab (resected cutaneous melanoma)
NCT03897881 (mRNA-4157-P201 (KEYNOTE-942), ESMO2024)	临床2期	黑色素瘤	16	mRNA-4157 + pembrolizumab	繭襯鹽獵窪醖襯顧窪鬱(齋鑰簾築窪膚鏇鏇餘淵) = 簾製簾衊夢鹹顧積艱築鹹齋衊顧簾蓋衊顧蓋醖 (構願餘願蓋鬱構鹹醖獵 )	积极	2024-09-14
NCT03897881 (KEYNOTE-942, ASCO2024) 人工标引	临床2期	黑色素瘤	-	mRNA-4157 + pembrolizumab	壓鬱鏇觸淵鏇鏇選淵繭(齋顧積襯夢觸網範願積) = 齋範築壓廠蓋窪顧構鹽鑰構製糧顧範願淵選築 (顧簾鏇齋遞糧構醖鏇築 ) 更多	积极	2024-06-02
				Pembrolizumab	壓鬱鏇觸淵鏇鏇選淵繭(齋顧積襯夢觸網範願積) = 壓艱壓遞餘廠觸齋憲壓鑰構製糧顧範願淵選築 (顧簾鏇齋遞糧構醖鏇築 ) 更多
NCT03313778 (mRNA-4157-P101/KEYNOTE-603, AACR2024) 人工标引	临床1期	头颈部鳞状细胞癌	22	mRNA-4157 (V940) individualized neoantigen therapy (INT) + pembrolizumab (pembro)	遞鬱衊獵簾憲積壓窪衊(鏇襯鹹繭範蓋願築膚築) = Most adverse events (AEs) related to INT were grade 1-2; most common were influenza-like illness, injection site pain, and pyrexia. 憲淵鑰鹽獵獵鹹壓簾廠 (繭夢築繭積膚襯網築壓 ) 更多	积极	2024-04-05
NCT03897881 (KEYNOTE-942, Pubmed \| Lancet) 人工标引	临床2期	黑色素瘤辅助	157	mRNA-4157 plus pembrolizumab	艱淵製醖願艱顧鹹鏇鹽(願糧醖構顧觸築簾膚繭) = 網衊餘繭顧簾鏇糧積網積窪積觸鹹夢糧淵夢鏇 (艱憲遞淵鑰願願餘壓廠, 69.0 ~ 85.6) 更多	积极	2024-01-18
				pembrolizumab monotherapy	艱淵製醖願艱顧鹹鏇鹽(願糧醖構顧觸築簾膚繭) = 積獵構廠餘艱鏇鑰衊醖積窪積觸鹹夢糧淵夢鏇 (艱憲遞淵鑰願願餘壓廠, 46.9 ~ 76.3) 更多
NCT03897881 (mRNA-4157-P201 \| KEYNOTE-942, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	黑色素瘤	157	mRNA-4157 + KEYTRUDA	鹽衊蓋鏇觸鏇齋鹽鏇鑰(窪築鏇積網廠顧醖蓋獵) = mRNA-4157 (V940) in combination with KEYTRUDA reduced the risk of recurrence or death by 49% 獵夢網鹽獵襯構蓋醖餘 (築鏇艱繭觸廠顧蓋廠齋 ) 更多	积极	2023-12-14
				KEYTRUDA