mRNA-4157

摘要：免疫疗法开启了癌症治疗的新时代，但癌症仍然是全球死亡的主要原因。在各种治疗策略中，癌症疫苗通过激活免疫系统特异性地针对癌细胞显示出了希望。尽管当前的癌症疫苗主要是预防性的，但在针对肿瘤相关抗原（TAAs）和新抗原的靶向方面的进步为治疗性疫苗铺平了道路。将人工智能（AI）整合到癌症疫苗开发中正在彻底改变这一领域，通过增强设计和交付的各个方面。本综述探讨了AI如何促进精确表位设计，优化mRNA和DNA疫苗指令，并通过预测患者反应实现个性化疫苗策略。通过利用AI技术，研究人员可以导航复杂的生物数据集并发现新的治疗靶点，从而提高癌症疫苗的精确性和有效性。尽管AI驱动的癌症疫苗显示出前景，但仍存在重大挑战，如肿瘤异质性和遗传变异性，这可能限制新抗原预测的有效性。此外，必须解决围绕数据隐私和算法偏见的伦理和监管问题，以确保负责任地部署AI。癌症疫苗开发的未来在于将AI无缝整合，创造个性化免疫疗法，提供针对性和有效的癌症治疗。本综述强调了跨学科合作和创新在克服这些挑战和推进癌症疫苗开发中的重要性。 1.引言 癌症是全球死亡的主要原因，在2020年大约造成了1000万人死亡。作为全球主要的健康挑战之一，它仍然是研究和创新的关键领域。在各种治疗方法中，免疫疗法因其能够利用人体自身的免疫系统对抗癌症而受到显著关注。一个有前景的免疫治疗策略涉及开发癌症疫苗，这些疫苗旨在刺激免疫系统识别和攻击肿瘤细胞。这些疫苗通过靶向肿瘤抗原（TAs）工作，这些是癌细胞上表达的独特蛋白质或分子。通过人为诱导对这些抗原的免疫反应，癌症疫苗旨在对肿瘤产生特异性和持久的免疫力。与传统疗法不同，癌症疫苗提供了更安全、更有针对性和更好耐受性的方法。然而，它们的临床转化面临许多挑战，主要是由于肿瘤抗原的异质性景观和个体免疫反应的固有变异性。尽管已有几种癌症疫苗，如Cervarix、Gardasil、Gardasil-9和乙型肝炎疫苗（HEPLISAV-B），主要用于预防目的，但正在研究的先进疫苗旨在特别针对癌细胞上的标记，如TAAs或新抗原，以激活免疫反应并有效攻击这些肿瘤。AI作为这一领域的变革性工具，显著加速了创新癌症疫苗的开发。大量公共数据的可用性进一步推动了这些进步，为研究人员提供了前所未有的机会来识别和验证新靶点。本综述探讨了AI与癌症疫苗开发之间的动态互动，提供了AI如何通过增强疫苗发现和优化的速度和精确度来彻底改变这一领域的见解。疫苗技术的最新进展，结合对癌症免疫学的更深入理解，为创新的治疗途径铺平了道路。AI在癌症领域的干预是深远和多方面的，对治疗和研究具有重要意义。通过数据驱动的模式识别，AI在检测突变和解析复杂的基因组签名方面发挥了重要作用。现代免疫学和数据科学的整合为疫苗生产引入了创新的分析方法。例如，深度学习模型能够探索基础、转化和临床研究中的广泛可能性，加速开发高效的癌症疫苗。此外，AI可以对癌症疫苗的反应者或非反应者进行分类，实现更个性化的治疗策略，改善患者结果，并为那些对传统疫苗无反应的人提供替代疗法。像IBM的Watson Oncology这样的先锋平台展示了AI在个性化癌症治疗中的潜力，利用庞大的数据存储库提供量身定制的治疗建议。同样，AI在免疫学领域也取得了显著进展，特别是在表位预测这一关键步骤中。这一领域的一个值得注意的工具是DiscoTope-2.0，它通过分析局部几何结构，包括侧链方向和溶剂可及性，计算每个残基的表位倾向。这个工具在预测B细胞表位方面发挥了重要作用，这对于设计有效的疫苗至关重要。在此基础上，DiscoTope-3.0引入了一种更复杂的方法，通过整合正非标记学习技术和创新的逆折叠结构表示。与其前身不同，DiscoTope-3.0是多功能的，适用于预测和实验解决的结构。最重要的是，DiscoTope-3.0克服了以前模型的限制，即使对于放松和预期的结构也能保持高预测准确性，从而消除了对实验结构数据的依赖。这一进步不仅加速了表位映射过程，而且扩大了可以分析的抗原范围，使其成为疫苗研究和开发的强大工具。 有效的癌症疫苗设计之路充满了挑战，从确定最佳靶点到克服先前的免疫耐受性。当考虑到突变抗原、患者特定变异和肿瘤抗原的动态演变时，复杂性加深。随着AI继续其上升趋势，本综述旨在展示AI与癌症疫苗设计过程之间的协同作用。它将复杂的生物学概念变得更容易理解，无论是对生物学家还是计算机专家。最终，本综述开启了癌症疫苗开发的新时代，AI和人类智慧共同应对我们时代最紧迫的健康挑战之一。虽然AI和ML（机器学习）技术可以加快疫苗开发的某些方面，但它们不能取代动物模型和人类试验在确保安全性和有效性方面提供的基本验证。然而，本综述并未涵盖癌症疫苗研究的所有方面。它特别排除了监管挑战、大规模临床试验设计和T细胞激活和免疫记忆形成的详细免疫学机制等主题，这些超出了AI驱动方法的范围。本综述简要讨论了AI在医疗保健中使用的伦理影响，但它们不是本综述的主要焦点。 2.综述方法论 这种周到的安排有助于新手和经验丰富的研究人员探索这一领域。据我们所知，以前没有研究彻底检查过这些技术，特别是AI相关技术与疫苗技术最新进展的协同组合。我们还确定了与基于AI的工具相关的持续挑战，并提出了创新的研究方向来解决这些问题。这样的综合努力可以促进先进AI技术的完善和广泛采用，以开发有效的基于疫苗的癌症疗法。附录部分包括表A1，提供了文章中使用的缩写词汇表。 2.1.搜索策略和文献来源 图1显示了使用特定关键词进行的数据库查询。本综述遵循严格的文献综述方法，呈现了研究和综述论文的关键发现，探索了机器学习和深度学习技术在基于癌症的疫苗疗法中的应用。采用PRISMA-ScR方法，文章从包括谷歌学术、Medline、PubMed Central、Cochrane Library和Scopus等知名在线数据库中精心挑选。文献广泛记录了这些工具在表位设计、突变预测和各种核酸疫苗设计中的AI整合等不同领域的应用。这一日益增长的证据突出了AI技术在医疗保健中的不断扩大的认可，为实践和研究的关键领域提供了宝贵的见解和重大进展。本综述进一步分析了其他学者的贡献，并为未来的研究工作提出了富有洞见的方向。 图 1、使用特定关键词在数据库中进行的查询。 2.2.纳入标准 文章选择过程限制在英文出版物，优先考虑综述主题的新颖性和相关性。特别关注疫苗，我们精心策划了全面使用机器学习和深度学习（DL）方法在癌症疗法中的文章。只考虑同行评审的论文，另外要求提供原始数据或分析。 2.3.排除标准 排除过程从筛选摘要开始，然后进行数据提取和全文的综合分析。根据多个标准排除文章，包括写作质量差、非英语语言或缺乏相关性。重复出版物和与研究主题无关的也被排除在外。我们也没有包括那些被认为是掠夺性期刊的论文。 2.4.结果 从各种文学来源、Scopus、Medline、PubMed Central、Cochrane Library和谷歌学术获得了785篇出版物。在筛选标题和摘要后，有226篇论文被排除。在彻底审查剩余358篇出版物的全文后，我们进一步缩小了选择范围。最终选择了210篇论文进行进一步分析。这个选择过程的结果在图2中说明。 图 2、基于PRISMA-ScR指南选择研究以纳入综述的方法论。 3.传统疫苗设计过程 治疗性癌症疫苗（TCVs）旨在控制肿瘤生长、消除残留疾病并诱导已建立的肿瘤退缩。图3所示的传统疫苗设计过程突出了创造有效癌症疫苗所涉及的关键步骤。这一过程的核心是将抗原有效地传递给树突状细胞（DCs），这导致它们的激活，随后引发强烈的免疫反应，包括CD4+ T辅助细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）。 图 3、传统疫苗设计流程。疫苗开发之旅始于识别和选择目标抗原，然后将这些抗原与合适的佐剂结合。在进入临床试验之前进行临床前测试。在临床试验中评估疫苗的效力和安全性后，寻求大规模生产和分销的监管批准。 许多疫苗特别配制有病原体相关分子模式（PAMPs），即病原体的成分，被树突状细胞表面的模式识别受体（PRRs）识别。这种相互作用是启动免疫反应的关键。图4进一步说明了TCVs的作用机制（MOA），其中PAMPs与PRRs的结合引发细胞内信号级联反应。这个级联反应通过诱导细胞因子释放和提高它们表面共刺激分子的表达来激活DCs。 图 4、疫苗的作用机制（MOA）。癌症疫苗向免疫系统引入肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原。抗原呈递细胞（APCs），如树突状细胞，处理这些抗原并以人类白细胞抗原（HLA）限制性方式呈递给T细胞。激活的T细胞识别并结合到表达相同抗原的肿瘤细胞，导致细胞毒性T细胞（CD8+ T细胞）和辅助T细胞（CD4+ T细胞）的激活。CD8+ T细胞直接靶向并杀死肿瘤细胞，而CD4+ T细胞协助其他免疫反应。激活的B细胞产生抗体，中和肿瘤细胞或其分泌的因子，促进肿瘤细胞死亡。T细胞和B细胞的免疫监视监测并清除任何可能逃脱初次治疗的剩余肿瘤细胞。免疫系统保留了肿瘤抗原的记忆，允许如果肿瘤复发，可以迅速响应。此外，癌症疫苗通常与其他免疫疗法或标准治疗结合使用，以增强疗效。 一旦激活，树突状细胞就会经历一个成熟过程，增强它们向T细胞呈现抗原的能力。图4详细说明了这种成熟，涉及表面分子的变化，特别是MHC分子和共刺激分子如CD80和CD86的表达增加。然后DCs将抗原处理成肽片段，这些片段在它们表面的MHC分子上呈现。成熟后，DCs从抗原遭遇地（如疫苗接种点）迁移到附近的淋巴结。在这些淋巴结中，DCs与原始T细胞相互作用，呈现抗原-MHC复合物以及共刺激信号，这导致T细胞的激活。如图4所示，CD4+ T细胞分化为辅助T细胞，而CD8+ T细胞成为细胞毒性T细胞。辅助T细胞刺激B细胞产生抗体，而细胞毒性T细胞直接攻击和消除受感染或癌细胞。 疫苗的给药方式对其效果和安全性起着至关重要的作用。虽然肌肉注射是最常用的途径，被认为是诱导全身免疫的黄金标准，但它在提供粘膜保护方面存在局限性。某些疫苗也倾向于使用皮内和鼻内给药方法，因为它们可以直接接触到皮肤或粘膜组织中的树突状细胞（DCs），增强这些关键部位的免疫反应。皮内注射虽然需要专门的技术，但效率很高，并且允许使用较小剂量的疫苗。鼻内给药直接针对粘膜表面，促进局部和全身免疫反应，但通常需要添加佐剂以增强效果。皮下注射给药方便，但在刺激强烈的免疫反应方面可能效率较低。口服疫苗虽然方便，但面临消化系统中的降解和免疫原性降低等挑战。了解每种给药途径的优势和局限性对于优化疫苗设计和输送策略至关重要。选择最合适的方法可以显著影响疫苗对抗各种病原体的能力，并确保个体得到强有力的保护。 为了增强疫苗中的T细胞反应，可以采用几种策略，因为更强烈和持久的免疫反应对于有效的癌症免疫疗法至关重要。一个关键方法涉及使用佐剂，这些物质通过刺激抗原呈递细胞（APCs），如树突状细胞（DCs），促进细胞因子的产生，从而增强抗原的免疫原性。除了佐剂外，针对特定树突状细胞受体也是一个有前景的新策略。这种方法侧重于通过专门设计的抗体将抗原局部输送到表达在DCs表面的内吞受体上。DC基疫苗中最有希望的靶标之一是DEC-205，这是一种DC特异性的内吞受体，能有效内化抗原并将它们导向MHC II类途径。临床前模型已经证明，用抗原特异性抗体靶向DEC-205可以引发强烈且持久的体液和细胞免疫反应。此外，其他DC特异性受体，如Clec9A和Clec12A，也显示出作为增强DC基疫苗的靶标的潜力。通过选择性靶向这些受体，疫苗可以更有效地激活免疫系统，导致更强的T细胞反应。 此外，通过靶向特定的DC亚群来定制免疫反应可以进一步细化结果，引导免疫系统朝着更理想和有效的反应方向发展。一个重要的考虑因素是肿瘤微环境（TME），在其中持续的免疫细胞浸润和长期维持免疫反应对于成功控制肿瘤至关重要。一种策略涉及使用载有来自TME中死亡肿瘤细胞的肿瘤抗原的自体DCs。然而，这些方法面临几个挑战，包括肿瘤异质性，肿瘤的不同区域可能表达不同的抗原，可能导致不完整的免疫反应。此外，复杂抗原的呈现不足可能导致T细胞激活不足，限制了整体治疗效果。还有风险是免疫系统可能不会对肿瘤细胞发起足够强烈的攻击，因为它可能将肿瘤抗原视为自身抗原，从而降低免疫反应。因此，癌症疫苗的设计和开发是一个复杂和多步骤的过程，需要仔细考虑。这包括识别特定的癌症抗原，评估它们的免疫原性，用适当的佐剂配制疫苗，并进行全面的临床前和临床测试。该过程经历了多个阶段的安全性和有效性评估，最终导致监管批准和大规模生产。 4.AI在疫苗开发的各个步骤中的应用 AI可以在特征提取和模型训练中协助预测患者特定的癌症抗原。通过复杂的算法，AI可以优化和改进这些抗原，指导疫苗配方，并支持临床试验设计，有可能实现更加个性化的疫苗接种策略。实时监测和持续学习可以确保适应性治疗策略，而遵守监管标准和实验验证可能有助于评估安全性和有效性。随着AI驱动的癌症疫苗开发不断进步，确保这些技术的安全性、有效性和伦理使用需要谨慎地应对复杂的监管环境。 关键挑战可能包括确保AI算法不引入意外的风险或偏见，在整个开发过程中保持透明度，并解决训练数据中潜在的偏见问题。强大的数据安全和隐私措施，以及设计良好的临床试验，对于获得监管批准和维护公众信任可能至关重要。此外，与全球监管机构和利益相关者的合作可能有助于建立协调一致的标准，确保像知情同意这样的伦理考虑得到妥善处理。这种合作最终可能为AI驱动疫苗安全、负责任地融入癌症治疗铺平道路。 癌症疫苗设计的AI模型开发严重依赖于获取广泛和高质量的数据集。表1汇总了可能有助于创建新型癌症疫苗的各种数据集和数据库。许多列出的数据库是表位数据库，如IEDB和SYFPEITHI，以及新抗原肽数据库如dbPepNeo2，和MHC结合物数据库如MHCBN。这些资源可以提供有关癌症疫苗目标抗原和能够与之结合的MHC分子的关键信息，支持研究人员识别有前景的疫苗候选物。 4.1.利用人工智能进行表位设计和主要组织相容性复合体结合预测 表位是抗原上的一个特定分子结构或区域，免疫系统识别它并需要它来启动免疫反应。精心设计表位是靶向治疗中的关键步骤，对于最小化对健康细胞的潜在伤害至关重要。人工智能算法在这一设计过程中扮演着重要角色。人工智能驱动的方法通过考虑相邻氨基酸的相对亲和力，显著提高了预测TCVs设计中表位的准确性。在过去几十年中，研究人员开发了许多用于表位设计和MHC肽结合预测的人工智能算法，如表2所示。由于指标多样，它们在补充论文中进行了详细阐述。它列举了人工智能与癌症疫苗开发交叉点的各种研究。这些研究采用各种人工智能技术，如神经网络（例如，BepiPred和MHCflurry-2）、支持向量机（SVM）（例如，DeepImuno和Epitopia）以及自然语言处理（例如，MHCSeqNet），来预测和评估癌症疫苗的关键方面，包括表位结合、免疫原性和抗原呈递。虽然每个工具都有其独特的优势和局限性，但总体而言，它们强调了人工智能在增强我们对癌症免疫学的理解以及寻找有效的新抗原用于TCVs开发中的变革潜力。 识别新抗原的一个挑战是预测能够与MHC I类分子结合并在黑色素瘤细胞表面呈现的肽。为了解决这个问题，已经采用了多种计算技术，使用机器学习（ML）算法和质谱（MS）数据。基于ML的方法依赖于已知MHC I类结合肽的大型训练数据集，这些数据集通常有限且不完整。因此，这些方法可能会遗漏数据库中没有很好代表的一些新抗原。为了克服这个限制，Abelin等人使用MS对表达单一HLA-I等位基因的细胞的MHC配体组进行分析，并识别了这些等位基因呈现的24,000个肽。他们还检查了蛋白质切割和基因表达水平对抗原呈递的影响。基于MS的方法也可以用来创建更准确和全面的训练数据集，供基于ML的方法使用。例如，一种最近的方法使用MS从人类肿瘤活检中收集了185,000个高质量的MHC I类结合肽，并用它们训练了一个ML模型，实现了超过75%的预测准确率。另一种方法是使用不同的ML模型联盟来提高预测性能。Racle等人创建了MoDec，这是一种类似于卷积神经网络（CNN）的基序解卷积算法，使用基于质谱的肽数据集。这个算法旨在通过结合核心偏移偏好和肽切割基序来识别MHC II结合基序。他们有一个包含23个不同样本和总共77,189个独特肽的数据集。这些方法展示了ML和MS在增强新抗原识别中的协同作用，可能导致更有效和个性化的癌症免疫疗法。 疫苗开发严重依赖于T细胞表位的计算预测，重点关注抗原处理和呈递机制，如与抗原处理相关的转运蛋白（TAP）、蛋白酶体切割和MHC结合。开发准确、快速且能够提供全面洞察这种结合的计算技术可以显著加速免疫疗法和疫苗开发的进展。针对黑色素瘤细胞的一个关键步骤是将这些MHC分子与表位结合并呈递给细胞毒性T细胞。在这种情况下，Chu等人介绍了TransMut框架，包括用于pHLA结合预测的TransPHLA和用于修饰肽优化的自适应优化突变肽（AOMP）。TransPHLA由源自Transformers的自注意力模型驱动，在预测pHLA结合、新抗原和人乳头瘤病毒疫苗（HPV）识别方面表现出色，超越了其他13种方法。 支持MHC肽结合预测和表位设计最常用的技术之一是支持向量机（SVMs）。它们被用来通过利用数据描述来预测T细胞表位，确定肽结合偏好。例如，Zhao等人开发了一个SVM模型用于肽-MHC分子相互作用。开发新型免疫诊断试剂和疫苗的基础是识别抗体优先识别的蛋白质表面区域（抗原表位）。计算技术为抗原表位识别提供了必不可少的工具来支持这一努力。三肽相似性和倾向性得分被结合起来使用SVMTriP。使用五折交叉验证，SVMTriP在应用于从IEDB检索到的非冗余B细胞线性表位时，获得了80.1%的灵敏度和55.2%的精确度。AUC（曲线下面积）结果为0.702。通过结合三肽序列的相似性和倾向性，可以提高线性B细胞表位的准确性。Nagpal等人开发了一种基于SVM的技术来预测肽改变APCs进行抗原呈递的能力。他们开发的调节剂在训练数据集上展示了95.71%的惊人准确率，并且已经通过名为VaxinPAD的基于网络的服务器公开访问。这些技术的有效性强调了持续创新和计算技术精度的重要性，以促进该领域的发展。准确预测结合MHC I类分子并随后在黑色素瘤细胞上表达的肽使用AI方法面临几个重大挑战。首先，实验数据的数量有限和变异性，特别是对于罕见的MHC等位基因，阻碍了AI模型的训练和有效性。其次，人类群体中MHC等位基因的巨大多样性，每个都有独特的结合偏好，需要能够概括这种复杂性的泛特异性模型。进一步加剧问题的是由各种细胞因素影响的肽处理和呈递的复杂和动态性质。最后，从众多可用选项中选择最合适的AI模型需要仔细考虑数据类型、特征、参数和性能指标，以确保最佳的预测准确性。解决这些挑战对于充分利用AI在开发针对黑色素瘤的有效免疫治疗策略中的全部潜力至关重要。 4.2.AI驱动的癌症诊断和个性化治疗策略的进步 生物标志物是用于评估各种生物过程的可测量信号或指标，包括癌细胞的存在或特定治疗的有效性。AI驱动的癌症疫苗的一个关键方面涉及突变和生物标志物预测，使识别特定遗传改变和生物标志物以准确诊断癌症和个性化治疗成为可能。癌症生物标志物是由患有癌症的个体体内或肿瘤内产生的生物分子。这些生物标志物包括各种形式，包括DNA、RNA、蛋白质或代谢模式，并且是肿瘤特有的。通过仔细检查患者特定肿瘤固有的独特遗传或分子改变，医疗从业者可以精确确定最合适的治疗策略。显著地，在以乳腺癌为中心的研究中，HER2生物标志物的识别在识别可以从像曲妥珠单抗这样的靶向治疗中获益的个体中发挥了关键作用。通过HER2生物标志物测试，临床医生可以评估患者癌症对这种特定治疗积极响应的可能性，从而避免无效治疗和可能的副作用。在识别这些生物标志物之后，下一个阶段集中在确定是否有可利用的遗传改变加速肿瘤发展。 这些生物标志物根据其性质和功能被分类为不同的组。遗传生物标志物涉及与癌症相关的特定遗传突变或改变的分析。蛋白质生物标志物涉及与癌症相关的特定蛋白质或蛋白质表达的测量。这些生物标志物可以用来预测治疗反应或监测疾病进展。例如，前列腺特异性抗原（PSA）通常用于监测前列腺癌的治疗反应和检测复发。成像生物标志物利用各种成像技术，如MRI或PET扫描，评估肿瘤特征或治疗反应。这些生物标志物提供了有关肿瘤大小、位置和代谢活动的宝贵信息，有助于治疗计划和评估。液体生物标志物涉及体液中存在的各种物质的分析。这些生物标志物可以提供有关肿瘤特征或治疗反应的非侵入性和实时信息。例如，血液中循环的肿瘤核酸（DNA）可以帮助监测治疗反应和检测最小残留疾病。在这种情况下，Wood等人开发了一个完全自动化的、AI驱动的体细胞突变发现工具，称为Cerebro。该模型采用RF算法评估众多决策树，为潜在突变生成置信度分数。Cerebro在识别验证突变方面表现出色，具有高灵敏度（97%）和阳性预测值（98%）。 异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因中的突变是诊断和管理胶质瘤（一种脑肿瘤）的重要生物标志物。使用来自胶质瘤患者的肿瘤切片与苏木精和伊红（H&E）染色，Liu等人建议使用基于GAN的数据增强技术来提高这些突变的预测准确性。通过数据增强，他们的研究极大地提高了预测准确性。在皮肤黑色素瘤的背景下，Bai等人开发了一个有前景的基于mRNA的生物标志物签名。该签名通过Cox比例风险回归和随机生存森林算法的结合创建，优于临床预后标记，并且具有成为皮肤黑色素瘤预测生物标志物的重大潜力。仅基于突变对癌症进行分类是具有挑战性的，因为肿瘤内异质性、低肿瘤纯度和癌症类型之间的常见突变。通过使用现代分析和诊断工具，如多重免疫和遗传分析以及AI，可以更深入地理解个体组织中免疫和其他细胞之间的空间联系。这揭示了相关的肿瘤内异质性，可能对免疫相关和组合疗法产生重大影响。尽管免疫疗法的武器库不断壮大，但它们成功融入临床实践取决于通过学术研究、经济可行性和明显积极的临床结果建立的全面理解。 从替代来源获得的基因组档案，如无细胞DNA（cfDNA），可以提供有关肿瘤遗传景观的宝贵见解，并有助于癌症的分类。机器学习（ML）在分析复杂的基因组数据和提高我们对癌症类型的分类和理解能力方面至关重要。AI预测模型已显示出在识别与各种医疗状况（包括癌症）的成像症状相关的特定突变或遗传特征方面的有希望的潜力。在这种情况下，Mu等人开发了一个基于PET/CT图像的深度学习（DL）模型，以区分携带EGFR突变和野生型非小细胞肺癌（NSCLC）患者，准确率达到0.81。该模型利用放射线特征进行准确预测。DeepVariant使用深度卷积神经网络（DCNNs）在测序数据中寻找小的插入和缺失。在PrecisionFDA Truth Challenge中，它以卓越的准确性超越了其他变异调用器。这项技术可以帮助识别导致癌症的新抗原或插入和缺失。像Fusion-Bloom这样的先进方法通过应用基于转录组组装的结构变异检测技术，提供了改进的融合变异检测。该算法在检测真正的融合变异方面显示出更高的特异性和敏感性。这些基于AI的突变和生物标志物预测工具在推进癌症诊断和个性化治疗策略方面取得了重大进展。这些发展对于提高癌症患者的生活质量具有很大的希望。 4.3.AI在免疫原性预测中的应用 疫苗的免疫原性指的是疫苗能够触发免疫系统启动免疫反应的程度。免疫原性预测有助于简化疫苗开发、降低成本、增强安全评估、优化剂量策略、针对特定人群量身定制疫苗设计以及快速响应。Li等人提出了一种基于序列确定肽免疫潜力的创新方法。他们引入了一种Beta-二项分布方法，并评估了其与其他模型的性能。令人惊讶的是，由于其适应不同大小数据集的能力，卷积神经网络（CNN）成为了最重要的预测模型。此外，该团队还引入了一个独立的生成对抗网络（GAN），称为DeepImmuno-GAN。这种创新方法成功复制了免疫肽，将其物理化学属性和免疫预测与真实抗原对齐。 Diao等人创建了一个名为Seq2NeoCNN的CNN模型，用于预测肽的免疫原性。该模型的性能与其他机器学习模型（SVM、随机森林、ExtraTree、逻辑回归和XGBoost）进行了比较评估，这些模型也使用独立的TESLA数据集进行训练。该模型达到了0.801的准确率。还有许多其他的例子，例如，Wang等人创建了INeo-Epp，这是一个基于随机森林的分类器，用于预测包括新抗原在内的T细胞表位的免疫原性。讨论了特定组织内免疫细胞的总体组成、组织和活性对临床反应的影响，以及机器学习在寻找新的T细胞新表位方面的潜在用途。3T biosciences开发的3T-TRACE平台利用主动机器学习与广泛的目标库一起发现新的目标和T细胞受体（TCR）。这种方法识别了固体肿瘤中最常见和免疫的目标，并适用于所有类型的肿瘤。并非所有MHC呈递的肽都能引发免疫反应。myNEO开发的个性化癌症平台myNEO ImmunoEngine，在预测新抗原的免疫原性时也强调了结构属性。 虽然AI驱动的模型在预测免疫原性方面显示出了显著的希望，但仍存在几个挑战，特别是关于肿瘤异质性和个体遗传变异性。肿瘤异质性——在同一肿瘤内存在具有不同突变负担和免疫逃避策略的不同亚克隆——提出了一个重大障碍。AI模型可能准确预测一个亚克隆的新抗原，但未能考虑到其他亚克隆，导致不完整或无效的免疫反应。这种局限性强调了将更多动态、实时数据整合到AI模型中的必要性，以捕捉不断演变的肿瘤档案。此外，个体遗传变异性，特别是在主要组织相容性复合体（MHC）中，显著影响免疫反应。在常见MHC等位基因上训练的AI模型可能无法很好地推广到具有罕见等位基因的个体，导致某些人群的疫苗设计不够优化。这强调了在包含更广泛遗传背景的多样化数据集上训练AI模型的重要性，从而实现更个性化和有效的疫苗开发。 疫苗过敏性指的是疫苗在接种者中引发过敏反应的潜力。对于过敏性预测，Dimitrov等人引入了AlgPred和AllerTOP 1.0服务器，用于评估嵌合蛋白的过敏性。这些服务器提供了多种确定过敏性的方法，包括使用过敏性蛋白代表性肽（ARPs）和混合方法。这涉及到在Gasteiger等人获得的2890个ARPs数据库中搜索查询蛋白序列。混合选项结合了基于蛋白质一级物理化学属性的无对齐方法和KNN分类，实现了94%的高灵敏度。对于抗原性评估，使用了两个服务器，ANTIGENpro和VaxiJen v2.0（91）。ANTIGENpro是一个无对齐服务器，基于序列，使用蛋白质抗原性质的微阵列数据来预测蛋白质抗原性。相反，VaxiJen v2.0仅基于蛋白质的物理化学特性进行分类，实现了89%的分类准确率。AI在免疫原性预测和相关领域的这些不同的应用展示了AI在推进我们对癌症的理解和治疗方面的广阔潜力。这些研究共同说明了使用AI技术来增强免疫原性预测的精确性和有效性，为更有针对性的和有效的治疗干预铺平了道路。 5.利用人工智能在疫苗设计中的应用 人工智能在癌症疫苗开发中的综合应用是多方面的，涵盖了几个关键过程。首先，人工智能在目标识别和验证中扮演着至关重要的角色。它分析大量的基因组和分子数据，以确定潜在的肿瘤抗原，从而显著优化免疫系统目标的选择。这使得免疫疗法能够更精确、更有针对性。其次，人工智能有助于疫苗的设计和优化。通过模拟与免疫系统的相互作用，人工智能可以预测疫苗的效果，并指导研究人员选择最有前途的候选疫苗进行进一步开发。这显著提高了疫苗创造过程的效率和效果。癌症疫苗具体表现为四种不同类型：基于肿瘤或免疫细胞的、基于病毒载体的、基于肽的和基于核酸的。治疗性癌症疫苗（TCVs）旨在激活适应性免疫系统，协调对特定肿瘤抗原的协同攻击。通过这些机制，TCVs旨在训练免疫系统识别和消除癌细胞，为癌症免疫疗法提供针对性和特定的方法。TCVs通常旨在诱导Th1免疫反应，其特征是激活杀手T细胞和释放促炎细胞因子。这种反应在对抗癌细胞方面特别有效。表3提供了多家公司参与癌症疫苗临床试验的概览，一个共同的主题是它们在开发流程中整合了人工智能技术。这些试验涵盖了多种癌症类型和创新项目。 5.1.人工智能在核酸疫苗设计中的应用 5.1.1.DNA疫苗 这些是由细菌表达的质粒，包含编码抗原蛋白的DNA序列。这些疫苗显示出激发强烈免疫反应的潜力，从而有助于对抗癌症。一个理想的例子是正在进行的针对乳腺癌的临床试验（I期），涉及Mammaglobin-A DNA疫苗（NCT00807781）。另一个例子是针对HPV-16/HPV-18 E6和E7癌基因的DNA疫苗在患有高级别宫颈上皮内瘤变个体中展示的临床效果。DNA疫苗提供了几个优势，包括制造简便、固有佐剂和TAA的良好来源。然而，它们需要额外的转录和翻译步骤，树突细胞才能交叉呈现它们以激活免疫。人们担心DNA疫苗可能整合到宿主基因组中，这可能导致意外的结果，包括激活癌基因或干扰正常细胞功能。免疫系统可能会将DNA载体视为外来物，引发对其的免疫反应。这种反应可能会降低疫苗的效果并引发不良反应。正在努力提高DNA疫苗的免疫原性以提高其效果。选择和微调质粒DNA中的最佳抗原是一种增强疫苗诱导的免疫反应和提高治疗效果的策略。Evaxion Biotech的癌症疫苗EVX-01代表了一种增强的、先进的基于DNA的新抗原癌症免疫疗法，用于转移性黑色素瘤，旨在解决晚期实体癌症。他们的人工智能平台PIONEER有助于为靶向癌症治疗创造新抗原。免疫信息学可以帮助识别可能引发快速和保护性免疫反应的肿瘤特异性抗原，用于DNA疫苗。人工智能算法可以增强这些免疫信息学方法。Lurescia等人讨论了在设计针对B细胞淋巴瘤的DNA疫苗中使用免疫信息学的情况。将人工智能与CRISPR/Cas9基因编辑相结合，开辟了精确基因突变修改、分子克隆和肿瘤基因组改变的新领域。这种协同作用通过利用人工智能的分析能力来解释数据和构建知识模型，加快了基因编辑过程。CRISPR-Cas使得遗传疫苗成为可能，它将某些编码抗原的基因传递到宿主细胞中，以刺激强烈和有针对性的免疫反应。这些基于CRISPR的免疫增强发展对于治疗癌症、传染病和其他有效治疗依赖于强大免疫系统的情况非常有希望。随着这一领域的发展，越来越多的关注集中在增强多表位DNA结构用于临床应用，需要通过实验预测和体外临床前调查彻底验证修改和表位组合。为了最大化效果，必须集中精力在增强表位表达、微调免疫系统的招募和识别最合适的表位组合上。通过利用预测算法、外显子/基因组序列、RNA测序分析以及比较患者肿瘤和标准样本的比较测序，可以确定肿瘤新抗原。可以设计疫苗以触发针对特定识别的新抗原的免疫反应，最小化引发肿瘤生长的风险。Absci，一家生物技术公司，开发了一个名为CO-BERT的密码子优化模型，使用先进的深度学习算法来增强这一过程，特别关注预测实现最大蛋白表达的最有效密码子。这种创新方法允许他们设计具有精确调节的基因序列，以在特定宿主生物体内增强表达，绕过实验室中的传统试错方法。这一进步在DNA疫苗开发等场景中具有重要意义，有助于最佳抗原表达和在体内引发加强的免疫反应。随着持续的进步，基于DNA的癌症疫苗的前景看起来充满希望，能够根据个体MHC/TAA表位配置文件提供定制化治疗。 5.1.2.RNA疫苗 这些通常被称为mRNA疫苗，包含一小段合成的mRNA，编码肿瘤相关抗原（TAAs）或新抗原。与DNA疫苗一样，RNA疫苗具有相对简单的生产优势和固有的佐剂特性。此外，随着对肿瘤突变负担的日益重视和针对新表位的个性化疫苗的潜在益处，在开发癌症治疗的疫苗策略方面取得了显著进展。然而，与DNA疫苗不同，RNA疫苗绕过了转录的需要，允许更快地由MHC分子呈现。这一简化的过程提高了它们在触发免疫反应中的效率。最近的一项研究已经证明了RNA疫苗在激发对癌症的强烈免疫反应方面的潜力，进一步支持了它们作为癌症免疫疗法中的有效策略的潜力。人工智能技术在优化mRNA疫苗结构、增强其免疫原性、安全性和整体效果方面发挥着关键作用。它还可以协助设计自组装mRNA疫苗的纳米颗粒，提高它们的稳定性和传递。 研究人员可以使用深度学习（DL）技术来优化mRNA序列，以增强蛋白表达和抗原呈现，产生更专注和强大的免疫反应。通过机器学习支持的计算机建模，科学家可以模拟免疫系统对癌症等疾病的反应，无论是在有疫苗和无疫苗的情况下。这种方法有助于开发有效的mRNA序列用于疫苗接种目的。了解RNA分子的二级结构对于深入了解它们的细胞功能以及设计新药和疫苗至关重要。在这种情况下，Singh及其同事介绍了一种创新的基于深度学习的预测RNA二级结构的方法。其他工具，如SPOT-RNA、DMfold和CDPfold，专门预测mRNA的稳定性、结构和结合。RNA降解是一个关键过程，影响基因的表达和功能。预测mRNA序列的降解特征，如半衰期和每个核苷酸的降解速率，可以提供对基因表达的调节和动态的见解。然而，由于RNA分子与影响其稳定性的各种因素之间复杂的相互作用，这项任务具有挑战性。He等人提出了一个名为RNA变形器的CNN模型，该模型利用自注意力识别RNA序列中局部和全局依赖关系。卷积层可以提取局部特征，如二级结构，而自注意力层可以学习长距离依赖和相互作用。该模型还通过可视化自注意力层的注意力权重来提供可解释性，这可以揭示不同区域和核苷酸对降解预测的重要性。作者展示了他们的模型在两个数据集上实现了高准确性，并优于现有方法：包含COVID-19疫苗候选mRNA序列的OpenVaccine数据集，以及包含m6A修饰的mRNA序列的m6A修饰数据集。他们的结果表明，微调mRNA的降解和半衰期对于mRNA疫苗的安全性、有效性和正常功能是必要的。人类免疫学项目联合会（HIPC）（https://www.immuneprofiling.org），研究人员可以在特定感染、疫苗接种或佐剂治疗前后进行免疫系统的转录分析（包括microRNA阵列和下一代测序）。这将使对不同疫苗配方的效果和安全性进行全面评估，并加快人类疾病的评估。 通过创建用于组织收集、体外肿瘤培养和药物筛选的有价值工具，预计人工智能与类器官的整合将解决与传统预测相关的安全性和定制问题。通过集中关注抗原呈现途径和细胞坏死指数（CNI），人工智能也可以预测ICB反应。使用多重基因检测方法，Mizukami等人的系统生物学方法对疫苗安全性评估和在大鼠临床前调查中发现的某些指标，允许评估疫苗针对大流行H5N1流感的安全性。值得注意的是，目前有许多计算模型被用来预测基于可用数据集的蛋白质-蛋白质和药物-蛋白质相互作用。这表明人工智能模型有潜力模拟佐剂和疫苗之间的相互作用。这种能力不仅限于癌症疫苗，因为还有现有的佐剂数据库可以用于其他疫苗开发目的。例如，研究人员使用深度学习模拟了人类5′UTR序列与mRNA翻译之间的关联，提供了对潜在翻译效率的见解。CNN在识别DNA或mRNA序列中的基序方面表现出色，并在领域中比之前的非深度学习方法表现出优越性能，如基于卷积的架构，如基于深度学习的序列模型。然而，CNN在捕获远距离关系方面面临挑战，这对于涉及DNA和RNA的任务至关重要。像transformers这样的人工智能算法在预测DNA和RNA序列方面显示出前景。这些方法可以帮助优化疫苗开发并增强对分子过程的理解。领先的公司如Moderna在mRNA疫苗技术方面处于前沿，并在他们的研究过程中大量依赖人工智能。他们也正在开发三种癌症mRNA疫苗：mRNA-4157、mRNA-5671和mRNA-4359。此外，需要继续研究以提高人工智能引导预测的准确性，并微调准备这些疫苗所使用的技术。 5.2.肽疫苗 基于肽的癌症疫苗利用免疫系统启动针对肿瘤相关抗原的靶向反应，最终导致癌细胞的破坏。然而，在设计有效的癌症疫苗时面临的一个主要挑战是肿瘤内部异质性，这指的是单个肿瘤中癌细胞在遗传和表型特征上的重大变异性。这种变异性导致细胞群体的多样性，其中一些可能逃避免疫检测或对治疗产生抗性。免疫系统在癌症免疫监视中发挥着关键作用，通过识别和消除转化细胞来防止肿瘤形成。然而，以显著异质性为特征的肿瘤通常在各种亚克隆之间显示出复杂的相互作用，导致免疫细胞浸润和激活的波动。这种动态环境可能导致亚克隆对基于免疫的治疗反应不同，从而复杂化了免疫疗法方法的有效性。解决这一挑战需要一个多方面的策略，可以考虑到癌细胞的不同亚群。Stephens等人强调了精心设计基于肽的癌症疫苗的重要性，这些疫苗旨在特别针对并激活免疫系统的各个组成部分，特别是抗原呈递细胞。一个有前景的方法是基于新抗原的个性化肽疫苗的开发。这些疫苗旨在通过使用新抗原来增强免疫系统对抗肿瘤的能力，新抗原是每个患者癌症所特有的。由于人类群体中MHC等位基因的多样性，开发基于肽的疫苗是复杂的。用于预测T细胞表位的AI模型可能存在局限性，因为当抗原结合到细胞表面受体时，表位的空间配置会发生变化，导致潜在的假阳性和假阴性结果。此外，与MHC-I细胞相比，MHC-II限制性肽高度多样化且难以预测，因为它们的复杂性更高。生物信息学工具的进步，包括预测HLA等位基因覆盖率和使用能够结合多个MHC等位基因的多价肽，提供了解决肽疫苗设计的挑战的潜在解决方案。一个重大障碍是人与人之间MHC-I分子的巨大变异。很难预测哪些肽会附着在特定患者的MHC-I上，因为有数千种不同的MHC-I等位基因。免疫优势是另一个困难，因为并非所有肿瘤抗原都能同样有效地引发强大的免疫反应。肽的结构完整性也非常重要，因为它影响它们与T细胞受体的相互作用并启动有效的免疫反应。可能肽不足以触发强烈的免疫反应。为了解决这个问题，科学家正在研究使用佐剂，这些物质可以增强免疫系统并增加疫苗的效力。另一个必须解决的障碍涉及佐剂的创造和有效的递送方法，以确保肽有效地到达预期目的地。像SIMON（Sequential Iterative Modeling “OverNight”）这样的自动化ML系统比较不同临床数据集的结果，提高预测准确性并提供新的疫苗目标。像RF、SVM、递归特征选择、深度卷积神经网络（DCNN）、LSTM网络、NEC免疫档案器和免疫表位数据库（IEDB）这样的AI模型协助预测表位和设计有效的肽疫苗。ML也被用于设计基于肽的纳米材料用于肿瘤免疫疗法。此外，AI可以提供解决方案，以提高基于肽的抑制剂对免疫检查点阻断（ICB）的亲和力和稳定性，并使它们在临床环境中更有效。总之，基于肽的癌症疫苗有潜力成为对抗癌症的强大工具。然而，在抗原选择、佐剂使用和个性化方法方面仍存在挑战。像Ardigen这样的公司正在开发像ARDesign和ARDitox平台这样的AI工具来帮助设计基于肽的癌症疫苗。AI正成为解决肽疫苗设计挑战和提高其在癌症免疫疗法中效力的宝贵工具。Ardigen开发的ARDesign平台可以识别基于TCR的治疗方法的目标，并设计定制和现成的个性化癌症疫苗（PCV）。它包括以下模型：ARDitox、ARDisplay（展示模型）、Ardimmune（免疫原性模型）和Meta-model（考虑指标及其输出）。作为ARDesign平台的一个输入，DNA序列将与标准基因组进行比较，识别体细胞和生殖细胞突变。某些TCR与显著不同的表位序列之间的交叉反应已被报道。Sanecka-Duin等人开发了ARDitox，这是一种先进的计算免疫学和人工智能（AI）技术，用于检测和评估潜在的非目标结合。他们利用一组针对病毒表位的TCR和大量文献中的案例，其中TCR被用来针对与癌症相关的抗原，以评估ARDitox的计算效果。 5.3.树突细胞疫苗 DCVs是被激活的树突细胞，它们被暴露于癌症抗原中。它们被注入患者体内以引发对黑色素瘤细胞的免疫反应。DCVs中使用的成分包括从患者的肿瘤细胞中获得的抗原，在某些情况下，也可以使用如癌症干细胞等亚群。这些细胞的获取可以通过活检或手术切除肿瘤等方法实现。所选择的抗原通常是与正常细胞相比，在癌细胞中表达水平独特或升高的蛋白质。在实验室中，树突细胞随后被暴露于这些提取的抗原中。这种暴露过程可能涉及与肿瘤细胞裂解物或纯化抗原共同培养树突细胞。强调了从小规模试验到大规模试验中推断免疫反应的困难，以及对基于自体肿瘤裂解物策略而非共享抗原的偏好。DCVs针对肿瘤特异性肽或表位以诱导抗肿瘤效应。这些表位是来自TAA的短氨基酸序列，因其免疫原性和与HLA等位基因的兼容性而被选中。人工神经网络（ANNs）已被用于估计MHC分子与肽序列不同位置之间的结合强度。Mirsanei等人使用ANN数学模型来改进DCV递送。他们的研究旨在确定最佳的DC剂量和给药时间表，以增强基于DC的免疫疗法的有效性。ANNs可以处理纳米生物相互作用的数据，并预测最佳的DC疫苗接种参数，如DC类型、激活技术和注射部位。创建更优质的个性化DCVs涉及考虑各种因素，包括个体患者的生理信息、纳米颗粒特征和肿瘤变异。Paulis等人探索了基于DC的纳米疫苗的设计，用于肿瘤免疫疗法，强调了传递癌症抗原和免疫刺激信号以引发强大的抗肿瘤反应。Hashemi等人专注于使用纳米颗粒进行靶向药物传递至DCs，旨在提高基于DC的癌症免疫疗法中免疫反应的有效性和稳定性。纳米颗粒（NPs）对于促进强烈的T细胞和B细胞免疫反应至关重要，增加了细胞对免疫刺激代表的吸收，并经常作为自佐剂。尽管这些有利属性，对这些天然衍生的NPs与多种生物组分之间的相互作用进行全面探索，包括免疫细胞，仍然是必要的。这一彻底调查对于评估免疫毒性和推进免疫刺激NPs作为癌症免疫疗法中安全有效的工具至关重要。科学家们已经创建了能够预测为药物传递和癌症免疫疗法设计的纳米颗粒的理想尺寸、结构和表面属性的AI算法。例如，人工神经网络（ANN）被用来预测聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒的尺寸和初始释放速率。根据肿瘤模型、癌症类型和物理化学特性，NPs有所不同。癌症纳米医学的发展和研究可以从ML/AI与基于生理的药代动力学（PBPK）模型的整合中受益，正如Lin等人所展示的。他们的深度学习模型可以作为一个平台，帮助设计未来的癌症纳米医学，并帮助科学家决定哪些NPs应该进入临床前试验，从而减少并增强动物研究。在设计纳米结构和RNA纳米设计时，计算机辅助和数学建模可以帮助选择特定的构建模块以实现所需的结构。通过利用ML和AI模拟，纳米颗粒的设计可以促进对分子相互作用的理解。这种计算机辅助方法增强了对RNA和纳米颗粒相互作用的理解，从而增加了成功的可能性并优化了纳米颗粒的利用。由于与小分子、肽、受体、抗原和核酸的相互作用，特别是纳米颗粒在医学生物物理学中很有帮助。特别是，金纳米颗粒（Au NPs）在药物传递、癌症治疗和治疗诊断应用方面具有很大的前景。由于其最佳尺寸、形态和表面积，Au NPs是可适应的元素，提供了令人鼓舞的结果和支持。通过它们的完美细胞吸收和预防性细胞毒性措施，确保了最佳治疗条件。通过AI和数学建模的控制，Au NPs已经取得了进步，并将继续在医学生物物理学中发展。这篇专题综述强调了通过整合数学建模和人工智能（AI）来推进未来纳米技术研究的重要性，以增强医学生物物理学。Suberi等人开发了一种基于图像的技术，通过整合需要最少计算时间进行分析和调查的基于图像的技术，来增强疫苗制造。将AI整合到基于树突细胞的癌症疫苗的开发和优化中，有望提高其有效性和个性化。AI驱动的分析可以帮助确定最佳的肽序列、疫苗接种参数和疫苗制造过程，为更有效的癌症免疫疗法做出贡献。 6.佐剂开发与人工智能 佐剂是能够增强和/或塑造针对特定抗原的免疫反应的分子。像油包水混合物和铝盐这样的佐剂已经使用了多年。然而，许多佐剂在开发过程中面临挑战，例如稳定性、效力、耐受性或安全性问题。例如，铝盐可以诱导抗原聚集，从而影响疫苗的稳定性和免疫原性。基于角鲨烯的佐剂，如MF59和AS03，已与注射部位反应相关联。最近人工智能的进步已经通过计算机辅助分子设计和机器学习发现了两种新的广谱佐剂。尽管佐剂一直是疫苗接种的重要组成部分，但它们精确的作用机制以及它们对疫苗引发的免疫反应的增强或改变效果往往不清楚。本研究中使用的模型疫苗是一种自组装蛋白纳米颗粒（SAPN），展示疟疾环子孢子蛋白（CSP），并用三种不同的脂质体配方佐剂：脂质体加Alum（ALFA）、脂质体加QS21（ALFQ）和两者都有（ALFQA）。他们通过使用计算方法结合免疫分析数据来识别独特的疫苗诱导免疫反应。他们还构建了一个多变量模型，该模型能够仅基于免疫反应数据以92%的准确率预测佐剂条件。这作为一种有效手段来定位假定的免疫保护相关因素，这对于以逻辑方式匹配疫苗候选物和佐剂是必要的。相比之下，人工智能能够快速有效地分析大量分子和遗传数据，以找到可能增强免疫系统的潜在佐剂。此外，人工智能系统还可以模拟佐剂和免疫细胞之间的相互作用，使研究人员能够优化佐剂剂量和组合。这种优化导致产生理想的免疫反应，使得更有效和定制的癌症治疗的发展成为可能。佐剂在塑造疫苗诱导的免疫反应中发挥着至关重要的作用，通过各种复杂但通常微妙的机制，强调了它们对疫苗效力不可或缺的贡献。通过机器学习和深入分析疫苗诱导的细胞因子、细胞和抗体反应（称为“免疫分析”），可以识别出特定于佐剂的免疫反应特征。这些信息可以用来做出关于合理选择佐剂的明智决策。Chaudhury等人研究了由两种在临床上具有重要意义的相似佐剂，AS01B和AS02A，所引发的人类免疫反应的概况。他们识别了这些佐剂在疫苗诱导的免疫上留下的重要区分因素或免疫学特征。计算分析识别了一种可以以71%的准确率按佐剂分类参与者的免疫特征组合。此外，它还揭示了不同队列之间细胞和抗体反应的统计学显著变化。佐剂刺激对疫苗接种的强烈免疫反应。尽管已经使用了几十年，但今天使用的许多佐剂，如油包水乳液和铝盐，并不产生广泛或持久的免疫反应。因此需要更强的佐剂。通过利用机器学习和计算机辅助分子设计，Ma等人发现了两种新的广谱佐剂，有潜力增强疫苗反应。他们的库包括46种针对Toll样受体（TLR）的激动剂配体，这些配体在金纳米颗粒上合成。这项研究展示了计算机辅助设计和测试，可以快速识别有效的佐剂，以对抗当前疫苗接种相关的免疫下降。人工智能为加速癌症疫苗的佐剂开发提供了一个有希望的途径。它简化了有效佐剂的识别，优化了它们的使用，并增强了我们创建更有效和个性化癌症疗法的能力，同时节省了宝贵的时间和资源。 7.个性化癌症疫苗 个性化癌症疫苗是增强免疫疗法效力的一种有前途的策略，通过专门针对与癌症相关的抗原。在一项关键研究中，Ott等人证明，量身定制的新抗原疗法，结合检查点抑制剂抗PD-1，对晚期肿瘤患者，如非小细胞肺癌和膀胱癌患者，既耐受良好又有效。同样，在胶质瘤主动个性化疫苗联盟进行的I期GAPVAC-101研究中，Hilf等人将包含肿瘤特异性和共享抗原的高度个性化疫苗整合到标准疗法中。这种方法旨在最大限度地利用有限的目标空间，用于新诊断的胶质母细胞瘤患者。新抗原，源自特定于肿瘤的蛋白编码突变，在引发强烈的免疫反应中发挥着至关重要的作用。这些新抗原可以作为癌症疫苗的强大靶标，帮助排斥肿瘤。对于通常具有“冷”免疫微环境的肿瘤，如胶质母细胞瘤，使用多个表位的个性化新抗原疫苗策略已经显示出可行性。这种方法也在高风险黑色素瘤患者中进行了探索。Keskin等人进一步证明，来自外周血的新抗原特异性T细胞可以渗透到脑内胶质母细胞瘤肿瘤中，这是通过单细胞T细胞受体研究所揭示的。Sahin等人报告说，个性化的RNA突变体疫苗，无论是作为单独疗法还是与抗PD-L1结合，都触发了多特异性治疗性免疫反应，导致一些晚期肿瘤患者在临床上取得了客观的改善。这些发现强调了个性化癌症疫苗改善各种癌症患者结果的潜力。 人工智能驱动的进展将成为个性化肿瘤疫苗这一新兴领域的关键因素，标志着创新的前沿。开发定制的肿瘤特异性细胞疫苗（TCVs）的一个关键的初始步骤是识别存在于癌细胞外部的肿瘤特异性新抗原（TSNs）。将人工智能整合到这一过程中显著加速了对潜在癌症疫苗的识别和选择，以适应个别患者的需求。通过利用机器学习（ML）将体细胞突变转化为可操作的新抗原，人工智能提供了更有效的免疫反应选择，这些反应具有最大的治疗潜力。此外，其他计算方法，如将遗传算法与支持向量机（SVMs）相结合，已在疫苗开发中实现了高预测准确性。其中一个工具，PREDIVAC，在识别CD4+ T细胞表位方面表现出色，超越了现有的预测HLA II类肽结合的方法。将计算分析、高通量基因组学和机器学习整合起来，可以显著简化治疗靶标和反应生物标志物的识别，这对于开发有效的个性化癌症疫苗至关重要。然而，要在这一领域取得成功，将需要开发可解释的人工智能系统，能够解释其结论背后的逻辑，确保对人工智能辅助决策过程的透明度和信任。 8.使用人工智能开发癌症疫苗面临的开放性挑战 强调了在训练人工智能模型时大型、高质量数据集的关键重要性，需要准确和相关的信息。为了开发能够处理噪声数据并泛化到未经训练样本的强大模型，至关重要的是要确保输入这些模型的数据既全面又精确。这在预测B细胞表位时尤其重要，它们在蛋白质中的位置、大小和序列差异很大。预测抗原表位的挑战在于识别能够与抗体结合的蛋白质区域，当考虑整个蛋白质复合物时，这项任务变得更加复杂。在多链蛋白质结构中预测抗原表位需要模拟链之间的相互作用，与单链蛋白质预测相比增加了复杂性。此外，抗原表位受到宿主免疫的选择压力，使它们比标准结合位点更具变异性。这种变异性使得抗原表位预测不适合传统的结合位点预测技术。相比之下，一些采用机器学习技术的构象B细胞表位预测算法，结合了保守性、结构、几何和氨基酸属性等特征，在准确性方面优于结合位点预测模型。然而，即使有了这些进步，克隆多样性和原发性及转移性肿瘤内部的肿瘤异质性对依赖突变的新抗原预测提出了重大挑战。并非所有新抗原都能作为癌症疫苗的有效靶标，这突出了识别免疫相关新肽的困难。对于突变负担较低的癌症，对不依赖突变的新抗原的需求变得更加关键。不幸的是，大多数当前的人工智能模型主要关注依赖突变的新抗原预测，常常忽视了肿瘤可及性等重要因素。新抗原预测的一个关键方面是HLA等位基因的作用，它们向免疫系统呈现抗原。准确的新抗原预测必须考虑肽突变与患者独特HLA等位基因的对齐。通过纳入这种关系，研究人员可以更有效地识别能够引发强大免疫反应的新抗原，这对于开发个性化癌症免疫疗法至关重要。将这些特征整合到预测算法中有可能显著提高其性能。肿瘤微环境中的T细胞迁移可能会遇到障碍，包括细胞外基质和与癌症相关的巨噬细胞，这可能会限制T细胞接触肿瘤抗原。肿瘤可及性，受血管化不良、物理屏障和限制T细胞渗透的血管存在等因素的影响，是新抗原特异性T细胞反应产生后的一个关键阶段，但由于数据集限制，这一方面在当前预测工具中经常被忽视。单细胞分析可以用来解决批量测序在捕捉肿瘤免疫微环境异质性方面的不足。疫苗效率还受到T细胞无法检测免疫逃避肿瘤和T细胞被免疫抑制性肿瘤微环境（TME）抑制的影响。已经有人尝试对TME进行建模，但当前的人工智能模型在检测免疫逃避肿瘤方面存在困难。个性化新抗原癌症疫苗还面临T细胞耗竭和功能障碍的挑战，其特征是效应功能丧失、增强的抑制受体表达和细胞死亡倾向，这显著限制了它们的好处。对于推进下一代癌症疫苗而言，早期预测疫苗反应的签名至关重要，需要持续进行研究。 9.未来展望 癌症疫苗设计的未来研究应优先考虑旨在增强免疫细胞招募、增加表位表达，并选择能够激发针对肿瘤相关抗原的强烈T细胞反应的最佳表位组合的策略。分子测序、人工智能（AI）和细胞工程的进步有潜力彻底改变癌症疫苗，使它们更快、更经济、更有效。这些技术允许对癌症疫苗接种的免疫反应进行快速和全面的评估，促进基于个体患者反应的实时调整。数字化转型的临床研究在预测不同条件下的患者反应中发挥着关键作用，导致更精确的疫苗开发。机器学习（ML）和随机优化技术的应用有助于识别最佳疫苗接种策略，确保以最小剂量实现效力。AI技术可以预测黑色素瘤细胞的潜在变化，使疫苗能够保持对驱动突变的有效性。此外，AI可以与VARE（疫苗不良事件报告系统）等系统合作，识别可能面临潜在疫苗接种风险的人群。除了预测建模外，AI模型和合成生物学的发展导致了生物机器人和异种机器人的创造，它们在癌症治疗中有潜在应用。这些创新实体可能在药物输送到肿瘤靶向等方面发挥作用，扩大了癌症治疗的可能性。AI、分子进步和生物机器人之间的协同作用代表了一种多方面的方法来推进癌症疫苗设计和交付。AI促进基于个体患者反应的实时调整、预测建模和识别最佳疫苗接种策略。然而，数据隐私、算法偏见、监管合规（203）和公平获取等伦理和法律考虑至关重要。纳米计算机是控制或指导体内纳米机器人的设备。它们可以是电气的、生物的、有机的或量子的。使用DNA中的四个氮碱基字母编程的软件可以控制由DNA在分子水平上构建的计算机中的基因表达。它还可以识别与特定基因相关的mRNA类型，这些基因在过表达或相反地低表达时，可能有助于癌症的发展。这使得诊断各种癌症形式并用推荐的药物治疗疾病成为可能。2016年，研究人员开发了旨在针对并摧毁脑癌细胞的模拟纳米机器人。这些纳米机器人具有识别和根除癌细胞的能力。在检测到肿瘤后，它们发出听觉信号，便于后续干预的精确定位。人工智能（AI）的出现为社会带来了许多法律和伦理困境，包括与隐私和监控、偏见和歧视以及人类判断的作用相关的担忧。这些挑战也可能提出哲学复杂性。新型数字技术的出现引发了它们可能引入额外的误差和数据泄露来源的担忧。在医疗领域，流程或协议中的错误可能对成为这些错误的受害者的患者造成灾难性后果。寻找伦理和法律问题也可能是减少风险的积极方式，这将有助于AI技术的更广泛使用和总体成功。通过解决伦理问题和保证监管合规，可以促进AI技术应用的透明度，这可以提高患者信任——这是医疗保健的一个关键组成部分。评估免疫疗法有效性的另一个潜在方面是AI识别淋巴细胞、肿瘤细胞和间充质基质切片的能力，并使用3-D建模强调各种细胞类型的空间分布。对于免疫疗法，一个最佳的基于AI的预测模型应该包含所有相关的临床数据，如遗传学、影像学、蛋白质组学、病理组织、人口统计数据、病史等。为了允许从许多地点共享大量数据，加强数据收集的完整性和客观性至关重要，因为像泛癌分析这样的概念已经在评估PD-1/PD-L1效力中得到反映。这对免疫疗法的未来非常有利。临床医生越来越关注深度学习（DL）神经网络，因为它们在跟踪和预测治疗反应方面表现出良好的性能。如今，实体瘤诊断（胃肠道肿瘤、肺癌、黑色素瘤等）是使用生物标志物分析、计算机化组织病理图像解释或自动量化放射成像完成的。然而，关于使用AI评估非小细胞肺癌（NSCLC）免疫疗法效力的研究并不多。Russo等人的计算框架有潜力加快和改进设计和开发最佳疫苗配方的过程，这可以增强免疫系统的反应，从而提高治疗性疫苗的效率并保护预防性疫苗。使用in silico试验技术，这个计算管道的优势可以加快和改进为最有希望的疫苗候选者设计第I/II阶段临床试验。IST正在做很多工作以获得监管机构的合格印章。目前，医疗环境缺乏明确的立法来解决使用人工智能可能引起的伦理和法律问题。在创新和伦理保障之间取得平衡对于确保负责任地开发和部署AI驱动的癌症疫苗至关重要。 9.1.总结 癌症疫苗研究集中在通过增强招募和表位选择来改善免疫反应。分子测序、人工智能（AI）和细胞工程等先进技术有望实现更快、更有效的疫苗开发。AI能够根据个体患者反应进行实时调整，而纳米计算机和纳米机器人提供了创新的药物输送解决方案。然而，必须解决包括数据隐私和算法偏见在内的伦理和法律考虑，以确保负责任地部署AI驱动的癌症疫苗。在创新与伦理保障之间取得平衡对于安全有效的癌症治疗至关重要。 10.讨论 尽管试图汇编多样化的研究，但综述承认由于数据可用性主要在英语语言中，存在局限性。这种语言限制提高了对可能排除非英语文献中宝贵见解的认识。这强调了未来综述采用更全面的语言方法的重要性。采用PRISMA-ScR方法论来减少数据收集中的个人偏见。此外，声明综述论文不对引用的研究报告的结果负责，这引发了对包括研究的可靠性和有效性的质疑。这促使人们考虑基础研究的方法论严谨性及其对综述发现的整体稳健性的影响。此外，故意强调来自知名期刊的高质量论文可能会引入潜在的偏见，在解释综述的结论时应承认这一点。这强调了对排除知名度较低期刊研究的局限性有细微理解的重要性。综述通过强调开发有效癌症疫苗的复杂挑战，包括目标识别、免疫耐受和患者特定变异等方面，做出了重大贡献，指导研究人员穿越这一复杂领域。综述还在解释癌症疫苗设计中应用的基本生物学概念和AI工具方面发挥了关键作用。研究探讨了生物标志物预测、表位设计、MHC结合预测和免疫原性预测，将传统生物学与先进的AI应用相结合。详细探讨各种癌症疫苗类型，包括DNA、mRNA、肽和树突细胞疫苗，增强了理解。包括总结数据集、疫苗开发研究中的AI技术以及正在进行的临床试验的表格，为研究人员提供了宝贵的资源，促进了数据收集和比较分析。这些表格还提供了当前研究格局的见解，并指导未来的研究工作。除了其具体贡献外，综述还启动了关于阻碍癌症疫苗广泛采用的挑战的更广泛讨论。它深入探讨了其有限使用的原因，检查了临床采用和监管方面的挑战，为治疗性癌症疫苗开发的现状提供了背景。综述还将重点扩展到疫苗设计之外，探索AI在设计临床试验、寻找潜在疫苗接种风险人群和选择最佳剂量方面的潜力。这种更广阔的视角强调了AI的变革性影响，不仅在疫苗开发中，还在重塑癌症治疗的不同方面，包括患者分层和个性化治疗策略。 11.结论 癌症疫苗的出现代表了全球癌症治疗的重要进展。在疫苗开发过程中利用基于AI和ML的技术，能够精确预测和识别能够触发强大抗肿瘤免疫反应的新抗原。癌症疫苗发现的最新进展部分解决了与抗原选择相关的挑战。这些新方法包括多种机制，以抵消癌细胞的免疫抑制效应，为个性化癌症疫苗开发铺平了道路。AI在定制这些疫苗方面发挥了关键作用，为传统疗法的局限性提供了有希望的解决方案。为了获得最佳结果，在疾病进展的早期或最小残留阶段部署癌症疫苗似乎是最有效的。相关领域如人工智能、细胞技术和DNA测序的进步可能使这些疫苗受益，所有这些都有助于检查和优化疫苗诱导的免疫反应。虽然目前用于设计核酸疫苗的计算技术，如表位预测和序列优化，由于技术发展，目前表现出适度的性能水平，但广泛的在线数据和先进模型的可用性带来了巨大的希望。ML算法可以预测表位，并已整合到几种预测方法中，尽管存在一些准确性限制。其中一个困难是用于开发和评估临床环境中AI模型的高质量数据供应有限。尽管通过GAN和扩散模型创建合成免疫原性肽模型相对未被探索，但这些工具已在计算机视觉和合成生物学等领域取得成功，生成了感兴趣的新图像和序列。AI为个体癌症患者量身定制治疗方案并加速开发新技术的潜力，有望彻底改变肿瘤治疗领域。免疫组学有望在未来的肿瘤免疫学中发挥领导作用，但仍有大量工作要做。特别是在免疫基因组学和单细胞分析方面，AI的进步预计将显著推进该领域的临床应用。随着实验验证数据的更大可访问性和改进算法的持续开发，由广泛数据集驱动，将增强疫苗设计策略。虽然AI为加速癌症疫苗设计提供了一个有希望的途径，但必须承认其局限性，特别是关于生物系统的复杂性和临床转化的挑战。尽管AI驱动的模型具有预测能力，但它们通常受到数据可用性和质量的限制，它们的预测可能无法完全考虑到免疫系统和肿瘤微环境的动态性质。免疫逃避、肿瘤异质性、免疫反应的不可预测性以及个体遗传变异等生物学因素可能显著影响疫苗在临床环境中的有效性。因此，应将AI视为与传统实验方法一起工作的辅助工具，而不是单独的解决方案。实验验证、动物模型和严格的临床试验仍然至关重要。总之，AI驱动的癌症疫苗设计和开发在学术界和工业界正受到越来越多的关注。各种公司正在向该领域投入大量资源，以解决当前挑战，提供使用AI的定制解决方案。治疗性癌症疫苗的关键作用被肿瘤生物学和疫苗技术的发展所突出，特别是在早期或最小残留疾病的情况下。肿瘤疫苗的发展进步是由对有效癌症治疗的迫切需求所驱动的。这些进步可以从包括免疫学和癌症生物学在内的多学科合作中以及人工智能（AI）的整合中大大受益。 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摘要:过去20年中，疫苗显著改善了慢性疾病的检测和管理。根据世界卫生组织（WHO）的数据，预计到2020年，癌症将成为全球主要的死亡原因，造成近1000万人死亡，约占每六例死亡中的一例。因此，人们越来越关注癌症疫苗（CV）的开发，将其作为一种预防手段而不仅仅是治疗方法。由于在管理、稳定性和设计方面的进步，使用蛋白质和肽作为疫苗传递载体引起了持续的兴趣。本综述关注该领域的最新进展，并探讨基于蛋白质和肽的疫苗治疗各种类型癌症的潜力。 1.引言 尽管经过数十年的科学研究和临床研究，以及对有前景的新治疗方法的临床试验，癌症仍然是导致发病率和死亡率的主要原因。不受控制的细胞分裂是癌症的特征，这些细胞侵入其他组织导致肿瘤肿块的形成、血管生成和转移（癌症在全身的扩散）。血管生成是从已有血管形成新血管的过程，对正常生长和发育至关重要，但它在良性肿瘤向恶性肿瘤的转变中也起着重要作用。化疗是治疗癌症的主要方法之一，涉及向癌细胞施用细胞毒性物质。 尽管近年来取得了重大进展，但大多数癌症治疗仍然涉及手术或相对不变的化疗、放疗和激素疗法。例如，传统的化学预防剂（如DNA烷化剂）针对活跃增殖的息肉可能也会损害健康生长的细胞，并且可能无法完全消除静止或不增殖的癌细胞。现代药物的开发也与药物抗性的出现有关，这可能是由于影响药物与其靶标的相互作用的药物转运蛋白或解毒酶的缺陷引起的。癌症中的药物抗性也可能是由于DNA修复过程和程序性细胞死亡途径的缺陷导致的。即使在成功的初始治疗后，患者仍然面临癌症复发的风险。小分子药物的开发推动了寻找新的癌症治疗方法的努力，但意外的副作用促使人们探索替代策略。 2.疫苗免疫学的关键概念 疫苗利用人体发展对微生物的防御机制的能力。免疫系统能够迅速识别并消除以前遇到过的病原体细菌。疫苗包含被破坏或灭活的病原体，它们触发的免疫反应与人体对细菌的自然反应非常相似。由于疫苗中的病原体被杀死或灭活，它们不会引起疾病，这使得接种疫苗成为建立免疫力的低风险方法。 疫苗和良好的卫生习惯是预防传染病传播的最有效方法。如果不加以控制，一些传染病已被证明是致命的。 2.1.免疫系统 免疫系统能够区分自身分子和结构以及非自身分子和结构。通过识别和消除它们，这种技能旨在保护有机体免受疾病传播的影响。免疫系统由两个主要部分组成：先天（天生）免疫系统和适应性（特定）免疫系统。 2.1.1.先天免疫系统 先天免疫系统对入侵病原体提供快速反应。当细胞和分子识别出病原体的特定分子结构时，就会触发先天免疫系统。先天免疫系统的作用是防止或限制这些病原体的复制和传播。炎症是先天免疫系统对脊椎动物感染的最早反应之一。受感染和受伤的细胞产生特定化学物质，如组胺和前列腺素，这些物质引发炎症。这种反应增加了对疼痛的敏感性，扩张了局部血管，并吸引称为中性粒细胞的白细胞，它们可以将病原体作为最初的防御吞噬。中性粒细胞可以释放趋化因子和细胞因子，吸引其他免疫细胞，如巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）。巨噬细胞存在于组织中，既能吞噬也能杀死感染。NK细胞使用一种称为凋亡的过程来识别和破坏受感染的细胞和一些癌细胞。凋亡的特征是DNA和蛋白质的分解以及细胞的解体。 先天免疫系统以多种方式对疾病早期阶段的病原体做出反应，但它不提供持久的免疫力。当病毒能够绕过这一最初的防线时，无脊椎动物的先天免疫系统激活适应性免疫系统。 2.1.2.适应性免疫系统 适应性免疫系统具有增强病原体识别、定制针对病原体实际结构的特定反应，并记住该反应以备将来再次遇到相同或密切相关的病原体时的显著能力。适应性免疫系统激活骨髓和胸腺，分别产生B细胞和T细胞，以产生体液免疫和细胞免疫。通常，T细胞攻击被病原体感染的体细胞或发展成癌症的细胞，而B细胞产生直接对抗病原体的抗体（Abs）。在对抗原（被识别为非自身的分子）的反应中，B细胞在被激活时产生Abs。抗原可以包括细菌毒素（B.T）、癌性结构或细菌本身。产生的Abs特定于该特定抗原。Abs的主要作用是中和（使无效）入侵者以防止其繁殖，或标记它们以供消除（由其他免疫细胞执行）。与B细胞类似，T细胞具有抗原特异性表面受体。T细胞可以专门化于各种角色，如吸引和激活巨噬细胞，刺激B细胞产生Abs，或直接消除感染细胞（细胞毒性T细胞，也称为杀手细胞）。即使在感染被清除后，这种增强的反应也通过免疫记忆得以维持。每当病毒再次进入体内时，免疫系统能够更快速地响应。这种能力由记忆细胞维持，它们保留了以前遇到的病原体的某些特征，并在再次识别病原体时能够触发强烈的反应。 2.1.3.肿瘤免疫学 有大量证据表明，免疫系统经常在肿瘤变得可见之前就消除它们，这个过程被称为免疫监视。对肿瘤的免疫反应非常复杂，尚未完全理解，并且受到各种因素的影响，特别是肿瘤的类型。有效的肿瘤控制需要细胞毒性T细胞和NK细胞的参与。另一个重要特征是肿瘤细胞的高凋亡率。凋亡细胞可以释放蛋白质片段，激活NK细胞和其他细胞，如果合成率高并且有比巨噬细胞能吞噬的更多的凋亡细胞，就会诱导干扰素的产生。干扰素通过增强抗肿瘤T细胞识别肿瘤细胞的能力，在免疫监视中发挥作用。肿瘤细胞能够产生肿瘤相关抗原（TAAs），这些蛋白质在肿瘤细胞表面比正常细胞更丰富。作为响应，免疫系统利用T细胞在识别这些抗原为外来物后消除肿瘤细胞。 3.疫苗的免疫学要求 3.1.被识别后选择最佳抗原 疫苗旨在阻止由病原体感染导致的疾病指标。大多数情况下，这是通过最小化疾病的影响而不是完全预防它来实现的。因此，在选择合适的抗原作为疫苗基础时，了解疾病的病原学和自然免疫控制是非常有帮助的。疫苗中包含的来自病原体的复杂材料可以变化。我们对基础免疫学和选择技术的改进理解，导致了比以往任何时候都更彻底的疫苗表征，激发了更逻辑的疫苗创造方法。 3.2.诱导先天免疫反应 如前所述，一系列因素和刺激可以激活免疫系统。因此，在开发疫苗时，特别是在使用高纯度或精炼的抗原时，重要的是要考虑不仅仅是“外来”抗原的存在以引发免疫反应。一些灭活全病毒和高纯度成分抗原配方可能缺乏某些分子特征和防御触发因素，这些因素对于先天免疫系统的功能是必要的。这些抗原可能没有预期的那么免疫原性，但它们的设计是为了减少过度的炎症反应。在这种情况下，使用佐剂可以通过模拟它们来替代缺失的先天触发因素，恢复保护反应需求与其可耐受性之间的适当平衡。 3.3.有益的CD4 T细胞诱导 CD4 T细胞的激活主要由早期炎症反应的性质决定。因此，疫苗中使用的佐剂可以影响CD4 T细胞的激活和随后的发展，这反过来又影响适应性免疫系统反应的幅度和性质。 3.4.效应细胞选择与靶向 必须意识到，并非所有针对特定病原体或抗原的免疫反应都能最佳地激发保护；一些感染已经进化出逃避或操纵免疫反应的策略。尽管抗体滴度常被认为是免疫保护的充分指标，但它们实际上可能并非获得最佳保护的手段。可能不存在免疫相关性和保护力，或者我们对它们的理解还不够充分。现代疫苗开发中，临床试验仍被用来了解临床效果，如果可能的话，了解受保护者的免疫学特征。 4.传统疫苗与基于蛋白质和肽的疫苗的比较 传统疫苗与基于蛋白质和肽的疫苗的比较在表7.1中进行了解释。 5.基于蛋白质和肽的疫苗的考虑因素 蛋白质、单克隆抗体（mAbs）和肽作为“生物制剂”方法的一部分用于癌症治疗。与肽不同，单克隆抗体和大型蛋白质配体在某些浓度下可能对骨髓和肝脏有毒，这可能由于它们非选择性地进入网状内皮系统而导致这些器官受损。此外，它们的大尺寸使得它们难以被输送到肿瘤中。因此，这些生物分子主要用于血液恶性肿瘤，并且它们被输送到肿瘤黏膜表面的动脉靶标。另一方面，肽提供了几个优势，包括它们的小尺寸、合成和修改的便捷性、穿透肿瘤的能力以及高生物相容性。化学修饰，如D-氨基酸的引入或环化，可以防止肽被蛋白酶降解。 在临床前和临床环境中，有许多肽候选物正在开发中。自2000年以来，肽在临床试验中最常被研究用于癌症症状（18%）和代谢疾病症状（17%）。肽可以以多种方式用于治疗癌症，包括作为药物（如血管生成抑制剂）、激素和疫苗。它们也可以作为靶向肿瘤和输送放射性物质和细胞毒素药物（靶向化疗和放疗）的代理。由于肽能够结合不同的受体并参与多种代谢途径，它们可以作为癌症研究中的诊断工具和生物标志物。过去十年中，癌症疫苗的概念已经发展，临床研究集中在基于特定抗原的疫苗输送上，以增强抗癌免疫。 这种方法涉及使用从潜在肿瘤组织或特殊抗原的蛋白质序列中衍生的肽制成的疫苗。肿瘤相关抗原（TAAs）由肿瘤细胞产生，并且可以被宿主的免疫系统，特别是T细胞识别。这些TAAs可以静脉注射给癌症患者，目的是触发广泛的免疫反应，可能导致各种器官组织中的癌细胞被消除。主动免疫疗法，通常称为疫苗接种，涉及在宿主中诱导有效的、肿瘤特异性的免疫反应，这最终可能导致肿瘤的退化。肿瘤细胞产生的任何具有突变结构的蛋白质或肽都可以作为肿瘤抗原。相关基因的突变导致这种异常蛋白质的产生。许多临床试验已经调查了TAA肽疫苗接种或主动免疫在转移性癌症个体中的治疗潜力。 细胞毒性T细胞（CTL，CD8+ T细胞或杀手T细胞）表位是最常见的TAAs。通常，肽抗原长度为8到10个氨基酸，具有2-3个主要锚定残基，这些残基与MHC I类分子结合，以及2-3个与T细胞受体（TCR）连接的残基。由于它们专注于由MHC I类分子产生的肽，CTLs是对抗肿瘤细胞的有效免疫系统效应器。T细胞上的T细胞抗原受体（TCR）可以识别位于MHC分子表位口袋中的小肽。MHC的两个亚型是I类和II类，I类分子存在于所有有核细胞上，II类分子发现在特定的抗原呈递细胞上。MHC分子也被称为人类白细胞抗原。 如前所述，MHC II类分子在能够吞噬抗原或将它们与表面抗体结合的抗原呈递细胞（APCs）上表达。CD4+ T细胞可以识别与这些分子相关的抗原。 癌胚抗原（CEA）（乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌和非小细胞肺癌（NSCLCs）），HER-2/neu免疫优势肽（肺癌、乳腺癌或卵巢癌），前列腺特异性膜抗原（PSMA）（黑色素瘤）和Mucin-1是几个已经经历了I期、II期和III期研究的突出肽疫苗。GV-1001，一种由端粒酶逆转录酶的催化组分制成的替代疫苗，目前正在研究中。它是一种注射形式的广泛MHC II类肽。GV-1001目前正在用于II期临床试验，以治疗胰腺癌、NSCLC和肝癌。 6.所有疫苗面临的挑战 所有旨在为癌症、致病微生物或自身免疫介质的遭遇而激活免疫系统的免疫接种都存在一些问题。 6.1.选择合适的抗原 历史上有效的疫苗接种通常使用活体、减毒的有机体。这些疫苗虽然在群体层面上取得了成功，但存在中等但显著的激活风险，可能会导致疾病或其他不利的副作用。早期的癌症疫苗（CVs）是使用经过辐射治疗或其他形式灭活的完整肿瘤细胞开发的，因为当时没有可用的肿瘤抗原。这种疫苗接种方法在小鼠模型中导致了肿瘤排斥，并引发了针对肿瘤的特异性免疫反应。这些早期疫苗要么没有使用经过多次体内或体外传代并累积了许多突变的肿瘤组织系，要么使用了。整个肿瘤细胞注射带来了与基于整个病毒的疫苗相似的重大健康风险，引发了关于重新激活和疾病进展的担忧。主要关注的是潜在的自身免疫发展。未成熟的树突状细胞（DCs）处理死亡细胞和组织中的自身抗原，没有强烈的激活信号，如病原体提供的信号，免疫系统不会对这些抗原作出反应。为了产生强大的免疫力，肿瘤细胞疫苗需要激活DCs的化学物质。然而，在完整肿瘤细胞的情况下，预计激活的DCs不仅会启动免疫，还会呈现肿瘤特异性抗原和其他抗原（自身抗原），这些抗原通常受到外周耐受性的影响。使用动物模型和临床试验的研究积累了疫苗接种后发生自身免疫反应的证据，证实了这一情况的现实性。 免疫疗法与其他疗法相比的主要优势在于其提供的特异性。然而，当使用整个癌细胞或复杂的肿瘤衍生物混合物时，这种优势可能会受到损害。免疫系统有能力识别肿瘤表达的表位并靶向肿瘤细胞，同时保留健康的细胞。在过去二十年中，为了开发能够从这种特异性中受益的肿瘤抗原，已经做出了巨大的努力。已经鉴定出许多肿瘤抗原，并且临床前调查表明，基于这些抗原的癌症疫苗可以促进长期记忆和肿瘤特异性免疫，而不诱发自身免疫疾病。实际上，广泛的研究表明，包含来自MAGE3、HER2/NEU17、粘液1或其他MAGE基因家族成员、mammaglobin或CEA的表位的疫苗是免疫原性的，而不会引起自身免疫疾病。尽管有确立的肿瘤抗原可用，但癌症疫苗领域的最新发展再次集中在使用整个肿瘤细胞或整个细胞裂解物作为抗原。这些复杂的混合物可能更具免疫原性，并能引发比小鼠化学致癌肿瘤中发现的单独抗原更强的抗肿瘤免疫反应，因为它们可能包含对每个肿瘤都独特的特定肿瘤抗原。对转基因常见肿瘤抗原的小鼠进行的研究表明，这些抗原可以引发同样强大的抗癌反应，并导致肿瘤排斥。 对目前临床成功率的不满是一个令人关注的问题，可能会阻碍基于公认的抗原的癌症疫苗的使用。在低估基于定义的肿瘤抗原疫苗的潜力并回归可能导致自身免疫的未定义肿瘤混合物之前，至关重要的是要记住，基于抗原的疫苗在动物模型中已经显示出成功，主要是在肿瘤预防方面。目前，这些疫苗仅被测试用于严重疾病，通常是在传统疗法失败的情况下。因此，它们尚未有机会在人类中复制同样的成功水平。 6.2.刺激适当类型的免疫反应 系统性免疫旨在监测被称为转移性癌症的系统状况。然而，许多原发性肿瘤起源于粘膜，粘膜免疫系统首先在这里遇到它们。越来越多的注意力被放在可以有效地增强粘膜和系统免疫的疫苗的抗原、佐剂和递送系统上。粘膜免疫系统已经进化到在对病毒的快速反应、对食物或其他环境抗原的不敏感性以及非致病性细菌菌群之间保持健康的平衡。粘膜疫苗必须仔细维持这种调节平衡，同时也增强保护性反应。 目前有一个问题，即免疫反应是否能有效治疗器官恶性肿瘤，如肺、肝或脑组织。使用现有动物模型进行的大多数研究，特别是那些源自皮下（SC）部位的可移植肿瘤的研究，并没有为这个问题提供新的知识。治疗性癌症疫苗预计将加强已经存在、活跃但不成熟免疫反应，而不是引发全新的免疫反应。这进一步证明了考虑是否应该进行特定疫苗接种以促进粘膜免疫而不是系统免疫的合理性。当针对具有粘膜起源的肿瘤时，如膀胱癌、结肠癌（CC）、宫颈癌、头颈鳞状细胞癌（SCCHN）、肺腺癌或宫颈癌，粘膜免疫途径可能在增强反应方面更有效。癌症疫苗的未来开发将需要更深入地理解粘膜免疫。 6.3.长期记忆的诱发 部分疫苗具有刺激免疫记忆的能力，这是一种至关重要的防御机制，而其他疫苗则没有。理解免疫记忆是什么以及其发展和维持所需的条件，最近已成为研究的焦点。缺乏能够区分记忆T细胞和其他T细胞的明显标志物一直是该领域的一个主要障碍。然而，最近在使用趋化因子受体方面的进展已成功地允许区分记忆细胞和其他功能性T细胞亚群。此外，开始有报道称存在类似粘液的糖蛋白等指标。这些标志物将有助于确定肿瘤抗原、佐剂和注射途径如何影响它们引发的免疫反应，不仅在复杂性和强度方面，而且在它们触发的记忆反应类型方面。普遍共识认为，强烈的初次免疫反应对于产生大量记忆细胞是必要的。然而，关于抗原在这一过程中的重要性存在持续的争论，记忆T细胞的寿命受哪些因素影响仍然不清晰。这些问题对于治疗性癌症疫苗尤其相关。基于特定抗原的疫苗预计在这些抗原存在的情况下增强免疫力，因为癌症患者的免疫系统长时间暴露于肿瘤抗原。在接种疫苗之前，患者已经具有肿瘤特异性T细胞，但目前尚不清楚这些细胞是效应细胞还是效应和记忆细胞的组合。根据一些研究，记忆细胞对癌症是独特的，并且可以在癌症中识别。然而，尚不确定癌症患者中有多少T细胞是肿瘤特异性的，以及疫苗如何影响它们，因为区分效应细胞和记忆细胞以及肿瘤抗原的持续性存在挑战。目前还不清楚在癌症等疾病条件下是否能够恢复长期记忆。正在慢性病毒疾病背景下开发一些标准，对癌症来说较少，特别是对TH细胞激活和先天免疫的需求。最近的研究指出，T细胞记忆的发展是分阶段进行的。它始于在抗原存在时发展为效应细胞的初始细胞，然后在抗原受限时发展为效应记忆细胞，最后在抗原完全消除时发展为中心记忆细胞。即使作为一种预防措施，也假定癌症免疫接种将在健康的年轻人中实现这一点。然而，在慢性抗原的背景下，尚不清楚治疗性疫苗如何触发整个分化过程。 6.4.癌症疫苗的额外困难 6.4.1.免疫系统老化 胸腺停止产生初始T细胞已经过去很长时间，癌症疫苗目前正在对65至80岁的老年癌症患者进行测试。因此，为了使效应细胞群体能够对疫苗做出反应，患者T细胞库中至少有一个或多个记忆T细胞必须能够识别疫苗抗原。“最佳匹配”T细胞本应在早年从多样化的初始克隆池中被选中，但可能或可能不会出现在对疫苗反应的T细胞中。动物模型表明，年轻小鼠与老年小鼠相比展现出更强的初次反应，这是经验上的真实情况。随着个体年龄的增长，他们产生初始反应并将其转化为记忆的能力受损。这归因于衰老引起的免疫系统功能的改变。利用小鼠模型的临床前研究和癌症疫苗的临床试验目前显示出显著差异。大多数研究不使用老年小鼠，而那些使用老年小鼠的研究报告称，在诱导有效的抗肿瘤免疫反应方面存在挑战，以及由于T细胞亚群模式的转变，癌症易感性随年龄增长而增加。鉴于这些疫苗将主要在老年患者中进行管理，因此至关重要的是要更加重视设计能够至少部分解决与年龄相关关切的癌症治疗性疫苗。例如，已经证明激活共刺激分子4-1BB（CD137）可以增强老年小鼠的T细胞反应。可能的是，失活有害调节因子如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）或激活尚未测试的其他共刺激分子将具有类似的效果。此外，虽然大量佐剂在年轻小鼠中可能有益，但少量佐剂可能增强老年人的免疫反应。在老年大鼠中，CpGDNA似乎在增强细胞和体液免疫方面更有效。与衰老相关的免疫功能下降表明，与成人相比，患有癌症的儿童可能对治疗性癌症疫苗更敏感。然而，此类实验很少进行。与老年患者的临床研究相比，针对3至17岁患有复发性神经母细胞瘤、肉瘤和肾脏恶性肿瘤的儿童的基于DC的疫苗试验的结果不幸并不十分乐观。这表明免疫抑制标准疗法和/或先前的治疗对即使是年轻患者的免疫系统也产生负面影响。这意味着有效的疫苗接种方法将需要在疾病早期阶段进行疫苗接种，并且在没有免疫抑制常规药物的情况下进行。 6.4.2.免疫逃逸和肿瘤诱导的免疫抑制 当发现肿瘤时，免疫系统和肿瘤之间已经发生了多次相互作用。如果肿瘤发展缓慢且没有显著破坏附近健康组织，免疫系统可能无法识别肿瘤。在这段时间里，肿瘤细胞经历了额外的突变，其中一些突变促进了增殖和侵袭。除了伤口愈合和凝血等防御机制外，由于树突状细胞（DCs）已被激活，当肿瘤扩大并开始破坏组织时，适应性免疫系统得到通知。这些细胞将肿瘤和组织碎片“运送”到引流的淋巴结，T细胞可能在那里暴露它。癌症患者中独特的针对肿瘤的细胞和体液反应表明，免疫系统已经识别了肿瘤。当肿瘤细胞停止表达特定的肿瘤抗原或MHC分子时，免疫系统已尝试消除肿瘤。然而，持续的肿瘤生长表明，免疫系统可能最终无法识别肿瘤。“癌症免疫编辑”一词指的是这种修改肿瘤但不完全根除它的免疫监视过程。肿瘤可以以多种方式影响免疫系统，并且已经发现许多免疫效应途径存在功能缺陷。癌症患者经历了树突状细胞发育和活性的抑制。T细胞的激活和功能也明显异常，这最初在携带肿瘤的小鼠中观察到，后来在患有各种肿瘤类型的人类中发现。这些效应可能由肿瘤细胞产生的细胞因子介导，如转化生长因子（TGF）、白细胞介素10（IL-10）和其他细胞因子，以及其他较少知名的可溶性化学物质或细胞表面分子。此外，先天免疫的不适当激活可能会阻碍适应性抗肿瘤免疫。研究表明，肿瘤诱导的巨噬细胞和多形核细胞的激活导致癌症患者的氧化应激，导致T细胞功能显著降低。此外，已观察到激活NKT细胞，这些细胞可以产生高水平的IL-13，可能会抑制对癌症的免疫反应。为了促进治疗干预，正在努力在分子水平上更好地理解这些免疫抑制途径。有令人鼓舞的报告称，在有限的情况下，免疫接种已经能够部分逆转这些问题。需要进一步的研究来理解调节性T细胞（TRegs）在癌症免疫中的作用。CD4+ CD25+ T细胞的一个亚群已经显示出抑制自身免疫的能力，这表明这些淋巴细胞在肿瘤进展期间自身抗原呈现增加时可能成为非常强大的免疫细胞。有限的动物研究表明，去除这些细胞可能会带来一些好处。在尝试使用治疗性癌症疫苗调节患者的免疫系统之前，至关重要的是要彻底了解患者的免疫系统。由于许多免疫抑制过程在各种肿瘤类型中是共享的，因此可能更有效的做法是开发一个治疗计划，包括在治疗性疫苗接种之前解除免疫抑制。 7.蛋白质和肽疫苗的佐剂和配方 无论是由完整的细胞、某些蛋白质还是肽组成，所有癌症疫苗都必须含有佐剂。目前，只有两种佐剂，即角鲨烯-油水乳液（MF59）和基于铝的盐类（明矾），被授权用于临床试验。然而，已经研究并证明了许多其他增强疫苗免疫原性的化合物在动物模型和人类中都是有效的。随着它们被识别为分子，许多新型佐剂的佐剂效应背后的机制得到了更好的理解。佐剂可以激活T细胞、NK细胞和其他先天系统细胞以释放细胞因子，以促进抗原特异性T细胞的存活。白细胞介素-2（IL-2）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-12、IL-4和其他几种细胞因子已被用作癌症疫苗中的佐剂。此外，细菌产品长期以来一直被用作有效的佐剂。来自沙门氏菌的单磷脂A（MPL）和来自革兰氏阴性细菌的脂多糖（LPS）是两个最著名的例子。最近，发现细菌DNA由于存在未甲基化的CpG二核苷酸而具有显著的免疫刺激性活性。这些和其他细菌化学物质被DCs、巨噬细胞可能还有NK细胞和其他先天系统细胞产生的各种独特受体识别。因此，这些细胞发育、激活并开始产生促炎细胞因子。这些受体中的许多属于Toll样受体（TLR）家族，可以识别入侵的病原体，并存在于某些细胞内或细胞表面。由于它们激活细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的卓越能力，细菌化合物引起了肿瘤免疫学家的关注。 不同抗原处理途径控制着抗原肽如何由MHC类I分子呈现给CD8+ T细胞（内源性途径）或由MHC类II分子呈现给CD4+ T细胞（外源性途径）的发现，促进了一类能够将抗原传递到期望的处理途径（外源性途径）的佐剂的发展。含有除核酸外所有抗原类型的疫苗主要通过外源性途径将抗原传递给抗原呈递细胞（APCs），这促进了抗体的产生和CD4+ T细胞的激活。在细胞质中的抗原被运输到内质网（ER）并附着到MHC类I分子之前，必须首先被蛋白酶体分解。像聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微球、类病毒颗粒（VLPs）和免疫刺激性复合物（ISCOMs）这样的佐剂，它们是由胆固醇和Quil A组成的胶束，是能够有效传递抗原到细胞质的小颗粒。为了成功地将抗原传递给APCs，并通过MHC类I和类II分子呈现，疫苗配方中的佐剂必须是颗粒状的。热休克蛋白（HSPs）也可能是这些佐剂之一。抗原成功地被传递到MHC类I途径，激活APCs 。 7.1.微贮库递送系统 微贮库（微粒）载体常常可以作为可溶性聚合物载体的一个可行的替代品。脂质体、胶束、聚合物微粒和细胞幽灵是这类系统的一些例子。与“直接”分子共轭相比，使用这些载体的结果是在活性成分与载体的比例上显著更高。此外，由于在注射给药期间，药物分子与其周围环境被载体壁完全隔离，它们提供了更高水平的保护，以防止酶解降解和其他有害化学物质的侵害。这些载体的另一个优点是，单个载体可以运输多种药物。然而，应该注意的是，并非所有微粒都能通过肾脏过滤排出，因为它们的大小。微贮库载体的主要缺点是它们倾向于被RES细胞吸收，特别是在肝脏和脾脏。 7.2.胶束和脂质体 脂质体是被最广泛研究和最适合的颗粒状药物载体，用于包裹肽和蛋白质。脂质体由同心的球形磷脂双层构成，包围着一个水性空间，形成囊泡。这些颗粒具有最小的毒性或抗原反应，并且完全生物相容和生物不活跃。肽和蛋白质可以被包裹在脂质体的水性腔室中。脂质体的制备方法多种多样，只需要进行不损害肽或蛋白质完整性的调整。传统的脂质体被RES细胞迅速清除，类似于其他微粒递送技术。为了延长脂质体的循环寿命，人们已经做出了努力，允许开发可以向除了RES之外的目标递送药物的脂质体。这是通过将灵活的亲水性聚合物与修饰的表面结合，通常是PEG，到长循环脂质体上实现的。这阻止了血浆蛋白附着在脂质体表面，从而阻碍了RES的识别和吸收。类似于大分子，脂质体可以由于EPR效应而在各种来源的肿瘤中积累。修改长循环脂质体以递送基于肽和蛋白质的药物到肿瘤是一个简单的过程。然而，使用不同的小尺寸递送方法，如添加药物的胶束或肽和蛋白质与聚合物的共轭，可能被证明更有效。在各种药理学胶束中，由两亲性PEG-磷脂共轭制成的聚合物胶束特别有趣，因为它们的耐用性。与脂质体不同，这些微小颗粒缺乏内部水性空间。通过在这些颗粒的表面化学附着疏水“锚”，可以将药物物质如肽或蛋白质并入胶束。 8.世卫组织推荐的合成肽疫苗生产和质量控制的指令是什么？ 为了确保人类使用的肽疫苗的安全性和有效性一致性，本指南作为其开发、生产和控制的基础。这些指南包括： • 起始材料的控制，包括有关合成感兴趣肽的背景数据； • 生产过程的控制； • 最终产品的控制。 8.1.生产控制指南 8.1.1.肽合成和表征 肽合成过程应该被充分描述，包括任何过程中的控制。描述应该包括使用的原材料的来源和具体信息、采用的方法、偶联和脱保护条件、进入合成下一步骤的要求，以及任何集成的组（如糖基或脂质）。如果合成是在溶液中进行的，应提供流程图和中间肽的细节。应该提供证据支持以下内容： • 正确的氨基酸以所需顺序添加，并且进行了适当数量和种类的修改（如脂质或糖基部分的并入），从而使得主肽序列具有预期的结构。 • 检测和表征了肽单体的主要以及在可能的情况下次要杂质。 • 在连续几批中，肽保持一致的质量水平。 8.1.2.共轭物 共轭产品应满足以下要求： • 需要建立共轭证明； • 应以减少副作用（例如载体交联）为目标； • 重要的是要收集证据证明共轭不会改变抗原序列； • 残留试剂和副产品水平应保持在最低限度。 8.1.3.载体 载体可能与肽共轭或整合到其中。由于对载体的免疫反应可能超过对肽的反应，在选择载体时应小心。最好避免可能引发自身免疫以及那些可能在目标人群中引起预先存在的超敏反应的载体。 8.1.4.聚合、环化或载体合成肽 应特别注意以下几点： • 产品从一批到另一批的相对分子质量分布保持一致。 • 当适当时，各种肽的相对比例保持一致。 • 借助合适的补充分析程序，清楚地识别产品的性质。 • 借助合适的补充分析程序，清楚地识别产品的性质。 8.1.5.防腐剂 如果添加了防腐剂，应确定防腐剂的含量，并证明所使用的量不会对个别疫苗组分产生有害影响，也不会在人类中引起任何意外的不良反应。不应在单剂量制剂中添加防腐剂。 8.2.配方最终产品的指南 8.2.1 与佐剂的相互作用 重要的是要明确各种疫苗组分如何与佐剂相互作用，并证明这种相互作用在不同批次之间是一致的。例如，聚合物制剂中不同种类与佐剂的结合程度可能受到分子质量、疏水性或pH等因素的影响。因此，配方过程可能会无意中导致制剂的分级。 8.2.2.稳定性研究 充分的稳定性研究是疫苗开发的关键组成部分。这些结果用于确定产品在理想储存条件下的最大货架寿命。为了验证产品直到有效期内的免疫原性和无毒性，应对声称有效的每个组分进行实时稳定性测试。加速稳定性研究可以提供产品稳定的初步证据，但它们不能取代用于许可目的的实时测试。 8.2.3.效力 疫苗的功能活性或其在人类中的作用方式不一定反映在效力测定中。在适当的情况下，应包括适当的疫苗效力测试。效力测定的主要目标是使用部分依赖于生物活性的技术来证明批次间的一致性。因此，考虑适当的体外或体内免疫原性或抗原性测定是很重要的。在这样的测定中，应对照参考材料进行比较，并且结果应经过统计验证。由于疫苗的作用机制可能存在差异，这些测定的具体内容必须逐个案例确定。 9.癌症的抗原性和免疫原性 肿瘤引发能够停止其生长的免疫反应的能力被称为肿瘤免疫原性。然而，关于这一复杂过程的功能还有很多需要了解的地方。免疫系统可能阻止癌症扩散的概念最初由Paul Ehrlich在1909年提出。Burnet后来提出了一个理论来解释这一点，建议肿瘤释放新抗原，触发能够根除新癌症的免疫反应。Lewis Thomas采取了一种进化的观点，假设生物体拥有高度发达的防御机制，类似于移植排斥过程，阻止癌症的发展。癌症免疫监视和免疫编辑的概念受到了这些假设的启发。免疫系统区分自身抗原（正常组织表达的抗原）和非自身抗原，以消除逃避免疫识别的恶性肿瘤。最初，人们认为这种机制可以解释肿瘤的免疫原性。然而，尽管有大量相反的证据，但宿主免疫系统未能消除产生非自身抗原的癌症的出现，无法用提出的方法来解释。此外，它也无法解释肠道微生物产生的大量外来抗原与宿主和谐共存的情况。 Pradeu & Carosella认为免疫原性取决于癌细胞呈现与免疫受体通常接触的不同的独特抗原表位，而不是抗原是否被识别为非自身，他们试图解释这些差异。他们描述了表位表达如何“突然”改变。然而，Pradeu & Carosella令人信服地表明，仅凭免疫原性不足以解释因表位呈现变化引起的免疫耐受。根据新抗原与其他经常暴露的抗原一起呈现的方式，它可以导致免疫或耐受。当新抗原以小剂量和逐渐变化的方式引入时，会发生免疫耐受。因此，免疫原性要求肿瘤细胞表达足够水平的肿瘤细胞专有的抗原，而不是从肿瘤形成的正常细胞。此外，肿瘤细胞必须成功地传递抗原，以导致免疫激活，而不是免疫耐受。最近的实验和观察为这一结论提供了一些证据支持。 抗原性，或称免疫原反应性，指的是病毒与特定抗体分子结合的能力。包膜病毒并非通过衣壳蛋白的抗原位点或B细胞表位来具有抗原性，这些位点被抗体结合位点所识别。蛋白质表位的连续性或不连续性由构成多肽链的氨基酸的接近程度决定。大多数表位的免疫原反应性依赖于蛋白质的天然构象，因为它们由肽链折叠带来的表面残基聚集在一起。病毒衣壳的四聚体结构，也称为新类型表位，是由病毒衣壳形成的。新类型表位的发展涉及衣壳蛋白的亚单位间相互作用，这些相互作用引起衣壳蛋白的构象变化，以及相邻亚单位残基的排列，从而形成特定的表位。 宿主对生物材料的反应受到免疫系统的抗原性和免疫原性的影晌，它们具有不同的功能。一种物质附着或与身体最终细胞介导反应的副产品（如B细胞或TCRs）相互作用的能力称为抗原性。这些抗原具有称为抗原决定簇或表位的结构组分，它们与B细胞受体（也称为抗体或免疫球蛋白）结合。当一个主要组织相容性复合体（MHC）分子与蛋白质抗原的线性氨基酸序列（表位）结合时，TCRs能够识别它们。当一个“免疫原”通过激活先天免疫系统然后是适应性（获得性）免疫系统来引发免疫反应时，身体对外国抗原变得更加敏感。生物材料，特别是来自自然的同种异体或异种材料，可以作为免疫原。所有抗原性材料也是免疫原性的，而反之则不然。因此，有些分子本身是抗原性的但不是免疫原性的。这些分子被称为“半抗原”，如金属离子。它们在术后金属超敏反应中扮演着至关重要的角色。因此，免疫原性和抗原性都影响宿主免疫系统对自然和人造生物材料的反应。 10.目前发展 10.1.基于细胞的癌症疫苗 目前正在进行的临床试验中，GVAX与CRS-207、PD-1或urelumab（NCT03190265，NCT02451982）联合使用。成功治疗癌症的方法包括阻断免疫检查点以及癌症疫苗。当PD-1/CTLA-4被加入GVAX疫苗时，CD8+/Treg比率和IFN-+ TNF-+ CD8+肿瘤浸润细胞的数量显著增加。此外，还加入了一种基因改造，有可能将恶性细胞转变为类似于癌症干细胞（CSCs）的细胞，被纳入到全面癌症细胞疫苗中。已经证明，AGI-101H，一种模仿黑色素瘤干细胞的基因改造疫苗，在治疗黑色素瘤患者方面取得了成功。AGI-101H在两项针对黑色素瘤患者的II期研究中显示出了有希望的结果，导致生存率增加。 10.2.基于病毒的癌症疫苗 在临床前和临床试验中，免疫刺激腺病毒基础疫苗或TAAs已被用来展示显著激活抗肿瘤免疫。基于病毒载体表达HER2的VRP-HER2疫苗，在临床前和临床测试中显示出了有希望的结果。hHER2+乳腺癌小鼠模型在接受VRP-HER2疫苗后肿瘤生长得到改善。VRP-HER2在乳腺癌临床试验中也显示出了疗效。患者的HER2特异性免疫反应与他们的无进展间隔长度密切相关。探索了VRP-HER2和抗PD-1疗法的组合以增强总体疗效，展示了这一想法的可行性。此外，试验（NCT03632941）仍在进行中。在非肌层浸润性膀胱癌的治疗中，nadocagene firadenovec，一种非复制型腺病毒载体疫苗，显示出了有希望的结果。根据一项临床试验的结果，该药物在治疗BCG耐药非肌层浸润性膀胱癌方面的疗效，53.4%的患者在初次剂量的Nadofaragene firadenovec后实现了完全反应。此外，需要考虑BT-001，一种有可能表达抗CTLA4抗体和GM-CSF的溶瘤病毒疫苗。之前进行了一项临床试验（NCT04725331）以评估其疗效。在II期研究中，溶瘤病毒疫苗T-VEC被施用。患有IIIB-IVM1a期疾病的患者表现出32%/18%的目标/完全反应率，与普通人群中的28%/14%（112名参与者）相比。 10.3.基于肽的癌症疫苗 多肽IMU-131和白喉毒素通过HER2的细胞外域的B细胞表位连接。IMU-131已被证明在发表的I期临床研究中产生HER2特异性抗体和细胞反应。NeuVax，另一种针对HER2的肽疫苗，是已经进入III期临床试验的CVs之一。最近来自III期临床研究的发现表明，单独的NeuVax对乳腺癌没有明显影响。此外，两项II期临床试验（NCT02297898和NCT01570038）目前正在研究NeuVax和Trastuzumab联合治疗HER2阳性乳腺癌的效果。Boston Biomedical开发了一种名为DSP-788的新型癌症多肽疫苗。DSP-7888（WT1）中的肽激活了针对Wilm肿瘤基因1的辅助T细胞和CTLs。由于WT1在各种血液学和实体恶性肿瘤中表达，DSP-7888很可能会针对表达WT1的癌细胞。在复发或晚期恶性肿瘤患者中，DSP-7888显示出良好的耐受性和没有剂量限制效应。三项I/II期试验评估了DSP-7888作为单药治疗的安全性和有效性，但尚未报告临床结果（NCT02436252，NCT02750891，NCT02498665）。此外，DSP-7888正在一项II期临床研究中被评估用于急性白血病患者（NCT04747002），以及在一项III期临床试验中与Bevacizumab联合用于复发性胶质母细胞瘤患者（NCT03149003）。SurVaxM是另一种针对胶质母细胞瘤的有效肽疫苗，显著延长了这种状况下患者的生存时间。在II期临床试验中，SurVaxM正在被评估与Pembrolizumab联合治疗胶质母细胞瘤（NCT04013672）。 10.4.DNA疫苗 宫颈癌一直是DNA疫苗研究的重点。目前，两项III期临床试验（NCT03185013，NCT03721978）正在进行中，以评估针对HPV的DNA疫苗VGX-3100的安全性和有效性。INOVIO公司发布了VGX-3100针对宫颈癌前病变（NCT03185013）的首个III期研究的积极发现。VGX-3100，连同COVID-19疫苗“ZycoV-D”，有潜力成为第一个可供销售的DNA药物。另一种针对宫颈癌的DNA疫苗GX-188E结合了多个表位，专门针对并激活DCs。在GX-188E针对宫颈癌的II期试验中，52名患者中有67%在36周治疗后显示病变减少。GX-188E联合治疗的临床试验显示出光明的前景。 10.5.mRNA疫苗 TriMix mRNA在各种临床试验中显示出良好的免疫原性和耐受性。两项最近发表的II期临床试验表明，TriMix和TAA mRNA疫苗在III期或IV期黑色素瘤患者中诱导强烈的CD8+ T细胞反应，导致显著的肿瘤反应率。mRNA-2752是另一种免疫刺激mRNA疫苗的例子。mRNA-2752，由Moderna开发用于淋巴瘤治疗的脂质纳米颗粒（LNP），包含人类OX40L、IL-23和IL-36 mRNA。目前正在临床试验中进行评估（NCT03739931）。几种编码TAA的mRNA疫苗组合也在各种临床试验中用于转移性黑色素瘤的治疗。例如，mRNA疫苗BNT111包括四种TAAs（NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和TPTE）。BNT111展示了非突变常见肿瘤抗原靶标的广泛应用，并已成功治疗接受CPI的黑色素瘤患者。新抗原编码的mRNA疫苗是最广泛使用的个性化疫苗形式。定制的mRNA CVs在临床试验中被证明是安全且耐受性良好的。BioNTech和Moderna开发的个性化疫苗的临床试验显示出有希望的抗肿瘤益处。例如，Moderna开发了mRNA-4157，一种包含多达34个新抗原编码的个性化疫苗。在无法切除的实体瘤患者中，mRNA-4157单独或与Pembrolizumab联合使用，显示出强大的抗肿瘤效果。mRNA-4157的临床试验目前处于II期。利用mRNA定制平台，BioNTech创建了BNT122新抗原CV。BNT122编码多达20个患者特异性新抗原。在之前的Ia/Ib期试验中，BNT122被单独或与抗PD-L1抗体Atezolizumab联合用于实体瘤患者（NCT03289962）。实验研究表明，BNT122诱导了特定的临床反应和针对新抗原的T细胞反应。BNT122目前正在进行II期临床试验，用于治疗结直肠癌（CRC）（NCT04486378）。 11.结论 疫苗开发过程困难且复杂。与传统免疫接种相比，蛋白质和肽疫苗提供了许多好处。与由灭活毒素、死亡或减毒微生物以及重组成分组成的传统疫苗相比，这种方法安全且经济。由于它们的简单性和易于合成，蛋白质和肽疫苗可以以相对较低的成本生产。此外，肽疫苗不包含对宿主具有高反应原性的不必要的脂多糖、脂质和毒素成分。此外，肽疫苗可以结合来自多个抗原的表位，创建一个包含T细胞和B细胞的单一抗原配方。肽提供了许多好处，但单独给药时，它们通常不是很免疫原性的。为了解决这个问题，需要下一代佐剂。肽疫苗的未来递送技术可能集中在配方中佐剂的组合、提高抗原摄取的技术、促进先天免疫的创新佐剂，以及产生特定适应性免疫反应的佐剂。然而，人们对佐剂的安全性仍有重大关注。佐剂和粒子肽疫苗递送方法的使用存在安全问题，这些问题可以解决，可能允许肽疫苗技术推进到下一代亚单位疫苗。随着医学进入一个新时代，疾病管理策略正在基因和蛋白质数据层面上设计，这些数据构成了所有生物学的基础。在这种情况下，蛋白质治疗越来越重要。在仔细选择最佳抗原和抗原递送系统以及应用适当的联合治疗的情况下，治疗性癌症疫苗（CVs）的开发具有很大的希望。这种选择应该基于已经发生的免疫编辑知识和每个癌症患者特有的免疫抑制机制。肽疫苗，由于其已知的结构、低成本、易于生产和操纵，以及由于其合成性质而缺乏批次间差异，提供了一个有利的替代方案。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。