Intismeran Autogene

摘要:在全球癌症发病率持续攀升的背景下，癌症疫苗作为免疫治疗领域的关键力量，正从根本上改变人类对抗癌症的格局。本文系统梳理癌症疫苗的发展脉络，详细解析预防型与治疗型两大类别特性，深入探讨肿瘤抗原选择的核心逻辑，全面介绍合成肽、mRNA、细胞、病毒及纳米疫苗等主流平台的技术特点与临床进展，同时阐述佐剂在增强疫苗效力中的关键作用，以及疫苗与化疗、放疗、免疫检查点抑制剂等联合治疗的协同优势。此外，本文还直面癌症疫苗研发中的临床挑战，并对未来个性化疫苗的发展方向进行展望，为读者呈现一幅全面且易懂的癌症疫苗发展全景图。一、癌症疫苗：免疫治疗领域的 “双轨利器” 癌症，作为全球主要致死疾病之一，据世界卫生组织（WHO）预测，到 2050 年全球新增癌症病例将达 3500 万。传统化疗、放疗虽能杀灭癌细胞，但副作用大且易复发，而癌症疫苗凭借低毒副作用和诱导免疫记忆的独特优势，成为免疫治疗领域的 “潜力股”。 癌症疫苗主要分为预防型和治疗型两类，二者如同 “双轨列车”，从不同维度守护人类健康。（一）预防型疫苗：阻断病毒致癌的 “第一道防线” 预防型癌症疫苗的核心目标是预防病毒感染，进而降低病毒相关癌症的发生率，其原理与流感疫苗预防流感类似，但需在病毒暴露前接种才能发挥最佳效果。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准两种预防型癌症疫苗，在癌症防控中发挥重要作用。 第一种是HPV 疫苗（人乳头瘤病毒疫苗）。HPV 病毒是导致宫颈癌、肛门癌、口腔癌等多种癌症的 “元凶”，而 HPV 疫苗能有效降低 HPV 相关癌症的发病风险。市面上有多种 HPV 疫苗剂型，可根据不同年龄群体提供针对性保护。但需注意，HPV 疫苗并非 “万能盾”，不能替代常规宫颈癌筛查，定期筛查仍是预防宫颈癌的重要环节。 第二种是HBV 疫苗（乙型肝炎病毒疫苗）。HBV 病毒感染与肝癌发生密切相关，HBV 疫苗通过预防 HBV 感染，显著降低肝癌发病概率，为不同人群提供长期保护，是全球肝癌防控体系的重要组成部分。（二）治疗型疫苗：激活免疫系统的 “抗癌部队” 与预防型疫苗不同，治疗型癌症疫苗主要用于已确诊癌症的患者，其核心机制是激活人体免疫系统，让免疫细胞精准识别并清除癌细胞。癌细胞表面存在与正常细胞不同的肿瘤抗原，治疗型疫苗正是通过靶向这些抗原，唤醒免疫细胞的 “战斗力”。 一款理想的治疗型癌症疫苗需具备三大关键特性：首先，能高效向树突状细胞（DC） 递送高质量抗原，尤其是与人类白细胞抗原（HLA）结合力强的肿瘤特异性抗原（TSA），这类抗原能引发强烈免疫反应，同时减少对正常组织的损伤；其次，要能有效激活树突状细胞，由于肿瘤微环境（TME）常抑制树突状细胞功能，需加入佐剂增强其免疫原性；最后，需持续刺激细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL） 发挥作用，形成长期抗肿瘤免疫记忆，防止肿瘤复发。 治疗型疫苗的作用过程可通过下图清晰呈现：疫苗进入人体后，携带的肿瘤抗原被树突状细胞等专业抗原提呈细胞（APC）处理，随后抗原通过主要组织相容性复合体（MHC） 呈现在细胞表面，与 T 细胞表面的T 细胞受体（TCR） 结合，激活 CTL 和 CD4+Th1 细胞，最终实现对癌细胞的特异性清除（图 1）。 二、肿瘤抗原：癌症疫苗的 “精准导航仪” 肿瘤抗原是癌症疫苗的核心 “靶点”，其质量直接决定疫苗的有效性和安全性。根据表达频率，肿瘤抗原可分为共享抗原和个性化抗原，前者在多种肿瘤中普遍存在，后者则是患者个体肿瘤特有的抗原。（一）共享抗原：应用广泛但面临 “免疫耐受” 难题 共享抗原主要包括肿瘤相关抗原（TAA）和部分肿瘤特异性抗原（TSA），它们常与 HLA 等位基因的常见热点突变相关，在多种肿瘤中高表达，因此应用范围较广。 肿瘤相关抗原（TAA）是肿瘤细胞中过度表达的蛋白，常见的有癌胚抗原（CEA）、前列腺特异性抗原（PSA）、甲胎蛋白（AFP）、癌抗原 125（CA125）、黏蛋白 1（MUC1）等。但 TAA 存在两大缺陷：一是人体胸腺中的中枢免疫耐受机制可能在 T 细胞发育过程中清除识别 TAA 的 T 细胞，导致疫苗效果受限；二是 TAA 在正常组织中也有少量表达，可能引发疫苗诱导的自身免疫毒性。 尽管存在不足，TAA 仍在癌症疫苗研发中占据重要地位。早在 1996 年，FDA 就批准重组 CEA 痘苗和 DNA 疫苗用于结直肠癌治疗，但这类疫苗作用强度和持续时间有限，亟需升级。近年来，研究人员不断探索 TAA 疫苗的优化方案：在一项针对晚期肝癌的 I 期试验中，AFP 肽疫苗让 5 名患者产生免疫反应，1 人实现完全缓解（CR），8 人维持疾病稳定（SD），且无严重不良反应；针对神经母细胞瘤的二价 GD2/GD3 疫苗在 II 期试验中展现出持久疗效和良好安全性；用于黑色素瘤的脂质体 RNA 疫苗 BNT111，靶向 4 种非突变 TAA，单药治疗客观缓解率（ORR）达 16%，与 PD-1 抑制剂联合使用时 ORR 提升至 35%，目前其与 cemiplimab 联合治疗抗 PD-1 耐药的晚期黑色素瘤的 II 期试验正在进行中（NCT04526899）。 肿瘤特异性抗原（TSA）是癌细胞特有的抗原，能引发特异性 T 细胞免疫反应，且不会对正常组织造成 “误伤”，经典 TSA 包括 RAS、p53、表皮生长因子受体（EGFR）等。以 EGFRvIII 突变体为例，其在约 25%-30% 的胶质母细胞瘤（GBM）中存在，靶向该突变体的肽疫苗 Rindopepimut（CDX-110）在 II 期试验中与替莫唑胺（TMZ）联合使用，显著改善患者无病生存期（DFS）和总生存期（OS），但后续 III 期试验未重现这一结果，提示 TSA 疫苗研发仍需突破。（二）个性化抗原：新生抗原引领精准抗癌 随着基因工程技术发展，个性化抗原，尤其是新生抗原（neoantigen），成为癌症疫苗研发的新方向。新抗原是肿瘤细胞因体细胞突变产生的非胚系编码抗原，具有极高的肿瘤特异性，能有效避免免疫耐受和自身免疫毒性，是理想的疫苗靶点。 新抗原的发现依赖先进的检测和分析技术：全外显子测序（WES） 结合RNA 测序可通过下一代测序（NGS）技术识别体细胞突变并分析突变等位基因表达；质谱（MS）能精准检测加工后的免疫肽，大幅降低传统预测方法的误差；生物信息学算法也发挥关键作用，NetChop、NetCTL、NetMHCpan 等算法可验证肽剪切、转运及与 MHC-I 分子结合亲和力等关键参数，还能从同义及非同义单核苷酸变异（包括插入和缺失）中预测新抗原。此外，基于人工智能（AI）的专有算法可筛选具有免疫原性的表位，推动下一代个性化癌症疫苗发展。 目前，新抗原疫苗在临床中已展现出良好前景：Tedopi 是一种新型抗肿瘤疫苗，在 III 期试验中对 HLA-A2 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一年生存率达 46%，比标准化疗高 10%，已获美国孤儿药资格，目前正用于 HLA-A2 阳性胰腺癌的临床试验（NCT03806309）；Neo-MoDC 是一种加载新抗原的个性化单核细胞来源树突状细胞疫苗，在晚期转移性胃癌患者中与抗 PD-1 治疗联合使用，实现了持续 25 个月的完全缓解；TG4050 是针对 HPV 阴性头颈部癌的个性化疫苗，加载 30 多种新抗原，I 期临床试验显示，接受疫苗治疗的高危患者未出现复发，而未接种患者出现 3 例复发。 对于肿瘤突变负荷低、免疫检查点抑制剂（ICIs）效果不佳的患者，新抗原疫苗联合 ICIs 可能是突破方向。但新抗原疫苗的研发需先获取患者肿瘤组织，通过 NGS 或纳米技术测序基因组，预测与患者 MHC 亚基结合的突变肽，精准识别肿瘤抗原，才能实现个性化设计，降低突变负荷，增强免疫系统对肿瘤抗原的识别和反应。三、癌症疫苗平台：多样化技术路线竞逐抗癌赛道 除了优质抗原，疫苗递送平台是决定癌症疫苗效果的另一关键因素。理想的递送平台需实现三大功能：增强抗原向免疫细胞（如树突状细胞、T 细胞）的呈递，提升免疫原性；保护抗原免受酶降解，维持其活性；实现靶向递送，减少全身副作用。目前，癌症疫苗平台主要分为合成肽疫苗、核酸疫苗（DNA/RNA）、细胞疫苗、病毒疫苗和纳米疫苗五大类，各类平台各有优势，共同推动癌症疫苗技术发展（表 1）。 表 1 具有临床数据的癌症疫苗 （一）合成肽疫苗：低成本易生产，长短肽各有优势 合成肽疫苗是目前研究较多的疫苗类型，根据肽链长度可分为HLA 限制性短肽疫苗（少于 15 个氨基酸）和非 HLA 限制性长肽疫苗（合成长肽，SLP）。 短肽疫苗的优势在于生产成本低、可修饰性强、生物相容性好，且免疫原性较低，不易引发不良反应。但短肽疫苗存在明显缺陷：无需专业抗原提呈细胞（APC）即可与 MHC-I 分子结合，若与非专业 APC 结合，无法提供必要的共刺激信号，会导致耐受原性信号产生和 T 细胞功能异常，降低疫苗免疫原性；同时，短肽疫苗不能激活 CD4 + 辅助 T 细胞，而 CD4 + 辅助 T 细胞对 CTL 激活至关重要，因此常需联合poly-ICLC等佐剂增强免疫反应。 在临床中，短肽疫苗已展现出一定潜力：gp100 肽疫苗与高剂量 IL-2 联合使用，能在多数患者中刺激产生肿瘤反应性 T 细胞，客观缓解率（ORR）达 42%；WT1 肽疫苗和 Galinpepimut-S 肽疫苗也能引发良好免疫反应；针对 HER2/neu 的 GP2 乳腺癌疫苗，在 HER2 阳性患者接受标准治疗后使用，显著延长无病生存期（DFS），且接种患者未出现复发，而单独使用 GM-CSF 的患者复发率达 89.4%，同时无严重不良反应。 合成长肽（SLP）疫苗含有多个 MHC-I 结合表位，可同时激活多种 T 细胞，引发更强的 T 细胞反应，且毒性更低。例如，靶向 HPV16 E6 和 E7 序列的长肽疫苗在临床评估中毒性极小；SLP 疫苗还可通过自组装形成多种纳米结构，被树突状细胞内吞和呈递，同时激活细胞免疫和体液免疫。但 SLP 疫苗合成过程复杂，存在组织渗透性差、易被酶降解、清除速度快等问题，需通过脂质修饰等方式优化。 近年来，合成肽疫苗不断创新，出现多价肽疫苗、肽鸡尾酒疫苗和杂交肽疫苗等新型形式，通过扩大抗原表位范围和多样性提升免疫反应。Vitespen 是首个显示对晚期黑色素瘤（M1a 和 M1b 亚型）患者有生存获益的癌症疫苗，由自体肿瘤来源的热休克蛋白（糖蛋白 96）- 肽复合物组成；对于局部晚期肾细胞癌（RCC）早期患者，Vitespen 可改善无复发生存期（RFS），已获俄罗斯卫生部批准用于中度复发风险的 RCC 患者。此外，NEO-PV-01（含 20 种独特新抗原的合成长肽疫苗）与 PD-1 抗体联合使用，较纳武利尤单抗单药治疗，显著延长晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌患者生存期；PolyPEPI1018 是针对转移性结直肠癌（mCRC）的 SLP 疫苗，含 7 种保守癌抗原衍生的 12 个独特表位，能引发持久的抗肿瘤反应；在黑色素瘤 II 期临床试验（NCT00118274）中，SLP 疫苗与靶向 CD8+T 细胞的 12MP 和靶向 CD4+T 细胞的 6MHP 联合使用，显著延长 IIB 至 IV 期黑色素瘤患者总生存期（OS），部分复发可切除患者实现长期无病生存期（DFS）。（二）核酸疫苗：DNA 稳定持久，mRNA 安全高效 核酸疫苗通过将编码抗原的 DNA 或 RNA 导入宿主细胞，让细胞直接产生目标抗原，引发免疫反应，主要分为DNA 疫苗和mRNA 疫苗两类。 DNA 疫苗的优势在于抗原在体内持续表达，能引发持久免疫反应，且稳定性高、易于生产。但 DNA 疫苗免疫原性较低，需借助病毒载体（如腺病毒）提高向细胞核的转染效率，而病毒载体可能带来载体介导的基因毒性和基因突变风险，限制其应用。 INO-5401 是一款合成 DNA 疫苗，编码人端粒酶逆转录酶（hTERT）、WT1、前列腺特异性膜抗原（PSMA）等多种癌抗原。Reardon 等研究人员将 INO-5401 与编码白细胞介素 - 12（IL-12）的合成 DNA 质粒 INO-9012 联合使用，在胶质母细胞瘤患者中引发强烈免疫反应，且免疫反应强度与生存期延长相关，证实了 DNA 疫苗的潜力。 mRNA 疫苗则是在细胞质中合成蛋白，无需进入细胞核，避免了 DNA 疫苗的安全隐患，是近年来的研究热点。mRNA 疫苗通常含有编码病毒复制酶的非结构蛋白基因，可在细胞质中实现 RNA 高效扩增和表达；通过在 mRNA 中引入修饰核苷酸，能降低其固有免疫原性，提高稳定性。但 mRNA 在细胞质中易降解，存在时间短，需借助脂质 / 鱼精蛋白 /mRNA 纳米颗粒等递送系统，同时需优化序列设计减少脱靶效应。 在临床应用中，mRNA 疫苗表现亮眼：mRNA-4157/V940 是一款个性化 mRNA 疫苗，目前正开展与帕博利珠单抗联合用于 III/IV 期黑色素瘤手术切除后患者的临床试验，最新数据显示，与单独使用帕博利珠单抗相比，联合治疗使疾病复发或死亡风险降低 44%，且安全性与 I 期试验一致；JCXH-211 是一款新抗原 mRNA 疫苗，能在体内低剂量长期表达 IL-12，有效靶向肿瘤细胞、清除远端肿瘤并降低复发风险，在 I 期临床试验（NCT05727839）中表现良好，已获 FDA 的研究性新药（IND）批准。（三）细胞疫苗：自体 vs 异体，树突状细胞成 “明星” 细胞疫苗以完整细胞或细胞片段为基础，通过呈现多种肿瘤相关抗原（TAA）引发广泛免疫反应，主要分为自体细胞疫苗和异体细胞疫苗，其中树突状细胞（DC）疫苗因强大的抗原提呈能力，成为细胞疫苗的重要分支。 自体细胞疫苗使用患者自身肿瘤细胞制备，能精准匹配患者肿瘤抗原，但制备过程复杂，且肿瘤细胞可能存在免疫原性低的问题，需加入免疫佐剂增强效果。GVAX 疫苗是典型的自体细胞疫苗，由基因修饰的全肿瘤细胞组成，可分泌粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），GM-CSF 能增强树突状细胞激活。GVAX 在临床前研究中显示出肿瘤消退和生存期延长效果，但在临床应用中效果有限：GVAX-PCa 是针对前列腺癌的 GVAX 变体，由过表达 GM-CSF 的辐射处理 PC-3 和 LNCaP 前列腺癌细胞系组成，I/II 期研究显示其能引发抗原特异性免疫反应且耐受性良好，但后续 III 期试验因严重不良反应和疗效不足被迫终止。不过，研究人员仍在探索 GVAX 的优化方案，2017 年一项研究显示，GVAX 与环磷酰胺、地加瑞克联合作为高危前列腺癌的新辅助治疗，可能延长前列腺特异性抗原（PSA）复发时间。 异体细胞疫苗使用已建立的肿瘤细胞系制备，成本低、来源丰富，但可能引发免疫排斥，且抗原匹配度不如自体疫苗。HS-110 是一款源自人肺癌细胞系的异体疫苗，能增强抗原呈递和树突状细胞激活。在 DURGA 试验中，HS-110 与纳武利尤单抗联合使用，在既往免疫治疗耐药的患者中实现 15% 的 ORR 和 55% 的疾病控制率（DCR），安全性与单独使用纳武利尤单抗一致。但需注意，多数异体细胞疫苗的 II 期试验阳性结果未能在 III 期试验中重现，如何将基础研究成果转化为临床疗效，仍是异体细胞疫苗研发的关键难题。 树突状细胞（DC）是体内功能最强的抗原提呈细胞，DC 疫苗凭借强大的抗原提呈能力和免疫原性，在癌症治疗中展现出巨大潜力，尤其是个性化 DC 新抗原疫苗，近年来在临床中取得显著突破。 Sipuleucel-T 是首个获 FDA 批准的 DC 疫苗（2010 年），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。其制备过程为：提取患者外周血白细胞，在体外与间充质树突状细胞和 GM-CSF 偶联的前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原共同培养激活，再回输患者体内。在包含 512 例 mCRPC 患者的 III 期 IMPACT 试验中，Sipuleucel-T 治疗组中位 OS 为 25.8 个月，显著高于安慰剂组的 21.7 个月。 DCVax-L 是另一款重要的 DC 疫苗，采用自体肿瘤裂解物加载树突状细胞，通过肿瘤裂解物提供全面的抗原库，优化抗原呈递。在新诊断胶质母细胞瘤（nGBM）和复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者的 III 期试验中，DCVax-L 表现出色：nGBM 患者中，DCVax-L 组中位 OS 为 19.3 个月，安慰剂组为 16.5 个月，5 年生存率分别为 13.0% 和 5.7%，且 DCVax-L 组患者死亡率风险相对降低 20%；rGBM 患者中，DCVax-L 组中位 OS 为 13.2 个月，安慰剂组仅为 7.8 个月。 此外，LK101 是一款个性化新抗原脉冲 DC 疫苗，在肝癌辅助治疗中显示出潜在获益，且未报告 1 级不良反应，目前正开展与帕博利珠单抗或度伐利尤单抗联合用于晚期非小细胞肺癌和小细胞肺癌的 Ib/IIa 期研究（NCT05886439），有望进一步拓展 DC 疫苗的应用范围。（四）病毒疫苗：借力病毒特性，激活抗癌免疫 病毒本身具有免疫原性，研究人员通过基因工程改造病毒，使其携带肿瘤抗原基因，制成病毒疫苗。重组病毒载体（如腺病毒、溶瘤病毒）能高效将抗原递送至免疫细胞，同时裂解肿瘤细胞释放抗原，增强疫苗效果和免疫记忆持久性。 Talimogene laherparepvec（T-VEC）是一款溶瘤病毒疫苗，经基因改造后可表达 GM-CSF。在 OPTiM 研究中，T-VEC 用于 III/IV 期黑色素瘤患者，与 GM-CSF 相比，显著提高持久缓解率（DRR），T-VEC 组 DRR 达 25.2%，且中位 OS 为 41.1 个月，远超 GM-CSF 组的 21.5 个月。进一步分析显示，T-VEC 不仅能引发全身免疫反应，还能改变肿瘤微环境（TME），为后续免疫治疗创造有利条件。 VRP-HER2 是一款编码 HER2 的病毒载体疫苗，在临床前和临床研究中均表现出良好效果。在乳腺癌小鼠模型中，VRP-HER2 疫苗能抑制肿瘤进展；I 期临床试验证实其安全性和有效性，患者无进展生存期（PFS）延长与 HER2 特异性免疫反应密切相关。 nadofaragene firadenovec 是一款非复制型腺病毒载体疫苗，编码人干扰素 α（IFN-α），用于治疗非肌层浸润性膀胱癌。在 BCG 初治患者中，首次治疗后完全缓解率达 53.4%，为膀胱癌治疗提供新选择。 VBI-1901 采用包膜病毒样颗粒（eVLPs）技术，靶向巨细胞病毒（CMV）的两种高免疫原性抗原 gB 和 pp65。与传统病毒不同，病毒样颗粒（VLP）不含病毒基因组，无法复制，安全性更高。在 I/II 期研究（NCT03382977）中，VBI-1901 治疗组中位 OS 为 12.9 个月，显著高于对照组的 8 个月，因此获 FDA 快速通道资格和孤儿药资格，用于治疗复发性胶质母细胞瘤（GBM）。（五）纳米疫苗：精准递送 “小能手”，协同激活免疫 癌症纳米疫苗利用智能纳米载体共递送抗原和佐剂，实现抗原的精准靶向递送，增强抗原摄取和呈递，激活特异性免疫反应清除癌细胞。纳米疫苗的核心优势在于其纳米级尺寸，与病原体大小相近，易在淋巴结等淋巴组织中积聚，被抗原提呈细胞（APC）高效摄取，同时可实现抗原和免疫激活剂的协同递送。 纳米疫苗的作用机制包括：直接激活肿瘤相关抗原（TAA）特异性 T 细胞；通过 APC 交叉呈递 TAA 激活 T 细胞，形成强大免疫记忆，有效抑制肿瘤发生发展，包括耐药肿瘤干细胞。 近年来，纳米疫苗研究取得多项突破：Wu 等研究人员开发的纳米颗粒疫苗，不仅能在体内显著抑制肿瘤生长，还能将原发肿瘤转化为广泛的抗原库，为高度个性化癌症疫苗研发提供支持；dClip-LNP/siRNA 纳米疫苗能显著降低树突状细胞中 TIM3 的表达，增强抗原呈递，进而激活 T 细胞，展现出良好的抗肿瘤效果；CS-TEMPO-OVA 纳米复合疫苗通过诱导免疫反应、激活细胞毒性 T 细胞、促进巨噬细胞 M1 极化，有效抑制黑色素瘤生长，与抗 PD-1 联合使用时，可显著增强 CTL 浸润，引发强大的全身抗肿瘤反应，有效抑制肿瘤转移。 尽管纳米疫苗在基础研究中表现优异，但临床转化仍面临挑战：加载抗原的树突状细胞可能存在功能缺陷；制备过程复杂、成本高；抗原表达量有限等。未来需将纳米疫苗与其他治疗手段结合，才能充分发挥其抗癌潜力。四、佐剂：癌症疫苗的 “战斗力放大器” 树突状细胞（DC）激活是癌症疫苗发挥作用的关键环节，而肿瘤微环境（TME）的免疫抑制特性常导致疫苗效果受限。佐剂作为免疫增强物质，能显著提升疫苗的免疫原性，增强对抗肿瘤免疫抑制微环境的能力，是癌症疫苗不可或缺的组成部分。 佐剂的主要功能包括：增强适应性免疫反应，提高疫苗对肿瘤抗原的反应强度和持久性，激活 T 细胞和 B 细胞，增强免疫系统抗癌能力；促进抗原提呈细胞（如 DC）对肿瘤抗原的识别和呈递，实现精准免疫靶向；延长免疫反应持续时间，增强免疫记忆，降低肿瘤复发风险。 根据作用机制，癌症疫苗佐剂主要分为递送系统和免疫刺激剂两大类（图 2）。递送系统通过内吞作用促进 APC 对 antigen 的摄取，但可能导致 T 细胞激活不足；免疫刺激剂则针对免疫原性低的肿瘤相关抗原（TAA），增强免疫激活效果。理想的佐剂需同时实现增强抗原呈递、激发强烈免疫反应、对抗肿瘤诱导的免疫抑制三大目标（表 2）。 表 2 癌症疫苗佐剂总结 （一）免疫刺激剂：激活免疫反应的 “信号弹” 免疫刺激剂通过激活免疫细胞表面的信号通路，增强免疫细胞活性，主要包括Toll 样受体（TLR）激动剂和细胞因子两大类。 TLR 是一类模式识别受体（PRR），广泛存在于免疫细胞表面，TLR 激动剂通过激活 TLR，增强抗原呈递和共刺激信号，引发强烈免疫反应。不同 TLR 激动剂作用机制和应用场景有所不同： TLR3 激动剂：如聚肌胞苷酸（Poly-I:C）及其衍生物 Poly-ICLC，能刺激干扰素 -β（IFN-β）和 IL-6、IL-12 等促炎细胞因子产生，促进抗原交叉呈递给 CD8+T 细胞，诱导 Th1 型免疫反应。新抗原疫苗 NEO-PV-01 以 Poly-ICLC 为佐剂，在晚期实体瘤患者的 Ib 期试验中表现出良好耐受性，且疫苗诱导的 T 细胞具有细胞毒性表型，能迁移至肿瘤部位并诱导癌细胞死亡。 TLR4 激动剂：如 3 - 去酰基单磷酰脂质 A（MPL），源自脂多糖（LPS），通过激活 NF-κB 信号通路释放细胞因子，增强 Th1 型免疫反应。AS04 是由 MPL 与铝盐组成的佐剂，用于 HPV 疫苗 Cervarix，能显著提高抗体产生量，激活抗原特异性 T 细胞。 TLR7/8 激动剂：如 GTL001、mRNA 疫苗中的相关成分，能激活免疫细胞，增强免疫反应，在 HPV 相关疾病和癌症治疗中展现出潜力。 TLR9 激动剂：如含 CpG 基序的寡核苷酸，能激活 B 细胞和树突状细胞，增强 MAGE-A3 蛋白疫苗等的免疫效果。 细胞因子是一类具有免疫调节功能的小分子蛋白质，能直接促进免疫细胞增殖和激活，常用的细胞因子佐剂包括 IL-2、IL-12、GM-CSF、IFN-α/IFN-γ 等： IL-2 和 IL-12：能增强肿瘤特异性 T 细胞增殖和激活，促进细胞毒性反应和 Th1 极化，如 IL-2 与 Melan-A 疫苗联合使用，IL-12 与 DC 细胞融合疫苗结合，均能提升疫苗效果。但细胞因子治疗可能引发恶心、呕吐、发热、疲劳等不良反应，且不良反应与剂量相关，临床应用需谨慎控制剂量。 GM-CSF：是应用广泛的细胞因子佐剂，能增强树突状细胞激活，如 GVAX 疫苗、Sipuleucel-T、GP2 疫苗等均以 GM-CSF 为佐剂或含 GM-CSF 编码基因，显著提升疫苗的免疫原性。 IFN-α/IFN-γ：具有抗病毒和免疫调节作用，作为佐剂能增强疫苗的抗肿瘤效果，如 IFN-α 肽疫苗、自体疫苗联合 IFN-α/IFN-γ 等。（二）递送系统：提升抗原递送效率的 “运输队” 递送系统通过优化抗原的物理化学性质，促进抗原被抗原提呈细胞（APC）摄取和呈递，主要包括脂质类载体、颗粒类载体和乳剂类载体。 脂质类载体具有良好的生物相容性和靶向性，能保护抗原免受降解，常用的有阳离子脂质体和脂质纳米颗粒（LNP）： 阳离子脂质体：表面带正电荷，易与带负电的癌细胞膜结合，促进肿瘤细胞摄取，同时保护 RNA、DNA 等生物分子免受酶降解，便于 APC 内吞。多款 mRNA 疫苗（如 BNT111、BNT112、BNT113 等）采用阳离子脂质体作为载体，在临床中展现出良好效果。 脂质纳米颗粒（LNP）：由可电离脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇组成，是 mRNA 疫苗的理想载体。可电离脂质能与 RNA 结合，磷脂和胆固醇增强脂质 bilayer 稳定性和流动性。目前，针对胰腺导管腺癌的 autogene cevumeran、靶向 NSCLC 中 KRAS 突变的 LNP-mRNA-5671 等 LNP-based 癌症疫苗正处于临床试验阶段。 颗粒类载体具有高载药量和良好的修饰性，能增强抗原递送和免疫激活，常用的有介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）、病毒样颗粒（VLP）、铝盐等： 介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）：具有大比表面积和可调节的介孔结构，载药量高且易于修饰，在癌症疫苗中应用能增加 CTL 产生，抑制体内肿瘤进展。 病毒样颗粒（VLP）：由病毒衣壳蛋白组成，不含病毒基因组，安全性高，且能通过交联 B 细胞受体激活 B 细胞，无需辅助 T 细胞参与。HPV 疫苗 Cervarix 和 Gardasil 均为 VLP 疫苗，在全球广泛应用，有效预防 HPV 感染和相关癌症。 铝盐：如氢氧化铝，是传统佐剂，能增强抗原免疫原性，常用于多种疫苗，但在癌症疫苗中应用相对较少。 乳剂类载体通过稳定抗原和延长抗原在体内的滞留时间，增强免疫反应，其中蒙塔尼德ISA-51是常用的油包水乳剂佐剂。与兽医领域常用的弗氏佐剂相比，蒙塔尼德 ISA-51 安全性和稳定性更优，目前已批准用于肺癌疫苗，与肽疫苗联合使用时，能增强黑色素瘤等癌症中 CD8 + 和 CD4+T 细胞的浸润，提升疫苗效果。五、联合治疗：打破单药局限，开启抗癌 “组合拳” 时代 肿瘤抗原表达有限和肿瘤异质性，导致癌症疫苗单药治疗效果不佳，尤其在多线治疗后的患者中表现更明显。因此，联合治疗已成为癌症治疗的主流策略，通过将癌症疫苗与化疗、放疗、免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR-T 细胞治疗等结合，实现 “1+1>2” 的协同效果，显著提升治疗成功率（表 3、图 3）。 表 3 部分 II/III 期临床试验中取得阳性结果的疫苗联合治疗方案总结 （一）癌症疫苗 + 化疗：“减瘤” 与 “增免” 双管齐下 肿瘤常通过诱导免疫抑制细胞亚群分化或激活，实现免疫逃逸。化疗不仅能直接杀灭肿瘤细胞，减少肿瘤负荷，还能通过以下机制增强癌症疫苗效果：破坏肿瘤及周围组织，释放更多肿瘤抗原，为疫苗提供更多 “靶点”，促进 T 细胞向肿瘤微环境（TME）募集，尤其适合肿瘤突变负荷低、免疫 “冷” 环境的肿瘤；疫苗则能通过引发多克隆 T 细胞反应，精准靶向残留的癌细胞，尤其是针对肿瘤特异性突变产生的新抗原，避免因抗原丢失导致的免疫逃逸。 多项临床试验证实了癌症疫苗联合化疗的有效性： 在晚期宫颈癌患者中，HPV 疫苗 CervISA 与卡铂 / 紫杉醇联合使用，化疗清除了抑制性髓系细胞，且未消耗淋巴细胞，使疫苗引发的针对 HPV16 E6/E7 的 T 细胞反应更强，显著改善患者预后。 在驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者中，DC 疫苗 DCVAC/LuCa 与卡铂 / 紫杉醇联合治疗，患者 1 年和 2 年总生存率分别达 72.73% 和 52.57%，中位无进展生存期（PFS）为 8.0 个月，且安全性良好。 在胶质母细胞瘤（GBM）患者中，靶向 survivin 的合成肽疫苗 SurVaxM 与替莫唑胺（TMZ）联合作为一线治疗，患者中位 PFS 和 OS 分别达 11.4 个月和 25.9 个月，显著优于传统治疗。（二）癌症疫苗 + 放疗：“局部杀瘤” 与 “全身免疫” 协同 放疗是局部肿瘤治疗的重要手段，能直接杀灭肿瘤细胞，同时通过多种机制增强癌症疫苗的全身免疫效果：放疗能扩大 T 细胞库，吸引 T 细胞向放疗部位聚集，使受照射细胞更易被 T 细胞识别和清除；此外，放疗不仅能杀灭局部肿瘤，还能通过 “远隔效应” 增强远处病灶的免疫反应，与疫苗协同实现全身抗肿瘤效果。 在临床应用中，癌症疫苗联合放疗已取得积极进展： Gulley 等开展的研究显示，编码 PSA 的禽痘病毒疫苗与放疗联合使用，在前列腺癌患者中引发强烈的 PSA 特异性 T 细胞反应，联合治疗组 17 例患者中有 13 例 PSA 特异性 T 细胞增加至少 3 倍，而单独放疗组无明显增加。 在三阴性乳腺癌中，放疗能上调 MHC-I/II 分子表达，促进体外和体内特异性新抗原呈递，为疫苗联合放疗提供了理论基础。但需注意，放疗可能引发免疫抑制效应，削弱适应性和固有免疫反应，因此临床需密切监测患者免疫状态，及时调整治疗方案。（三）癌症疫苗 + 免疫检查点抑制剂（ICIs）：激活免疫 “双重引擎” 新抗原疫苗能产生抗原特异性 T 细胞，并促进其分化为效应 T 细胞，具有强大的肿瘤特异性免疫原性。但肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制信号（如 PD-1/PD-L1 通路激活）常导致这些 T 细胞表达免疫抑制标志物，功能受限。ICIs（如 PD-1/PD-L1 抑制剂、CTLA-4 抑制剂）能阻断这些免疫抑制通路，逆转 TME 的免疫抑制状态，与癌症疫苗协同增强抗肿瘤效果。 这一联合策略在多项临床试验中展现出卓越疗效： 在 KEYNOTE-942 试验中，mRNA-4157 疫苗与帕博利珠单抗（PD-1 抑制剂）联合治疗，在 HPV 阴性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者中客观缓解率（ORR）达 50%，中位 PFS 为 9.8 个月，显著优于帕博利珠单抗单药治疗；在切除的高危 III B/C/D 期和 IV 期黑色素瘤患者中，联合治疗使疾病进展或死亡风险降低 44%，因此 mRNA-4157/V940 联合帕博利珠单抗获 FDA 突破性疗法和 PRIME（优先药物）资格，用于高危 III/IV 期黑色素瘤的辅助治疗。但该试验曾因联合治疗相关不良反应和帕博利珠单抗单药治疗后疾病复发而暂停，提示联合治疗的安全性仍需关注。 在复发性胶质母细胞瘤（rGBM）患者中，EO2401 疫苗（能显著扩增效应记忆 CD8+T 细胞）与纳武利尤单抗（PD-1 抑制剂）联合使用（联合或不联合贝伐珠单抗），延长了治疗持续时间，显著改善 ORR、DCR 和 PFS。 在 PD-L1 高表达的肺腺癌患者中，IO102/IO103 疫苗与帕博利珠单抗联合治疗，53.3% 的患者肿瘤显著缩小，26.7% 的患者实现疾病稳定，展现出良好的早期临床活性。 在转移性微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC，一种传统免疫治疗效果差的 “冷” 肿瘤）患者中，新抗原 mRNA 疫苗 GRANITE（GRT-C901/GRT-R902）联合治疗，使所有患者疾病进展或死亡风险降低 18%，高危患者（90% 以上伴肝转移）风险降低 48%，GRANITE 组中位 PFS 为 11.57 个月，显著优于对照组的 7.06 个月，证实了疫苗对 “冷” 肿瘤的免疫激活作用。 在晚期肝细胞癌（HCC）患者中，个性化疫苗 GNOS-PV02 与 PD-1 抑制剂联合治疗，36 例患者中 3 例实现肿瘤完全消失，8 例实现部分缓解（PR），ORR 达 30.6%，远超帕博利珠单抗单药治疗的 17.0%，显著提升了免疫治疗效果。 尽管联合治疗效果显著，但仍面临成本高、副作用多、疗效不一致等挑战，如 mRNA-4157 联合帕博利珠单抗在结直肠癌 I 期试验中未展现出预期效果，未来需进一步研究优化联合方案，扩大临床应用范围。（四）癌症疫苗 + CAR-T 细胞治疗：精准靶向与长期记忆结合 CAR-T 细胞治疗是一种新型精准免疫治疗技术，通过基因工程改造 T 细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），精准识别并杀灭肿瘤细胞。但 CAR-T 细胞治疗存在 “细胞因子释放综合征（CRS）” 等不良反应，且单次高剂量输注难以形成长期免疫记忆。癌症疫苗与 CAR-T 细胞治疗联合，能通过以下机制提升治疗效果：减少 CAR-T 细胞输注量，降低 CRS 风险；疫苗能激活针对肿瘤抗原的长期免疫记忆，防止肿瘤复发；此外，疫苗可靶向与 CAR-T 细胞相同的抗原，通过不同机制增强 CAR-T 细胞对实体瘤的靶向能力，提升整体疗效。 Ma 等研究人员开发的疫苗，能激活 CAR-T 细胞和其他识别多种肿瘤抗原的 T 细胞，解决了 CAR-T 细胞治疗无法完全清除肿瘤的问题，在临床前研究中显著增强了 CAR-T 细胞对实体瘤的疗效。此外，编码 CAR-T 细胞靶向抗原的 mRNA 疫苗，能选择性刺激淋巴结中的 APC 表达这些抗原，促进患者体内 CAR-T 细胞扩增，在实体瘤治疗中展现出潜力。 在临床试验中，BNT211（CLDN6 CAR-T 细胞联合 CLDN6 编码 mRNA 疫苗）用于治疗复发 / 难治性实体瘤，在 21 例可评估患者中，ORR 达 33%，DCR 达 67%，1 例患者实现完全缓解（CR），且副作用可控，证实了癌症疫苗能增强 CAR-T 细胞反应的持久性，为实体瘤治疗提供了新方向。但该联合策略仍面临成本高、制备过程复杂、潜在安全风险等挑战，需进一步优化技术和降低成本。六、临床挑战：癌症疫苗研发路上的 “拦路虎” 尽管癌症疫苗在基础研究和临床试验中取得显著进展，但从实验室走向临床应用，仍需克服一系列挑战，主要包括疫苗制备难题、动物模型选择困境和不良反应管理三大方面。（一）疫苗制备：抗原识别与免疫抑制微环境突破 癌症疫苗制备的核心挑战在于高质量肿瘤抗原的精准识别和肿瘤微环境（TME）免疫抑制的克服。 新抗原是理想的疫苗靶点，能引发强烈免疫反应且降低自身免疫毒性，但新抗原的识别依赖肿瘤基因组测序和生物信息学分析，需获取患者肿瘤组织，通过全外显子测序（WES）、RNA 测序、质谱（MS）等技术识别体细胞突变，预测与患者 MHC 分子结合的突变肽，才能实现个性化疫苗制备，这一过程技术难度高、成本高，限制了新抗原疫苗的广泛应用。 此外，TME 中的免疫抑制细胞（如调节性 T 细胞、髓系抑制细胞）和免疫抑制因子（如 TGF-β、IL-10），会抑制树突状细胞（DC）激活和 T 细胞功能，削弱疫苗效果。因此，研发癌症疫苗需同时设计策略清除这些免疫抑制因素，如抑制免疫抑制细胞增殖、中和免疫抑制因子、靶向肿瘤血管生成增强肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）聚集等，才能充分发挥疫苗的抗肿瘤作用。（二）动物模型：模拟人类免疫反应的 “难题” 动物模型是癌症疫苗临床前研究的重要工具，用于评估疫苗的安全性和有效性。理想的动物模型需满足三大条件：保留完整的免疫细胞亚群；肿瘤与免疫系统的 HLA 分子匹配；免疫反应通路与人类一致，才能准确反映人类的免疫反应和肿瘤特性。 目前常用的小鼠模型包括人外周血单核细胞（Hu-PBMC）模型和人造血干细胞（Hu-HSC）模型，但均存在缺陷： Hu-PBMC 模型：能快速重建成熟的活化人 T 淋巴细胞，适合早期评估 T 细胞或 NK 细胞相关的药物 efficacy，但存在致命性移植物抗宿主病（GvHD）风险，限制了其长期使用。 Hu-HSC 模型：能重建多种人造血细胞（包括 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、髓系细胞），适合评估长期免疫记忆或持续抗肿瘤反应，但因缺乏人胸腺，T 细胞发育不完全，抗体类别转换效率低，无法完全模拟人类免疫系统。 为解决这一问题，研究人员将细胞系来源异种移植（CDX）或患者来源异种移植（PDX）与 Hu-PBMC 或 Hu-HSC 构建的人源化小鼠结合，并结合精准测序技术，为癌症疫苗评估提供更全面的免疫系统。此外，2022 年 8 月，FDA 首次批准完全基于器官芯片技术的临床前数据用于新药审批（NCT04658472），随后宣布取消药物人体临床试验前必须进行动物试验的通用要求，标志着非动物模型（如器官芯片、类器官、器官微阵列）可能成为未来癌症疫苗模型的重要发展方向。但如何确保非动物模型的可靠性，以及早期临床试验中参与者的安全，仍是研究人员需重点关注的问题。（三）不良反应（AEs）管理：平衡疗效与安全性 癌症疫苗的不良反应受多种因素影响，包括靶向抗原、剂型、佐剂以及免疫刺激剂诱导的自身免疫反应等。总体而言，癌症疫苗的不良反应以轻度为主，但仍需密切监测和管理。 常见的轻度不良反应包括注射部位反应（如红肿、疼痛）、流感样症状（如发热、乏力、肌肉酸痛）等，这些反应通常在接种后 24-48 小时内缓解，无需特殊治疗。例如，Sipuleucel-T 治疗的患者常出现轻度输注反应，多数可自行恢复。 但部分疫苗可能引发严重不良反应： 心血管系统：研究显示，Sipuleucel-T 治疗组患者脑血管事件发生率高于安慰剂组，需关注患者心血管健康。 呼吸系统和心血管系统：少数患者可能出现缺氧、呼吸急促、支气管痉挛、心律失常等严重不良反应，需及时干预。 其他严重反应：包括急性肾损伤、B 细胞淋巴瘤、淋巴结肿大等，虽发生率低，但可能危及生命，需加强监测。 此外，佐剂也可能引发不良反应，如含 TLR 激动剂的小分子佐剂可能导致头痛、发热、细胞因子风暴等；肿瘤抗原相关的不良反应虽发生率低，但因肿瘤相关抗原（TAA）在正常组织中也有少量表达，仍存在引发自身免疫毒性的风险。值得注意的是，癌症疫苗与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用，并未显著增加不良反应发生率，安全性相对可控。 未来，研发新型癌症疫苗（如 mRNA 疫苗）需在提升特定癌症疗效的同时，进一步降低不良反应发生率，加强不良反应监测和管理，实现疗效与安全性的平衡。七、未来展望：个性化与联合治疗引领癌症疫苗新方向 随着免疫肿瘤学的发展和对肿瘤免疫逃逸机制的深入理解，免疫检查点抑制剂（ICIs）和过继细胞治疗（ACT）已在实体瘤和血液系统肿瘤中证实了免疫治疗的可行性。癌症疫苗作为免疫治疗的重要组成部分，未来将朝着个性化、多平台协同、联合治疗优化三大方向发展，不断提升疗效和扩大应用范围。（一）个性化疫苗：基于精准医学的 “定制抗癌方案” 肿瘤突变具有高度个体化特征，多数癌症突变仅存在于特定患者中，因此个性化癌症疫苗将成为未来研发的核心方向。随着下一代测序（NGS）技术的普及和生物信息学算法的不断优化，新抗原预测的准确性将大幅提升，研究人员可通过获取患者肿瘤组织，测序基因组，预测与患者 MHC 亚基结合的突变肽，精准识别肿瘤抗原，设计并制备个性化疫苗，有效降低肿瘤突变负荷，增强免疫系统对肿瘤抗原的识别和反应。 目前，Tedopi、Neo-MoDC、TG4050 等个性化新抗原疫苗已在临床试验中展现出良好效果，未来需进一步降低测序成本、优化新抗原预测算法、简化疫苗制备流程，推动个性化疫苗从 “小众” 走向 “大众”，为更多患者提供定制化抗癌方案。（二）疫苗平台与佐剂优化：提升疫苗效力的 “关键抓手” 疫苗平台和佐剂是决定疫苗效果的关键因素，未来需重点研发高效载体和新型佐剂： 疫苗平台：mRNA 疫苗凭借高效、灵活的优势，在临床试验中取得显著进展，未来需进一步优化 mRNA 序列设计，提升稳定性和表达效率，降低脱靶效应；纳米疫苗具有精准靶向优势，需解决其临床转化中的功能缺陷、高成本等问题，开发更高效、低成本的纳米载体；此外，需探索合成肽疫苗、细胞疫苗、病毒疫苗等不同平台的协同作用，设计多平台联合的疫苗策略，扩大抗原覆盖范围，增强免疫反应。 佐剂：需开发新型佐剂，增强抗原呈递效率，激活更强的免疫反应，同时降低不良反应。例如，优化 TLR 激动剂的结构和递送方式，提升其免疫激活效果；设计新型细胞因子佐剂，在增强免疫反应的同时减少副作用；探索递送系统与免疫刺激剂的协同作用，开发 “递送 - 刺激” 一体化佐剂，进一步提升疫苗效力。（三）克服肿瘤微环境（TME）免疫抑制：改善疫苗效果的 “重要突破点” TME 的免疫抑制是癌症疫苗效果受限的重要原因，未来需通过多种策略改善 TME： 抑制免疫抑制因子：如通过中和抗体、小分子抑制剂等抑制 TGF-β、IL-10 等免疫抑制因子的活性，解除 TME 的免疫抑制。 递送免疫调节因子：如通过疫苗或载体递送 GM-CSF、IL-12 等免疫调节因子，增强树突状细胞激活和 T 细胞功能。 靶向肿瘤血管生成：肿瘤血管异常导致 TIL 无法有效进入肿瘤组织，通过抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）与疫苗联合，改善肿瘤血管结构，增强 TIL 聚集，提升疫苗效果。（四）联合治疗策略优化：实现 “1+1>2” 的 “核心路径” 联合治疗是提升癌症疫苗效果的关键，未来需进一步优化联合方案： 精准选择联合伙伴：根据肿瘤类型、分期、患者免疫状态等因素，选择最合适的联合治疗手段，如 “疫苗 + ICIs” 适合免疫抑制 TME 的肿瘤，“疫苗 + 化疗/放疗” 适合肿瘤负荷高的患者，“疫苗 + CAR-T” 适合实体瘤治疗。 优化治疗时序和剂量：探索疫苗与其他治疗手段的最佳给药顺序和剂量，在增强疗效的同时减少不良反应，如先通过化疗/放疗降低肿瘤负荷，再接种疫苗引发免疫反应，最后使用 ICIs 维持免疫效果。 生物标志物指导联合治疗：寻找能预测联合治疗疗效的生物标志物（如 PD-L1 表达、肿瘤突变负荷、新抗原数量等），实现联合治疗的精准选择，提高治疗成功率。结语 癌症疫苗作为免疫治疗领域的重要力量，从预防型 HPV 疫苗、HBV 疫苗的广泛应用，到治疗型 mRNA 疫苗、DC 疫苗、新抗原疫苗的临床突破，再到与化疗、放疗、ICIs、CAR-T 细胞治疗的协同联合，已成为人类对抗癌症的重要 “武器”。尽管面临疫苗制备、动物模型、不良反应等临床挑战，但随着精准医学、基因工程、纳米技术等领域的发展，个性化癌症疫苗、高效疫苗平台、优化联合治疗策略将不断涌现，有望在未来显著改善癌症患者的生存质量和生存期，推动癌症治疗进入 “免疫治愈” 的新时代。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。