A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo- and Active-Comparator-Controlled Clinical Study of V940 (mRNA-4157) Plus Pembrolizumab Versus Placebo Plus Pembrolizumab in Participants With First-Line Advanced Melanoma (INTerpath-012)

Researchers want to learn if V940 with pembrolizumab can stop advanced melanoma from growing or spreading. Melanoma is a type of skin cancer. Advanced means the cancer has spread to other parts of the body and cannot be removed with surgery. A standard (or usual) treatment for advanced melanoma is immunotherapy. Immunotherapy is a treatment that helps the immune system fight cancer. V940 is a study treatment designed to help a person's immune system attack their specific cancer. Pembrolizumab is an immunotherapy.
The goal of this study is to learn if people who receive V940 with pembrolizumab live longer without the cancer growing or spreading than people who receive placebo with pembrolizumab. A placebo looks like the study treatment but has no study treatment in it. Using a placebo helps researchers better understand the effects of a study treatment.

开始日期2025-05-29

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

NCT06833073

/ Recruiting临床2期

A Phase 2 Open-label Randomized Study of V940 in Combination With BCG Versus BCG Monotherapy in Participants With High-risk Non-muscle Invasive Bladder Cancer (INTerpath-011)

Researchers are looking for new ways to treat people with high-risk non-muscle invasive bladder cancer (HR NMIBC). NMIBC is cancer in the tissue that lines the inside of the bladder but has not spread to the bladder muscle or outside of the bladder. High-risk means NMIBC may have a high chance of getting worse or coming back after treatment. HR NMIBC can also include carcinoma in situ (CIS). CIS is bladder cancer that appears flat and is only in the inner layer (surface) of the bladder. CIS is not raised and is not growing toward the center of the bladder.
The standard treatment for HR NMIBC is a procedure to remove the tumor called transurethral resection of the bladder tumor (TURBT) followed by Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Standard treatment is something that is considered the first line of treatment for a condition. BCG is an immunotherapy, which is a treatment that helps the immune system fight cancer. However, BCG may not work to treat HR NMIBC in some people. Researchers want to learn if adding intismeran autogene, the study treatment, to standard treatment can help treat HR NMIBC. Intismeran autogene is designed to help a person's immune system attack their specific cancer.
The goals of this study are to learn:
* If people who receive intismeran autogene with BCG live longer without the cancer growing, spreading, or coming back, or dying from any cause, compared to people who receive BCG alone
* If more people who receive intismeran autogene with BCG have their cancer go away (complete response), compared to people who receive BCG alone
* How many people who receive intismeran autogene without BCG have their cancer go away

开始日期2025-03-11

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

[+1]

NCT06623422

/ Recruiting临床3期

A Phase 3 Randomized Double-blind Study of Adjuvant Pembrolizumab With or Without V940 in Participants With Resectable Stage II to IIIB (N2) NSCLC Not Achieving pCR After Receiving Neoadjuvant Pembrolizumab With Platinum-based Doublet Chemotherapy (INTerpath-009)

The goal of this study is to learn if people who receive intismeran autogene and pembrolizumab after surgery are cancer-free longer than people who receive placebo and pembrolizumab. Researchers want to know if giving intismeran autogene and pembrolizumab after surgery can help prevent the cancer from coming back in people with non-small cell lung cancer (NSCLC) whose tumors did not respond completely to treatment before surgery (neoadjuvant treatment).

开始日期2024-10-21

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

[+1]

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2024-11-01·Cancer Discovery

T-cell Responses to Individualized Neoantigen Therapy mRNA-4157 (V940) Alone or in Combination with Pembrolizumab in the Phase 1 KEYNOTE-603 Study

Article

作者: Coder, Brandon ; Sun, Jing ; Chen, Xing ; Morrissey, Manju ; Weber, Jeffrey S. ; Gainor, Justin F. ; Hou, Peijie ; Feldman, Igor ; Aanur, Praveen ; Bauman, Julie E. ; Gerbereux, Lauren ; Clarke, Jeffrey M. ; Scott, Aaron J. ; Sehgal, Vasudha ; Daghestani, Hikmat N. ; Meehan, Robert ; Tasneem, Moomal ; Julian, Ricklie ; Kirtane, Kedar ; Srinivasan, Lakshmi ; Porichis, Filippos ; Pollard, Jack Russella ; Gutierrez, Martin ; Zheng, Wei ; Frederick, Joshua P. ; Burris, Howard A. ; Robert-Tissot, Celine ; Brown, Michelle ; Patel, Manish R. ; Geiger, Jessica L. ; Laino, Andressa

Abstract:

mRNA-4157 (V940) is an individualized neoantigen therapy targeting up to 34 patient-specific tumor neoantigens to induce T-cell responses and potentiate antitumor activity. We report mechanistic insights into the immunogenicity of mRNA-4157 via characterization of T-cell responses to neoantigens from the first-in-human, phase 1, KEYNOTE-603 study (NCT03313778) in patients with resected non–small cell lung cancer (Part A: 1-mg mRNA-4157, n = 4) or resected cutaneous melanoma (Part D: 1-mg mRNA-4157 + 200-mg pembrolizumab, n = 12). Safety, tolerability, and immunogenicity were assessed. All patients experienced ≥1 treatment-emergent adverse event; there were no grade 4/5 adverse events or dose-limiting toxicities. mRNA-4157 alone induced consistent de novo and strengthened preexisting T-cell responses to targeted neoantigens. Following combination therapy, sustained mRNA-4157-induced neoantigen-specific T-cell responses and expansion of cytotoxic CD8 and CD4 T cells were observed. These findings show the potential of a novel mRNA individualized neoantigen therapy approach in oncology.Significance: The safety and immunogenicity results from this phase 1 study of mRNA-4157 as adjuvant monotherapy or combination therapy with pembrolizumab show generation of de novo and enhancement of existing neoantigen-specific T-cell responses and provide mechanistic proof of concept to support further development of mRNA-4157 for patients with resected solid tumors.See related commentary by Berraondo et al., p. 2021

2024-02-01·Lancet (London, England)1区 · 医学

Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study

1区 · 医学

Article

作者: Robert-Tissot, Celine ; Hou, Peijie ; Brown, Michelle ; Kim, Kevin B ; Ansstas, George ; Luke, Jason J ; Morrissey, Manju ; Shaheen, Montaser ; Feldman, Igor ; Sullivan, Ryan J ; Weber, Jeffrey S ; Cowey, C Lance ; Faries, Mark ; Carlino, Matteo S ; McKean, Meredith ; Taylor, Matthew H ; Sehgal, Vasudha ; Atkinson, Victoria ; Aanur, Praveen ; Meniawy, Tarek ; Tran, Thuy T ; Medina, Theresa ; Zaks, Tal ; Buchbinder, Elizabeth I ; Khattak, Adnan ; Gibney, Geoffrey T ; Segar, Jennifer ; Healy, Jane A ; Long, Georgina V ; Meehan, Robert S ; Pecora, Andrew ; Huang, Mo ; Zhu, Lili ; Thomas, Sajeve

BACKGROUND:

Checkpoint inhibitors are standard adjuvant treatment for stage IIB-IV resected melanoma, but many patients recur. Our study aimed to evaluate whether mRNA-4157 (V940), a novel mRNA-based individualised neoantigen therapy, combined with pembrolizumab, improved recurrence-free survival and distant metastasis-free survival versus pembrolizumab monotherapy in resected high-risk melanoma.

METHODS:

We did an open-label, randomised, phase 2b, adjuvant study of mRNA-4157 plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in patients, enrolled from sites in the USA and Australia, with completely resected high-risk cutaneous melanoma. Patients with completely resected melanoma (stage IIIB-IV) were assigned 2:1 to receive open-label mRNA-4157 plus pembrolizumab or pembrolizumab monotherapy. mRNA-4157 was administered intramuscularly (maximum nine doses) and pembrolizumab intravenously (maximum 18 doses) in 3-week cycles. The primary endpoint was recurrence-free survival in the intention-to-treat population. This ongoing trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT03897881.

FINDINGS:

From July 18, 2019, to Sept 30, 2021, 157 patients were assigned to mRNA-4157 plus pembrolizumab combination therapy (n=107) or pembrolizumab monotherapy (n=50); median follow-up was 23 months and 24 months, respectively. Recurrence-free survival was longer with combination versus monotherapy (hazard ratio [HR] for recurrence or death, 0·561 [95% CI 0·309-1·017]; two-sided p=0·053), with lower recurrence or death event rate (24 [22%] of 107 vs 20 [40%] of 50); 18-month recurrence-free survival was 79% (95% CI 69·0-85·6) versus 62% (46·9-74·3). Most treatment-related adverse events were grade 1-2. Grade ≥3 treatment-related adverse events occurred in 25% of patients in the combination group and 18% of patients in the monotherapy group, with no mRNA-4157-related grade 4-5 events. Immune-mediated adverse event frequency was similar for the combination (37 [36%]) and monotherapy (18 [36%]) groups.

INTERPRETATION:

Adjuvant mRNA-4157 plus pembrolizumab prolonged recurrence-free survival versus pembrolizumab monotherapy in patients with resected high-risk melanoma and showed a manageable safety profile. These results provide evidence that an mRNA-based individualised neoantigen therapy might be beneficial in the adjuvant setting.

FUNDING:

Moderna in collaboration with Merck Sharp & Dohme, a subsidiary of Merck & Co, Rahway, NJ, USA.

2024-01-01·ONCOLOGY RESEARCH

mRNA vaccines: a new era in vaccine development

Review

作者: WILSON, JENNIFER C. ; GOOD, DAVID ; Good, David ; Wei, Ming Q ; CHANDRA, SHUBHRA ; WEI, MING Q. ; Wilson, Jennifer C ; Chandra, Shubhra

The advent of RNA therapy, particularly through the development of mRNA cancer vaccines, has ushered in a new era in the field of oncology. This article provides a concise overview of the key principles, recent advancements, and potential implications of mRNA cancer vaccines as a groundbreaking modality in cancer treatment. mRNA cancer vaccines represent a revolutionary approach to combatting cancer by leveraging the body's innate immune system. These vaccines are designed to deliver specific mRNA sequences encoding cancer-associated antigens, prompting the immune system to recognize and mount a targeted response against malignant cells. This personalized and adaptive nature of mRNA vaccines holds immense potential for addressing the heterogeneity of cancer and tailoring treatments to individual patients. Recent breakthroughs in the development of mRNA vaccines, exemplified by the success of COVID-19 vaccines, have accelerated their application in oncology. The mRNA platform's versatility allows for the rapid adaptation of vaccine candidates to various cancer types, presenting an agile and promising avenue for therapeutic intervention. Clinical trials of mRNA cancer vaccines have demonstrated encouraging results in terms of safety, immunogenicity, and efficacy. Pioneering candidates, such as BioNTech's BNT111 and Moderna's mRNA-4157, have exhibited promising outcomes in targeting melanoma and solid tumors, respectively. These successes underscore the potential of mRNA vaccines to elicit robust and durable anti-cancer immune responses. While the field holds great promise, challenges such as manufacturing complexities and cost considerations need to be addressed for widespread adoption. The development of scalable and cost-effective manufacturing processes, along with ongoing clinical research, will be pivotal in realizing the full potential of mRNA cancer vaccines. Overall, mRNA cancer vaccines represent a cutting-edge therapeutic approach that holds the promise of transforming cancer treatment. As research progresses, addressing challenges and refining manufacturing processes will be crucial in advancing these vaccines from clinical trials to mainstream oncology practice, offering new hope for patients in the fight against cancer.

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项与 Intismeran Autogene 相关的新闻（医药）

2025-06-30

·药事纵横

从发现到突破：新生抗原（Neoantigen）或将成为肿瘤免疫治疗领域的“潜力股”

新生抗原（Neoantigen）因其高度特异且能引发强效免疫应答的特性，已成为肿瘤免疫治疗领域备受瞩目的靶点。它们能够有效激活针对肿瘤的特异性T细胞，为攻克癌症带来了新的可能。围绕新生抗原的药物开发策略多样，涵盖了疫苗设计、过继性细胞疗法以及抗体药物等前沿方向，共同指向癌症治疗的新突破。得益于基因测序与质谱分析技术的飞速进步，研究人员如今能更深入地探究肿瘤新生抗原，实现对其免疫原性的精准识别与高效筛选一、新生抗原的发现与意义肿瘤新生抗原的概念起源于20世纪80年代。De Plaen教授团队在研究小鼠P815肿瘤模型时，观察到肿瘤细胞因体细胞突变产生的多肽可被T细胞识别，这一发现证实了新生抗原的存在[1]。肿瘤新生抗原是一类独特的肿瘤特异性抗原，其生成基础为肿瘤细胞基因的突变事件。其生物学特性表现为：能够在细胞表面被加工并经由主要组织相容性复合物（MHC）分子呈递，从而被T细胞有效识别。该识别事件是启动机体针对肿瘤的免疫应答的关键，为肿瘤免疫治疗策略的创新提供了可能[2]。一个核心特征是，新生抗原的表达严格限定于发生突变的肿瘤细胞，而正常组织细胞则不表达。正是这种表达上的差异，使得新生抗原能够诱导出高度特异性的抗肿瘤T细胞免疫，并有效避免对非肿瘤组织的非特异性损伤（即“脱靶”效应）。鉴于这些关键特性，新生抗原已成为基于T细胞的肿瘤免疫治疗领域备受瞩目的理想靶点，其在治疗潜力及临床转化方面的广阔前景，为肿瘤治疗带来了新的希望。具体而言，新生抗原的重要意义主要体现在以下几个方面：1)高特异性：新生抗原仅在肿瘤细胞中特异性表达，正常组织或细胞中不存在，这使得基于新生抗原的治疗能够精准地针对肿瘤细胞，避免对正常组织造成损伤，减少治疗的副作用。2)高免疫原性：新生抗原会被免疫系统视为外来抗原，不受免疫耐受的影响，能够激活自身特定的免疫细胞，如T细胞，发起免疫反应，进而杀伤肿瘤细胞。3)预测疗效：新生抗原可以作为肿瘤生存预后和免疫检查点阻断反应的前瞻性预测指标，帮助医生更好地评估患者的病情和治疗效果，为制定个性化的治疗方案提供依据。二、基于新生抗原的靶向药物研发策略2.1 新生抗原疫苗1)多肽疫苗：通过合成与新生抗原对应的多肽片段，将其作为疫苗成分，刺激机体的免疫系统产生针对新生抗原的免疫反应。多肽疫苗的优点是直接、成药性以及安全性相对较好、基础数据多，但不同序列多肽的理化性质差异较大，工艺路线和质量标准研究的难度较大。2)核酸疫苗：包括mRNA疫苗和DNA疫苗，在个性化新生抗原疫苗研发方面具有重要作用。其中，mRNA疫苗是将编码新生抗原的mRNA序列导入细胞，细胞会根据mRNA的指令合成新生抗原蛋白，从而激活免疫系统。DNA疫苗则是将编码新生抗原的DNA片段导入细胞，细胞先将DNA转录为mRNA，再翻译成新生抗原蛋白。值得注意的是，核酸疫苗不受HLA限制，能够同时刺激细胞免疫与体液免疫，制备简单、不同序列的抗原物质的理化性质相差不大、易于生产。3)树突状细胞（DC）疫苗：利用树突状细胞作为抗原呈递细胞，将新生抗原负载到树突状细胞上，然后将这些负载了新生抗原的树突状细胞回输到患者体内，激活T细胞等免疫细胞，产生针对新生抗原的免疫反应。新生抗原的合成流程示意图（来源：参考文献[2]）2.2 过继性细胞疗法1)肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法：从患者的肿瘤组织中分离出TIL，这些TIL中富含新生抗原特异的T细胞。在体外对TIL进行扩增和活化，然后输回患者体内，同时给予大剂量白细胞介素-2等作为辅助因子，以增强TIL的功能和存活，从而实现对肿瘤细胞的杀伤。2)T细胞受体（TCR）基因和嵌合抗原受体（CAR）基因转导的T细胞治疗：将能识别肿瘤新生抗原的特异性TCR或CAR基因导入到患者外周血T细胞中，使其具有针对新生抗原的免疫活性，然后将这些基因修饰的T细胞输给患者，以直接杀伤表达新生抗原的肿瘤细胞。2.3 抗体药物开发1)双特异性抗体：一侧可以特异性结合CD3表面受体，另一侧则可以特异识别筛选到的新生抗原，从而将T细胞募集到肿瘤细胞周围，激活T细胞对肿瘤细胞进行杀伤。例如，研究人员将H2与结合T细胞受体CD3复合体融合，将其转化为基于T细胞的免疫治疗剂——双特异性单链介质H2-scDb，在小鼠模型中，显示出抑制肿瘤生长效果[3]。2)抗体-药物偶联物（ADC）：将针对新生抗原的抗体与细胞毒性药物连接在一起，抗体可以特异性地识别并结合肿瘤细胞表面的新生抗原，然后将细胞毒性药物带到肿瘤细胞内部，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。3)T细胞受体模拟（TCRm）抗体：通过聚焦肽-MHC复合物来识别细胞内新生抗原，比TCR具有更大的亲和力，可转化为多种治疗形式，包括全长抗体、抗体-药物偶联物和双特异性抗体等。双特异性抗体H2-scDb的作用机制示意图（来源：参考文献[3]）三、基于新生抗原药物的研究最新管线状况目前，基于新生抗原的药物研究管线主要集中在肿瘤疫苗类。除此之外，也有一些管线分布于过继性细胞治疗类方面，例如在基因工程肿瘤免疫细胞研究管线赛道，北京马力喏生物的自体抗EGFRvIII CAR-T细胞已在复发性胶质母细胞瘤患者的试点项目中进行评估，科济的管线中也布局了一款EGFR/EGFRvIII双靶点CAR-T细胞治疗KJ-C2112。接下来，重点将对肿瘤疫苗类的研究管线展开讨论。3.1 mRNA肿瘤疫苗1)Moderna与默沙东的mrna-4157Moderna与默沙东合作的mrna-4157管线选择采用与pd-1抗体联合治疗的方案，目前处于II期临床阶段，评估在皮肤黑色素瘤完全切除且复发风险高的患者中，与单独使用派姆单抗相比，使用mrna-4157联合帕博利珠单抗进行术后辅助治疗是否能提高无复发生存率。数据显示，与单独使用pd-1相比，使用mrna-4157联合pd-1作为辅助治疗疫苗组的18个月无复发生存率（RFS）为78.6%，而pd-1组为62.2%，对于高风险黑色素瘤患者来说，相较于单独使用抗PD-1单抗，该联合疗法能够将患者复发或死亡风险降低44%。2)BioNTech的bnt122、ro7198457BioNTech的bnt122、ro7198457管线，基于mRNA的个体化肿瘤疫苗autogene cevumeran，目前该药物正在一项Ⅰ期临床试验中，对切除胰腺导管腺癌（PDAC）患者采用结合抗PD-L1抗体阿替唑单抗和化疗的方案，该试验的初步结果显示出良好的安全性和积极的临床活动迹象。3)斯微生物的swp1001斯微生物自主研发的编码新生抗原mRNA个性化肿瘤疫苗管线swp1001已在2022年1月获得澳洲Ⅰ期临床批件，并已经完成50ug剂量组爬坡入组工作，是世界范围内首个获得临床批件的国产自主研发mRNA个性化肿瘤疫苗，并且同步在国内多家医院开展iit研究。4)新合生物的xh101注射液新合生物自主开发的一款mRNA肿瘤新生抗原疫苗的新药临床试验申请（IND）已经在2023年3月4日获得国家药品监督管局药品审评中心（CDE）受理，xh101注射液是新合生物在全球首创的靶向胃癌公共新生抗原的治疗性mRNA肿瘤疫苗，该靶点为全球首创靶点。5)星锐医药的STR-V005STR-V005是星锐医药开发的一款靶向多种新生抗原的个性化肿瘤疫苗。2025年4月，星锐医药宣布其个性化肿瘤疫苗STR-V005已完成首例患者给药，拟联合PD1药物用于多种实体瘤的治疗。目前，其临床前和临床初步结果已展现出显著的免疫原性和良好的安全性。个性化肿瘤疫苗STR-V005患者给药示意图（来源：星锐医药）3.2多肽肿瘤疫苗1)Neon的neo-vaxNeon的neo-vax是基于肿瘤新生抗原的个性化多肽疫苗，目前处于Ⅱ期临床试验阶段，用于治疗黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、小儿脑肿瘤、结直肠癌等。2)杭州纽安津生物的注射用P01杭州纽安津生物的肿瘤新生抗原个体化多肽治疗性疫苗“注射用P01”临床试验申请（IND）已正式受理，成为国内首个正式受理的非细胞类的个体化肿瘤治疗性疫苗产品。3.3树突状细胞（DC）肿瘤疫苗1)中生康元的个性化DC疫苗中生康元的一项个性化DC疫苗注册临床申请获NMPA受理，该疫苗负载多个肿瘤新生抗原多肽，临床适应症为泛癌种实体肿瘤。2)LK101注射液由北京立康生命科技有限公司研发，是国内首个获批进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗，也是首个获批进入临床阶段的完全个性化的mRNA编辑产品。采用mRNA-DC疫苗形式，通过编码肿瘤新生抗原的mRNA体外转染树突细胞疫苗，用于治疗晚期实体瘤。3)CUD002注射液四川康德赛医疗科技有限公司研发，是国内首款基于患者肿瘤新生抗原的mRNA编辑DC肿瘤疫苗，用于治疗难治性/耐药复发性卵巢癌。4)多抗原自体免疫细胞注射液恒瑞源正（深圳）生物科技有限公司和恒瑞源正（上海）生物科技有限公司研发，活性成份包括负载多种肿瘤相关抗原的成熟自体树突状细胞和上述DC细胞活化扩增的自体效应T淋巴细胞，用于治疗晚期软组织肉瘤、恶性实体瘤等。四、面临的挑战以及未来研究方向新生抗原靶向药物的研发之路并非坦途，当前挑战重重。首要难题在于预测准确率不高，难以高效筛选出真正具有治疗价值的新生抗原。其次，这些抗原在癌细胞表面的表达量往往不足，导致药物难以精准“命中”。再者，患者个体间巨大的新生抗原差异，使得“通用型”药物的开发异常困难。最后，药物本身可能引发的免疫反应，对其安全性和有效性构成潜在威胁。面向未来，人工智能技术的发展为提高预测精度和筛选效能提供了契机[4]。纳米技术的突破可为药物提供更优的递送途径，改善其稳定性以及靶向性。除此之外，结合基因编辑、细胞治疗等多元技术手段，探索创新的联合治疗方案，被认为是克服现有障碍、推动该领域向前发展的关键，有望为肿瘤患者带来更为精准的治疗选择。主要参考资料：[1] De Plaen E, Lurquin C, Van Pel A,et al. Immunogenic (tum-) variants of mouse tumor P815: cloning of the gene of tum- antigen P91A and identification of the tum- mutation. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988 Apr;85(7):2274-2278.[2] Zhang Z, Lu M, Qin Y, et al. Neoantigen: A New Breakthrough in Tumor Immunotherapy. Front Immunol. 2021 Apr 16;12:672356.[3] Hsiue EH, Wright KM, Douglass J, et al. Targeting a neoantigen derived from a common TP53 mutation. Science. 2021 Mar 5;371(6533):eabc8697.[4] Peng M, Mo Y, Wang Y, et al. Neoantigen vaccine: an emerging tumor immunotherapy. Mol Cancer. 2019 Aug 23;18(1):128.[5] 各企业研发管线新闻报告.作者介绍：Ketty，主要从事药物研发和科普，制药行业政策和发展研究工作。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

免疫疗法疫苗细胞疗法

2025-06-29

·同写意

肿瘤疫苗：人类距离“无癌生存”还有多远？

同写意年度巨献！！大会特设“mRNA肿瘤疫苗与siRNA药物开发”分会，7月25-26日，邀您相聚金鸡湖畔，与5000人一起为中国医药创新“同写意”！2025年初，国际顶级期刊《自然》报道了一项轰动医学界的突破：9名高风险肾细胞癌患者在接受手术切除后，接受了个体化癌症疫苗（PCV）治疗，在中位随访时间达到40.2个月时，所有参与者均未出现癌症复发，最长无癌生存期达4年。其中一名患者在首次接种后发现肝转移灶，第二次接种后病灶竟完全消失。这一奇迹的背后，是肿瘤疫苗技术的革命性进展——它不再局限于传统预防性疫苗（如HPV疫苗），而是通过激活人体免疫系统精准清除癌细胞，将癌症从“绝症”转向“慢性病”甚至“可治愈疾病”的终极武器。TONACEA01精准激活免疫系统的 “抗癌导弹”肿瘤疫苗是一类通过激发或增强机体抗肿瘤免疫反应来防治癌症的生物制剂，通常含有肿瘤特异性抗原（TSA）或肿瘤相关抗原（TAA）的肿瘤细胞碎片及片段。进入人体后激活自身免疫，诱发特异性免疫应答，克服免疫抑制状态，提高对特定肿瘤的抵抗，是一种主动免疫治疗方法。根据用途，肿瘤疫苗通常分为两类：一类是预防性疫苗，通过接种降低肿瘤发生风险，如HPV疫苗可预防宫颈癌、阴道癌等，乙肝疫苗可预防肝癌；另一类是治疗性疫苗，以肿瘤抗原为基础，用于术后或放化疗后的辅助治疗，如DC疫苗用于前列腺癌，个体化新抗原疫苗用于黑色素瘤、肺癌等实体瘤治疗。与人们的普遍认知不同，肿瘤疫苗的研发已走过120余年的漫长历程。早在1893年，癌症免疫治疗之父 William B. Coley，发现了化脓性链球菌所分泌的丹毒毒素能够引起肉瘤晚期患者的肿瘤消退，由此开启了肿瘤疫苗的研究序幕。肿瘤疫苗研发的核心在于四个关键活性成分：肿瘤抗原、制剂、免疫佐剂和递送载体。其中，抗原选择是设计肿瘤疫苗的首要环节和最关键步骤。肿瘤抗原根据其来源和特性，主要分为两大类：肿瘤相关抗原（TAAs）：为肿瘤细胞中异常高表达的非突变自身蛋白，如乳腺癌中的 HER2、端粒酶 hTERT 等，这类抗原在正常组织中低表达或沉默，成为广谱疫苗的靶向基础。肿瘤特异性抗原（TSAs）：仅在肿瘤细胞中表达的抗原分子，包括基因突变产生的新抗原（如黑色素瘤BRAF突变蛋白）和癌病毒抗原（如HPV E6/E7 蛋白）。因其被免疫系统识别为 “外来异物”，TSAs具有更强的免疫原性，是个体化疫苗的核心靶点。肿瘤激发免疫应答来源：参考资料2经过百余年的发展，肿瘤疫苗制剂已形成多样化的技术路线，每种都有独特优势：◆ 细胞疫苗(肿瘤细胞疫苗或树突状细胞疫苗)基于肿瘤细胞或抗原递呈细胞（APCs）开发，其中GVAX疫苗通过基因技术修饰肿瘤细胞使其表达蛋白因子GM-CSF，从而刺激免疫细胞反应；DC疫苗则提取自体树突状细胞在体外负载肿瘤抗原，经处理后使其在细胞表面呈递抗原肽段以刺激T细胞引发特异性免疫反应。◆ 蛋白质/肽疫苗通过诱导针对癌细胞抗原表位的免疫应答发挥作用，人工合成的抗原蛋白/肽被APC吸收后与HLA分子复合，经T细胞识别引发特异性免疫。其中多肽疫苗是临床试验中最常用的疫苗，将抗原合成氨基酸长链多肽直接注射，能有效被树突细胞摄取，同时激活CD4和CD8 T细胞，产生协同抗肿瘤免疫。◆ 核酸疫苗(DNA、RNA或病毒载体)核酸疫苗是当前最具前景的新兴疫苗方向。其核心原理是将编码新抗原的DNA或RNA导入人体，利用宿主细胞的内源性机制表达目标抗原，从而激发免疫应答。这类疫苗能诱导强效的细胞免疫，通常无需额外佐剂，设计灵活，可快速、低成本地合成与规模化生产。TONACEA02从“不可能”到“可期待”的跨越肿瘤疫苗的崛起标志着癌症治疗从“被动防御”转向“主动歼灭”的革命性跨越。相较于传统疗法，其核心优势在于三重突破：• 精准性，通过靶向肿瘤特异性抗原，疫苗激活的T细胞能精准识别癌细胞“身份标签”（如肾癌疫苗针VHL/PBRM1驱动突变设计），显著避免对正常组织的“误伤”。• 持久性，疫苗诱导的T细胞可在体内存活数十年，形成持续监控微转移灶的“永生哨兵”机制，构建长期免疫屏障。• 系统性，凭借灵活的设计平台（如mRNA技术可同时表达20种以上抗原），疫苗易于构建多靶点联合打击方案（如Moderna的mRNA-5671同步靶向4个KRAS突变）；与手术、放疗及靶向治疗协同，可系统性放大抗癌效应，实现多维精准打击。2025年，肿瘤疫苗的临床数据正以颠覆性成果改写癌症治疗史：在胰腺癌领域，新型疫苗Tedopi在II期试验中使患者12个月生存率飙升至 65%，而历史数据中胰腺癌5年生存率仅8-10%。BioNTech的mRNA 疫苗BNT122联合化疗，使术后患者中位无复发生存期延长至6年，部分患者的转移灶在加强接种后完全消失。在黑色素瘤领域，Moderna与默克合作的mRNA-4157疫苗联合PD-1抑制剂Keytruda，将III/IV期患者的复发或死亡风险降低49%，远处转移风险降低62%，该组合疗法已进入III期临床，并获得美国FDA突破性疗法认定，有望成为首款上市的mRNA肿瘤疫苗，最早或将于2025年问世。在肺癌领域，古巴CIMAvax-EGF 疫苗使晚期非小细胞肺癌患者中位生存期达22.46个月，体能状态良好的患者生存期接近3年。BioNTech的全球首个mRNA肺癌疫苗BNT116的I期临床数据显示出令人鼓舞的临床活性，不仅展示了显著抗肿瘤活性，疾病控制率（DCR）高达80%，目前正在全球开展II期临床试验。肿瘤疫苗凭借独特优势与优异临床数据，使mRNA肿瘤疫苗技术成为最具潜力的研发平台。从31家mRNA企业披露的管线看，肿瘤免疫领域是当前在研项目最多、临床进展最快的方向之一。中信证券预测，2035年mRNA肿瘤免疫市场规模或将突破210亿美元。肿瘤RNA疫苗进行的临床研究图片来源：参考资料4这其中，国际上已经形成Moderna、BioNTech、CureVac三巨头格局，他们在mRNA肿瘤疫苗上投入了大量资金，布局了多种mRNA肿瘤疫苗管线。国内企业亦加速追赶：艾博生物的ABO2011、新合生物的XH101等mRNA疫苗已进入临床；立康生命的LK101成为国产首个在FDA获批的肿瘤新生抗原mRNA疫苗产品，其联合消融术治疗肝癌的临床试验显示，12名患者生存期超过4年。TONACEA03挑战与瓶颈人们对肿瘤疫苗的期待，是希望其能像当年天花疫苗终结天花大流行一样消灭癌症。2022年美国启动“癌症登月计划”，誓言25年内将癌症死亡率降低50%以上，终极目标直指癌症攻克，而肿瘤疫苗正是该计划最核心的技术依仗之一。然而，虽然肿瘤疫苗在2025年的临床突破令人振奋，但要全面实现“无癌生存”的终极目标，仍面临技术、临床与产业化的系统性挑战。在技术层面，抗原预测的准确性不足是首要障碍。肿瘤异质性导致同一患者体内癌细胞突变谱差异显著，即使借助AI算法，不同团队对同一患者样本的新抗原预测重合度不足30%，导致部分关键抗原因未被识别而逃逸免疫打击。更严峻的是，肿瘤微环境中调节性T细胞构筑的“免疫护城河”，使疫苗激活的效应T细胞易进入耗竭状态。德国研究显示，新抗原疫苗仅在强免疫应答患者中显著延长生存期，而半数患者因免疫抑制微环境无法获益。在临床试验层面，疗效评价体系滞后严重制约研发效率。传统RECIST标准（基于肿瘤体积变化）无法捕捉疫苗诱导的长期免疫记忆效应。如《Nature》报道的肾癌研究中，患者接种后肝转移灶消失，但因多数病例联用PD-1抑制剂，疫苗独立疗效贡献率难以精准量化。此外，安全性风险仍构成现实挑战，现有疫苗与免疫检查点抑制剂的联合疗法虽提升应答率，但免疫相关不良事件的叠加效应显著增加。在产业化层面，成本与可及性构成双重困境。个体化疫苗从肿瘤取样、测序到生产需4-8周，而晚期胰腺癌患者中位生存期仅6个月，不少患者病情在生产周期中恶化。BioNTech的个体化疫苗单剂成本高达15万美元，且需-70℃冷链运输，这使其在发展中国家普及举步维艰。同时，监管框架滞后拖累商业化进程，个性化疫苗需依患者突变特征单独审批，与传统药物的标准化流程存在根本冲突。面对挑战，科研机构和企业正在多方向探索突破。英国MHRA试点“双轨制”监管，将基因测序等前端流程归类为医疗器械审批，疫苗制剂按药品管理，缩短个性化疫苗审批时间；云顶新耀的EVM14疫苗靶向鳞状细胞癌共有抗原，实现“现货型”供应，大大缩短生产周期，提升产能，降低生产成本，惠及更多患者；与此同时，新型RNA技术持续释放潜力，samRNA、tamRNA及circRNA等通过延长抗原表达时效或强化免疫激活能力，逐步弥补传统mRNA疫苗的技术局限。— 结语 — 不可否认，当前肿瘤疫苗技术还有许多缺陷以及待突破的技术瓶颈，但科学界正以更快的速度突破瓶颈。随着环状RNA、AI制药等技术爆发，以及监管、资本、临床资源的深度协同，肿瘤疫苗或将在未来十年迎来“平民化”拐点。到那时，“无癌生存”将不再是理想主义的宣言。参考文献：1.《关于“肿瘤疫苗”，你需要知道什么》，干细胞者说，2023年4月26日2. 《mRNA疫苗技术在肿瘤领域的技术介绍与应用展望》，健康界，2021年5月27日3. 《超10款，有望“治愈”肿瘤的疫苗已在路上！或开创癌症治疗新时代》，梅斯肿瘤新前沿，2024年12月21日4.《综述 | 肿瘤 RNA 疫苗的临床应用进展》，中国肿瘤临床，2025年6月26日

疫苗信使RNA免疫疗法siRNA

2025-06-26

·药时空

日本：Moderna申请批准下一代COVID-19疫苗“mRNA-1283”

Moderna因其在疫情时期的贡献而广受认可，如今正在全球市场进行战略性重新定位，日本正成为其核心轴心。该公司摆脱对Spikevax的依赖，重新调整了产品组合，并刻意瞄准了鼓励创新的监管体系和人口结构。日本拥有快速审查框架、超高龄人口以及对传染病韧性日益增长的关注，是开启下一阶段的理想载体。近日，日本Moderna公司宣布，已提交其下一代新冠疫苗mRNA-1283（研发代号）的审批申请。该申请基于针对12岁及以上人群的临床试验结果，并证实mRNA-1283能够以比已获批的Spikebax更低的剂量诱导更高的免疫反应。针对12岁及以上人群，Spikebax的有效成分为50μg，而mRNA-1283的有效成分为10μg，仅为其五分之一。与Spikebax不同，mRNA-1283是一种mRNA疫苗，其包封的是编码SARS-CoV-2受体结合域（RBD）和N末端结构域（NTD）的mRNA，而非全长刺突蛋白。该申请中使用的临床试验表明，疫苗的安全性和反应原性良好。据该公司介绍，mRNA-1283 需要在药品批发商处冷冻保存，但在药品批发商处解冻后，可以在运输过程中和诊所冷藏保存。提交的剂型是预充式注射器。Moderna在日的战略调整：超越SpikevaxModerna 的日本战略是其国际市场战略全面转型的一部分。Moderna 不再仅仅依赖新冠疫苗，而是积极争取在三年内在全球范围内获得多达十种基于 mRNA 的产品的监管批准。这一积极的产品线战略体现了其确保可持续收入来源的决心。日本作为制药业巨头脱颖而出，其卫生政策体系也日益支持早期创新。Moderna 近期的举动凸显了这一转变：mRNA-1345（老年人呼吸道合胞病毒疫苗）于2025年5月获得日本批准。mRNA-1283（下一代 COVID-19 疫苗）于 2025 年 6 月提交申请。这些申请可以被视为Moderna模式的基石。他们正在将其全球多元化战略与国内体系相结合，将未满足的需求、人口老龄化和快速的监管途径融为一体。五波浪潮：Moderna疫苗在日战略及研发管线Moderna 日本战略的核心是五大候选药物：mRNA-1283：新一代 COVID-19 疫苗，经优化，适合冷藏保存，并采用预充式注射器包装。其实用设计支持将其纳入日本常规免疫接种。mRNA-1345（扩展用途）：RSV 疫苗已获批准用于老年人，针对的是 18-59 岁的高危成年人，并得到了强有力的 3 期数据和竞争对手申请的支持，证实了这一亚群中尚未满足的需求。mRNA-1010：一款独立的季节性流感疫苗，目前正处于为期两个季度的3期疗效试验中。尽管疗效里程碑有所延迟，但该疫苗始终符合免疫原性和安全性标准。mRNA-1083：一款流感和新冠肺炎双重疫苗，单次注射即可产生卓越免疫反应。它有望简化日本季节性疫苗接种的后勤工作。mRNA-1647：一种巨细胞病毒 (CMV) 候选疫苗，目前尚无竞争对手。CMV 仍然是免疫功能低下患者先天性感染和并发症的主要原因。这些化合物针对流行疾病，并战略性地针对日本公共卫生政策的核心人群，特别是老年人和高危人群。加速进入，监管扶持日本药品和医疗器械综合机构（PMDA）提供了几种针对速度和创新而定制的监管途径：优先审查将具有卓越临床实用性的药物的审批时间缩短至 9 个月。日本首个激励措施提供 6 个月的审核周期和礼宾级支持。Sakigake 指定旨在促进针对严重疾病的真正新颖的治疗方法，提供优先访问和提交前的咨询。有条件的早期批准允许基于初步数据进入市场，这对于罕见疾病尤其有价值。Moderna 的提前申请表明这些机制的策略性使用，特别是对于同类首创产品或组合产品。mRNA-1647（CMV）和 mRNA-1083（流感+新冠肺炎）特别适合获得“先驱”或“日本首创”地位，因为它们具有新颖性和公共卫生一致性。Moderna与日本国家行动计划的契合2024年，日本启动了“常态准备”计划，正式将新冠疫苗接种纳入老年人的常规公共卫生服务。这与Moderna将mRNA-1283和mRNA-1083定位为与季节性计划向前兼容的定位相呼应。进一步的协调体现在：为高危成人做好呼吸道合胞病毒 (RSV) 防护；诺如病毒监测，其中 mRNA-1403（潜在的第六个申请）针对 2025 年初发现的感染激增以及通过 CMV 干预减少先天性感染等方面。日本厚生劳动省和新成立的日本卫生安全研究所 (JIHS) 强调快速响应和疫情预防。Moderna 的研发线提供了实现这些机构目标的工具。肿瘤和罕见疾病：超越呼吸感染Moderna 在日本的路线图延伸至以未满足需求和监管接受度为标志的治疗类别。mRNA-4157 (V940)是一款针对黑色素瘤和非小细胞肺癌 (NSCLC) 的个体化癌症疫苗，目前正处于 3 期临床开发阶段。与 KEYTRUDA 合作，该候选药物已证明可提高无复发生存率。mRNA-3927（丙酸血症）和mRNA-3705（甲基丙二酸血症）是 Moderna 公司罕见病重点项目的一部分。这些适应症受益于日本的孤儿药激励政策，包括 10 年的重新审查期和优先审查。这些项目强化了Moderna在传染病领域以外的战略拓展，充分利用了日本对儿科护理和肿瘤学现代化的双重重视。该平台的适应性、监管信息和治疗广度表明其将持续存在。识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

信使RNA疫苗临床3期临床结果

100 项与 Intismeran Autogene 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
可切除非小细胞肺癌	临床3期	美国	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-10-21
可切除非小细胞肺癌	临床3期	日本	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-10-21
可切除非小细胞肺癌	临床3期	阿根廷	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-10-21
可切除非小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-10-21
可切除非小细胞肺癌	临床3期	比利时	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-10-21
可切除非小细胞肺癌	临床3期	巴西	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-10-21
可切除非小细胞肺癌	临床3期	保加利亚	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-10-21
可切除非小细胞肺癌	临床3期	加拿大	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-10-21
可切除非小细胞肺癌	临床3期	智利	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-10-21
可切除非小细胞肺癌	临床3期	哥伦比亚	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-10-21

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03313778 (KEYNOTE-603, Pubmed \| Cancer Discov) 人工标引	临床1期	可切除非小细胞肺癌 \| 皮肤黑色素瘤	16	mRNA-4157 (resected non-small cell lung cancer)	衊淵獵觸衊艱壓選壓齋(艱遞淵蓋壓糧鹽鬱網壓) = All patients experienced ≥1 TEAE. 選獵夢製網壓積膚艱窪 (簾簾糧築憲鑰網觸餘鹽 ) 更多	积极	2024-11-01
				mRNA-4157 + pembrolizumab (resected cutaneous melanoma)
NCT03897881 (mRNA-4157-P201 (KEYNOTE-942), ESMO2024)	临床2期	黑色素瘤	16	mRNA-4157 + pembrolizumab	廠齋壓繭遞簾網蓋鹹鏇(鏇積壓製繭顧餘齋鬱獵) = 鏇鹽顧鑰簾糧襯觸鬱鏇選憲齋範齋淵廠襯鑰衊 (願築遞窪鹽積獵壓築鑰 )	积极	2024-09-14
NCT03897881 (KEYNOTE-942, ASCO2024) 人工标引	临床2期	黑色素瘤	-	mRNA-4157 + pembrolizumab	範選壓淵蓋網膚築鑰憲(築糧獵觸鏇醖襯衊鏇鹽) = 衊觸顧壓憲繭壓蓋遞餘遞蓋艱廠範鬱鹹糧製窪 (淵製蓋鏇築範繭窪鏇製 ) 更多	积极	2024-06-02
				Pembrolizumab	範選壓淵蓋網膚築鑰憲(築糧獵觸鏇醖襯衊鏇鹽) = 鹹選繭齋艱構鹹繭築憲遞蓋艱廠範鬱鹹糧製窪 (淵製蓋鏇築範繭窪鏇製 ) 更多
NCT03313778 (mRNA-4157-P101/KEYNOTE-603, AACR2024) 人工标引	临床1期	头颈部鳞状细胞癌	22	mRNA-4157 (V940) individualized neoantigen therapy (INT) + pembrolizumab (pembro)	淵鹹齋齋廠廠範願遞廠(構顧觸醖壓製網糧選鬱) = Most adverse events (AEs) related to INT were grade 1-2; most common were influenza-like illness, injection site pain, and pyrexia. 壓繭鬱簾選鏇襯簾襯餘 (蓋淵獵範鏇顧餘艱獵範 ) 更多	积极	2024-04-05
NCT03897881 (KEYNOTE-942, Pubmed \| Lancet) 人工标引	临床2期	黑色素瘤辅助	157	mRNA-4157 plus pembrolizumab	鹹衊襯網鬱鑰衊觸選蓋(衊願蓋觸襯淵齋願鑰壓) = 繭範衊獵繭選憲顧糧觸蓋積簾廠衊鑰簾鏇鏇鬱 (鏇範選選構鑰夢獵艱觸, 69.0 ~ 85.6) 更多	积极	2024-01-18
				pembrolizumab monotherapy	鹹衊襯網鬱鑰衊觸選蓋(衊願蓋觸襯淵齋願鑰壓) = 鏇醖憲築夢積壓繭膚齋蓋積簾廠衊鑰簾鏇鏇鬱 (鏇範選選構鑰夢獵艱觸, 46.9 ~ 76.3) 更多
NCT03897881 (mRNA-4157-P201 \| KEYNOTE-942, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	黑色素瘤	157	mRNA-4157 + KEYTRUDA	鏇網顧齋製廠糧獵糧襯(淵餘膚鑰糧蓋鹹鹹鏇蓋) = mRNA-4157 (V940) in combination with KEYTRUDA reduced the risk of recurrence or death by 49% 遞餘簾蓋網壓鹹廠範齋 (憲鏇鹹觸鏇衊窪網蓋夢 ) 更多	积极	2023-12-14
				KEYTRUDA
NCT03897881 (KEYNOTE-942, ASCO2023) 人工标引	临床2期	黑色素瘤辅助	157	mRNA-4157+pembrolizumab	鬱築獵艱網齋鹹餘繭繭(醖網壓醖蓋蓋衊鑰鏇糧) = 淵鏇鏇醖憲憲鹹繭獵網觸鑰淵遞蓋顧夢觸築鬱 (衊憲夢鑰襯鹹鹽鹽築淵, 69.0 ~ 85.6) 更多	积极	2023-06-07
				Pembrolizumab	鬱築獵艱網齋鹹餘繭繭(醖網壓醖蓋蓋衊鑰鏇糧) = 築鬱簾夢鹹淵淵網襯築觸鑰淵遞蓋顧夢觸築鬱 (衊憲夢鑰襯鹹鹽鹽築淵, 46.9 ~ 74.3) 更多
NCT03897881 (mRNA-4157-P201, AACR2023) 人工标引	临床2期	黑色素瘤辅助	157	mRNA-4157+pembrolizumab	觸簾選窪夢餘願廠齋鹹(餘積艱構衊窪憲憲壓鹽) = 衊積顧遞構憲憲鏇廠遞鹹觸餘壓窪範簾廠觸繭 (憲顧壓鏇蓋選鏇觸窪簾, 69.0 ~ 85.6) 更多	积极	2023-05-29
				pembrolizumab	觸簾選窪夢餘願廠齋鹹(餘積艱構衊窪憲憲壓鹽) = 願觸範壓鏇膚蓋鬱顧醖鹹觸餘壓窪範簾廠觸繭 (憲顧壓鏇蓋選鏇觸窪簾, 46.9 ~ 74.3) 更多
NCT03313778 (KEYNOTE-603, SITC 12020 \| SITC 22020) 人工标引	临床1期	不可切除的实体瘤	79	mRNA-4157	-	积极	2020-12-10
				pembrolizumab+mRNA-4157	衊齋夢糧窪選鑰窪壓鹹(鑰遞憲網獵繭鏇願積糧) = 壓衊積夢醖齋觸鑰膚蓋憲鑰鏇觸夢醖選糧網鑰 (選廠蓋製簾鏇廠鹹鹹齋 ) 更多
NCT03313778 (ASCO2019) 人工标引	临床1期	实体瘤 \| 头颈部鳞状细胞癌 \| 小细胞肺癌 ... MSI-High \| TMB-High 更多	33	mRNA-4157	網窪淵糧鏇獵蓋鏇鑰顧(網淵簾艱顧鹽壓觸艱糧) = none 齋構壓艱鹹艱淵膚網積 (鑰齋鏇衊觸鑰餘網繭遞 ) 更多	积极	2019-05-26
				mRNA-4157+pembrolizumab