Palazestrant

2026 年美国化学会（ACS）春季会议于美国亚特兰大圆满落幕，由 ACS 药物化学分部（MEDI）主办的首次公开披露（First-Time Disclosures） 专场再度成为全球创新药研发焦点。本场会议集中亮相 6 款全新进入临床阶段的小分子候选药物，覆盖疼痛、实体瘤等未满足临床需求领域，涵盖分子胶降解、离子通道拮抗、激酶选择性抑制、表观遗传调控、DNA 损伤应答、AI 驱动共价靶向等前沿药物化学策略，每一款均以新颖靶点、精准机制、独特分子骨架展现全球药物创新的顶尖水平。 本文将系统拆解这 6 款明星分子的研发背景、作用机制与临床进展，深度解读其核心分子砌块与结构设计亮点，全面展现新一代小分子药物的创新突破与临床潜力。 Section.01 — Leyan.com — BMS-986482 泛IKZF1-4分子胶降解剂 突破血液肿瘤与实体瘤免疫调控 研发公司：百时美施贵宝（BMS） 靶点：IKZF1-4（Ikaros 家族锌指蛋白 1-4） 作用机制：CRBN 介导分子胶降解 适应症：晚期实体瘤 临床阶段：I/II期 IKZF 家族是调控抗肿瘤免疫、淋巴细胞分化的核心转录因子，其中 IKZF1/3已被来那度胺等药物临床验证，但IKZF1-4广谱降解长期难以实现。传统的免疫调节类药物仅靶向 IKZF1/3，对 IKZF2/4活性微弱，限制其在实体瘤中的应用。 BMS-986482采用新型 CRBN 结合骨架，突破 CRBN 结合口袋限制，实现IKZF1-4 全家族高效选择性降解，同时调控免疫激活与肿瘤细胞周期阻滞。临床前单药即可显著抑制小鼠肿瘤生长，兼具直接抗肿瘤与免疫激活双重效应，解决传统 IKZF 降解剂靶点覆盖不足的痛点。作为全球首款泛IKZF1-4分子胶降解剂，该药为免疫耐药实体瘤提供全新策略。 乐研可提供BMS-986482的关键分子砌块： 1697826 2316107 2316062 Section.02 — Leyan.com — OP-3136 高选择性KAT6抑制剂 靶向内分泌耐药乳腺癌表观遗传新靶点 研发公司：Olema Oncology /Aurigene 靶点：KAT6（组蛋白赖氨酸乙酰转移酶 6） 适应症：HR+/HER2-乳腺癌（内分泌耐药型） 临床阶段：I期 内分泌耐药是 HR + 乳腺癌治疗最大挑战，KAT6 作为组蛋白乙酰转移酶，通过表观遗传调控驱动 ER 信号通路持续激活，是耐药肿瘤的关键表观遗传依赖靶点。ER 阳性肿瘤对 KAT6 抑制高度敏感，抑制后可阻断癌细胞增殖与干性维持。 OP-3136 是全球首批进入临床的 KAT6 选择性抑制剂，体外可显著抑制乳腺癌细胞增殖，在 KAT6 过表达 ER + 模型中强效抑瘤；体内与ER降解剂（palazestrant）、CDK4/6抑制剂（ribociclib）联用展现协同抗肿瘤效应，为多重耐药患者提供新方案。 乐研可提供OP-3136的关键分子砌块： 1737403 1305962 1522823 1174052 Section.03 — Leyan.com — GDC-4198 高选择性CDK2/4抑制剂 破解CDK4/6抑制剂治疗耐药困境 研发公司：锐格医药（Regor Therapeutics）/基因泰克（Genentech） 靶点：CDK2/4 适应症：HR+/HER2-晚期乳腺癌、实体瘤 临床阶段：I/II期 CDK4/6 抑制剂已成为 HR + 乳腺癌标准治疗，但CDK6 相关血液毒性、CDK2 介导耐药是临床核心瓶颈。肿瘤细胞常通过上调 CDK2 绕过 CDK4/6 抑制，导致治疗失败；同时抑制 CDK6 易引发中性粒细胞减少等副作用。 GDC-4198是亚纳摩尔级高选择性 CDK2/4 抑制剂，分子设计实现不抑制CDK6/9，在强效阻断肿瘤周期的同时降低骨髓毒性；同时靶向 CDK2 直击耐药机制，实现对 CDK4 更深度覆盖，解决现有药物靶点缺陷。临床前在 HR + 乳腺癌异种移植模型中显著抑制肿瘤生长，与雌激素受体降解剂 giredestrant 联用展现协同效应。 乐研可提供GDC-4198的关键分子砌块： 1025369 1687820 2344263 2344260 Section.04 — Leyan.com — FORX-428 高效PARG抑制剂 基于DNA损伤应答策略治疗晚期实体瘤 研发公司：FoRx Therapeutics 靶点：PARG（聚 ADP-核糖糖苷水解酶） 作用机制：阻断 DNA 损伤修复、利用基因组不稳定 适应症：晚期实体瘤 临床阶段：I期 PARG 与 PARP 共同调控 DNA 损伤修复应答：PARP负责在损伤位点启动修复信号（PARylation），PARG 则逆转该过程，帮助细胞应对复制应激。PARG 抑制剂可阻断 DNA 修复、加剧基因组损伤，对存在 DNA 修复缺陷的肿瘤具有合成致死效应，与 PARP 抑制剂形成互补策略，可克服 PARP 耐药。 FORX-428 经系统药物化学优化，显著提升脂溶性与细胞活性，X射线晶体学已证实其与PARG催化域强效可逆结合，实现高亲和力。临床前在多种实体瘤异种移植模型中展现优异抑瘤效果，具备单药与联合治疗潜力。 乐研可提供FORX-428的关键分子砌块 1119232 1052914 2304475 Section.05 — Leyan.com — BHV-2100 首创高选择性TRPM3拮抗剂 开辟疼痛治疗新通路 研发公司：BIOHAVEN 靶点：TRPM3（瞬时受体电位 M3 离子通道） 适应症：偏头痛、急慢性疼痛 临床阶段：Ⅱ期 TRPM3 是痛觉信号传导领域尚未充分挖掘的潜力靶点，在躯体感觉神经元中高表达，可被孕烯醇酮硫酸盐激活，介导钙离子内流与痛觉信号传递，在神经性疼痛、偏头痛等病理过程中发挥关键作用。相较于研究成熟的 TRPM8、TRPA1，TRPM3 拮抗剂具备更低中枢副作用、更高外周选择性优势，是疼痛赛道的差异化方向。 BHV-2100 由鲁汶大学药物设计与发现中心发现，是全球首个进入临床的选择性 TRPM3 拮抗剂，分子设计实现对TRPM家族其他成员超过1000倍的选择性，通过阻断 TRPM3 通道开放、抑制钙内流，剂量依赖性阻断痛觉传导。 乐研可提供BHV-2100的关键分子砌块： 1223421 1039179 1187750 Section.06 — Leyan.com — IAM1363 AI驱动透脑型共价HER2抑制剂 攻克HER2突变肿瘤中枢转移难题 研发公司：Iambic Therapeutics 靶点：HER2 核心优势：CNS穿透、超高选择性、抗颅内肿瘤 临床阶段：I期 HER2 突变 / 扩增常见于乳腺癌、肺癌、胃癌等，中枢转移是治疗难点，现有 HER2 抑制剂多存在血脑屏障穿透差、EGFR 选择性低等缺陷。IAM1363 采用AI 药物发现平台 + 高通量合成筛选开发，以非活性构象共价结合HER2 激酶域，实现对EGFR超过5000 倍的选择性，同时具备优异 CNS穿透性。 临床前在颅内移植瘤模型中证实疗效，Ⅰ/Ⅰb 期中期数据亮眼：系统性疾病患者客观缓解率 28%，颅内肿瘤患者 33%，安全性与药代特征优异，是全球为数不多可靶向 HER2 阳性脑转移的口服小分子。 乐研可提供IAM1363的关键分子砌块： 1121240 1063304 1155376 1048728 1028273 1052271 总结 本次 ACS 2026 春季会议上首次公开的 6 款小分子新药，代表了当前全球药物化学创新的前沿方向。它们依托差异化靶点、精准作用机制与精心优化的分子骨架，在多个临床未满足需求领域展现出突出的成药潜力与应用价值。随着这些候选药物逐步推进临床研究，我们期待它们能为更多患者带来全新治疗选择，持续为全球健康事业贡献重要力量。 ▐ 关于 乐研 乐研品牌隶属于上海皓鸿生物医药科技有限公司，是上市企业皓元医药（股票代码：688131）子公司。专注服务于医药研发领域，经过多年快速发展，已成为集研发、定制合成和销售于一体的高端试剂品牌。乐研拥有享誉业内的自主研发技术能力，秉承“研发实力打造高品质”的理念进行产品的开发，始终致力于为国内外化学和医药研发领域用户提供最优质的产品和最专业的服务，乐研开发和打造的产品系列主要包括： 90000+ 分子砌块、合成试剂、医药中间体和相关的仪器耗材。能满足用户从mg级到kg级、从标准化到定制化的实验室综合需求。 乐研的所有产品仅用作科学研究，我们不为任何个人用途提供产品和服务。

作为MYST家族组蛋白乙酰转移酶，KAT6的核心功能是催化组蛋白H3K23乙酰化，通过调控基因转录，影响肿瘤细胞的增殖、分化与凋亡。简单来说，它就像肿瘤细胞的“开关”，一旦异常激活（扩增或过表达），不仅会加速肿瘤生长，还会导致肿瘤对内分泌治疗、CDK4/6抑制剂等产生耐药，成为临床治疗的“绊脚石”。 临床研究发现，KAT6异常在HR+/HER2-乳腺癌中尤为常见（约12%-15%的乳腺癌存在KAT6扩增），同时在前列腺癌、非小细胞肺癌、白血病等多种实体瘤中也有高频表达，这也让KAT6抑制剂成为突破耐药困局的关键方向，承载着无数耐药患者的希望。 1、PF-07248144 作为辉瑞表观遗传领域的核心管线，PF-07248144是一款高选择性KAT6A/BRPF1复合物抑制剂，全球进度领先，目前已进入临床ＩＩＩ期，聚焦CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，专门攻克内分泌治疗与CDK抑制剂耐药难题。 I期临床更新数据显示，PF-07248144联合氟维司群治疗组，客观缓解率（ORR）达37.2%，临床获益率（CBR）达55.8%，中位无进展生存期（mPFS）长达10.7个月，显著优于传统治疗方案；安全性方面，最常见的3级及以上副作用为中性粒细胞贫血，发生率可控且可通过剂量调整逆转，未出现肺炎等严重不良反应，展现出良好的获益-风险特征。 2、OP-3136 OP-3136是Olema Pharmaceuticals公司开发的一款强效且高选择性的KAT6A/B双靶点抑制剂，口服生物利用度优异，目前处于临床I期，覆盖HR+乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌、非小细胞肺癌等多瘤种。 临床前显示，OP-3136与CDK4/6抑制剂、口服SERD药物（如Palazestrant）具有显著协同效应，且通过排除KAT5和KAT8提高选择性，有望降低血细胞减少症、味觉障碍等毒性。根据Olema 2026财年四季报，该药计划在2026年第二季度公布首批单药临床数据（含耐受性、暴露量及疗效），年底或2027年初公布与Palazestrant联合治疗数据，进度仅次于辉瑞同类药物。 ３、ＭＥＮ２３１２（ISM5043） ISM5043是英矽智能借助AI平台Pharma.AI研发的高选择性口服KAT6小分子抑制剂，旨在抑制KAT6活性，并在转录水平阻断ERα表达，使其有潜力克服因ESR1突变带来的内分泌疗法耐药问题。 临床前研究显示：ISM5043在多个细胞系移植瘤模型（CDX）和人源异种移植模型（PDX）中均显示出对KAT6A的强效抑制作用，表现出良好的疗效和安全性。2024年1月，英矽智能以5亿美元将其全球独家开发权授予美纳里尼。 ４、QLS1304 QLS1304片是齐鲁制药在研的一款靶向KAT6A/B的高活性、高选择性且具备良好口服生物利用度的小分子抑制剂。通过抑制组蛋白H3的乙酰化以及雌激素受体（ER）的表达，影响细胞周期和MYC等重要细胞信号通路，抑制肿瘤生长。 2025年4月27日，QLS1304片获得美国FDA临床默示许可，拟用于ER+/HER2-乳腺癌的治疗。5月初，QLS1304片又获得FDA授予的快速通道资格（FTD)。 临床前研究结果表明，QLS1304对KAT6A的抑制常数（Ki 值）为0.2nM，对KAT6B的Ki值为0.4nM；与KAT5、KAT7、KAT8相比，选择性超过200倍。 ５、BG-75202 BG-75202是百济神州研发的一款高选择性KAT6A/B抑制剂，临床前研究中，BG-75202单药治疗和联合治疗均表现出了比同类产品更优的有效性和安全性。2025年12月26日，BG-75202在国内获批临床，拟用于治疗晚期实体瘤患者。 ６、HLX97　 HLX97是一款新型口服小分子KAT6A/B抑制剂，由复宏汉霖自主研发，于2026年3月5日获得国家药监局（NMPA）IND批准，即将启动I期临床，拟用于晚期实体瘤的治疗，包括乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌和非小细胞肺癌等。 ７、KC1086 ，　KC1086是由康辰药业自主研发的一款强效、高选择性KAT6小分子抑制剂，拟用于晚期复发或转移性实体瘤的治疗。KC1086在多种小鼠移植瘤 CDX/PDX模型中展现出优异的体内药效：在ER+/HER2-的乳腺癌药效模型中，KC1086的抑瘤率可超过90%，在其他实体瘤药效模型中显示出类似的效果。KC1086于2025年6月底获得国家药品监督管理局临床试验默示许可，开展针对晚期实体肿瘤患者的首次人体临床研究；12月，KC1086片临床试验申请正式获得FDA许可。 8、HRS-2189 HRS-2189是恒瑞医药研发的KAT6A/B小分子抑制剂，已推进至临床II期，正在开展与多种机制的药物联合治疗的临床试验。 9、其它KAT6专利、 目前，全球多款KAT6抑制剂进入临床试验阶段，另有数十款处于临床前研发阶段，整体赛道尚处于早期竞争阶段，尚无药物获批上市，但临床数据已展现出良好的抗肿瘤潜力和安全性。 未来，随着辉瑞PF-07248144 III期临床的推进、Olema OP-3136临床数据的公布，以及恒瑞HRS-2189等药物的临床探索，KAT6抑制剂有望在未来3年内迎来首款获批药物，为HR+/HER2-乳腺癌等实体瘤耐药患者带来新的治疗选择。同时，联合CDK抑制剂、内分泌治疗、免疫治疗等方案的探索，也将进一步拓展KAT6抑制剂的临床价值，开启表观遗传靶向治疗的新篇章。 往期精选： 1、CDK2/4双重抑制：破解乳腺癌耐药困局的新一代潜力靶点 2、全球首个GLP-1小分子Orforglipron上市在即，千亿代谢减重赛道硝烟弥漫：一场化学结构仿创抢跑暗战四起！ 3、遗传性小脑萎缩共济失调症，“2026，即将破冰”：精准分型 + 全球药物研发格局梳理 4、千亿减肥赛道，礼来的GLP-1/GIP/GCGR布局：从多肽到小分子的战略跃迁！ 5、从Antibody-Linker-Payload迭代发展，看TF-ADC到底哪家强？