Acalabrutinib

2025年的这一轮波澜壮阔的创新药板块行情，与几年前的那一次，完全不一样。一个最为显著的差异是：本轮行情中，绝大部分表现优异的头部药企，其不断攀升的股价，绝非基于纯粹的概念或者遥远的预期。恰恰相反，与股价的优异表现所相得益彰的，是这些创新药公司实质性的重磅研发成果竞相落地。对于亚盛医药这家新一代创新药企业中的优秀代表而言，情况更是如此。最近一年多的时间以来，亚盛医药的股价，相对最低点的上涨幅度接近500%，这种强势的股价表现，不仅让全市场无比惊艳，更是引领整个创新药板块的这一轮牛市行情。这背后的核心驱动因素，是亚盛医药如日中天的企业基本面。在将奥雷巴替尼成功推进上市并完成创纪录的对外授权交易之后，亚盛医药又迎来了旗下另一款“重磅炸弹”级别的创新药。2025年7月10日，亚盛医药正式对外宣布：公司自主研发的新型选择性Bcl-2抑制剂APG-2575（通用名：利沙托克拉），已经成功获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准附条件上市，用于既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。这是首个在国内获批上市的国产原研Bcl-2抑制剂，同时也是近10年时间以来，全球第二个上市的Bcl-2抑制剂。此次APG-2575的成功获批上市，不仅仅是亚盛医药发展历史上的一个重大突破，也是全球Bcl-2抑制剂这个细分赛道的一个拐点性时刻：作为具备全球同类药物“BIC”潜力的APG-2575，将有望改变Bcl-2抑制剂诸多相关适应症的现有临床治疗格局。Bcl-2抑制剂：全球创新药研发的一块“高地”在全球创新药产业，Bcl-2抑制剂是一个颇为独特的细分领域：一边是巨大的未被满足的临床需求以及由此伴生的巨大商业价值，另一边则是多年以来，全球范围内仅有一款创新药上市的供给不足现状。之所以出现这种局面，主要原因在于Bcl-2靶向药物极高的开发难度。Bcl-2属于蛋白-蛋白相互作用(PPI)靶点，其结合界面很大，缺乏适合小分子药物特异性结合的“口袋”，使得小分子药物往往难以有效阻断其功能。此外，Bcl-2家族蛋白(Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等)具有高度同源性，在抑制Bcl-2的同时，很难避免对其他家族蛋白产生影响，这就很容易产生“脱靶”现象，并由此带来一系列安全性的问题。鉴于上述各种原因，靶向Bcl-2的创新药的研发，一直是全球创新药研发领域的一块不易攀登的“高地”。在此次APG-2575获批上市之前，全球唯一获批上市的Bcl-2抑制剂，是两大跨国药企巨头艾伯维（AbbVie）与罗氏（Roche）联合开发的维奈克拉。维奈克拉的首次获批上市时间为2016年4月11日，由美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗17p缺失突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。在几乎10年之后的2025年，终于有一家中国药企再次成功登顶这块“高地”，这既是亚盛医药卓越的源头创新能力的最好体现，也是中国创新药产业这些年来取得长足发展的又一个典型例证。对于亚盛医药而言，APG-2575的出现，也绝非偶然。Bcl-2靶点的发现距今不过40余年，而亚盛医药的核心团队，在这个领域已经深耕了超过30年，早在20多年前就在美国推进过Bcl-2相关管线进入临床试验，可以说是全球范围内在这个细分赛道积累最为深厚、研发经验最为丰富的团队之一。APG-2575是亚盛医药研发的新一代Bcl-2抑制剂，其研发历史至少可以追溯到15年前，进入临床试验的时间也有10年，是实至名归的“十年磨一剑”。作为全球第二款获批上市的Bcl-2抑制剂，已经读出的多项临床研究数据表明，几乎在所有的主要适应症上，APG-2575都显露出相比于首款Bcl-2抑制剂维奈克拉的差异化优势以及满足更多临床刚需的巨大价值潜力。这是一款潜在的全球“best-in-class”的Bcl-2抑制剂，它将显著改变全球Bcl-2抑制剂的市场格局。CLL/SLL适应症：安全性与疗效的双重优势慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)，是一种以成熟B细胞克隆增殖为特征的惰性肿瘤，年发病率约4.6/10万，每年全球新增的患者数量大约在10万人。CLL/SLL是血液瘤领域最具商业价值的适应症之一，这个领域诞生过伊布替尼这样年销售金额逼近100亿美元的大药，因此也是众多跨国药企重点竞逐的热门方向。安全性优势对于维奈克拉而言，安全性一直是这款全球首款Bcl-2抑制剂的一个明显的短板。过往研究显示，在包括CLL/SLL等适应症的治疗中，肿瘤溶解综合征（TLS）是维奈克拉最需警惕的安全性问题之一。为了应对这个问题，维奈克拉的治疗过程，需要严格遵循5周剂量递增爬坡（20mg→400mg），但是即使如此，维奈克拉治疗CLL/SLL仍然有2%的TLS发生率。同时，长达5周的剂量爬坡，不仅会影响患者的依从性，同时有可能错过最佳治疗时机。如果改成2至3周剂量的增加和更高的起始剂量，维奈克拉治疗过程中TLS发生率会飙升至13%。此外，在多项临床研究数据中，维奈克拉表现出较高的血液学毒性，尤其是中性粒细胞减少和血小板减少等副作用，也是维奈克拉治疗过程中一个发生率较高的安全性问题。在CLL/SLL这个适应症上，近年来的趋势是患者的生存期不断延长，平均年龄也不断增加，对于这些高龄患者而言，药物的安全性就显得更加至关重要。相比之下，APG-2575的安全性优势非常明显。以此次APG-2575获批的关键注册II期临床研究（APG2575CC201）结果为例，APG-2575的安全性表现突出，研究中未发生肿瘤溶解综合征（TLS）副作用，血液学毒性发生率低且程度可控，非血液学毒性发生率低且多为1-2级。安全性的优势，是APG-2575冲击同类药物“BIC”地位的基石，而疗效上的差异性优势，则是这款药物另一个关键的成功因素。临床治疗的差异化优势作为全球第二款Bcl-2抑制剂，APG-2575在CLL/SLL这个大适应症上，体现出了相对于维奈克拉的显著的差异化优势：除了安全性更优之外，对于维奈克拉耐药或者经治的患者，APG-2575仍然体现出相当的治疗潜力。当前CLL/SLL的一线治疗方法，如免疫疗法、化疗和BTK抑制剂，已经对初治患者有较为显著的疗效，但是随着病人生存周期的不断延长，复发和耐药逐渐成为CLL/SLL这个适应症主要的临床挑战。此前，有一项真实世界研究表明，在BTK抑制剂伊布替尼治疗CLL/SLL失败后，换用免疫化疗的客观缓解率（ORR）为25%，换用CD20单抗的ORR为36%，而换用 Bcl-2抑制剂的ORR可高达76%。鉴于Bcl-2抑制剂的这种优异表现，美国NCCN指南对于BTK抑制剂治疗失败的CLL/SLL患者，已经将Bcl-2抑制剂维奈克拉列为首选推荐。现有研究数据表明，亚盛医药的APG-2575，在CLL/SLL患者中具有强劲的单药和联合治疗潜力。一项全球II期临床研究初步数据显示，APG-2575联合新一代BTK抑制剂治疗在CLL/SLL患者中呈现出令人振奋的客观反应率（ORR）：在初治人群中的ORR达到了100%（16/16）；在复发/难治人群中的ORR也达到了98%（56/57）。此外，尤其值得一提的是，在维奈克拉经治的CLL/SLL患者中，APG-2575也显示出显著的治疗潜力。2024年的ASH年会上，亚盛医药展示了APG-2575联合BTK抑制剂阿可替尼治疗初治 (TN）、复发/难治性（R/R）的CLL/SLL患者的研究数据，其中最值得关注的是针对过往接受过维奈克拉治疗的患者的研究结果。数据显示，在既往接受过维奈克拉治疗的患者中，APG-2575的ORR为85.7%；在既往接受过维奈克拉但未接受过BTK抑制剂治疗的患者中，APG-2575的ORR为100%；在既往接受过维奈克拉和BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为66.7%。这项临床研究，充分说明了APG-2575相对于维奈克拉的差异化价值，对于维奈克拉经治或者不耐受的CLL/SLL患者而言，APG-2575成为了一种潜在的挽救性治疗方案，为这些面临“无药可用”困境的患者提供了全新的希望。目前，APG-2575在CLL/SLL这个适应症上，还有至少两项全球注册III期临床试验在推进，其中包括一项联合BTKi治疗经治 CLL/SLL患者的全球注册III期临床试验(由美国FDA许可)，以及一项联合阿可替尼一线治疗初治CLL/SLL患者的全球注册III期临床研究。AML与MDS适应症AML（急性髓系白血病）与MDS（骨髓增生异常综合征）是两种具有密切关联性的髓系肿瘤，二者也是目前Bcl-2抑制剂主要的适应症。在这两大适应症上，维奈克拉已经获批用于治疗AML，但是APG-2575凭借差异化的优势，仍然有巨大的机会。至于MDS这个适应症，维奈克拉已经宣告失败，APG-2575研发工作还在推进，且目前读出的数据颇为积极，成为Bcl-2抑制剂攻克MDS的希望所在。AML适应症目前，维奈克拉已经在美国和中国都获批了联合阿扎胞苷用于AML治疗。但是这并不意味着该适应症的机会窗口已经关闭，事实上，APG-2575目前的临床研究数据，同样展现出巨大的差异化优势。在最新的2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，APG-2575联合去甲基化药物阿扎胞苷治疗初治（TN）或既往接受过维奈克拉治疗的髓系恶性肿瘤患者的Ib/II期临床试验的最新研究，获选口头报告。这是国际上首次报告新型Bcl-2抑制剂克服维奈克拉耐药的临床研究。数据显示，截至2025年4月，在28例既往维奈克拉耐药的复发/难治AML/混合表型急性白血病（MPAL）患者中，疗效可评估的患者有22例，总反应率（ORR）为31.8%（7/22），其中22.8%的患者获CR/CR伴血细胞未完全恢复（Cri）；4.6%的患者获部分缓解（PR）；4.6%的患者获形态学无白血病状态（MLFS）。获得治疗反应的患者，既往均接受过包括维奈克拉在内的多线治疗，且大部分患者基线存在TP53突变并伴随复杂染色体核型。在安全性结果方面，患者对APG-2575耐受性良好，常见不良反应主要体现在血液学事件，非血液学毒性不常见。该项研究结果，不仅再次验证了APG-2575在恶性髓系肿瘤治疗中兼具卓越的疗效和安全性，更是首次报告了APG-2575在既往维奈克拉治疗失败的患者中也有很好的治疗反应，显示出APG-2575相对于国外同类产品的差异化和疗效优势潜力。这意味着，APG-2575有望填补现有临床治疗的空白，具备为维奈克拉治疗失败的AML患者提供挽救性解决方案的巨大潜力。MDS适应症就在刚刚过去的2025年6月，维奈克拉（Venetoclax）联合阿扎胞苷一线治疗高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的三期临床试验，宣告失败。从关键数据来看，此次试验的总生存期（OS）结果不尽人意，风险比（HR）为0.908，这意味着维奈克拉联合方案与对照组相比，在生存获益上几乎没有差异。将Bcl-2抑制剂的疆域拓展到MDS这个适应症上，这个任务的接力棒交到了APG-2575手中。APG-2575用于治疗MDS的临床试验，目前还在推进之中，初步读出的研究数据颇为积极。2024年的第66届美国血液学会（ASH）年会上，APG-2575联合AZA治疗MDS（包括高危MDS患者、初治（TN）和R/R MDS患者）的最新研究数据发布，这项研究体现出APG-2575联合治疗MDS的强劲疗效和安全性优势数据显示，该治疗方案在高危初治（TN）或复发/难治性（R/R）MDS患者中，总缓解率（ORR）达77%，体现出了巨大的治疗潜力。同时，安全性数据也非常正面：60天死亡率和TLS发生率均为0，没有病人因毒性不耐受出组，需要APG-2575减量的患者少，感染率低。简而言之，目前读出的临床数据，完全支持该联合治疗在高风险MDS患者的进一步临床开发。MM适应症：未被满足的临床刚需多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，也是血液系统肿瘤的一种，和MDS适应症一样，至今为止仍然是Bcl-2抑制剂的空白之地。在MM这个适应症上，维奈克拉则在更早时候也遭遇了挫折。在一项名为BELLINI的III期临床试验中，维奈克拉与另外两款药物硼替佐米（bortezomib）和地塞米松（dexamethasone）组成联合疗法，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。虽然在无进展生存期（PFS）这个指标上，维奈克拉联合治疗组取得了明显的改善，但是维奈克拉联合治疗组一共报告40例（21%）死亡事件，而安慰剂组只有11例（11%）死亡事件。其中，维奈克拉联合治疗组的13例死亡事件，被认定为和治疗相关，而安慰剂组仅有1例。可以看出，维奈克拉还是在很大程度上，被安全性这个短板所深深困扰。相比之下，亚盛医药的APG-2575，已经通过大量的循证医学证据，证明了自身在MM适应症上的，兼具显著的治疗潜力和卓越的安全性。2024年的第66届美国血液学会（ASH）年会上，亚盛医药以口头报告的形式，公布了APG-2575用于复发/难治（R/R）多发性骨髓瘤(MM）的最新临床研究数据。数据显示，在既往接受过多线治疗的36例可评估患者中，总反应率（ORR）达63.9%，非常好的部分缓解（VGPR）率以及完全缓解（CR）率达30.6%，中位无进展生存期（PFS）高达9.7月。在业界最为关注的安全性方面，APG-2575的表现也很优异，即使在800-1200mg这样的高剂量下，患者对APG-2575仍呈现出良好的耐受性，且均未发生药物相互作用（DDI）。在上述研究数据发布以后，该项临床试验的主要研究者，来自梅奥医学中心的Sikander Ailawadhi教授认为，APG-2575有望为R/R MM患者带来一款安全有效的靶向疗法。结语可以说，在CLL/SLL以及AML这两个适应症上，APG-2575相对于维奈克拉做到了“人有我优”，而在MDS和MM这两个适应症上，APG-2575则显示出了巨大的“人无我有”的潜力。若干年后，当我们回顾Bcl-2抑制剂的发展历史，APG-2575获批上市的这一天，无疑是改变这个细分赛道发展轨迹的时刻。对于亚盛医药这家中国创新药企业而言，APG-2575的研发历程，也是公司始终坚守“解决全球患者尚未满足的临床需求”这一使命的最好写照，同时也将是公司发展历程中一个加速向上的拐点性时刻。2024年，维奈克拉的全球销售金额达到了25亿美元。根据弗若斯特沙利文的数据，细胞凋亡靶点小分子药物全球市场预计于2030年增长到360亿美元，其中Bcl-2抑制剂全球市场规模预计将达到217亿美元。APG-2575这款全球潜在“BIC”的Bcl-2抑制剂，将把亚盛医药推向怎样的高度，我们拭目以待。