The purpose of this study is to assess the way the body absorbs, distributes, breaks down and eliminates radioactive BMS-986278 as well as the safety and tolerability of BMS-986278 in healthy male participants.

开始日期2020-10-15

申办/合作机构

Bristol Myers Squibb Co.

NCT01656057 / CompletedN/AIIT

The Impact of Gall Bladder Emptying and Bile Acids on the Human GLP-1-secretion

The last couple of years it has been shown that bile acids not only acts as simple emulsifiers of fat, but constitutes a complex metabolic integrator which not only have an influence on fat digestion and lipid metabolism, but also modulates the energy expenditure in (brown) adipose tissue and muscle tissue. This action is due to stimulation of the receptor TGR5 by bile acids. Recently scientists have discovered that this receptor in rodents is also expressed on the surface of intestinal L-cells (which normally secrets Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) in response to nutrient stimulation). The stimulation of this receptor has shown a GLP-1 secretion from the intestinal cells which is interesting since GLP-1 has a central role in maintaining normal glucose tolerance and thus blood sugar. Given the above, bile acids has an important impact on intestinal GLP-1 secretion. Whether these scientific findings can be proven in human beings is uncertain.
The primary hypothesis is that stimulating gall bladder emptying via Cholecystokinin (CCK) in healthy subjects will result in a significant GLP-1 response. We also hypothesize that adding orally Metformin or a sequestrant ("a bile acid binder") will further enhance this GLP-1 response.

开始日期2012-07-01

申办/合作机构

University of Copenhagen

NCT00706381 / Completed临床3期IIT

Thyroid Hormones Homeostasis and Energy Metabolism Changes During Stimulation of Endogenously Secreted Bile Acids (BAs)

Postprandial thermogenesis, or thermic effect of food are terms that describe the increase in utilization of energy by the human body following a meal. The mechanisms involved in this process are believed to differ according to the type of food consumed, whether fat, protein or carbohydrate.
The bile acids (BAs), unique substances secreted by the gall bladder into the gut after a meal, play an important role in the absorption of fat and the management of cholesterol stores in the body. Recent studies suggest that BAs may also serve as regulators of energy expenditure (consumption) in the cells of our body by increasing the production of T3, an active form of thyroid hormone. T3 in turn is believed to increase the efficiency with which our bodies burn calories thereby generating heat. Although this process has been shown to be effective in rodents who demonstrated weight loss after treatment, the role of BAs in humans is poorly understood. Thus we do not know whether endogenous (produced by the body) or exogenous (taken as medication) BAs play a significant role in the maintenance of body weight. We hypothesize that, similarly to rodents, humans will respond to BAs by increasing energy expenditure via the production of the active form of thyroid hormone.
This randomized, cross-over study will look at changes in thyroid hormones and energy consumption in response to stimuli of endogenous BA secretion including dietary content, and to the intake of pharmacological doses of bile acids.
Following a two-day period of equilibration diet, 30 healthy volunteers will be randomly assigned to receive either a high-fat or high-carbohydrate isocaloric meal followed by a 6-hour metabolic chamber stay; the next day they will be crossed-over to the alternate intervention. During the following three days, the study subjects will again be randomized to receive either an intravenous injection of sincalide (the C-terminal octapeptide fragment of cholecystokinin) 0.04 mcg/kg or placebo and P.O. placebo, or I.V. placebo and 15 mg/kg of BA (ursodiol) with similar metabolic chamber stays and cross-over design.
The data gathered from this study will provide greater insight into the physiological and molecular mechanism(s) regulating the relation between endogenous bile acid secretion and energy metabolism in response to meals, as well as the role of BAs per se on energy metabolism.

开始日期2008-06-23

申办/合作机构

National Institute of Diabetes & Digestive & Kidney Diseases

100 项与辛卡利特相关的临床结果

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100 项与辛卡利特相关的转化医学

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100 项与辛卡利特相关的专利（医药）

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1,333

项与辛卡利特相关的文献（医药）

2024-07-30·Journal of Neurogastroenterology and Motility

Effects of Cholecystokinin on Esophageal Motor Response to Distension in Asymptomatic Volunteers

Article

作者: Kahrilas, Peter J ; Ellison, Ashton C ; Carlson, Dustin A ; Pandolfino, John E

Background/AimsCholecystokinin (CCK) administration has been shown to reduce lower esophageal sphincter (LES) pressure in normal subjects in manometric studies. Functional luminal imaging probe (FLIP) panometry offers a method to assess esophageal motility in response to sustained distension though mechanisms related to this response remain unexplored. The aim of this study is to evaluate the effect of CCK-8 on the esophageal response to distension in asymptomatic volunteers using FLIP.MethodsEsophageal response to distension was studied in 7 asymptomatic volunteers (mean age ± SD [27 ± 2]; 86% female) before and after CCK-8 administration in a crossover study design. During sedated endoscopy, FLIP was performed twice with CCK-8 administered via intravenous push in one of 2 protocols: during filling (n = 4) or during emptying (n = 3). Esophagogastric junction distensibility index (EGJ-DI) at 60 mL fill volume and esophageal body contractile response patterns were analyzed.ResultsDuring the baseline FLIP study, all subjects had a contractile response with repetitive antegrade contractions both before and after CCK-8 administration. However, a sustained LES contraction or a sustained occluding contraction with esophageal shortening was observed in all subjects in the filling protocol, but in none during the emptying protocol. EGJ-DI was similar before and after CCK-8 during both filling (4.7 ± 1.9 mm²/mmHg vs 4.3 ± 1.8 mm²/mmHg) and emptying protocol (7.5 ± 1.4 mm²/mmHg vs 6.9 ± 0.6 mm²/mmHg).ConclusionWhile EGJ-DI appeared unaffected by CCK-8 administration in asymptomatic volunteers, CCK induced spastic-reactive contractions of the LES during distention suggesting that exogenous CCK interferes with normal LES relaxation during secondary peristalsis.

2024-05-01·Chinese Journal of Integrative Medicine

Paeoniflorin, the Main Monomer Component of Paeonia lactiflora, Exhibits Anti-inflammatory Properties in Osteoarthritis Synovial Inflammation

Article

作者: Chen, Pu ; Wang, Qing-Fu ; Zhou, Jun ; Ma, Yu-Feng ; Ruan, An-Min

OBJECTIVETo explore the mechanism of paeoniflorin (PF) on osteoarthritis (OA) synovial inflammation from network pharmacology to experimental pharmacology.METHODSTargets of OA were constructed by detecting the database of network database platforms (Therapeutic Target database, DrugBank and GeneCards), and the targets of PF were constructed by PubChem and Herbal Ingredients' Targets database. Gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) analysis of these co-targeted genes were conducted via Database for Annotation, Visualization, and Integrated Discovery (DAVID) database, and protein-protein interaction (PPI) networks were conducted via the search tool for the retrieval of interacting genes (STRING) database. Cell counting kit-8 (CCK-8) assay was performed to assess the potential toxicity of PF on human OA fibroblast-like synoviocytes (FLS), quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR), enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and Western blot were used to verify the potential mechanism of PF in synovial inflammation.RESULTSTwenty-six co-targeted genes were identified. GO enrichment results showed that these co-targeted genes were most likely localized in the cytoplasm, and the biological processes mainly involved 'cellular response to hypoxia' 'lipopolysaccharide (LPS)-mediated signaling pathway' and 'positive regulation of gene expression'. KEGG pathway analysis indicated that these co-targeted genes may function through pathways associated with 'hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) signaling pathway' and 'tumor-necrosis factor (TNF) signaling pathway'. The PPI network showed that the top 3 hub genes were TP53, TNF, and CASP3. Molecular docking results showed that PF was well docking with TNF. CCK-8 showed no potential toxicity of 10, 20 and 50 µmol/L PF on human OA FLS. And PF significantly decreased the expression levels of interleukin-1 β, interleukin-6, TNF-α matrix metalloproteinase 13 (MMP13), and a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5 (ADAMTS5) and TNF-α in LPS-induced OA FLS.CONCLUSIONPF exhibited potent anti-inflammatory effect in OA synovial inflammation.

2024-02-26·Biological Chemistry

Mechanism of hypoxia-induced exosome circ_0051799 regulating the progression of lung adenocarcinoma

Article

作者: Zhu, Shunping ; Liao, Bihong

AbstractThis study attempted to investigate the effect of circ_0051799 on the immune microenvironment of lung adenocarcinoma (LUAD) and the relationship between circ_0051799 and exosomes. The number and morphology of exosomes were verified by nanoparticle tracking, transmission electron microscopy and western blotting. CCK8, EdU, Transwell and flow cytometry were used to verify the regulatory role of exosomes and circ_0051799 on tumor progression. Dual luciferase reporting and RNA immunoprecipitation were used to verify the targeted regulatory relationship between circ_0051799, miR-214-3p and IGF2BP3. WB was used to verify the role of the JAK/STAT pathway in circ_0051799 regulation. Ectopic tumor grafts and in situ models were used to validate in vivo their role in regulating LUAD progression. Hypoxic environment could alter but does not alter its shape. Exosomes can participate in the regulation of macrophage polarization by circ_0051799. In vitro and in vivo assays had shown that circ_0051799 could affect the proliferation and metastasis of LUAD through targeting miR-214-3p mediated IGF2BP3 regulated JAK/STAT pathway. This study found that hypoxia can affect LUAD process by promoting the regulation of macrophage polarization by exosome circ_0051799.

项与辛卡利特相关的新闻（医药）

2024-11-19

·今日头条

【Adv. Sci.】哈尔滨医科大学蔡莉教授团队：克服癌症化疗耐药的潜在治疗靶点

【导读】选择性剪接（AS）可产生蛋白质多样性，并被癌细胞利用以促进肿瘤进展和对多种癌症疗法（包括化疗）的耐药性。 11月18日，哈尔滨医科大学蔡莉教授团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“m6A-Modified SNRPA Controls Alternative Splicing of ERCC1 Exon 8 to Induce Cisplatin Resistance in Lung Adenocarcinoma”，本研究中，研究人员发现通过CRISPR/Cas9和shRNA技术敲除或敲低SNRPA均可逆转铂耐药性肺腺癌（LUAD）细胞对铂的耐药性。SNRPA过表达增强了铂敏感性LUAD细胞的耐药性。基因本体（GO）分析显示，SNRPA与DNA损伤修复有关。靶向ERCC1第8外显子的siRNA（ERCC1-E8 (+））逆转了SNRPA增强的铂耐药性和DNA损伤修复。此外，研究人员发现IGF2BP蛋白和由IGF2BP1招募的ELAVL1蛋白与SNRPA mRNA结合。ELAVL1在SNRPA依赖的情况下促进了铂耐药性、DNA修复和ERCC1-E8 (+)表达。在小鼠异种移植模型中，SNRPA敲除CRISPR增强了LUAD细胞对铂的敏感性。总的来说，这项研究阐明了SNRPA在铂类药物耐药中的作用，从而为可能提高化疗敏感性和改善LUAD患者预后的新途径提供了依据。 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202404609 背景知识 01 肺腺癌（LUAD）是致死率最高的癌症之一，其特征是早期诊断困难、复发率和转移率高、预后不佳。根据分期不同，LUAD的治疗方法也不同，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。大多数LUAD病例在晚期被诊断出来，无法手术治疗，治疗选择有限；因此，化疗仍然是治疗LUAD的主要策略。铂类化合物，包括顺铂，仍然是LUAD化疗的基础。通过形成DNA-铂复合物和刺激癌细胞的凋亡信号通路，顺铂治疗为患者提供了显著的生存优势；然而，顺铂耐药限制了其治疗效果，并导致LUAD患者的癌症复发。因此，发现可靠的预测顺铂反应或耐药的指标以及更深入地了解顺铂化疗耐药的分子机制是至关重要的。除了内在原因外，LUAD中顺铂耐药还可以通过各种机制获得。顺铂主要靶向染色体DNA，导致大量DNA损伤，阻碍转录和复制。为了修复顺铂引起的DNA损伤，细胞激活DNA损伤反应（DDR）并启动一系列复杂的机制，包括DNA损伤修复途径。实际上，顺铂引起的DNA损伤在多种癌症中，包括肺癌，都是通过核苷酸切除修复（NER）、跨链交联（ICL）修复、错配修复（MMR）、同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）进行修复的。先前研究发现，TRIM44增强BRCA1介导的同源重组，通过对FLNA的去乙酰化作用促进顺铂化疗耐药。结构特异性内切酶ERCC1-XPF是一种多功能异二聚体，对于DNA损伤修复至关重要，包括NER、HR和ICL修复。ERCC1表达水平升高与多种恶性肿瘤（包括LUAD）在接受顺铂治疗后较差的治疗结果相关。通过抑制ERCC1和XPF之间的蛋白质-蛋白质相互作用，这种抑制剂增强了LUAD细胞对铂类药物的敏感性。然而，控制ERCC1和XPF之间相互作用的具体因素和分子机制仍有待完全阐明。 SNRPA增强LUAD细胞体外和体内顺铂耐药 02 为了研究SNRPA是否与顺铂诱导的获得性耐药有关，研究人员评估了顺铂处理的LUAD细胞中SNRPA的表达水平。研究人员观察到顺铂敏感的A549和H1299细胞在顺铂剂量增加或治疗时间延长后SNRPA表达逐渐增加，这表明了剂量和时间依赖关系。此外，与顺铂敏感的亲本相比，顺铂耐药细胞（A549/DDP和H1299/DDP） SNRPA表达显著增加。 SNRPA的耗竭逆转了顺铂耐药细胞的顺铂化学耐药因此，在功能研究中，顺铂耐药细胞被用来建立功能丧失模型，而亲代LUAD细胞被用来建立功能获得模型。利用CRISPR/Cas9技术，研究人员通过慢病毒构建成功敲除了A549/DDP中SNRPA缺失的CRISPR克隆的SNRPA mRNA和蛋白水平，并与CRISPR阴性对照克隆（NC）进行了比较。为了提高研究结果的有效性，研究人员设计了靶向SNRPA的特异性shRNA，以及阴性对照，并将其转染到H1299/DDP细胞中。值得注意的是，在没有顺铂治疗的情况下，SNRPA敲低和敲除均未影响化疗耐药LUAD细胞的增殖、凋亡或DNA损伤。同样，未经顺铂治疗的体内实验显示，敲除SNRPA不影响肿瘤生长。与预期一致，当顺铂浓度逐渐增加时，SNRPA敲除细胞显示出较低的50%抑制浓度（IC50）。与这些发现一致，H1299/DDP细胞对顺铂的耐药性被逆转。流式细胞术和蛋白质免疫印迹实验检测SNRPA缺失对顺铂诱导的细胞凋亡的影响。SNRPA沉默明显增加了顺铂处理的A549/DDP细胞的凋亡比例，这与抗凋亡蛋白Bcl-2的表达下降和促凋亡蛋白BAX的表达上升相吻合。与注射NC细胞的NC组相比，SNRPA基因敲除使裸鼠腋窝区LUAD细胞的顺铂耐药性减弱，表现为荧光素酶活性降低，肿瘤体积减小，肿瘤重量减轻。在来自异种移植物的连续组织切片中，免疫组化染色显示，与NC组相比，KO组的标本中BCL2表达减少，BAX表达增加。研究人员通过慢病毒感染成功建立了稳定的SNRPA过表达克隆，并通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）和蛋白质免疫印迹实验分析验证了这一结果。CCK-8、菌落形成和EdU测定用于评估顺铂的细胞毒性。CCK-8结果显示，SNRPA过表达诱导A549和H1299细胞对顺铂耐药。在顺铂治疗条件下，通过菌落形成实验和EdU实验评估细胞增殖情况。流式细胞术和蛋白质免疫印迹实验分析表明，SNRPA过表达可抑制顺铂诱导的细胞凋亡。与体外结果一致，稳定的SNRPA过表达克隆（SNRPA）形成的自发异种移植物肿瘤比对照组（Ctrl）表现出更高的荧光素酶活性，肿瘤体积和重量也更大。然而，在不使用顺铂治疗的情况下，SNRPA过表达不影响体外LUAD细胞增殖、凋亡或DNA损伤以及体内肿瘤生长。基于这些发现，研究人员认为SNRPA可诱导LUAD患者产生顺铂耐药。研究意义 03 本研究不仅揭示了SNRPA在顺铂耐药中的生物学功能和机制作用，而且揭示了ELAVL1在调节化疗敏感性中的一种新的调节功能。这些发现有助于为靶向选择性剪接和m6A修饰的个性化治疗铺平道路。【参考资料】 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202404609 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛点击对应文字查看详情

临床申请免疫疗法信使RNAsiRNA放射疗法

2024-11-11

·今日头条

神药“二甲双胍”新发现！中国科学技术大学：抑制脑瘤进展的联合疗法

【导读】本研究旨在探讨联合使用二甲双胍和辛伐他汀疗法对脑胶质瘤恶性进展的抑制作用。 11月9日，中国科学技术大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Combined metformin and simvastatin therapy inhibits SREBP2 maturation and alters energy metabolism in glioma”，本研究中，研究人员特别探讨了SREBP2作为转录因子的成熟过程如何影响胶质瘤细胞中GLUT1和GLUT6的表达。此外，还研究了这种组合疗法对胶质瘤细胞的生物学功能和能量代谢的影响。为了评估GLUT1/6的功能，研究人员使用了sh-GLUT1/6质粒。该研究通过CCK-8法确定了二甲双胍和辛伐他汀的半数抑制浓度(IC50)。随后，在体外和体内研究了这些药物对胶质瘤代谢、增殖和凋亡的影响，使用的药物浓度远低于各自的IC50值。研究人员还评估了药物治疗对GLUT1/6和SREBP2表达水平的影响。具体来说，二甲双胍和辛伐他汀的协同作用重塑了胶质瘤代谢，抑制了恶性增殖，促进了细胞凋亡，在体外和体内试验中都显示出比单独使用二甲双胍或辛伐他汀更强的抗肿瘤效果。更重要的是，这种联合疗法在较低剂量下就能达到这些效果，使其成为一种更安全的治疗选择。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07169-5 背景信息 01 胶质瘤是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤。胶质母细胞瘤（GBM）被归类为世界卫生组织（WHO）IV级胶质瘤，其特点是预后不佳、肿瘤异质性广泛以及缺乏有效的治疗方法，其5年生存率仅为7.2%。尽管在过去20年里进行了深入的研究，但所有在此期间进行的临床试验都未能改善GBM患者的预后。由于GBM的侵袭性以及难以确定其边界，因此手术切除仍然是一项具有挑战性的任务。之前的研究已经证明，SREBP2在转录水平上调节GLUT1和GLUT6，而脑瘤患者大脑中其他GLUT家族成员的表达并不特异。葡萄糖转运体（GLUTs）与癌症的关系在研究中引起了广泛关注。GLUTs是一类负责将葡萄糖从细胞外环境运输到细胞内的膜蛋白，为细胞提供能量并支持其生长和发育。在癌细胞中，GLUTs的表达水平通常显著升高，使癌细胞能够更有效地获取葡萄糖，满足其快速生长的能量需求。在胶质瘤和其他肿瘤中，瓦博格效应在支持快速细胞增殖和肿瘤生长方面发挥着关键作用。这一现象已成为癌症代谢研究的一个重要领域，并成为抗癌疗法的一个潜在靶点。研究人员探索了二甲双胍和辛伐他汀在胶质母细胞瘤中的联合作用，证明这些药物通过与衰老相关的机制发挥协同抗肿瘤作用。二甲双胍是一种常用的口服降血糖药物，主要用于治疗2型糖尿病。最近的研究表明，二甲双胍可以穿过血脑屏障（BBB）进入脑组织。在胶质母细胞瘤的研究中，人们认为二甲双胍可能通过调节细胞代谢来发挥抗癌作用，影响肿瘤细胞增殖、凋亡和其他途径。体外和体内研究的实验证据表明，二甲双胍对胶质瘤的恶性进展具有抑制作用。二甲双胍可以激活AMPK通路，影响下游的AKT通路来调节后续分子。近期的研究表明，辛伐他汀在胶质瘤治疗方面具有潜在的疗效。研究表明，辛伐他汀可以通过间接抑制mTOR通路、激活AMPK通路和调节SREBPs通路来发挥作用。生物信息学分析揭示了二甲双胍和辛伐他汀在胶质母细胞瘤能量代谢中的作用 02 该研究利用了先前关于二甲双胍和辛伐他汀的研究序列数据。通过分析与肿瘤能量代谢相关的基因的表达，研究人员发现与葡萄糖运输相关的蛋白质在二甲双胍治疗后显著下调。然而，与胆固醇代谢相关的蛋白质SREBP2未受影响。辛伐他汀治疗后，一些Gluts表达下调，SREBP2表达显著降低。此外，研究人员还利用在线数据库分析了GLUTs家族相关基因、胆固醇代谢相关基因以及VEGF的表达，并对患者进行了生存预后分析。GLUT1和GLUT6在GBM中显著过表达，与不良预后相关，而GLUT4表达与预后无统计学显著相关。SREBP2在GBM中下调，与不良预后相关。此外，GBM中VEGF的高表达与不良预后相关。二甲双胍和辛伐他汀对胶质瘤细胞增殖和凋亡的影响 03 在低剂量的二甲双胍、辛伐他汀及其联合治疗48小时后，研究人员观察到联合治疗对U87、LN229、T98G和U251胶质母细胞瘤细胞的增殖抑制作用高于单独使用二甲双胍或辛伐他汀。此外，联合治疗还影响了HEB细胞，尽管HEB细胞对药物的耐受性比胶质母细胞瘤细胞系更高。研究人员采用CCK-8法评估二甲双胍和辛伐他汀在治疗后24小时、48小时和72小时对细胞增殖的影响。结果显示，两种药物单独均可抑制细胞增殖。此外，这两种药物的联合使用表现出对胶质母细胞瘤细胞增殖的最显著抑制作用。单独使用二甲双胍可促进U87和T98G细胞的凋亡，但对HEB细胞无显著影响。辛伐他汀单独使用以及与二甲双胍联合使用均可诱导U87、T98G和HEB细胞的凋亡。二甲双胍和辛伐他汀对细胞增殖、凋亡、葡萄糖转运体和SREBP2的影响结论 04 这项研究提供了强有力的证据，证明二甲双胍和辛伐他汀的联合使用能够抑制脑瘤的进展。这两种药物的联合使用显著降低了肿瘤细胞的糖脂代谢水平，包括ATP、乳酸、乙酰乙酸和LDL-C，重塑了脑瘤的代谢特征。这为脑瘤的诊断和治疗提供了一种新的方法。【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07169-5 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门推荐活动点击免费报名 🕓 上海｜11月15日-16日 ▶ 2024第一届中国类器官转化医学大会 🕓 上海｜11月21日-24日 ▶ 第七届上海国际肿瘤内科学论坛 🕓 全国｜2024年12月-2025年03月 ▶ 中国转化医学产业大会 🕓 上海｜2025年02月28日-03月01日 ▶ 第四届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛点击对应文字查看详情

临床结果

2024-10-29

·转化医学网

尼古丁新发现！上海交通大学发文：癌症复发转移的新机制

10月29日，上海交通大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Nicotine-induced CHRNA5 activation modulates CES1 expression, impacting head and neck squamous cell carcinoma recurrence and metastasis via MEK/ERK pathway”，本研究中，研究人员建立了HNSC细胞暴露于尼古丁的模型。研究人员采用CCK-8法评估尼古丁暴露后细胞增殖情况，通过伤口愈合和迁移试验评估细胞迁移和侵袭能力。研究人员还研究了CHRNA5敲低和过表达的影响，采用免疫荧光染色分析CHRNA5表达和定位，并进行克隆形成试验以测量CHRNA5敲低和过表达后的细胞克隆增殖情况。研究人员在裸鼠中进行肿瘤形成试验，使用sh-CHRNA5 Cal27细胞，并通过蛋白质免疫印迹实验和免疫组织化学染色进行验证。此外，通过免疫组织化学分析对喉咽和下咽癌组织进行分析。尼古丁通过表达CHRNA5显著增强了包括Cal27、Fadu、HN6和Tu686在内的头颈部肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。敲低CHRNA5可以降低细胞迁移、侵袭和增殖能力，而尼古丁暴露可以逆转这一趋势。此外，随着CHRNA5的敲低，CES1的mRNA和蛋白表达也降低，表明两者之间存在调节关系。转录组学揭示，CHRNA5的敲低与MEK/ERK信号通路相关。进一步的细胞和组织水平证据表明，敲低CHRNA5后，p-MEK/MEK、p-ERK/ERK和CES1的水平降低，这一趋势可被尼古丁逆转。尼古丁通过上调CHRNA5表达促进HNSC的增殖、迁移和侵袭。尼古丁暴露激活CHRNA5，通过MEK/ERK途径调节CES1表达，从而促进头颈部鳞状细胞癌的复发和转移。 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07178-4#Sec20 背景信息 01 头颈部肿瘤是指发生在上呼吸道和消化道各种结构中的恶性肿瘤，在全球范围内是第七大最常见的癌症类型。头颈部鳞状细胞癌（HNSC）是头颈部肿瘤中最常见的类型，占所有病例的90%以上，死亡率高达40%-50%。早期发现HNSC仍然是一个挑战。随着肿瘤的生长，它会局部侵袭并转移到区域淋巴结，导致超过60%的患者在晚期（III期或IV期）被诊断出患有该疾病。之前的研究表明，HNSC可能涉及多个潜在的致癌基因，涉及肿瘤转移和免疫功能调节等方面，具体应用有待进一步研究。虽然程序性死亡1（PD-1）免疫检查点抑制剂在治疗HNSC和其他癌症方面发挥了关键作用，但靶向分子疗法尚未给患者带来显著的益处。因此，迫切需要利用遗传和基因组学方法来发现HNSC的新型诊断和预后生物标志物。尼古丁是一种成瘾物质，不仅作用于中枢神经系统，还作用于其他细胞类型。尼古丁与nAChR的相互作用激活了丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，促进细胞生长、血管生成以及相关的细胞活动。已经在相关的头颈部鳞状细胞癌细胞系和体外组织培养模型中发现MEK-ERK的诱导与肿瘤细胞的增殖有关。在MAPK通路中，MEK作为一种激酶，将细胞表面受体和上游激酶的信号传递给下游的ERK。曲美替尼是一种有效的MEK1和MEK2抑制剂，能够阻断RAF依赖的MEK磷酸化，从而持续抑制p-ERK1/2的活性。在分子生物学领域取得这些进步以及靶向疗法和精准医学兴起的背景下，迫切需要基于对HNSC发病机制更深入理解来开发新的治疗策略。尼古丁暴露促进头颈部鳞状细胞癌细胞的转移 02 研究人员分别在12、24、48、72、96 h观察不同终浓度尼古丁对4种细胞增殖能力的影响。结果显示，10 μmol/L尼古丁浓度显著促进细胞增殖，与对照组比较差异有统计学意义（p < 0.05）。药物处理后24 ~ 48 h，细胞出现明显增殖差异，随后进入平台期。Cal27细胞在24 h和48 h增殖差异有统计学意义（p < 0.01），而Fadu细胞在24 h增殖差异有统计学意义（p < 0.05）。HN6细胞在24 h表现出显著的增殖差异（p < 0.01），而Tu686细胞在48 h表现出显著的增殖差异（p < 0.01）。尼古丁暴露促进HNSC细胞的转移为探讨10 μmol/L尼古丁暴露对头颈部鳞状细胞癌细胞迁移能力的影响，研究人员采用体外划痕实验分析细胞在无血清条件下48 h的相对迁移距离。结果表明，与对照组相比，尼古丁处理显著增强了Cal27、FaDu、HN6和Tu686细胞向创面的迁移，提高了它们的“愈合”能力。研究人员通过迁移和侵袭实验探讨尼古丁对头颈部鳞状细胞癌细胞迁移和侵袭能力的影响。迁移实验结果显示，与对照组相比，10 μmol/L尼古丁可促进Cal27、Fadu、HN6和Tu686细胞的迁移和侵袭。在有或没有基质凝胶的情况下，小室底部滤膜上细胞数量的增加表明尼古丁暴露显著增强了细胞的迁移和侵袭能力。蛋白质免疫印迹实验检测10 μmol/L尼古丁作用后上皮-间质转化（EMT）相关蛋白e -钙黏蛋白（E-cadherin）和n -钙黏蛋白（N-cadherin）表达的变化。结果显示，与对照组相比，尼古丁暴露后E-cadherin表达下调，N-cadherin表达上调，差异均有统计学意义。结论 03 尼古丁通过促进CHRNA5的表达增强头颈部肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。敲低CHRNA5降低了细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而尼古丁暴露逆转了这一趋势。细胞水平蛋白印迹实验证实CHRNA5通过MEK/ERK通路调控CES1表达，影响头颈部鳞状细胞癌的复发转移。组织水平的蛋白印迹实验和标本免疫组织化学进一步表明CHRNA5通过调控CES1的表达，通过MEK/ERK通路影响头颈部鳞状细胞癌的复发转移。（转化医学网360zhyx.com）【参考资料】 https://www.nature.com/articles/s41419-024-07178-4#Sec20 【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

临床结果

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D05845	辛卡利特	V04CC03	DB09142

研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
胆囊疾病	美国	Maia Pharmaceuticals, Inc.	2022-11-22
肠道疾病	美国	Maia Pharmaceuticals, Inc.	2022-11-22
胰腺疾病	美国	Maia Pharmaceuticals, Inc.	2022-11-22
胆囊炎	美国	Bracco Diagnostics, Inc.	1976-07-21