RIPK1介导自免和神经退行性疾病

2022-09-26

小分子药物免疫疗法合作

2022年8月2日维泰瑞隆完成了2亿美金B轮融资，基于RIPK1的多款产品是其目前进展最快的管线。维泰瑞隆官网在此之前，5月2日，德纳利(DNLI）与赛诺菲(Sanofi）合作开发的用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的SAR443820（DNL788）开始了Ⅱ期临床研究。SAR443820 是RIPK1的中枢神经系统 (CNS) 渗透性小分子抑制剂。RIPK1是炎症和死亡信号传递的重要介质，是神经退行性疾病、自身免疫性疾病和炎症等多种疾病治疗的有效靶点之一。RIPK1简介RIPK1是人类疾病中对刺激做出反应的调节因子，它能够在细胞生存与死亡之间做出决定，参与调控细胞炎症、凋亡、坏死过程。通路：在TNFα的刺激下，RIPK1与TRADD、TNFR1死亡结构域结合，迅速被招募到复合体1（Complex 1）中，通过泛素化、磷酸化等一系列PTM，激活下游NF-κB的生存或者死亡信号。RIPK1蛋白结构分为三个部分：C端死亡域：介导与其他含有死亡结构域的蛋白质，如FADD，TNFR1和Fas的同源二聚和异源二聚。N端激酶域：末端激酶结构域介导反式蛋白的自磷酸化以促进其自身的激活。中间域：包含RIP同型相互作用基序（RHIM）。功能：RIPK1具有双向作用：一方面，RIPK1作为结构支架，能够促进NF-κB通路激活，促进细胞生存、抑制凋亡；而另一方面作为激酶，可以促进细胞死亡和炎症。相关疾病RIPK1及其调控基因突变会导致多种疾病，包括自身免疫疾病、自体炎症、神经退行性疾病等。以下基因直接参与调控RIPK1活性，在自身免疫和自体炎症中发生突变。TNFAIP3：编码A20，通过调节RIPK1、TRFF6、NEMO等关键信号的泛素化，限制TLR和TNF诱导的炎症反应。IKBKG：编码的NEMO是IKKα、IKKβ组成的支架亚单位，在NF-κB通路的激活中起关键作用。TNIP1：编码的ABIN1与线性泛素链结合，与A20相互作用，通过NF-κB通路调节先天免疫反应。TNIP1突变会造成炎症反应，通过抑制RIPK1能够减轻炎症反应而不影响宿主正常免疫功能。OTULIN：是一种M1泛素链的去泛素化酶，OTULIN突变患者会有强烈的炎症特性，最终会激活细胞程序性坏死。LUBAC复合体：由HOIP、HOIL1、Sharpin组成，LOF和HOIP、HOIL1亚型突变会出现免疫缺陷和自身免疫炎症性疾病。基因突变造成的疾病：IBD：炎症性肠病A20表达升高和减少都与IBD相关，同时ATG16L1也是IBD危险因素。银屑病：银屑病中TNFAIP3和A20蛋白水平的降低可能与疾病严重程度降低相关，同时也可作为预测TNF治疗疗效临床标志物。RA：类风湿关节炎患者TNFAIP3表达降低。MS：多发性硬化症 TNFAIP3高表达。SLE：系统性红斑狼疮存在TNFAIP3和TNIP1的多个独立的核苷酸多态性。介于RIPK1在细胞凋亡中的作用，神经退行性疾病也与RIPK1高度相关：ALS：脊髓侧索硬化症FTD：额颞叶痴呆存在OPTN、TBK1两个基因LOF (loss-of-function) 突变。OPTN缺失或功能减弱，导致RIPK1降解减少；TBK1单倍剂量不足，导致RIPK1过度激活。AD：阿尔兹海默病观察到RIPK1/RIPK3-MLKL激活增加，可能引起AD中的神经炎。RIPK1可能控制多种神经退行性疾病和衰老相关的神经炎性通路。PD：帕金森LRRK2表达上调，通过RIPK1依赖机制导致细胞凋亡。多种疾病都与RIPK1激酶属性的异常激活相关，因此RIPK1抑制剂就成为人类疾病治疗中的开发靶点。药物研发进展RIPK1抑制剂已进入人体临床试验，用于神经退行性疾病、自身免疫病、溃疡性结肠炎、类风湿等疾病治疗。相比TNFα抑制剂，RIPK1在CNS中的安全性高、参与更广泛的促炎症活性、各药物研发时间表GSK'772是第一个进入Ⅰa期临床研究的RIPK1激酶抑制剂，在溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、银屑病的Ⅱ期临床完成后，目前正在进行更高剂量的银屑病临床试验。DNL104是第一款能够透过血脑屏障的RIPK1抑制剂，试验中展示出在CNS中抑制RIPK1具有很高的安全性。随后DNLI公司进行了DNL747、DNL758、DNL788开发。小结RIPK1抑制剂在患者身上的临床试验仍处于早期阶段，开发选择性、高效和安全的RIPK1小分子抑制剂，并可靠地衡量RIPK1激酶抑制的临床疗效和患者分层仍然是未来临床发展面临的关键挑战。参考资料https://www.globenewswire.com/news-release/2022/05/02/2433539/0/en/Denali-Therapeutics-Announces-Achievement-of-RIPK1-Milestone-for-Phase-2-Clinical-Trial-Initiation-in-ALS-by-Sanofi.htmlYuan J et al. Necroptosis and RIPK1-mediated neuroinflammation in CNS diseases. Nat Rev Neurosci. 2019 Jan;20(1):19-33. Zhang X et al. RIPK1 can mediate apoptosis in addition to necroptosis during embryonic development. Cell Death Dis. 2019 Mar 13;10(3):245. https://denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=626