IL-23从“自免”跨界“肿瘤”的基础

2024-03-15

临床研究细胞疗法免疫疗法临床结果

IL-12/IL-23是治疗自身免疫性疾病的成熟靶点，已经有多种药物获批，如Tremfya (guselkumab），Skyrizi（risankizumab），Ilumya（tildrakizumab），乌司奴单抗（ustekinumab）IL-12/23，竞争激烈。IL-23作为促炎细胞因子，是否可以可以用于肿瘤治疗，也开始有一些研究在进行。IL-23与自身免疫性疾病 IL-23 是DNAX研究所的科学家们在2000 年发现的，当时将 p19 鉴定为与 IL-6 和IL-12p35 相关的新型蛋白质（Oppmann, B., Lesley, R., Blom, B., Timans, J.C., Xu, Y., Hunte, B., Vega, F., Yu, N., Wang, J., Singh, K., et al. (2000). Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12. Immunity 13, 715–725.）。这种细胞因子样亚基因子与IL-12p40复合形成IL-23，并且与IL-12一样，结合受体亚基IL-12Rβ1，其特异性受体是IL-23Ra链。Immunity 20192003年起，陆续有研究表明 IL-23（而非 IL-12）能够促进 T 细胞表达IL-17A、IL-17F、TNF-a和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，提供了 IL-23 和 IL-17 相关自身免疫性疾病之间的联系。IL-23也成为IL-17之外，另外一个重要的自身免疫性疾病治疗靶点。IL-23与肿瘤 IL-12和IL-23在炎症过程和免疫监视中起作用，那么肯定与癌症有关。早在2006年先灵葆雅（前身：DNAX研究所）John L. Langowski等就发现在多种肿瘤，IL-23表达水平显著升高（Nature 442, 461–465.）。最近，苏黎世大学等在Nature Immunology上发表了一项新的研究数据，显示IL-23可以促进T细胞中FoxP3的表达，从而具有调节性T细胞的功能特征，可能是其促进肿瘤生长的重要原因。此结果，为IL-23抗体药物跨界肿瘤治疗，提供了实验基础。(感兴趣，可以下载原文阅读：Nat Immunol . 2024 Feb 14. doi: 10.1038/s41590-024-01755-7.）参考文献Oppmann, B., Lesley, R., Blom, B., Timans, J.C., Xu, Y., Hunte, B., Vega, F., Yu, N., Wang, J., Singh, K., et al. (2000). Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12. Immunity 13, 715–725.Elia D Tait Wojno et al, The Immunobiology of the Interleukin-12 Family: Room for Discovery, Immunity . 2019 Apr 16;50(4):851-870. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.011.Langrish, C.L., Chen, Y., Blumenschein, W.M., Mattson, J., Basham, B., Sedgwick, J.D., McClanahan, T., Kastelein, R.A., and Cua, D.J. (2005). IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J. Exp. Med. 201, 233–240.Langowski, J.L., Zhang, X., Wu, L., Mattson, J.D., Chen, T., Smith, K., Basham, B., McClanahan, T., Kastelein, R.A., and Oft, M. (2006). IL-23 promotes tumour incidence and growth. Nature 442, 461–465.Tobias Wertheimer et al, IL-23 stabilizes an effector Treg cell program in the tumor microenvironment, Nat Immunol . 2024 Feb 14. doi: 10.1038/s41590-024-01755-7.

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