裁员29%，体内转导CAR-T技术将被雪藏
2023-10-11
细胞疗法免疫疗法
昨日（10月10日），以Juno原班人马为基石打造的CAR-T疗法公司Sana Biotechnology更新了该公司的产品组合。在对未来的前瞻中，他们将把资源侧重于该公司的低免疫修饰技术平台（HIP），并将在2023-2024年提供四项临床概念证明数据——包括CD19 CAR-TCD19 CAR-T在血液瘤和自免的两类适应症，CD22 CAR-TCD22 CAR-T以治疗血液瘤，HIP修饰胰岛细胞以治疗糖尿病。与之相对的是，该公司另外一项技术平台——在人体内转导CAR-T的Fusogen技术，其支出将被削减，同时该公司还将裁员29%来满足该公司未来的现金流需求。虽然Fusogen技术平台并没有被完全放弃，但是裁员29%，对于该技术平台2024年再无临床技术验证计划的发布也几乎意味着这项平台将注定被Sana雪藏。Sana Biotechnology体内体外的两种技术平台命运截然不同。体内基因编辑有太多问题需要解答Fusogen技术主要是通过一种改造后的亨尼帕病毒（副粘病毒科）的融合体蛋白去靶向正常的CD8+ T细胞，让这种细胞产生CD19 CAR-T，其中会通过加入IL-7和雷帕霉素来确保融合效率。核心问题可能就是过程较为繁琐，当中某个环节出现问题可能对整体造成影响，投入和产出可能不成正比。如果从其专利来看，其中有一些存在一系列存疑的问题，例如：病毒融合蛋白本身可能存在免疫原性问题：虽然专利内提到了免疫原性很低，但是这也是对于病毒融合蛋白来说的，转导过程后和转导过程中可能会发生未知的问题。然后是融合体蛋白的亲和力问题，是否能够对所有CD8+ T细胞产生亲和力，其中一些不同的亚型是否都能够做到普遍亲和？虽然在小鼠体内临床前研究还初步不错，在人体内转导后的CAR-T在体内转导的量和效率是否足够维持疗效？另外如果是体内转导，目前也可能主要受限于血液瘤，就算能够得到验证，商业化是需要去和未来可能上市的现货，以及传统的CAR-T一较高下，商业化角度方面，是否值得继续推进？因此对于许多尚且存在于黑盒内的Fusogen技术，可能还有更多问题值得回答。给细胞加CD47似乎更靠谱HIP技术平台的核心主要是给细胞加装CD47。作为同种异体的“现货型”CAR-T首先面临的问题就是去解决不同宿主的排异问题。因此业界针对宿主抗移植物免疫反应而敲除了组织不相容（MHC）基因，然而这种举动虽然改善了抗宿主移植问题，却又产生了新问题。没了MHC基因CAR-T容易被先天免疫影响，还有CAR-T本身具有的安全性问题——CRS和神经毒性仍待解决。巨噬细胞和NK细胞和CAR-T之间的相互作用就可能是这类问题的重点，与CRS和神经毒性细胞因子和巨噬细胞也有相关性，而巨噬细胞和NK本身还是先天免疫的重要环节。加装CD47就有所不同，CD47又恰巧是著名的“不要吃我”信号，这使得巨噬细胞和NK细胞可能不会与CAR-T产生太多互相作用。因此疗效更持久更显著。而运用在胰岛细胞的原理也是类似，如果将经过CD47改造的胰岛细胞植入患者体内，患者没有免疫排斥，也不需要考虑天天要接种胰岛素。CD47的加入似乎很具有新意，因为目前对于CD47的许多做法是去靶向CD47治疗癌症，但是靶向CD47的尝试目前来看似乎都没有称得上是成功。而近年来的很多新的设计思路都是通过避免巨噬细胞与CAR-T之间相互作用，例如给CAR-T套上一层脂质体“盔甲”，通过缓释来避免巨噬细胞和CAR-T发生相互作用的窗口。加装CD47当做保护注输细胞的做法如果得到验证，或能做到普及。小编总结总体而言，大部分体内CAR-T转导技术都处于早期和前期，Sana在较早的时间将侧重点先放在了HIP上，也说明这条路可能更艰难，而HIP可能有更大的发挥空间。另外，由于信达/驯鹿此前有将BCMA-CAR-TBCMA-CAR-T（商品名：福可苏®，研发代码：CT103A/IBI326）授权给Sana开发下一代CAR-T如果技术验证通过，相信带着CD47的BCMA CAR-TBCMA CAR-T可能也离完全验证不远。扩展阅读：信达/驯鹿下一代BCMA-CAR-T将走向何方？体内CAR-T细胞的技术路线本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ ···
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