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治疗新策略!研究发现
肿瘤
“杀手”纳米“特洛伊木马”可有效治疗
肝内胆管癌
2023-10-08
·
生物制品圈
临床研究
siRNA
导读:
肝内胆管癌(ICC)
具有致密的纤维化微环境和高度恶性的特点,与化疗耐药和预后非常差有关。尽管circRNA已成为
癌症
生物学中重要的调节因子,但它们在ICC中的作用仍不清楚。近日,
福建医科大学
研究团队在国际权威期刊《Advance Science》发表了一篇题为“A Novel Trojan Horse Nanotherapy Strategy Targeting the cPKM-STMN1/TGFB1 Axis for Effective Treatment of Intrahepatic Cholangiocarcinoma”的研究论文,本研究中,一种环状RNA cPKM被鉴定出来,它在ICC中上调并与不良预后相关。在ICC细胞中沉默cPKM可减少
TGFB1
释放和间质纤维化,抑制
STMN1
表达,抑制ICC生长和转移,并克服
紫杉醇
耐药。基于这些发现,研究人员开发了一种特洛伊木马式的纳米治疗策略,即siRNA共载抗
cP
KM (si-cPKM)和
紫杉醇(PTX)
。siRNA/PTX共负载纳米系统(特洛伊木马)在体内有效穿透
肿瘤
组织,释放
si
-cPKM和
紫杉醇
(士兵),促进
紫杉醇
致敏,抑制ICC的增殖和转移。缓解ICC肿瘤间质纤维化,重新打开塌陷的
肿瘤
血管(打开大门),从而提高标准化疗方案的疗效(主力)。这种新颖的纳米疗法为
ICC
治疗提供了一种有前景的新策略。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202303814研究背景 01
肝内胆管癌(ICC)
起源于肝内胆管上皮细胞,是第二常见的肝脏原发性恶性肿瘤,占所有
原发性肝癌
的10%-15%。虽然没有
肝细胞癌(HCC)
那么普遍,但在过去的几十年里,
ICC
的全球发病率迅速上升。
ICC
是一种预后极差的致死性疾病,其死亡率在大多数地区稳定,5年总生存率(OS)≈9%。由于
ICC
在早期通常无症状,大多数
ICC
患者在晚期才被诊断出来。手术切除是目前治疗
ICC
的主要方法。不幸的是,只有20%-40%的潜在可手术疾病患者符合手术切除的条件,手术切除后的结果仍需谨慎。
ICC
患者的中位无病生存期为26个月,这些患者的复发率高达62.2%。目前所有晚期ICC患者的标准治疗是
吉西他滨
和
顺铂
的全身化疗。然而,这种化疗方案的生存益处有限,中位OS持续时间<1年。近年来,一些研究尝试在化疗中加入
紫杉醇(PTX)
;然而,需要更多的证据来确定它是否对
ICC
患者有益。此外,
ICC
的化学耐药是一个广泛关注的问题,它与独特的细胞内分子机制和明显的细胞外环境耐药密切相关。因此,迫切需要开发新的治疗策略来延长
ICC
患者的生存期。众所周知,与
HCC
不同,
ICC
通常表现出过度的纤维化反应,其特征是以肌成纤维细胞为主要细胞成分的致密
肿瘤
基质。
肝肿瘤
微环境中的肌成纤维细胞主要来源于被转化生长因子- β 1 (TGFB1)激活的肝星状细胞(hsc)。活化的hsc可分泌大量胶原蛋白和基质蛋白,促进蛋白质交联沉积和基质过度纤维化。这在
肿瘤
周围形成了一个致密的物理屏障,阻碍了药物的渗透;此外,它还会压迫血管,导致血管塌陷,使药物递送更加困难。此外,与
ICC
细胞快速进展和化疗耐药相关的复杂分子机制也解释了
ICC
治疗具有挑战性的原因。因此,探索具有细胞内和细胞外双重作用的靶向治疗方法,有效地减少
ICC
细胞的纤维化,抑制
ICC
细胞的恶性行为,是
ICC
治疗的新策略。近年来,纳米医学的出现极大地丰富了
癌症
治疗的手段。纳米颗粒可以包封化疗药物和治疗性小干扰RNA (sirna)。通过个性化的设计和合成,它们可以在
肿瘤
中积累,实现化疗药物的高效传递和对靶基因的有效干扰。鉴于
ICC
的特点,研究人员尝试开发一种纳米系统,不仅可以减少
ICC
纤维化,还可以抑制
ICC
的恶性行为,从而在细胞外和细胞内水平上实现
ICC
的有效治疗。研究过程 02 在本研究中,考虑到ICC的特点和circRNA具有细胞内和细胞外作用的发现,研究人员探索了特洛伊木马纳米治疗策略。首先,研究人员通过装载
si
-cPKM和
紫杉醇
这两个“先锋战士”,合成了
叶酸
共轭纳米系统作为特洛伊木马。利用纳米粒子的高穿透性和靶向性,该纳米系统安全有效地将其带入固体
ICC肿瘤
,如特洛伊城。然后,通过
ICC
类器官模型和多种小鼠
ICC肿瘤
模型,研究人员证明了
si
-cPKM联合
紫杉醇
不仅可以内部杀死
ICC
,还可以减少
ICC
肿瘤间质纤维化,增加微血管开放,从而为药物治疗打开大门。最后,外部主要力量(external main force, GC)可以通过打开的大门涌入ICC,从而达到显著的治疗效果,提高ICC小鼠模型的存活率。该策略首次通过在ICC中共载siRNA和
紫杉醇
的纳米系统实现了
肿瘤
对
紫杉醇
的有效敏化;它也是第一个通过内部和外部协同增强实现有效治疗ICC。siRNA/PTX共载纳米颗粒的抗
肿瘤
作用 03 为了探索siRNA/PTX共载纳米颗粒对
ICC
肿瘤的潜在治疗作用,研究人员构建了一个
ICC
类器官。研究人员发现si-cPKM-FA-LNPs抑制了类器官的生长,si-NC/PTX- fa - lnps的效果略好于游离PTX处理。si-cPKM/PTX-FA-LNP处理表现出更明显的抑制作用。为了进一步验证siRNA/PTX-FA-LNPs的抗
肿瘤
作用,研究人员利用稳定过表达cPKM的hcc -9810细胞建立了小鼠体内
ICC肿瘤
模型。皮下异种移植物模型的结果与类器官模型相似。RNA-FISH实验证实,si-cPKM- fa - l
nps
和si-cPKM/PTX-FA-LNPs有效地沉默了异种移植物中的cPKM。免疫组化染色显示,si-cPKM- fa - lnps和si-cPKM/PTX-FA-LNPs可显著降低
STMN1
和
TGFB1
的表达及
AKT
磷酸化。与对照组相比,si-cPKM- fa - lnp组
ki -67
阳性细胞数量减少,si-cPKM/PTX-FA-LNP组减少更为明显。接下来,研究人员对LNPs的生物安全性进行了评价。各组小鼠体重无明显差异,心、肝、脾、肺、肾等主要脏器未见组织病理学异常。研究人员未观察到血液生化参数如ALT、AST、BUN和CREA的显著变化。这些结果表明纳米颗粒没有明显的副作用,可以作为一种安全的药物进一步在体内应用。siRNA和PTX共载纳米颗粒的抗
肿瘤
作用研究结论 04 综上所述,研究结果表明,cPKM通过促进
STMN1
和
TGFB1
的表达以及引起造血干细胞的异常激活、加剧
纤维化
并最终导致血管塌陷,从而促进ICC的生长、转移和对
紫杉醇
的耐药性。针对cPKM-
STMN1
/
TGFB
1轴的特洛伊木马纳米疗法是一种很有前景的ICC治疗新策略。参考资料:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202303814识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
福建医科大学附属协和医院
适应症
肿瘤
胆管上皮癌
肝内胆管癌
[+3]
靶点
TGF-β1
STMN1
ceruloplasmin
[+4]
药物
紫杉醇
吉西他滨
顺铂
[+1]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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