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再次发文!复旦李辉、郭磊、叶青海、樊嘉合作等发现
CRKL
调控抗
PD-1
耐药性的潜在机理
2024-02-26
·
今日头条
免疫疗法
临床3期
临床结果
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读: 免疫检查点抑制剂(ICIs)耐药性限制了
肝细胞癌 (HCC)
的免疫治疗成功率。然而,免疫治疗耐药性的潜在机制仍然难以捉摸。 2024年2月22日,
复旦大学
李辉、郭磊、叶青海、樊嘉及中国台湾中国医科大学洪明奇(Mien-Chie Hung)等合作在《Journal of Hepatology》在线发表题为“CRKL dictates
anti-PD-1
resistance by mediating tumor-associated neutrophil infiltration in hepatoce”的研究论文, 研究发现CRKL通过介导
肝癌
中
肿瘤
相关的中性粒细胞浸润来调控抗
PD-1
的耐药性。 https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.02.009 研究背景 01
肝细胞癌 (HCC)
是全球
癌症
相关死亡的第三大原因。尽管
肝细胞癌
的治疗有了很大的改善,但大多数
肝细胞癌
患者并不符合手术切除标准。免疫检查点抑制剂(ICIs)在
癌症
免疫治疗领域留下了不可磨灭的印记;根据III期临床试验IMBrave150的积极结果,
阿替利珠单抗
联合
贝伐珠单抗
已成为晚期HCC患者的一线联合治疗。然而,其他针对
HCC
患者的抗
PD-1
治疗(KEYNOTE-240 和 CheckMate-459)的随机临床试验并未显示出显著改善,从而表明 存在塑造
HCC
复杂免疫抑制微环境以驱动抗
PD-1
治疗耐药性的机制,突出了迫切需要确定更好的生物标志物以优化患者选择和克服免疫治疗耐药性。 中性粒细胞是人类中含量最丰富的循环白细胞,可积聚在多种
癌症
类型中。
肿瘤
中的中性粒细胞表现出显著的可塑性,并已被证明在T细胞发炎的微环境中获得T细胞抑制能力。中性粒细胞可以通过释放抗
肿瘤
因子(如
TSP-1
和 H2O2)来抑制
肿瘤
进展并获得抗
肿瘤
表型以响应免疫治疗来表现出抗
肿瘤
作用。然而,更多的研究表明,
肿瘤
相关中性粒细胞(TANs) 具有涉及免疫耐受的促
肿瘤
效应;TANs在一些
实体瘤
中的高水平浸润有助于
肿瘤
进展、淋巴结转移、血管生成和不良预后,强调了TANs在协调免疫抑制性
肿瘤
微环境(TME)和免疫治疗耐药性方面的关键作用。 激酶样基因 CT10 调节因子 (CRKL) 位于人类染色体 22q11.21 上。
CRKL
是一种衔接蛋白,由一个 Src 同源 2 (SH2) 结构域和两个 SH3 结构域组成。已经鉴定出几种与 SH2 和 N 末端 SH3 结构域结合的蛋白质。
CRKL
普遍表达并参与介导细胞增殖、迁移、粘附、细胞骨架变化、分化、吞噬作用和病原体摄取的各种生物学过程。
CRKL
表达升高见于
多发性癌
,
CRKL
扩增驱动癌转化和
表皮生长因子受体 (EGFR)
抑制剂耐药。这些发现表明, 异常的CRKL表达在
肿瘤
进展中起着至关重要的作用。 研究结果 02 CRKL 使用合并基因筛选被确定为候选抗
PD-1
抗性基因。CRKL 过表达通过动员
肿瘤
相关中性粒细胞 (TAN) 阻断
CD8
+ T 细胞的浸润和功能来抵消抗
PD-1
治疗效果。
PD-L1
+ TAN 被发现是受
CRKL
表达调控并显示免疫抑制表型的 TAN 的重要亚群。从机制上讲,
CRKL
通过竞争性降低
Axin1
结合来抑制
腺瘤性大肠息肉病 (APC)
介导的 β-连环蛋白的蛋白酶体降解,从而促进 VEGFα 和
CXCL1
的表达。使用人HCC样本,我们验证了
CRKL
/β-catenin/VEGFα和
CXCL1
的正相关。使用 CRISPR-Cas9 基因编辑(CRKL 敲除)或其下游调节因子靶向 CRKL 有效地恢复了原位小鼠模型和患者来源的
器官型肿瘤
球状体 (PDOTS) 模型中抗
PD-1
治疗的疗效。 总之,
CRKL
/
β-catenin
/VEGFα 和
CXCL1
轴的激活是抗
PD-1
治疗成功的关键障碍。因此,
CRKL
抑制剂联合抗
PD-1
可以用于治疗
HCC
。 概述图 研究结论 03 本研究,我们发现
CRKL
在抗
PD-1
耐药
HCC
中过表达,而
CRKL
上调促进
HCC
中的抗
PD-1
耐药。我们发现
CRKL
/
β-catenin
/VEGFα 和
CXCL1
轴上调通过促进
肿瘤
相关中性粒细胞 (TAN) 浸润有助于抗
PD-1
耐药性。 这些发现支持了基于
贝伐珠单抗
的ICIs联合治疗的策略,
CRKL
抑制剂联合抗
PD-1
治疗可能被开发用于治疗
HCC
。 参考资料: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.02.009 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|3月01日-02日 ▶第三届长三角单细胞组学技术应用论坛暨空间组学前沿论坛将在上海召开,诚邀您的参与! 点击对应文字 查看详情
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机构
复旦大学
适应症
肝细胞癌
肝癌
癌症
[+2]
靶点
CRKL
PD-1
THBS1
[+6]
药物
Sym-021
阿替利珠单抗
贝伐珠单抗
标准版
¥
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