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专利大战:
辉瑞
/
Seagen
败走
DS8201
2024-01-19
·
交易
·
BiG生物创新社
抗体药物偶联物
并购
引进/卖出
多肽偶联药物
在长达数年的专利战后,
第一三共
从专利层面捍卫了重磅炸弹ADC
DS-8201
DS
-8201的专利权。近日(1月17日),美国专利商标局(USPTO)宣布
Seagen
/
辉瑞
关于US10808039专利的所有主张无效。这一专利涵盖了争论焦点Linker连接到
auristatin
衍生物上的使用途径。 01 专利战起源这场延伸至今的专利战起源于2008年的一场合作,当时还叫做
西雅图基因
的
Seagen
达成了一项预付款400万美元的全球合作协议,
第一三共
将采用
Seagen
的ADC技术平台去开发
DR5
这个冷门靶点的ADC药物。当时股价10美元出头的
Seagen
还是一家没有产品上市,却有诸多授权的明星Biotech。而
第一三共
虽然刚刚乘上了日本药企出海潮的后浪,却因为错误收购了印度仿制药企兰伯西(因造假而被FDA禁止进入美国市场),而面临巨额亏损。寻求转型的
第一三共
遇上了不断对外授权的
Seagen
本应该是件好事。但是合作协议方面,其实
Seagen
更占据主动权,这也可能是本来预付款的价码就不太高的缘故。例如,药物开发仅限于
DR5
靶点,
第一三共
在开发过程中如果对Seagen技术有任何改进应当知会
Seagen
,并且所有权应当归
Seagen
所有。这种不太“实诚”的合作为双方的翻脸埋下了伏笔。这项合作自然也是无疾而终,最后到了2015年
第一三共
也没有研究出
DR5
-ADC,
DR5
靶点的ADC至今鲜有人问津。但很显然,在合作中,
第一三共
学到了很多东西。 02
DS8201
的诞生从技术角度上来讲,Seagen技术的ADC平台主要由从
BMS
那里授权获得的Linker(二肽连接子)和
Seagen
自研的MMAE/MMAF(也就是专利中提到的
auristatin
衍生物相关)组成。而另外一方面,
第一三共
虽然当时作为传统药企正向着生物制药企业转型,但本身自带的开发能力仍然不容小觑。本来
第一三共
作为“
第一
”(第一制药株式会社)和“
三共
”(三共株式会社)的合并产物就继承了“
第一
”留下来的原研药和后续开发。而
第一制药
比较有名的原研药就有喜树碱类衍生物的
伊立替康
。虽然
伊立替康
的下一代产品
Exatecan
的临床开发完全失败,但是如果将之用于ADC的Payload却是另外一副表现。吸取了
Seagen
的二肽Linker经验,
第一三共
开发了在此基础上的四肽Linker(GGPG),虽然说
第一三共
将
Exatecan
连接到羧甲基葡聚糖用作前药(
DE-310
)的打算失败了,但是同样的四肽Linker链接在
HER2
单抗上的
HER2
-ADC
DS
-8201a却相当成功。特别是从机理上来看,
DS8201
的成功不无道理。
Exatecan
作为Payload被
DS8201
释放出来时,同时linker还有一部分保留在了
Exatecan
上,而
Exatecan
和这部分Linker组成的化合物就是著名的Dxd。Dxd的Linker末端因为脱氨后形成了一个羟基,不带电荷,因此比较容易穿透细胞膜,却不容易被细胞膜排出,因此剂量限制性毒性也就更低。后续临床一路凯歌的
DS8201
自然得到了
阿斯利康
伸出的“橄榄枝”,首付款13.5亿美元,总交易额69亿美元大项目合作更是当年度一鸣惊人的大deal。直到此时,
Seagen
才惊觉曾经的合作方已经成为了“心头大患”,打算从以前的合作以及专利问题上做点文章。 03 对薄公堂2019年
Seagen
重视这一问题后立刻开始做两手准备。首先他们发现,
第一三共
确实在2012年在日本申请了ADC技术相关专利,这其实在某种程度上是违约的,但
Seagen
没发现,2019年发现了想诉讼也发现过了追溯时效期。因此如果把年限拉进到结束合作的2015年就仍然在时效期内。第一手准备是直接找到
第一三共
试图直接索要改进的ADC技术平台,他们声称
DS8201
的技术来源于2008年-2015年间双方的合作。但很显然,
第一三共
不会将煮熟的鸭子拱手送人,因此Seagen很快就被
第一三共
在特拉华州告上了法院。另外一手,
Seagen
在既往专利上进行专利接续,这种接续案制度可以加入先前专利申报时没有披露的东西。而等到接续的这项专利US10808039在2020年通过后,
Seagen
立刻在得克萨斯州东区法院向
第一三共
提起诉讼。US10808039这项专利中包含了马来酰亚胺的二肽Linker,
DS8201
当中也是马来酰亚胺,不过是四肽Linker。但US10808039不仅仅囊括了二肽的Linker,还特意囊括了更多的肽(0-12)。因此
DS8201
也在这项专利攻击范围之内。而实际上,这样的做法颇有一种滥用专利的感觉,毕竟
Seagen
的作为专利源头的维布妥昔单抗
CD30
-ADC也并没有采用四肽Linker。而
第一三共
方面作为回应也立刻向USPTO提交了授权后审查,质疑
Seagen
的039专利的主张。接下来就是关于专利旷日持久的来回拉锯战。一方面这种拉锯战甚至包含了“地头蛇”之争,诉讼在特拉华州和得克萨斯州的不同法院展开对各方有利有弊:
阿斯利康
及其子公司在特拉华州有产业,而
Seagen
本身虽然坐落于西雅图(华盛顿州),但是
DS8201
不少临床和销售在得克萨斯州(临近墨西哥)展开,证据上有利于
Seagen
。而这场地方法院的争论也以在得克萨斯州展开告终。后续也可以看到在得克萨斯州的判罚基本上都是对Seagen方面有利的。2022年4月的得克萨斯州东区法院的陪审团判决
Seagen
胜诉,
第一三共
需支付4182万美元,后续2023年10月同样来自得克萨斯州东区法院的修正后的终审判决要求,
第一三共
赔付2022年4月1日,至2024年11月4日(专利截止日)之间
DS8201
的8%专利使用费。而民事方面败诉,
第一三共
显然不甘心,毕竟Seagen的做法颇有点专利流氓的作风。专利部门不能基于陪审团的看法就下判决。因此2022年的败诉后,这一问题又给提交给了USPTO专门管理专利诉讼的下辖机构PTAB(Patent Trial and Appeal Board)。虽然地方法院对于Seagen有利,但是显然USPTO这方面有利于
第一三共
。因此,此次
第一三共
方面的胜利也体现在USPTO方面的胜诉。也就是说,目前
第一三共
和
Seagen
的情况是:民事诉讼方面
Seagen
暂时胜出,而专利方面
第一三共
取得胜利。
第一三共
最终仍然需要再次打赢民事诉讼才能避免向
Seagen
赔偿。
第一三共
目前仍在对这一决定提出上诉,不过既然专利这方面获胜了,其实
第一三共
的赢面相当大。 总结 总的来说,
DS8201
作为
阿斯利康
/
第一三共
的重磅炸弹,目前销售额增长极快,去年半年就达到了12亿美元(因为
第一三共
和
阿斯利康
分销问题,
第一三共
的财报发布有一定的延时性),而出色的疗效和迅速增长的销售额必然引来
Seagen
等想要在该领域分一杯羹的。
第一三共
和
Seagen
的专利战仍未结束。下一个陷入专利战的不会是GLP-1类药物吧?参考来源:赵永江 | ADC药物Linker的专利特性及布局策略ADC专利大战:第一三共 vs Seagenhttps://patents.google.com/patent/US10808039B2/enhttps://www.genengnews.com/news/daiichi-sankyo-pays-4m-for-access-to-seattle-genetics-antibody-drug-conjugate-platform/ 2024活动预告 3月8-9日,XDC唯新不破!2024 BiG ADC专题研讨会 关键词: 临床适应症拓展;靶点&立项;双抗ADC;联用策略;下一代linker-payload;核药▼6月13-14日,十年一药,日出东方!BiG十周年 关键词: 源头创新与转化、创新技术平台(PROTAC/分子胶;双抗ADC;小核酸药物;AI+大分子)、临床研究&国际化开发策略(
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机构
Pfizer Inc.
Seagen Inc.
Daiichi Sankyo Co., Ltd.
[+5]
适应症
癌症
代谢性疾病
靶点
DS
DR5
HER2
[+1]
药物
德曲妥珠单抗
NNL-10
盐酸伊立替康
[+2]
标准版
¥
16800
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