生物制剂口服给药兴起：口服固体制剂技术的演变 | 资讯

2023-09-10

医药出海

本次内容将概述推动固定剂量复方制剂 (FDC) 的发展因素，以及对实现生物制剂的有效口服给药的展望。制药行业使用的一些久经考验的药物剂型在不断改进，以便跟上行业发展的步伐。“口服固体制剂技术的新兴趋势和创新正在改变药物递送和患者治疗的发展格局。” ACG 的 Rafael Costa 表示。其中的一些趋势早就已经显现了。例如，固定剂量复方制剂 (FDC) 已经应用了几十年，但是在过去的十年中，其名气和发展势头再次上扬。随着科学理论的发展、处方技术的进步以及对个性化医疗的日益重视，这些因素都促使了固定剂量复方制剂 (FDC) 的“翻红”。固定剂量复方制剂 (FDC) 是以单一剂型组合的两种或更多种活性药物成分的制剂。这些活性药物成分联合可以发挥协同作用或针对同一种疾病或病症的多个不同方面。虽然对固定剂量复方制剂的关注度在一段时间内有所减弱，但是固定剂量复方制剂正以单一剂型组合的多种活性药物成分的诸多潜在的优势再次得到制药行业的认可。Costa 表示，“胶囊组合产品日益受到欢迎，因为这可以简化患者的多种药物联合治疗方案。”固定剂量复方制剂对治疗服药负担较重的疾病，如感染 HIV，有着极大的优势。GSK 的 Combivir 是首批治疗 HIV 感染的固定剂量复方制剂之一，在 2000 年获得了 FDA 的批准。Combivir 将拉米夫定和齐多夫定这两种抗逆转录病毒药物组合到单一片剂中。7通过联合拉米夫定和齐多夫定，Combivir 有效抑制了病毒复制，而且有助于控住疾病的发展进程，并且能够改善 HIV 感染者或艾滋病患者的健康状况。此外，美国现在已有好几种用于治疗高血压的单片三药复方制剂。通过联合具有协同作用的不同类别的药物，这些复方制剂提供了全面的高血压控制方法。这些复方制剂可以优化血压控制，并为高血压患者提供便利。目前，全球固定剂量复方制剂市场的复合年均增长率 (CAGR) 预计在 2023 年将达到 6.75%。👉点击文末左下角“阅读原文”，或扫描上方二维码，获取为你的分子药物生命周期规划 CMC 和法规监管的蓝图。处方挑战虽然将多种药物组合到一种制剂中可以为患者带来诸多的便利，但同时处方也要面临很多的风险。固定剂量复方制剂的处方如果不合理可能会导致严重的问题。固定剂量复方制剂并非一帆风顺，比如会遇到某个药物作用导致的疗效降低或毒性增加的潜在药效学不匹配的情况，以及活性药物成分间相互作用导致的不良反应或疗效降低的化学不相容性的情况。今年早些时候，ACG 集团旗下Vantage Nutritionn 公司宣布收购了ComboCapp 公司，这是一家产品技术型初创公司，致力于帮助制药行业克服上述各种类型的挑战ComboCapp 曾推出过全球首款市售可分离式二合一口服营养保健品和药品。这种Sidebyside 技术采用了一种带活动膜的全新三件式胶囊产品Vantage Nutritionn 的运营副总裁 Tobie Louw 表示，“胶囊中的第三个部件是指在现有标准款胶囊内部创造性地加入杯状分隔膜，隔开胶囊的两个部分，膜的制造材料与胶囊相同。这种胶囊可以并排放置药品的干湿成分或是不相容的活性成分，实现在同一产品中进行分隔存放” .Sidebyside 技术可以实现药物成分的并行释放或按序释放，并能够根据具体要求或需求设计选择优先释放的胶囊室。在标准款胶囊里加入杯状分隔膜的这种解决方案能够将干湿成分或是不相容的活性成分同时并排放置在同一个胶囊的两端，而且还能让胶囊内部的两个部分保持物理隔离，从而解决固定剂量复合剂的药效学不匹配或化学不相容性问题。这种方法能够同时释放不同药效学特性或化学性质的多个活性成分，如果这些活性成分组合在传统的制剂中，可能会导致疗效降低或潜在的不良反应。杯状隔膜起到隔离作用，防止胶囊内部不相容的药物成分直接接触。因此，每种活性成分都能保持其各自的有效性和稳定性，确保在机体摄入前不会相互影响。为了更好地开发药物Vantagee 使用胶囊机拆开胶囊壳，填充液体，并用膜密封到位，随后再装上胶囊壳。后续阶段为粉体封装，拆开胶囊壳，确定粉体剂量，再次密封胶囊壳，至此胶囊剂封装完成。三件式设计可以实现膜两侧剂量体积的最大化，同时通过调节膜的位置来自定义剂量大小。与双层囊壳设计不同，外层的液体胶囊会比内层的粉体胶囊先溶解，而使用 Sidebysides 技术设计的胶囊可以同时溶解两个囊壳里的活性成分。非消化道给药制剂到口服固体制剂非消化道给药制剂可以不经过消化系统直接作用于身体组织，这种给药方式起效快、生物利用度更高、给药剂量更精准，更适合用于已经失去意识或恶心呕吐吐的患者。然而，非消化道给药也会带来不少的风险，因为这种给药方式绕过了人体的胃肠道、皮肤等天然的保护屏障，患者会更加容易受到药物污染的影响，这意味着以严格的标准保证生产高质量、高纯度的药物至关重要。我们通常认为非消化道给药比口服药物更加不稳定、更容易受到影响，因为当药物进入到血液循环，很多因素都会导致药物降解。虽然非消化道给药是生物制剂的传统给药方式，但是研究人员和制药公司始终都在致力于开发能够实现生物制剂口服给药的技术。“ 我们发现口服固体制剂发展趋势的的另一个方面是尝试针对更复杂的处方或者是大分子药物进行口服给药的开发。这些药物包括酶、肽、蛋白质等多种类别的大分子，这里的挑战是为这些大分子制定一种处方策略，以满足整体递送的严格要求，例如胃部 pH 值，以及能够递送其至可吸收并具备最佳的临床疗效的正确位点。”Anil Kane赛默飞科技事务部全球负责人生物制剂很难实现口服给药，因为分子量大、结构复杂、性质不稳定，而且胃肠道内的复杂多变环境也不适合口服给药。胃肠道里的消化酶会在生物制剂到达靶向治疗位点之前就对其进行降解，从而降低疗效。胃肠道内渗透性屏障可以限制生物制剂等大分子药物进入血液循环。此外，胃肠道的免疫系统会将生物制剂视为外来异物，导致快速清除或中和。但是其他的给药途径可以提高疗效，而且能够开发更多以患者为中心的处方，尤其是针对特定的疾病。目前市面上有一种生物制剂成功完成了从注射改为口服给药的剂型改良诺和诺德公司司 (Novo Nordisk) 的Rybelsuss 是用于治疗2 型糖尿病病索马鲁肽肽的一种口服制剂形式，代表了口服给药技术的进步Rybelsuss给喜欢口服药物的患者提供了除皮下注射之外的替代选择Rybelsuss于 2019 年 9 月在美国获得批准，随后在英国获得批准，是全球首个GLP-1 受体激动剂剂口服药物。该药每日给药，其效果与每周一司美格鲁肽肽注射给药相似。但是口服给药途径也有不少缺点Rybelsuss的生物利用度较低 (1%)，而对应的皮下注射剂则超过了 50%。这意味着片剂需要更多的活性成分，导致潜在成本的增加，并最终会加重医疗保障体系的负担。Kane 强调，一旦成功应对了这些开发挑战，发展前景将会一片光明灿烂。“ 一旦我们克服了开发稳定、可扩展的处方时所面临的困难，我认为使用现有的生产设施进行生产是可行的。不需要我们再追加任何新的投资，也不需要再研发新工艺或技术。”Anil Kan赛默飞科技技事务部全球负责人选择正确的聚合物（聚合物组合）和合适的剂型进行靶向给药，可以实现生物制剂的口服给药，但是利用小分子药物的相关经验和现有的基础设施是关键。制药商不仅将现有药物剂型改良成口服固体制剂，而且还在开发只计划口服给药的新生物制剂。“ 新分子药物以及再利用的药物正被尝试用于不同给药途径的开发，以测试其在不同给药途径下的疗效，并且用于更多以患者为中心的处方开发，尤其是针肿瘤瘤等特定疾病以及针对不同的老年患者群体。”Anil Kan赛默飞科技技事务部全球负责人点击视频走赛默飞飞Patheon™全球小分子CDMO工厂-爱尔兰科克👉点击此处或文末左下角“阅读原文”，或扫描上方二维码，获取为你的分子药物生命周期规划 CMC 和法规监管的蓝图。点击“阅读原文”，下载更多资料