Evaluation and comparison of the effectiveness of Hyper CVAD and Arsenic/ interferon/ zidovudine (As/IFN/AZT) treatment regimens in patients with acute Adult T-cell leukemia (ATL).

开始日期2022-03-25

申办/合作机构

Mashhad University of Medical Sciences

ChiCTR1900026933

/ Suspended临床1期IIT

Bioequivalance of Zidovudine and Lamivudine Tablets(Fasting) in the Human Body: A randomized cross-over controlled trial

开始日期2019-10-28

申办/合作机构-

NCT03988452

/ Unknown status临床3期IIT

Nucleosides And Darunavir/Dolutegravir In Africa (NADIA): a Randomised Controlled Trial of Darunavir Versus Dolutegravir and Tenofovir Versus Zidovudine in Second-line Antiretroviral Therapy Regimens for the Public Health Approach in Sub-Saharan Africa

This trial evaluates options for second-line antiretroviral therapy in patients failing on a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) and tenofovir (TDF)-based first-line regimen in the setting of the public health approach in sub-Saharan Africa (with assumed substantial nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) cross-resistance). The trial tests two hypotheses. Firstly that a regimen of dolutegravir (DTG) with two NRTIs is non-inferior to a regimen of ritonavir-boosted darunavir (DRV/r) with two NRTIs. Secondly that continuing an NRTI regimen of TDF and lamivudine (3TC) is non-inferior to switching to zidovudine (ZDV) and 3TC.
The trial is a parallel group, open-label, multi-centre, factorial (2X2) randomised, controlled trial. Patients will be randomised to either DTG or DRV/r with a second randomisation to ZDV and 3TC or TDF and 3TC. Treatment efficacy will be monitored by testing viral load (VL). Analyses will compare DRV/r with DTG; and ZDV/3TC with TDF/3TC by intention to treat analysis on the primary outcome parameter of plasma VL below 400 copies/ml at 48 weeks. Trial follow-up will continue to 96 weeks.

开始日期2019-07-30

申办/合作机构

Makerere University

100 项与齐多夫定相关的临床结果

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100 项与齐多夫定相关的转化医学

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100 项与齐多夫定相关的专利（医药）

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10,887

项与齐多夫定相关的文献（医药）

2025-02-01·CURRENT CANCER DRUG TARGETS

Screening miRNAs to Hinder the Tumorigenesis of Renal Clear Cell Carcinoma Associated with KDR Expression

Article

作者: Suseela, Rangaraj ; Miji, Thandaserry Vasudevan ; Bharathi, Muruganantham ; Muthusami, Sridhar ; Almoallim, Hesham S. ; Kaviyaprabha, Rangaraj ; Thangaleela, Subramanian ; Sivakumar, Priyadarshini

Introduction::

This study delved into the role of Kinase Insert Domain Receptor (KDR) and its associated miRNAs in renal cell carcinoma through an extensive computational analysis. The potential of our findings to guide future research in this area is significant.

Methods::

Our methods, which included the use of UALCAN and GEPIA2 databases, as well as miRDB, MirDIP, miRNet v2.0, miRTargetLink, MiEAA v2.1, TarBase v8.0, INTERNET, and miRTarBass, were instrumental in identifying the regulation of miRNA associated with KDR expression. The predicted miRNA was validated with the TCGA-KIRC patients’ samples by implementing CancerMIRNome. The TargetScanHuman v8.0 was implemented to identify the associations between human miRNAs and KDR. A Patch Dock server analyzed the interactions between hsa-miR-200b-3p-KDR and hsa-miR-200b-3p with KDR.

Results::

The KDR expression rate was investigated in the Kidney Renal Cell Carcinoma (KIRC) samples, and adjacent normal tissues revealed that the expression rate was significantly higher than the normal samples, which was evident from the strong statistical significance (P = 1.63e-12). Likely, the KDR ex-pression rate was estimated as high at tumor grade 1 and gradually decreased till the metastasis grade, reducing the survival rate of the KIRC patients. To identify these signals early, we predicted a miRNA that could trigger the expression of KDR. Furthermore, we uncovered the potential associations between miR-200c-3p expressions by regulating KDR towards the progression of KIRC.

Discussion::

Upon examining the outcome, it became evident that miR-200c-3p was significantly down-regulated in KIRC compared to the normal samples. Moreover, the negative correlation was obtained for hsa-miR-200c-3p (R = - 0.276) along with the KDR expression describing that the increased rate of hsa-miR-200c-3p might reduce the KDR expression rate, which may suppress the KIRC initiation or progres-sion.

Conclusion::

The in-silico analysis indicated that the significant increase in KDR expression during the initiation of KIRC could serve as an early diagnostic marker. Moreover, KDR could be utilized to identify advancements in KIRC stages. Additionally, hsa-miR-200c-3p was identified as a potential regulator capable of downregulating and upregulating KDR expression among the 24 miRNAs screened. This find-ing holds promise for future research endeavors. Concurrent administration of the FDA-approved 5-fluor-ouracil with KIRC drugs, such as sorafenib, zidovudine, and everolimus, may have the potential to en-hance the therapeutic efficacy in downregulating hsa-miR-200c-3p. However, further in vitro studies are imperative to validate these findings and gain a comprehensive understanding of the intricate regulatory interplay involving hsa-miR-200c-3p, KDR, 5-fluorouracil, and other FDA-approved drugs for the treat-ment of KIRC. This will facilitate the identification of KIRC stage progression and its underlying pre-ventative mechanisms.

2025-02-01·EPILEPSY & BEHAVIOR

“Penosissima, y rigorosa enfermedad” (Most Troublesome and rigorous disease): An analysis of the first medical-moral treatise on epilepsy in Latin America

Article

作者: Carrizosa-Moog, Jaime

INTRODUCTION:

The influence of the Enlightenment is evident with the mention of Herman Boerhave. The strong European influence draws attention with minimal expression of the social and medical concepts of pre-Colombian cultures such as the Aztec and Mayan.

METHODS:

A medical and cultural conceptual analysis of the text "Medical-moral report of the very painful, and rigorous disease of epilepsy" is carried out.

RESULTS:

The physicians of the Enlightenment managed to define epilepsy, classify its seizures, explain its causes and pathophysiology, as well as carry out a comprehensive approach. This biomedical concept complemented and coincided with theological explanations of epilepsy.

CONCLUSION:

The Enlightenment was fundamental for a systematized development to explain epilepsy, which in some ways persists until today. The influence of the Aztec and Mayan cultures in this text is minimal.

2025-01-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Discovery of pentacyclic triterpene conjugates as HBV polymerase/NTCP dual-targeting inhibitors with potent anti-HBV activities

Article

作者: Xu, Jianling ; Duan, Ao ; Li, Wenzhang ; Chen, Yixin ; Zhu, Quanhong ; Zhu, Yongyan ; Duan, Meitao ; Tian, Shuo ; Tao, Huaming ; Zhou, Zishan ; Yang, Haocheng ; Tao, Hongquan

The inhibition of HBV DNA and elimination of HBsAg has already been established as an indicator for HBV clinic cure, and a novel dual-targeting inhibitors of HBV polymerase/entry are designed and synthesized in this study. Pentacyclic triterpenes (PTs) scaffold of exhibiting a high affinity to NTCP, including glycyrrhitinic acid (GA), oleanolic acid (OA), ursolic acid (UA), and betulinic acid (BA) were linked neatly with the nucleoside drug zidovudine (AZT) through a molecular hybrid strategy to synthesize twenty of PTs-AZT conjugates for targeting HBV polymerase as well as sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP). The conjugates showed significant inhibitory effects on the secretion of HBsAg and HBeAg in HepG2.2.15 cells, and the activity on HBsAg were better. Moreover, HBV DNA replication was also notably suppressed after incubated with the conjugates. The IC₅₀ value of BA-AZT1 on HBsAg inhibition was 0.65 ± 0.07 μM, and it was 284.2 times and 442.2 times higher comparing to corresponding parent compound BA and AZT. Additionally, the therapeutic index (TI) was also improved by 87.8 times than AZT. And the IC₅₀ value of BA-AZT1 on inhibition of HBV DNA replication was 0.70 ± 0.02 μM, 10.4 times higher than that of AZT besides conspicuous TI. Molecular docking suggested that AZT skeleton of conjugate BA-AZT1 interacted with B region of HBV Polymerase reverse transcription region, and BA structure simultaneously targeted to C region of polymerase via hydrophobic chain, establishing strong binding interactions with the HBV Pol protein. In addition, docked with NTCP, BA-AZT1 with flat pentacyclic structure inserted into the interface and also formed hydrogen bonds, hydrophobic and van der Waals forces with the amino residue 157-165 of NTCP. Further SPR analysis demonstrated the binding affinity of BA-AZT1 to C region of polymerase was 19.55 μM, stronger than 53.21 μM of BA and 31.82 μM of AZT. BA-AZT1 selectively bound to the 157-165 epitopes of NTCP receptors in host cell but not PreS1 of virus. As a result, we deduced that the designed conjugates targeted NTCP and HBV polymerase, not only prevented HBV from entering host cells via selective binding NTCP, but also inhibited HBV DNA replication through obstructing the function of HBV polymerase, and it could potentially serve as a promising dual-functional and dual-target inhibitor with both replication and entry inhibition to exert anti-HBV activity.

项与齐多夫定相关的新闻（医药）

2024-12-21

·化学经纬

谈“叠氮化钠”色变，每次使用内心瑟瑟发抖，合成中如何安全操作它

叠氮化钠性质：叠氮化钠亦称“三氮化钠”，化学式NaN3，分子量65.01，白色六方系晶体，无味，无嗅，纯品无吸湿性。有毒!相对密度1.846。不溶于乙醚，微溶于乙醇(25℃时0.3)，溶于液氨(0℃时50.7)和水(0℃时39、10℃时40.16、100℃时55)。虽然无可燃性，但有爆炸性。加热至40℃分解为氮气和金属钠，并放出大量热。即130.2g的叠氮化钠，可以产生3mol的氮，相当于0℃、101.325×103Pa下67.21体积的氮。与酸反应产生叠氮酸(HN3)，反应化学式如下：2NaN3+H2SO4→Na2SO4+2HN3，叠氮酸从低沸点(37℃)溶液，逐渐增浓，而产生难闻的臭气味，其毒性及爆炸性很强。叠氮化钠能和大多数的碱土金属、一价或多价的重金属的盐类、氢氧化物反应，而生成叠氮化物。特别是铜、铅、银、黄铜、青铜等反应，而生成爆炸性大的重金属叠氮化物。与活性有机卤化物反应，生成不稳定的有机叠氮化物。高毒性，吸入其蒸气，引起头痛、血压下降、支气管炎和虚脱。可经皮吸收。如果每日将叠氮化钠以1mg配成溶液作静脉注射，则血压下降，血管末稍及冠状动脉血管中的血液循环好转，对动脉硬化及麻痹的病症，但是如果误饮浓度为10%的溶液1.5ml，则出现呼吸困难、脉搏加快、呕吐和口渴等症状。小鼠口服LD5042mg/kg，大鼠经口LD5045mg/kg，腹腔注射18mg/kg。美国大气环境标准规定最高容许浓度为0.1ppm (0.3mg/m3)。以金属钠为原料，与氨反应，制得氨基钠，氨基钠与一氧化二氮在190℃下反应，可制得叠氮化钠[1]。氨回收进一步与金属钠反应制备氨基钠。[1]和氢氧化钠溶于少量水中，加热浓缩，则[1]先析出，过滤取出后，在水中重结晶，可得精制[1]。2，将水合肼溶在无水乙醚中，在水冷却下加入氢氧化钠和亚硝酸乙酯的混合溶液，在冰冷却下使之反应，反应完毕后，缓慢加热，使之恢复到室温。析出结晶，抽滤，取出结晶，用甲醇、乙醚洗涤，然后在水中重结晶，可制得叠氮化钠。C2H5ONO+NH2·NH2·H2O+NaOH→NaN3+C2H5OH+3H2O 安全操作规程：在有机合成中，用叠氮化钠（NaN3）可以完成许多设计规划，但是NaN3 属于剧毒品，又是比普通炸药对热更敏感的起爆剂。对于它的剧毒特性，只要大家按照规范做好个人防护，并不对人构成威胁。但在它的取样、反应后处理、反应产物，后处理液的处理等操作过程中，由于它的易爆特性、不但反应失败造成损失、耽误项目完成时间，而且还可能会造成人员伤害，许多人吃过不少苦头。隐患及对策： 1、NaN3 受热、接触明火、或受到摩擦、震动、撞击时可发生爆炸。所以不能用金属勺或刮刀进行取样称量等操作。好在NaN3 吸湿性小，一般不会板结成团，只需牛角勺就能取样。 2、因为剧毒，所有接触过NaN3 的器具和后处理水溶液都要用NaClO 消解去毒。 3、多余的NaN3 或HN3 以及带有叠氮基的产物在溶液里通常表现温和，即使加温回流都很安全，但是当浓缩至干或接近干的状况下，就会发生猛烈爆炸，已经有多起教训。所以不能直接浓缩反应液，如果反应需要加温回流，注意冷凝水不能断流，以防溶剂挥发至干而引起爆炸。 4、后处理萃取时，如果产物不忌碱，体系PH≥9 为好，在这样的环境体系中，多余的叠氮钠容易用水洗干净。如果PH 小于9 或偏酸，多余的NaN3 就变成水难洗掉的、爆炸性更强的HN3。 5、带有叠氮基（-N3）的化合物遇热也有强大爆炸性，需要特别对待后处理的萃取液。带有叠氮基的分子通常只是中间体，很少作为最终产物，目前已知的只有作为治疗爱滋病的首选药物叠氮胸腺嘧啶脱氧核甙 (AZT、也称齐多夫定)以及抗生素叠氮西林等极少数药物的分子上挂有叠氮基。安全经验值：当含单个叠氮基的化合物的分子量超过280 时，对热才不会敏感，相对比较安全。含叠氮基化合物的分子量越小，叠氮基成分的相对比例就越高，爆炸性也就越大。带有叠氮基的中间体，通常还要继续往下做，它一般不需要以纯品存在，可以继续存在于溶液里接着进行下步反应。安全处理原则：带有叠氮基的产物不要旋蒸，更不能蒸干。所以萃取溶剂最好是下一步反应所用的溶剂，这样我们可以避免旋干操作，从而避免旋干时存在的爆炸危险。既然最好的萃取溶剂是下一步反应所用的溶剂，那么就会有两个方面，首先是萃取溶剂本身就是下一步反应所用的疏水溶剂，如醚类、二氯甲烷、甲苯等，这样就不需要旋蒸，接着投料往下做。另一个情况是下步不是疏水溶剂，而是甲醇、乙醇、THF 等亲水溶剂，解决方案是，先用低沸点乙醚或二氯甲烷进行萃取，然后加下步的较高沸点的亲水溶剂，将乙醚或二氯甲烷置换出来，留下供下步反应的溶剂和叠氮物。 6、带有叠氮基的产物有爆炸危险性，如通过结晶能得到带有叠氮基的固体产物，切忌与金属接触，也不能受热，不能用烘箱或红外灯烘干，建议用真空干燥器等适当方法。 7、后处理的水溶液，通常都含有过量的NaN3，如果处理不当，也会引起爆炸，已经有深刻教训。处理反应后的后处理水溶液，先要用足够量的水，至少500 倍于过量叠氮钠的水进行稀释，之后才能在玻璃棒的不断搅拌下，用次氯酸钠水溶液处理，按照多余1 克的NaN3 约需10 毫升饱和 NaClO 溶液的比例处理。

2024-12-14

·医学新视点

《科学》年度突破公布！一年只需两针，近100%有效：长效预防HIV感染的新疗法当选

▎药明康德内容团队编辑日前，《科学》杂志公布了本年度的科学突破。每半年注射一次的长效HIV疗法lenacapavir当选年度突破，该“first-in-class”药物为艾滋病的长效治疗与预防带来了新的曙光。这也是《科学》杂志第三次将年度突破授予艾滋病的突破性疗法。当艾滋病在上世纪80年代初进入人类视野，这种疾病一度是令人闻之色变的“绝症”。1983年，艾滋病的致病病毒HIV终于浮出水面，人类对抗艾滋病的号角正式吹响；1987年，首款治疗艾滋病的抗病毒药物齐多夫定（zidovudine）获美国FDA批准上市。而在1995年，针对HIV的蛋白酶抑制剂问世，成为抗击艾滋病的重要转折点。很快，基于这类抗逆转录病毒药物开发的“鸡尾酒疗法”将患者血液中的HIV降至无法检测的水平，使艾滋病转变为一种可以控制多年的疾病。该疗法和HIV领域的其他基础突破（例如发现趋化因子可以抑制HIV）被选为1996年的《科学》年度突破。2011年，《科学》杂志又将年度突破授予一项开创性的HIV临床试验HPTN 052，该研究显示，通过抗逆转录病毒药物治疗，HIV感染者的病毒传播风险可以降低96%。目前，标准鸡尾酒疗法能够帮助艾滋病患者长期控制病情，并达到与正常人相当的预期寿命。不过，这种治疗方式对服药时间、剂量有很严格的要求。一旦不能按时用药，患者可能会遭遇耐药性风险。因此，开发一次治疗长期有效的长效疗法，成为HIV领域的重要研发目标。另一方面，预防HIV感染的暴露前预防（PrEP）疗法也面临着类似的问题。近年来的研究发现，在未受到感染时服用抗病毒药物，可以降低被HIV病毒感染的风险。首款艾滋病的PrEP药物Truvada已经于2012年问世，但由于该药物需要每日口服，而全球女性对PrEP的接受度和依从性有限，因此开发长效的创新PrEP疗法也有着重要意义。一次注射，疗效持续半年由吉利德科学（Gilead Sciences）开发的HIV衣壳抑制剂lenacapavir，就是一款只需半年使用一次的长效疗法。 2020年，吉利德科学在一篇《自然》论文中介绍了这种小分子药物的作用机制。我们知道，在HIV遗传物质和关键酶的周围，是一层由衣壳蛋白自我组装形成的衣壳。这层衣壳不仅保护着病毒的遗传物质，还可以在HIV感染的各个阶段帮助病毒的基因与酶完美配合，从而源源不断地生产病毒。大多数抗HIV药物通过干扰病毒的逆转录酶或整合酶来发挥作用，而lenacapavir则是与众不同地靶向HIV的衣壳。其能与HIV的衣壳蛋白紧密结合，干扰衣壳组装、破坏其功能，阻断病毒生命周期的不同阶段。 2022年，lenacapavir先后获欧盟委员会（EC）和美国FDA批准，用于联合其他抗逆转录病毒药物，治疗多重耐药HIV感染的成人患者。对于这些无法对现有疗法产生有效应答的艾滋病患者，lenacapavir提供了一种一年两次的全新治疗选择。不过，这还不是lenacapavir的全部能力。在长效治疗HIV感染的适应证获批后，lenacapavir在预防HIV感染方面的临床研究也在今年有了重要进展。 2024年7月，lenacapavir一项名为PURPOSE 1的3期临床试验中期结果登上了《新英格兰医学杂志》（NEJM）期刊。根据论文，lenacapavir在女性中的HIV预防用途上显示出100%的有效性，相比于每日一次口服疗法以及HIV的背景发病率都表现出了显著的优效性。其中，共有2134名受试者接受了全年两次的lenacapavir皮下注射，该组别中没有出现受试者感染。而根据今年11月公布的第二项3期临床试验PURPOSE 2的结果，接受lenacapavir注射的受试者中，高达99.9%未感染艾滋病毒，其预防HIV感染的效果优于现有每日一次的口服疗法。目前，美国FDA已授予lenacapavir用于HIV PrEP的突破性疗法认定，一系列全球监管申请预计将在今年年底前开始。图片来源：123RF 《科学》杂志主编Holden Thorp博士表示，过去，只有当所有感染者都知道自己被感染，并且愿意承受每日抗HIV治疗带来的不便和羞耻时，药物预防才会有效。而lenacapavir六个月的起效时间带来巨大的变化，为全球更多人提供了全新、更有效的预防方法。百花齐放，治愈艾滋病曙光初现值得一提的是，除了此次登顶《科学》年度突破的lenacapavir，还有多款有潜力长期治疗或预防HIV感染，甚至旨在治愈艾滋病的疗法正在临床或实验室阶段。今年7月，一项发表于《科学》杂志的研究展示了一种长期抑制HIV的新策略。治疗性干扰颗粒（therapeutic interfering particle，TIP）是一类模拟缺陷病毒颗粒的人工合成版本，科学家可以设计出缺失关键成分的病毒基因片段，以此产生缺陷的病毒颗粒。这些TIP在取代天然病毒后失去复制的机会，因此不会具备致病性。在对猕猴的实验中，TIP可以简单、有效地降低猕猴体内的HIV水平，单次治疗性疫苗注射可以在30周时间里持续抑制HIV。与未经处理个体相比，实验猴体内HIV水平可长期保持在千分之一。在另一篇《自然》论文中，研究团队通过联合使用两种与HIV包膜糖蛋白不同区域结合的广谱中和单克隆抗体3BNC117和10-1074，在一项1期临床试验中证实了其长期抑制HIV的效果。作者指出，这类抗体结合长效的抗逆转录病毒药物，有望帮助HIV感染者在不接受抗逆转录病毒治疗的情况下，长期抑制体内的病毒。 ▲更多代表性的HIV在研药物整理。深入了解相关在研药物以及新分子疗法，请阅读：多项长效HIV疗法开发中，艾滋病患者有望迎来功能性治愈的未来（图片来源：药明康德内容团队）而在细胞疗法、基因编辑等新分子领域，治愈艾滋病的曙光已经出现。在今年国际艾滋病会议介绍的案例中，HIV感染者在干细胞移植后停止抗病毒治疗数年，体内仍未检测到病毒，显示出潜在的治愈效果。在基因编辑领域，多个团队正在探索治愈艾滋病的策略。例如，一款利用腺相关病毒载体递送CRISPR核酸酶和guide RNA的基因疗法EBT-101在首次人体试验中展现了积极前景。 HIV疫苗的研发同样有所突破。例如，一支MIT团队提出了一项疫苗注射的新策略：只需间隔一周完成两剂正在临床试验的广谱中和抗体注射，并且控制注射剂量，就能产生强大的免疫反应。备受关注的mRNA疫苗技术同样展现出了巨大潜力，一款旨在实现HIV功能性治愈的HIV特异性治疗性疫苗，以及一款基于mRNA的预防性疫苗已进入临床开发阶段。在HIV新疗法百花齐放的今天，我们距离长效预防、治疗甚至是治愈艾滋病的目标似乎不再遥远。我们期待，这些实验室突破与在研疗法将为全球HIV感染者带来更有效的治疗，为这场对抗HIV的漫长战役迈出关键一步。其余进入候选榜单的突破包括：CAR-T疗法治疗自身免疫性疾病、詹姆斯·韦伯望远镜探索宇宙黎明、基于RNA干扰的杀虫剂问世、发现全新的固氮细胞器nitroplast、发现全新的磁性材料、改写多细胞真核生物的出现时间、地幔波也能塑造地球板块、星舰实现“筷子夹火箭”式回收、古DNA揭示家族纽带。相关阅读每月一次，效果可维持11个月！《自然-医学》：三联抗体组合长效抑制HIV 《柳叶刀》：“检测不到=不会传播”再添新证，HIV病毒载量低于这个数，传播风险几乎为零 44%肺癌患者肿瘤消失90%以上！《柳叶刀》子刊：中国学者探索治疗新策略王拥军团队：中风“急救药”新选择！给药快，改善中国患者功能与标准药物疗效相当参考资料： [1] 2024 breakthrough of the year. Retrieved on Dec 13, 2024 from https://www.science.org/content/article/breakthrough-2024# 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知

突破性疗法上市批准临床研究

2024-12-13

·学术经纬

《科学》年度突破今日公布！一年只需两针，近100%有效：长效预防HIV感染的新疗法当选

▎药明康德内容团队编辑今日，《科学》杂志公布了本年度的科学突破。每半年注射一次的长效HIV疗法lenacapavir当选年度突破，该“first-in-class”药物为艾滋病的长效治疗与预防带来了新的曙光。这也是《科学》杂志第三次将年度突破授予艾滋病的突破性疗法。当艾滋病在上世纪80年代初进入人类视野，这种疾病一度是令人闻之色变的“绝症”。1983年，艾滋病的致病病毒HIV终于浮出水面，人类对抗艾滋病的号角正式吹响；1987年，首款治疗艾滋病的抗病毒药物齐多夫定（zidovudine）获美国FDA批准上市。而在1995年，针对HIV的蛋白酶抑制剂问世，成为抗击艾滋病的重要转折点。很快，基于这类抗逆转录病毒药物开发的“鸡尾酒疗法”将患者血液中的HIV降至无法检测的水平，使艾滋病转变为一种可以控制多年的疾病。该疗法和HIV领域的其他基础突破（例如发现趋化因子可以抑制HIV）被选为1996年的《科学》年度突破。2011年，《科学》杂志又将年度突破授予一项开创性的HIV临床试验HPTN 052，该研究显示，通过抗逆转录病毒药物治疗，HIV感染者的病毒传播风险可以降低96%。目前，标准鸡尾酒疗法能够帮助艾滋病患者长期控制病情，并达到与正常人相当的预期寿命。不过，这种治疗方式对服药时间、剂量有很严格的要求。一旦不能按时用药，患者可能会遭遇耐药性风险。因此，开发一次治疗长期有效的长效疗法，成为HIV领域的重要研发目标。另一方面，预防HIV感染的暴露前预防（PrEP）疗法也面临着类似的问题。近年来的研究发现，在未受到感染时服用抗病毒药物，可以降低被HIV病毒感染的风险。首款艾滋病的PrEP药物Truvada已经于2012年问世，但由于该药物需要每日口服，而全球女性对PrEP的接受度和依从性有限，因此开发长效的创新PrEP疗法也有着重要意义。一次注射，疗效持续半年由吉利德科学（Gilead Sciences）开发的HIV衣壳抑制剂lenacapavir，就是一款只需半年使用一次的长效疗法。 2020年，吉利德科学在一篇《自然》论文中介绍了这种小分子药物的作用机制。我们知道，在HIV遗传物质和关键酶的周围，是一层由衣壳蛋白自我组装形成的衣壳。这层衣壳不仅保护着病毒的遗传物质，还可以在HIV感染的各个阶段帮助病毒的基因与酶完美配合，从而源源不断地生产病毒。大多数抗HIV药物通过干扰病毒的逆转录酶或整合酶来发挥作用，而lenacapavir则是与众不同地靶向HIV的衣壳。其能与HIV的衣壳蛋白紧密结合，干扰衣壳组装、破坏其功能，阻断病毒生命周期的不同阶段。 2022年，lenacapavir先后获欧盟委员会（EC）和美国FDA批准，用于联合其他抗逆转录病毒药物，治疗多重耐药HIV感染的成人患者。对于这些无法对现有疗法产生有效应答的艾滋病患者，lenacapavir提供了一种一年两次的全新治疗选择。不过，这还不是lenacapavir的全部能力。在长效治疗HIV感染的适应症获批后，lenacapavir在预防HIV感染方面的临床研究也在今年有了重要进展。 2024年7月，lenacapavir一项名为PURPOSE 1的3期临床试验中期结果登上了《新英格兰医学杂志》（NEJM）期刊。根据论文，lenacapavir在女性中的HIV预防用途上显示出100%的有效性，相比于每日一次口服疗法以及HIV的背景发病率都表现出了显著的优效性。其中，共有2134名受试者接受了全年两次的lenacapavir皮下注射，该组别中没有出现受试者感染。而根据今年11月公布的第二项3期临床试验PURPOSE 2的结果，接受lenacapavir注射的受试者中，高达99.9%未感染艾滋病毒，其预防HIV感染的效果优于现有每日一次的口服疗法。目前，美国FDA已授予lenacapavir用于HIV PrEP的突破性疗法认定，一系列全球监管申请预计将在今年年底前开始。图片来源：123RF 《科学》杂志主编Holden Thorp博士表示，过去，只有当所有感染者都知道自己被感染，并且愿意承受每日抗HIV治疗带来的不便和羞耻时，药物预防才会有效。而lenacapavir六个月的起效时间带来巨大的变化，为全球更多人提供了全新、更有效的预防方法。百花齐放，治愈艾滋病曙光初现值得一提的是，除了此次登顶《科学》年度突破的lenacapavir，还有多款有潜力长期治疗或预防HIV感染，甚至旨在治愈艾滋病的疗法正在临床或实验室阶段。今年7月，一项发表于《科学》杂志的研究展示了一种长期抑制HIV的新策略。治疗性干扰颗粒（therapeutic interfering particle，TIP）是一类模拟缺陷病毒颗粒的人工合成版本，科学家可以设计出缺失关键成分的病毒基因片段，以此产生缺陷的病毒颗粒。这些TIP在取代天然病毒后失去复制的机会，因此不会具备致病性。在对猕猴的实验中，TIP可以简单、有效地降低猕猴体内的HIV水平，单次治疗性疫苗注射可以在30周时间里持续抑制HIV。与未经处理个体相比，实验猴体内HIV水平可长期保持在千分之一。在另一篇《自然》论文中，研究团队通过联合使用两种与HIV包膜糖蛋白不同区域结合的广谱中和单克隆抗体3BNC117和10-1074，在一项1期临床试验中证实了其长期抑制HIV的效果。作者指出，这类抗体结合长效的抗逆转录病毒药物，有望帮助HIV感染者在不接受抗逆转录病毒治疗的情况下，长期抑制体内的病毒。 ▲更多代表性的HIV在研药物整理。深入了解相关在研药物以及新分子疗法，请阅读：多项长效HIV疗法开发中，艾滋病患者有望迎来功能性治愈的未来（图片来源：药明康德内容团队）而在细胞疗法、基因编辑等新分子领域，治愈艾滋病的曙光已经出现。在今年国际艾滋病会议介绍的案例中，HIV感染者在干细胞移植后停止抗病毒治疗数年，体内仍未检测到病毒，显示出潜在的治愈效果。在基因编辑领域，多个团队正在探索治愈艾滋病的策略。例如，一款利用腺相关病毒载体递送CRISPR核酸酶和guide RNA的基因疗法EBT-101在首次人体试验中展现了积极前景。 HIV疫苗的研发同样有所突破。例如，一支MIT团队提出了一项疫苗注射的新策略：只需间隔一周完成两剂正在临床试验的广谱中和抗体注射，并且控制注射剂量，就能产生强大的免疫反应。备受关注的mRNA疫苗技术同样展现出了巨大潜力，一款旨在实现HIV功能性治愈的HIV特异性治疗性疫苗，以及一款基于mRNA的预防性疫苗已进入临床开发阶段。在HIV新疗法百花齐放的今天，我们距离长效预防、治疗甚至是治愈艾滋病的目标似乎不再遥远。我们期待，这些实验室突破与在研疗法将为全球HIV感染者带来更有效的治疗，为这场对抗HIV的漫长战役迈出关键一步。其余进入候选榜单的突破包括：CAR-T疗法治疗自身免疫性疾病、詹姆斯·韦伯望远镜探索宇宙黎明、基于RNA干扰的杀虫剂问世、发现全新的固氮细胞器nitroplast、发现全新的磁性材料、改写多细胞真核生物的出现时间、地幔波也能塑造地球板块、星舰实现“筷子夹火箭”式回收、古DNA揭示家族纽带。参考资料： [1] 2024 breakthrough of the year. Retrieved on Dec 13, 2024 from https://www.science.org/content/article/breakthrough-2024# 本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

突破性疗法上市批准临床研究

100 项与齐多夫定相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00413	齐多夫定	J05AF01	DB00495

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
HIV感染	美国	ViiV Healthcare Co.	1987-03-19

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
怀孕	临床3期	美国	Glaxo Wellcome SA	2001-08-31
怀孕	临床3期	波多黎各	Glaxo Wellcome SA	2001-08-31
脑弓形虫病	临床1期	美国	Glaxo Wellcome SA	2001-08-31

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2023	N/A	淋巴组织增生性疾病	24	GARD regimen	鹽餘顧糧簾壓艱鑰簾膚(廠衊願獵廠夢製醖鹹糧) = 鏇艱廠願顧鑰顧簾繭餘鹽鑰壓襯選選範鏇顧襯 (襯艱鹽積醖選壓糧網鏇, 45.8 ~ 85.2) 更多	-	2023-12-11
NCT03988452 (NADIA, Pubmed \| Lancet HIV)	临床3期	HIV感染二线	465	Dolutegravir	製廠憲醖鹹獵糧糧廠製(構鏇鹹襯鑰積壓範餘構) = 夢鹽網築艱願範顧醖蓋選築鬱衊顧鑰網膚衊鹽 (壓餘窪範窪遞選窪顧窪 )	积极	2022-04-20
				Ritonavir-boosted darunavir	製廠憲醖鹹獵糧糧廠製(構鏇鹹襯鑰積壓範餘構) = 蓋糧鹹膚艱蓋願餘廠夢選築鬱衊顧鑰網膚衊鹽 (壓餘窪範窪遞選窪顧窪 )
NCT01818258 (IMPAACT P1092, CTgov)	临床4期	营养不良 \| HIV血清阳性	52	Zidovudine+Lamivudine+Lopinavir/Ritonavir (Severe Malnutrition)	構艱淵鏇餘蓋壓糧夢蓋(窪鹽壓膚廠築積糧廠齋) = 鏇窪鑰窪膚廠選構壓製範窪淵顧壓鑰遞膚範鹹 (觸鑰醖餘範顧鹽齋製顧, 鬱鏇鹹觸憲衊壓憲鑰齋 ~ 襯醖衊艱蓋壓構獵顧選) 更多	-	2021-08-12
				Zidovudine+Lamivudine+Lopinavir/Ritonavir (Normal Nutrition/Mild Malnutrition)	構艱淵鏇餘蓋壓糧夢蓋(窪鹽壓膚廠築積糧廠齋) = 築艱製鹽衊膚廠繭選範範窪淵顧壓鑰遞膚範鹹 (觸鑰醖餘範顧鹽齋製顧, 衊廠繭顧艱憲觸積淵範 ~ 醖鹽憲選鬱醖餘廠夢鑰) 更多
NCT01386970 (CTgov)	临床4期	HIV感染	43	zidovudine 300mg+lamivudine 150mg as Combivir (HIV-negative)	艱築蓋築簾構醖繭網積(網襯鹹遞網構壓範觸顧) = 襯網窪繭糧蓋顧艱獵蓋遞願獵淵構鏇淵廠窪衊 (製簾餘選淵願淵廠網製, 鹹夢夢襯糧鏇觸範鹹鏇 ~ 築簾鑰構鬱齋繭觸顧顧) 更多	-	2020-03-16
				zidovudine 300mg+lamivudine 150mg as Combivir (HIV-infected)	艱築蓋築簾構醖繭網積(網襯鹹遞網構壓範觸顧) = 糧遞夢膚鏇廠獵觸艱齋遞願獵淵構鏇淵廠窪衊 (製簾餘選淵願淵廠網製, 構齋築願糧餘衊製艱醖 ~ 膚壓鏇遞蓋築範築顧構) 更多
IAS2020	N/A	二线	1,017	Tenofovir/3TC	鹹衊選衊淵窪餘夢簾壓(構製鹽製鹽製範鏇遞醖) = 築鹹顧範壓鑰夢選蓋憲觸繭淵壓製夢襯繭蓋製 (醖繭願壓遞構膚餘築夢 ) 更多	-	2020-01-01
				Zidovudine/3TC	鹹衊選衊淵窪餘夢簾壓(構製鹽製鹽製範鏇遞醖) = 窪齋齋醖構廠積鬱願選觸繭淵壓製夢襯繭蓋製 (醖繭願壓遞構膚餘築夢 ) 更多
NCT01964755 (CTgov)	临床2期	移植后淋巴增生性疾病 \| 获得性免疫缺陷综合征 \| 爱泼斯坦-巴尔病毒相关霍奇金淋巴瘤 ... 更多	6	Zidovudine+leucovorin+Doxorubicin+Hydroxyurea+Rituximab+Methotrexate	膚範壓繭網鬱壓醖艱網(壓獵積廠積憲蓋繭簾蓋) = 憲糧淵鑰製網顧範築遞積簾願窪餘構糧積蓋壓 (膚襯網蓋齋憲觸憲齋觸, 網繭衊壓構鹹繭鏇遞壓 ~ 襯網製積鏇積獵遞夢製) 更多	-	2019-09-23
NCT00102960 (CHER, CTgov)	临床3期	HIV感染	377	Zidovudine+Abacavir sulfate+Didanosine+efavirenz+Lamivudine+Nevirapine+Lopinavir/ritonavir	齋膚糧簾範遞遞廠範廠(積構願製繭簾鬱夢夢膚) = 製夢糧窪襯膚遞蓋鏇範壓築艱願憲鏇壓蓋廠蓋 (鏇憲壓艱構構淵蓋網淵, 遞網糧膚艱獵網襯鹹繭 ~ 蓋夢艱積範衊鏇鹹淵顧)	-	2018-11-30
NCT00084149 (CTgov)	临床2期	HIV感染	54	Cyclosporine (Cyclosporine)	簾齋憲範遞鑰網積廠襯(簾糧選餘獵簾膚觸顧襯) = 鹽鹽遞鏇網遞蓋繭鹹壓觸觸築鏇構鏇蓋鬱蓋壓 (膚願鏇蓋憲簾蓋齋鹽壓, 壓鹽製製醖選積選淵窪 ~ 醖繭衊鹽鏇簾醖窪範選) 更多	-	2018-09-13
				Cyclosporine (No Cyclosporine)	簾齋憲範遞鑰網積廠襯(簾糧選餘獵簾膚觸顧襯) = 齋觸夢衊鬱顧鬱壓衊醖觸觸築鏇構鏇蓋鬱蓋壓 (膚願鏇蓋憲簾蓋齋鹽壓, 鹽鹹鏇獵淵襯醖糧壓鏇 ~ 鬱簾網鹽顧餘築製網獵) 更多
NCT00993031 (PROMOTE-PIs \| PROMOTE, CTgov)	临床3期	HIV感染 \| 疟疾	389	Zidovudine+Lamivudine+Lopinavir/ritonavir (Group A)	窪膚繭鏇製餘艱範製壓(衊顧襯繭鹽構構積廠廠) = 襯觸觸顧蓋膚範窪範餘製選簾齋廠鏇壓窪窪簾 (齋艱積鏇積鏇淵鹽積醖, 鹹遞廠繭窪築膚獵選壓 ~ 膚顧網鏇餘淵膚襯窪廠) 更多	-	2017-12-02
				Zidovudine+Efavirenz+Lamivudine (Group B)	窪膚繭鏇製餘艱範製壓(衊顧襯繭鹽構構積廠廠) = 醖鬱膚醖遞顧製網選齋製選簾齋廠鏇壓窪窪簾 (齋艱積鏇積鏇淵鹽積醖, 簾選構窪襯壓積壓構餘 ~ 遞夢遞齋窪遞醖餘簾膚) 更多
Pubmed	N/A	先天性心脏缺损 \| 心脏室间隔缺损	-	Zidovudine-containing regimens	繭繭憲網齋襯艱簾簾觸(獵餘範艱糧築範糧衊衊) = 窪觸壓窪遞選鏇鹽鹹製選膚憲醖齋齋廠簾窪鑰 (顧醖願齋製觸齋窪鑰蓋, 0.47 ~ 0.74) 更多	-	2016-02-01
				Non-zidovudine regimens	繭繭憲網齋襯艱簾簾觸(獵餘範艱糧築範糧衊衊) = 艱糧醖繭鏇網築襯鬱蓋選膚憲醖齋齋廠簾窪鑰 (顧醖願齋製觸齋窪鑰蓋, 0.26 ~ 0.88) 更多