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泛
KRAS
抑制剂吹响战斗号角
2024-07-17
·
同写意
本次活动以“面向临床 成就产业”为主题,设一场主论坛和四场主题论坛,从技术创新、供应链、临床研究、审评审批、资本推动等多个角度推动细胞药物产品开发,加速细胞制药产业化进程。
KRAS
绝对是一个值得高度关注的领域。G12C已经打破了靶点难以成药的历史,而G12D的持续深入更是为这个领域添了一把火。 现在,针对
KRAS
的终极战役——Pan-
KRAS
的研究也正如火如荼地推进。 年初,
Revolution
公司满怀信心,计划在下半年直接从1期临床试验跳到3期,启动分子胶
RMC-6236
的3期临床试验。 这在外界看来,难免有些激进。然而,7月15日,
Revolution
公布的
RMC-6236
作为
胰腺癌
二线疗法的最新数据,似乎支撑了其激进的打法: 根据最新的数据,
RMC-6236
单药治疗二线
胰腺癌
,PFS可能是现有标准疗法的4倍左右。 与此同时,国内药企也在奋起直追。7月初,
加科思
的
JAB-23E73
获批进入临床试验,成为全球进度领先的泛
KRAS
抑制剂之一。 一场围绕泛
KRAS
抑制剂战斗号角吹响了。 1
KRAS
的终极之战 能被称作
KRAS
终极之战,Pan-
KRAS
的价值显然不言而喻。具体来看,其价值在以下三个层面得到体现: 第一,更广泛的覆盖群体。众所周知,
KRAS
突变分为多个亚型,无论是针对G12C、G12D还是其他GXXX,都存在很大的局限性。而Pan-
KRAS
的目标则是一劳永逸,实现对更多
KRAS
突变类型的覆盖,其临床价值将比针对单一突变的药物更高。 这最终也会在商业价值层面得到体现。全球每年有270万患者携带
KRAS
突变。仅从这个角度来换算,
Pan-KRAS
KRAS
的市场价值大约是之前市场高度关注的
KRAS G12C
抑制剂的8倍左右。 第二,能够解决耐药性问题。例如,在当前的临床方案中,一般是先在
KRAS
突变体中使用突变体选择性抑制剂,产生耐药性后再选用
Pan-KRAS抑制剂
,从而在后期获得额外的临床效益。 此外,
Pan-KRAS抑制剂
还可以防止或延缓
RAS
突变之间的代偿性激活,减少耐药的发生,提高治疗效果。 第三,与其他靶向药物联合使用,具有更好的治疗效果。例如,与针对
SOS1
、
SHP2
等相关靶点的药物联用,以彻底阻断
RAS
突变的促癌作用。这样可以增强抗
肿瘤
的综合效应,同时降低毒副作用。 综合上述三点来看,
Pan-KRAS
KRAS
药物绝对有成为现象级重磅炸弹的潜力。 2 领跑者
Revolution
在这一领域,进度最快也最具野心的,是Revolution。
Revolution
的
RMC-6236
作为一款泛RSA抑制剂,其在2023年的ESMO大会上公布的
RMC-6236
-001 1/1b 期试验,在
非小细胞肺癌
和
胰腺癌
领域,展现出不错的结果。 具体来看,该临床试验旨在评估
RMC-6236
作为单一疗法治疗携带
KRAS的晚期实体瘤
KRAS
的晚期实体瘤患者。截至2023年10月12日的数据提取,共有111名
NSCLC
(n=46)或
PDAC
(n=65)患者接受了每日一次(QD)剂量水平的治疗,剂量水平从80mg到400mg不等。 评估患者中常见的
KRAS
突变包括 G12D、G12V、G12R、G12A 和 G12S,所有患者既往均接受过适合
肿瘤
类型和分期的标准治疗,
NSCLC
患者既往接受过两线治疗的中位数(范围1-6),而
PDAC
患者接受过既往三线治疗的中位数(范围1-7)。 在40例疗效可评估的
NSCLC
患者中,客观缓解率为38%,疾病控制率(DCR)为85%;在46例疗效可评估的
PDAC
患者中,客观缓解率为20%,DCR为87%。 确认的客观反应包括携带
KRAS突变G12D、G12V或G12R的肿瘤
KRAS
突变G12D、G12V或G12R的肿瘤,并且在所有
KRAS
突变(包括G12A和G12S)中观察到疾病控制。 年初,Revolution表示,考虑到1期临床的积极信号,预期在下半年启动
NSCLC
患者二线治疗的3期研究和
PDAC
患者二线治疗的3期研究。 正是基于ESMO的积极数据,
Revolution
迎来了估值回归,去年11月份至今公司股价涨幅已经超过1倍。 眼下,最新发布的数据无疑为其关键临床增加了信心。 7月15日,
Revolution
公布的
RMC-6236
的1b期临床积极结果显示,在
胰腺癌
领域,
RMC-6236
单药潜在战斗力相当强悍: 截至数据截止日期,携带
KRAS G12X突变的肿瘤
KRAS
G12X突变的肿瘤患者的中位PFS为8.1个月,而携带G12X、G13X和Q61X的
PDAC
患者的中位PFS为7.6个月。 Revolution的开放标签 1/1b 期临床试验没有化疗组,因此没有与标准护理的头对头比较。 但公司表示,接受化疗后二线及以上患者的有效治疗方案非常紧缺,二线标准治疗的化疗药物仅有6%-17%的有效率,PFS为2-3.5个月。 也正因此,
Revolution
宣布,已经在准备开展
PDAC
患者二线疗法的全球性随机临床3期试验,以比较每日一次的
RMC-6236
对比化疗在二线
PDAC
患者治疗的差异性。 当然,
Revolution
的野心自然不满足于只针对
NSCLC
、
PDAC
的二线疗法。其还计划将
RMC-6236
扩展至早期治疗线,以及更广泛的癌种。 看上去,暂时领先的
Revolution
想要在这场终极之战中,拿下更多的份额。 3 谁能做得更好? 尽管Revolution野心勃勃,但考虑到这场竞争还在早期,不同药物的机制不同,在临床表现上注定也会完全不同。谁能获得最后的胜利,我们尚不能断言。 但对所有参与者来说,
Pan-KRAS抑制剂
要想做得更好,需要关注以下几个关键点。 第一,针对
KRAS
(ON)、
KRAS
(OFF)状态能否做得一样好?
KRAS
正常情况下像一个开关,可以在“ON”和“OFF”状态之间切换。当它处于“ON”状态时,结合了GTP,向细胞内传递生长和分裂的信号。信号消失后,它将GTP水解为GDP,转为“OFF”状态。 如果不能同时很好地抑制两种状态的
KRAS
,可能无法完全阻断下游信号通路,容易产生耐药性等问题。从目前的入局者来看,不同分子同时抑制两种状态的能力存在较大差异。 第二,是选择
Pan-KRAS
KRAS
还是
Pan-RAS
RAS
? RAS蛋白有三个家族成员:
KRAS
、
HRAS
、
NRAS
。目前,不同机制药物的策略有两类: 一类是同时针对所有
RAS
蛋白,如
RMC-6236
对
KRAS
、
HRAS
、
NRAS
无差别打击;另一类是只针对
KRAS
,而不针对
HRAS
、
NRAS
,如JAB-23E73,对
HRAS
、
NRAS
的选择性是
KRAS
的3000倍以上,不抑制
HRAS
和
NRAS
。 哪一类策略更好,还有待验证。但现有研究表明,在
KRAS突变的肺癌
KRAS
突变的肺癌中,野生型
HRAS
和
NRAS
可能抑制突变
KRAS
的活性。也就是说,
KRAS
突变可能诱发
癌症
,而
HRAS
和
NRAS
则可能抑制
KRAS
并杀伤
肿瘤
。 在动物模型中,同时敲除
KRAS
、
N-RAS
和H-RAS是致命的,实现平衡抑制
肿瘤
和减少毒性的用药剂量难以达成。 也就是说,Pan-RAS抑制剂可能具有潜在毒性。如果想要杀伤
肿瘤
,我们需要抑制
KRAS
,但可能要避免抑制
HRAS
和
NRAS
。 第三,是否对野生型
KRAS
有足够高的选择性。 Pan-(K)
RAS
抑制剂需要考虑的一个问题是,如何避免抑制野生型
KRAS
功能而产生的耐受性问题。如果对野生型
KRAS
没有足够高的选择性,在治疗过程中可能对正常细胞造成较大损害。 总的来说,泛
KRAS
的竞争,是一场既要、还要的比试。那么,谁能脱颖而出呢? 更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
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