创新药解读 | 更年期潮热迎来首款非激素靶向药

2023-05-25

上市批准临床研究

2023年05月12日，一款名为Fezolinetant（商品名VEOZAH）的NK3受体拮抗剂在美国获批上市，使其成为全球首款治疗绝经导致的

中重度血管舒缩症

（以下均简称为“VMS”）的非激素类靶向药。下面，本文将围绕作用机制、安全性优势、临床疗效、研发现状及竞争格局等多个方面对Fezolinetant进行详细解读，希望可以帮助同仁更好地了解这款产品。Fezolinetant的作用机制不同于激素类药物，Fezolinetant主要通过拮抗NK3受体发挥作用。NK3受体，全称神经激肽-3-受体（Neurokinin 3 Receptor），是神经肽Y(neuropeptide Y, NPY)受体家族中的一员，该受体主要分布于中枢神经系统，特别是大脑皮层、下丘脑和海马等区域。NK3受体通过与神经肽Y结合，调节各种神经和行为活动，如食欲、睡眠、注意力等。在下丘脑区域，体温调节中心受到NK3受体正向的激活刺激[1]，和雌激素负反馈的抑制。这种平衡在更年期时因雌激素的减少而被破坏，导致VMS。Fezolinetant对NK3受体有很高的亲和力（Ki值为19.9-22.1nmol/L），比对

NK1

或NK2受体的亲和力高450倍以上，它通过拮抗NK3受体，阻断神经激肽B（

NKB）

与kisspeptin/神经激肽B/强啡肽（KNDy）神经元的结合，调节体温调节中心的神经元活动，最终恢复平衡，缓解VMS。相较于直接补充雌激素的疗法，这种治疗机制导致的副作用更少。Fezolinetant更高的安全性如果女性自然停经12个月，那么她已进入了更年期，这是一种正常的自然变化，通常发生在45岁至55岁之间。在更年期，女性体内产生的雌激素和孕激素逐渐减少，大约80%的更年期女性会出现

潮热

，包括持续几分钟的出汗、

潮红

和发冷。对于更年期症状较明显者，目前最主要的治疗手段为激素替代疗法，包括雌激素、孕激素、雌孕激素联合治疗等。据智慧芽新药情报库数据统计，截止到2023年5月23日，全球共有33款治疗

血管舒缩症

的药物，其中13款获批上市，但除Fezolinetant外，全部为激素类药物（图1）。但长期使用激素类药物可能会带来一系列负面影响，如

厌食

、血脂变化、

水肿

、

激素性肥胖

，严重的还会导致

子宫内膜增生

、

高血压

、

骨质疏松

、

糖尿病

、

肝损伤

等等。另有一些经历过

阴道出血

、

中风

、心脏病发作、血栓或

肝病

的女性，不能接受激素治疗。临床研究显示，fezolinetant很少引发严重不良事件，最常见的副作用是

腹痛

、

腹泻

、

失眠

、

背痛

、

潮红

和肝转氨酶升高。相较于激素类药物，Fezolinetant的副作用更少、更轻，适用人群广，治疗优势明显，Fezolinetant的获批为治疗

血管舒缩症

提供了更优的选择。图1

血管舒缩症

的靶点分布（部分展示，图片来源：智慧芽新药情报库）Fezolinetant突出的临床疗效FDA基于两项随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验结果[2]，批准了fezolinetant的上市申请。在这两项试验的前12周，受试者（平均年龄为54岁）被随机分配至安慰剂组、fezolinetant组。12周后，fezolinetant组受试者延续之前的治疗，安慰剂组受试者被随机分配至30 mg 或 45 mg fezolinetant剂量组，接受40周的治疗。主要疗效终点是第4周和12周时，VMS的频率和严重程度。最终的结果显示：与安慰剂相比，在第4周和12周时，两种剂量的fezolinetant在统计学上显著降低了VMS的频率/严重程度（图1）。VMS的频率和严重程度在治疗的第1周就有了改善，并且这种改善持续了52周。图2 两项3期临床试验的主要终点延申解读除获批的

血管舒缩症

外，Fezolinetant还在多个国家/地区布局多种适应症，并且由于同靶点的药物开发较少，Fezolinetant在

NK3

赛道中具有明显的竞争优势。Fezolinetant布局多款适应症，未来应用范围较广首先，在适应症方面，据智慧芽新药情报库数据统计，Fezolinetant还布局包括

血管疾病

、

潮热

、

平滑肌瘤

、

多囊卵巢综合征

、

肾脏疾病

等在内的多种适应症，其中有关

血管舒缩症

的开发，除在美国获批外，在欧盟也递交了上市申请，另外在英国、加拿大、西班牙已进入临床3期。在中国开展的是有关

血管疾病

、

潮热

的试验，目前均已进入临床3期。图3 Fezolinetant的全球研发状态（部分展示，图片来源：智慧芽新药情报库）Fezolinetant的同类产品较少据智慧芽新药情报库数据统计，目前全球共有25款靶向

NK3

的药物，但大多数研究已终止或无进展，剩下处于正常开发状态的包括：一款靶向

NK3

、

NK1

、NK2的产品SCH-206272，目前处于临床前期，但适应症为

哮喘

、

咳嗽

、

慢性阻塞性肺病

，与Fezolinetant暂不存在竞争关系；SJX-653处于临床2期，仅开发

潮热

一种适应症；奥沙奈坦处于临床2期，布局的适应症涉及

前列腺腺癌

、

血管舒缩症

、

创伤后应激障碍

；最主要的竞品为Elinzanetant，由拜耳开发，目前处于临床3期，适应症围绕

绝经期综合征

，与Fezolinetant的重叠度高，但布局的国家/地区较少。Fezolinetant作为全球首款获批上市的NK3受体拮抗剂，已具备一定的竞争优势，并将在未来的几年甚至十几年保持这种竞争力。图4 NK3研发机构的热点分析（部分展示，图片来源：智慧芽新药情报库）小结综上所述，Fezolinetant不仅可以显著降低VMS的频率和严重程度，与激素类药物相比，其副作用更少、更轻，适用人群更广，治疗优势明显。由于同类药物的开发相对较少，Fezolinetant在涵盖的国家和适应症方面更多，其研究也更加成熟。随着各类试验的推进，Fezolinetant有望在未来为更广泛的人群提供治疗。参考文献：1.Kimball A Johnson and others, Efficacy and Safety of Fezolinetant in Moderate to Severe Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: A Phase 3 RCT, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2023;, dgad058, https://doi.org/10.1210/clinem/dgad0582.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/216578s000lbl.pdf文中图2、图3、图4仅为部分展示，更多详细信息请复制下方链接在浏览器打开，登录注册智慧芽新药情报库后，免费查阅。https://synapse.zhihuiya.com/drug/131d532295e744b7a1424ccbedefb1ee